一種達比加群酯片劑及其制備方法
【專利摘要】本發明提供了一種達比加群酯片劑，包括：達比加群酯層；復合于達比加群酯層表面的有機酸層；所述有機酸層包括有機酸和緩釋材料；所述有機酸為枸緣酸和/或酒石酸；所述緩釋材料為羧丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素和羥乙基纖維素中的任意一種或多種；所述達比加群酯層包括達比加群酯及其藥學上可接受的鹽；所述有機酸含量為20wt％～50wt％；所述緩釋材料含量為5wt％～20wt％。本發明提供的達比加群酯片劑，有機酸能夠恒速或緩速釋放，進而減少藥物對胃腸道的刺激和損傷，同時不會影響藥物的生物利用度。同時，其制備方法更簡便易于操作，并降低了生產成本，更易于實現產業化。
【專利說明】
-種達比加群醋片劑及其制備方法
技術領域
[0001] 本發明設及藥物制劑技術領域，尤其設及一種達比加群醋片劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 達比加群醋，如化合物I所示，是一種新合成的直接凝血酶抑制劑，是達比加群的 前體藥物，屬非膚類的凝血酶抑制劑。口服經胃腸吸收后，在體內轉化為具有直接抗凝血活 性的達比加群。達比加群結合于凝血酶的纖維蛋白特異結合位點，阻止纖維蛋白原裂解為 纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網絡的最后步驟及血栓形成。達比加群可W從纖維蛋白一 凝血酶結合體上解離，發揮可逆的抗凝作用。
[0003]
[0004] 達比加群醋口服用藥后絕對生物利用度為3%~7%，血藥濃度最快在口服化達 峰，半衰期14~17h。達比加群醋在ρΗΜ.Ο時幾乎不溶，酸性環境有利于達比加群醋溶解吸 收。
[0005] 目前，市場上供應的達比加群醋僅有膠囊劑。專利CN100528157公開了一種含有機 酸丸忍、隔離層和達比加群醋及其鹽的含藥層的組合物，該組合物通過有機酸顆粒增加達 比加群醋的溶解和吸收，從而增加其生物利用度。
[0006] 但是，上述專利公開的藥物組合物至少需要四個步驟制備:制備含酸的忍材料，涂 敷隔離層，涂敷活性物質層，涂覆成膜、增塑、色素等材料，然后填充至硬膠囊。該工藝不僅 對含酸的忍材料要求較高，需要一定直徑的晶體或近球形顆粒，而且操作繁瑣。最重要的， 上述專利公開的膠囊劑，有機酸隨藥物釋放后，易形成局部低pH值環境而損傷胃腸道。

【發明內容】

[0007] 有鑒于此，本發明要解決的技術問題在于提供一種達比加群醋片劑及其制備方 法，有機酸能夠恒速或緩速釋放，進而減少藥物對胃腸道的刺激和損傷。
[000引本發明提供了一種達比加群醋片劑，包括：
[0009] 達比加群醋層；
[0010] 復合于達比加群醋層表面的有機酸層；
[0011] 所述有機酸層包括有機酸和緩釋材料；
[0012] 所述有機酸為構緣酸和/或酒石酸；
[0013] 所述緩釋材料為簇丙基纖維素、徑丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素和徑 乙基纖維素中的任意一種或多種；
[0014] 所述達比加群醋層包括達比加群醋及其藥學上可接受的鹽；
[0015] 所述有機酸含量為20wt%~50wt%;
[0016] 所述緩釋材料含量為5wt%~20wt%。
[0017] 優選的，所述片劑中，所述有機酸含量為25wt%~40wt%。
[001引優選的，所述片劑中，所述緩釋材料含量為8wt%~15wt%。
[0019] 優選的，所述片劑中，所述達比加群醋及其藥學上可接受的鹽含量為5wt%~ 50wt%。
[0020] 優選的，所述緩釋材料為徑丙基甲基纖維素或徑乙基纖維素。
[0021 ]優選的，所述有機酸層復合于所述達比加群醋層上表面和/或下表面。
[0022] 優選的，所述有機酸層和所述達比加群醋層之間還包括輔料層。
[0023] 優選的，所述片劑還包括包衣。
[0024] 優選的，所述有機酸層還包括稀釋劑和潤滑劑;所述達比加群醋層還包括稀釋劑、 崩解劑和潤滑劑。
[0025] 本發明還提供了一種達比加群醋片劑的制備方法，包括：
[0026] A)將有機酸和緩釋材料混合均勻并干法制粒，得到有機酸顆粒；
[0027] B)將達比加群醋及其藥學上可接受的鹽和輔料混合均勻并干法制粒，得到達比加 群醋顆粒；
[0028] C)將有機酸顆粒和達比加群醋顆粒通過雙層壓片機壓片;或者通過Ξ層壓片機壓 片，中間層為達比加群醋層，其余兩層為有機酸層;或者通過Ξ層壓片機壓片，中間層為輔 料層，其余兩層分別為有機酸層和達比加群醋層。
[0029] 與現有技術相比，本發明提供了一種達比加群醋片劑，包括:達比加群醋層;復合 于達比加群醋層表面的有機酸層;所述有機酸層包括有機酸和緩釋材料;所述有機酸為構 緣酸和/或酒石酸;所述緩釋材料為簇丙基纖維素、徑丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖 維素和徑乙基纖維素中的任意一種或多種;所述達比加群醋層包括達比加群醋及其藥學上 可接受的鹽;所述有機酸含量為20wt %~50wt % ;所述緩釋材料含量為5wt %~20wt %。
[0030] 本發明提供的達比加群醋片劑，有機酸能夠恒速或緩速釋放，進而減少藥物對胃 腸道的刺激和損傷，同時不會影響藥物的生物利用度。同時，其制備方法更簡便易于操作， 并降低了生產成本，更易于實現產業化。
【附圖說明】
[0031] 圖1是本申請實施例1~4W及比較例1~2制備的片劑和市售達比加群醋膠囊的抑 值曲線比較圖；
[0032] 圖2是本申請實施例1~4W及比較例1~2制備的片劑和市售達比加群醋膠囊的溶 出曲線比較圖。
【具體實施方式】
[0033 ]本發明提供了 一種達比加群醋片劑，包括：
[0034] 達比加群醋層；
[0035] 復合于達比加群醋層表面的有機酸層；
[0036] 所述有機酸層包括有機酸和緩釋材料；
[0037] 所述有機酸為構緣酸和/或酒石酸；
[0038] 所述緩釋材料為簇丙基纖維素、徑丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素和徑 乙基纖維素中的任意一種或多種；
[0039] 所述達比加群醋層包括達比加群醋及其藥學上可接受的鹽；
[0040] 所述有機酸含量為20wt%~50wt%;
[0041 ] 所述緩釋材料含量為5wt%~20wt%。
[0042] 本發明提供的達比加群醋片劑，有機酸能夠恒速或緩速釋放，進而減少藥物對胃 腸道的刺激和損傷，同時不會影響藥物的生物利用度。同時，其制備方法更簡便易于操作， 并降低了生產成本，更易于實現產業化。
[0043] 本發明提供的達比加群醋片劑包括達比加群醋層。
[0044] 所述達比加群醋層包括達比加群醋及其藥學上可接受的鹽。
[0045] 所述達比加群醋及其藥學上可接受的鹽的含量優選為5wt%~50wt%，更優選為 lOwt%~40wt%，在本發明的某些具體實施例中，所述含量為6wt%、23wt%或33wt%。
[0046] 本發明優選的，所述達比加群醋層還包括:稀釋劑、崩解劑和潤滑劑。
[0047] 所述稀釋劑優選為微晶纖維素、乳糖、甘露醇、淀粉、可壓性淀粉和麥芽糊精中的 任意一種或多種，更優選為微晶纖維素、淀粉和乳糖中的任意一種或多種。
[004引所述稀釋劑的含量優選為lOwt%~50wt%，更有選為14wt%~40wt%，在本發明 的某些具體實施例中，所述含量為14.6wt%，21.3wt%，39.9wt%。
[0049] 所述崩解劑優選為簇甲基纖維素鋼、簇甲基淀粉鋼、徑丙基纖維素和交聯聚維酬 中的任意一種或多種;更優選為簇甲基纖維素鋼和/或交聯聚維酬。
[0050] 所述崩解劑的含量優選為Iwt%~4wt%，在本發明的某些具體實施例中，所述含 量為 1.6wt %，1.8wt %，3.4wt %。
[0051] 所述潤滑劑優選為滑石粉、硬脂酸儀、富馬酸硬脂酸鋼和微粉硅膠中的任意一種 或多種，更優選為硬脂酸儀。
[0052] 所述潤滑劑的含量優選為0.1 wt%~0.3wt%，在本發明的某些具體實施例中，所 述含量為〇.2wt%，0.16wt%，0.3wt%。
[0053] 本發明提供的達比加群醋片劑還包括復合于所述達比加群醋層表面的有機酸層。
[0054] 所述有機酸層包括有機酸和緩釋材料。
[0055] 所述有機酸優選為構緣酸和/或酒石酸。
[0056] 所述有機酸的含量優選為20wt%~50wt%，更優選為25wt%~40wt%，在本發明 的某些具體實施例中，其含量為25wt %，33wt %或28wt %。
[0057]所述緩釋材料優選為簇丙基纖維素、徑丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素 和徑乙基纖維素中的任意一種或多種;更優選為徑丙基甲基纖維素或徑乙基纖維素;最優 選為徑丙基甲基纖維素。
[0化引所述緩釋材料的含量優選為5wt%~20wt%，更優選為8wt%~15wt%，在本發明 的某些具體實施例中，其含量為11.6wt %，15wt %。
[0059] 本發明優選的，所述有機酸層還包括稀釋劑和潤滑劑。
[0060] 所述稀釋劑優選為微晶纖維素、乳糖、甘露醇、淀粉、可壓性淀粉和麥芽糊精中的 任意一種或多種，更優選為微晶纖維素和/或可壓性淀粉。
[0061 ]所述稀釋劑的含量優選為5wt%~15wt%，在本發明的某些具體實施例中，所述含 量具體為5. Iwt%，13.7wt%。
[0062] 所述潤滑劑優選為滑石粉、硬脂酸儀、富馬酸硬脂酸鋼和微粉硅膠中的任意一種 或多種，更優選為硬脂酸儀和/或微粉硅膠。
[0063] 所述潤滑劑的含量優選為0.%~2.3wt %，在本發明的某些具體實施例中，所 述含量為2.3wt %，0.3wt %。
[0064] 本發明提供的達比加群醋片劑可W為雙層片劑，此時，所述有機酸層復合于所述 達比加群醋層上表面或下表面。
[0065] 本發明提供的達比加群醋片劑可W為Ξ層片劑，此時，所述有機酸層復合于所述 達比加群醋層上表面W及下表面。
[0066] 本發明優選的，所述有機酸層和所述達比加群醋層之間還包括輔料層。
[0067] 在本發明的某些具體實施例中，所述達比加群醋片劑包括有機酸層，復合于所述 有機酸層表面的輔料層，復合于所述輔料層表面的達比加群醋層。
[0068] 所述輔料層由藥學上可接受的具備制成片劑性質的常規輔料組成。
[0069] 優選的，本發明提供的達比加群醋片劑還包括包衣。
[0070] 所述包衣材料優選為歐己代Π 薄膜包衣預混劑系列。
[0071] 本發明還提供了一種達比加群醋片劑的制備方法，包括：
[0072] A)將有機酸和緩釋材料混合均勻并干法制粒，得到有機酸顆粒；
[0073] B)將達比加群醋及其藥學上可接受的鹽和輔料混合均勻并干法制粒，得到達比加 群醋顆粒；
[0074] C)將有機酸顆粒和達比加群醋顆粒通過雙層壓片機壓片，得到雙層片劑;或者通 過Ξ層壓片機壓片，中間層為達比加群醋層，其余兩層為有機酸層，得到Ξ層片劑；或者通 過Ξ層壓片機壓片，中間層為輔料層，其余兩層分別為有機酸層和達比加群醋層，得到Ξ層 片劑。
[0075] 上述步驟A)、B)順序并無先后。
[0076] 上述步驟A)中還可W加入稀釋劑和潤滑劑，所述稀釋劑、潤滑劑及其含量同上，在 此不再寶述。
[0077] 所述潤滑劑優選制粒后再加入。
[0078] 所述步驟B)中，所述輔料優選為稀釋劑、崩解劑和潤滑劑，所述稀釋劑、崩解劑和 潤滑劑及其含量同上，在此不再寶述。
[0079] 所述潤滑劑可W與其他輔料一起加入，也可W制粒后再加入。
[0080] 本發明優選的，所述步驟C)之后還包括包衣的步驟。
[0081] 為了進一步說明本發明，下面結合實施例對本發明提供的達比加群醋片劑及其制 備方法進行詳細描述。
[0082] 實施例1
[0083] 按表1所列成分，通過干法制粒分別將達比加群醋各組分、有機酸各組分制成顆粒 后，壓制成雙層片，然后采用歐己代Π 薄膜包衣預混劑包衣材料進行包衣。
[0084] 表1實施例1組分配比
[0085]
[00化]實施例2
[0087] 按表2所列成分，通過干法制粒分別將達比加群醋各組分、有機酸各組分制成顆粒 后，壓制成雙層片。
[0088] 表2實施例2組分配比
[0089]
[0090] 實施例3
[0091] 按表3所列成分，通過干法制粒分別將達比加群醋各組分、有機酸各組分制成顆 粒，空白輔料層采用直壓型輔料并混合均勻，然后將Ξ種物料壓制成Ξ層片，然后采用歐己 代Π 薄膜包衣預混劑包衣材料進行包衣。
[0092] 表3實施例3組分配比
[0093]
[0094] 實施例4
[00M]按表4所列成分，通過干法制粒分別將達比加群醋各組分、有機酸各組分制成顆粒 后，壓制成雙層片，然后采用歐己代Π 薄膜包衣預混劑包衣材料進行包衣。
[0096]表4實施例4組分配比
[0097]
[009引比較例1
[0099] 按表5所列成分，通過干法制粒分別將達比加群醋各組分、有機酸各組分制成顆粒 后，壓制成雙層片，然后采用歐己代Π 薄膜包衣預混劑包衣材料進行包衣。
[0100] 表5比較例1組分配比
[0101]
[0102] 比較例2
[0103] 按表6所列成分，通過干法制粒分別將達比加群醋各組分、有機酸各組分制成顆粒 后，壓制成雙層片。
[0104] 表化k較例2組分配比
[0105]
[0106] 實施例5穩定性考察結果
[0107] 將實施例1~4制備的片劑置于相對濕度75% ±5%畑，溫度40°C ±2°C的加速試驗 條件下，W及置于相對濕度60%±5%畑，溫度30°C±2°C的長期試驗條件下放置，結果表 明：本發明提供的達比加群醋片劑在加速6個月、長期24個月質量穩定，性狀、溶出度、含量、 有關物質等主要質量指標均無顯著變化。
[0108] 實施例6有機酸釋放后組合物pH值測定結果
[0109] 采用溶出度測定儀，W900ml水為介質，在溫度37°C、轉速l(K)rpm條件下，將實施例 1~4W及比較例1~2制備的片劑和市售達比加群醋膠囊投入溶出杯，并于不同時間點取樣 巧憶溶液抑值。結果見表巧日圖1，表7是本申請有機酸釋放后組合物抑值測定結果，圖1是本 申請實施例1~4W及比較例1~2制備的片劑和市售達比加群醋膠囊的pH值曲線比較圖。
[0110] 表7本申請有機酸釋放后組合物pH值測定結果
[0111]
[0112] 由表7和圖1可W看出，本申請通過對有機酸、緩釋材料及其比例進行限定，制備的 達比加群醋片劑中的有機酸能夠緩慢釋放，并符合血液pH值要求。
[0113] 實施例7體外溶出曲線測定結果
[0114] 采用溶出度測定儀，W900ml O.Olmol/L鹽酸溶液為溶出介質，在溫度37°C、轉速 100巧m條件下，將實施例1~4W及比較例1~2制備的片劑和市售達比加群醋膠囊投入溶出 杯，并于不同時間點取樣測定達比加群醋溶出度并繪制溶出曲線。結果見表8和圖2,表8是 本申請組合物溶出曲線測定結果，圖2是本申請實施例1~4W及比較例1~2制備的片劑和 市售達比加群醋膠囊的溶出曲線比較圖。
[0115] 表8本申請組合物溶出曲線測定結果
[0116]
[0117] 由表8和圖2可W看出，本申請制備的達比加群醋片劑，在有機酸緩慢釋放的同時， 不會影響主藥達比加群醋的釋放行為，其體外溶出曲線與原達比加群醋膠囊基本一致。
[0118] W上實施例的說明只是用于幫助理解本發明的方法及其核屯、思想。應當指出，對 于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可w對本發明進行 若干改進和修飾，運些改進和修飾也落入本發明權利要求的保護范圍內。
【主權項】
1. 一種達比加群酯片劑，包括： 達比加群酯層； 復合于達比加群酯層表面的有機酸層； 所述有機酸層包括有機酸和緩釋材料； 所述有機酸為枸緣酸和/或酒石酸； 所述緩釋材料為羧丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素和羥乙基 纖維素中的任意一種或多種； 所述達比加群酯層包括達比加群酯及其藥學上可接受的鹽； 所述有機酸含量為20wt %~50wt % ; 所述緩釋材料含量為5wt %~20wt %。2. 根據權利要求1所述的達比加群酯片劑，其特征在于，所述片劑中，所述有機酸含量 為25wt % ~40wt %。3. 根據權利要求1所述的達比加群酯片劑，其特征在于，所述片劑中，所述緩釋材料含 量為8wt % ~15wt %。4. 根據權利要求1所述的達比加群酯片劑，其特征在于，所述片劑中，所述達比加群酯 及其藥學上可接受的鹽含量為5wt%~50wt%。5. 根據權利要求1所述的達比加群酯片劑，其特征在于，所述緩釋材料為羥丙基甲基纖 維素或輕乙基纖維素。6. 根據權利要求1所述的達比加群酯片劑，其特征在于，所述有機酸層復合于所述達比 加群酯層上表面和/或下表面。7. 根據權利要求6所述的達比加群酯片劑，其特征在于，所述有機酸層和所述達比加群 酯層之間還包括輔料層。8. 根據權利要求1所述的達比加群酯片劑，其特征在于，所述片劑還包括包衣。9. 根據權利要求1所述的達比加群酯片劑，其特征在于，所述有機酸層還包括稀釋劑和 潤滑劑;所述達比加群酯層還包括稀釋劑、崩解劑和潤滑劑。10. -種達比加群酯片劑的制備方法，包括： A) 將有機酸和緩釋材料混合均勻并干法制粒，得到有機酸顆粒； B) 將達比加群酯及其藥學上可接受的鹽和輔料混合均勻并干法制粒，得到達比加群酯 顆粒； C) 將有機酸顆粒和達比加群酯顆粒通過雙層壓片機壓片；或者通過三層壓片機壓片， 中間層為達比加群酯層，其余兩層為有機酸層；或者通過三層壓片機壓片，中間層為輔料 層，其余兩層分別為有機酸層和達比加群酯層。
【文檔編號】A61K47/38GK105919962SQ201510958251
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2015年12月18日
【發明人】趙小萍, 肖娟, 黃曉宇, 李秋靜, 陳海軍, 賀耘
【申請人】重慶兩江藥物研發中心有限公司