一種含有銀杏內酯B和Xa因子抑制劑的藥物組合物及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種含銀杏內酯B和Xa因子抑制劑的藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 近年來，新型抗凝藥物X a因子抑制劑的問世，開創了抗凝治療的新方向。X a因 子抑制劑在增加抗凝效果的同時，降低大出血危險性，無需血液監測、便于長期治療。研究 證實，X a因子在控制凝血酶形成和活化凝血瀑布中占有重要地位，在凝血瀑布的上游抑 制凝血因子將產生更強的抗凝作用。X a因子不能活化血小板，對凝血瀑布也不存在正反 饋作用。X a因子直接抑制劑既能抑制與血栓結合的因子也能抑制與前凝血酶結合的因 子。
[0003] 利伐沙班作為首個X a因子抑制劑已正式上市。大量臨床研究結果顯示，利伐沙 班在靜脈血栓栓塞的預防和治療等領域療效優于目前的標準治療藥物依諾肝素鈉。臨床上 可用于預防髖關節和膝關節置換術后患者深靜脈血栓（DVT)和肺栓塞（PE)的形成，也可用 于預防非瓣膜性心房纖顫患者腦卒中和非中樞神經系統性栓塞，降低冠狀動脈綜合癥復發 的風險等。但由于利伐沙班的藥效學性質，用藥過量可能導致出血并發癥，且一些亞群的患 者的出血風險較高，暫時尚無對抗利伐沙班藥效的特異性解毒劑。
[0004] 阿哌沙班作為一種口服的選擇性活化X a因子抑制劑，是雷扎沙班的變異體，由 輝瑞與百時美施貴寶聯合開發，已在美國和歐盟上市，其能預防血栓，用于接受過髖部或膝 部置換手術患者的血栓預防。但在臨床試驗研究中發現，在發生急性冠脈綜合征患者中，研 究者觀察到抗血小板治療基礎上加用阿哌沙班可引起劑量依賴的出血事件增加以及缺血 事件減少的趨勢。阿哌沙班的安全性及有效性可能依賴于基礎抗血小板治療。
[0005] 依度沙班是日本第一三共株式會社研制的小分子口服抗凝藥，為凝血因子X (FXa) 阻滯劑。主要用于接受全膝關節置換術（TKA)、全髖關節置換術（THA)、髖關節骨折手術 (HFS)患者并發靜脈血栓栓塞（VTE)。凝血過程中，活化的凝血因子X(FXa)將凝血酶原 (FII)激活成為凝血酶（Flla)，促使纖維蛋白形成，由此形成血栓，因而FXa已成為開發新 一代抗凝藥物的主要靶點。依度沙班通過選擇性、可逆性且直接抑制FXa達到抑制血栓形 成的口服抗凝藥物，其對FXa的選擇性比Flla高104倍。日本國內外臨床試驗均證實本品 可有效抑制接受下肢整形外科手術患者并發VTE，且安全可靠。但是該藥也存在一個費用相 對較高的局限性，有可能會成為大多數患者治療的泮腳石。
[0006] 雷扎沙班的相對分子質量為528,作為一種口服有效肽類似物，它可以和因子Xa 具有高度的親和力，一項II期臨床研究顯示其對預防矯形外科手術后靜脈血栓栓塞（VTE) 是有效的。這項隨機的雙盲研究有656例進行全膝關節置換術的病人參加，有效的438例 病人中，雷扎沙班與VTE發生率有明顯的劑量效應關系。值得注意的是雷扎沙班25mg組的 VTE發生率顯著低于依諾肝素組，大出血發生率與依諾肝素組相似。然而在雷扎沙班50~ 100mg組中大出血幾率比依諾肝素組高。
[0007] 奧米沙班是一種注射用的高選擇性并且可逆的凝血酶因子Xa抑制劑，它通過一 種劑量依賴的方式抑制血栓形成，起效和失效比較迅速，藥代動力學遵循線性規律，不易經 腎臟消除。此前有研究表明，活化X因子抑制劑治療ACS有血栓形成風險，因此PCI術中應 注意調整這些抗凝藥物以及其他加用抗血栓因子的劑量，但是應用中等劑量的奧米沙班似 乎并不用擔心這些因素。此外，考慮到奧米沙班起效失效迅速、靜脈給藥、可預測的抗凝反 應（無需監測）等優勢，奧米沙班可能是NSTE-ACS患者從急診到介入治療的單一抗凝藥 物，且很可能具有很大優勢。另有報道稱：奧米沙班經腎臟排泄的藥量不足25%，因此用于 腎功能損害患者時無需調整劑量。也有報道稱，奧米沙班不能降低缺血性事件發生風險且 可增加出血風險，并不支持對早起行PCI手術的NSTE-ACS患者使用奧米沙班。
[0008] 因此，如何在保證治療效果的情況下，減少沙班類藥物的大量使用以降低副作用、 降低成本亟待解決。

【發明內容】

[0009] 本發明的目的在于克服現有Xa因子抑制劑中的高出血風險及其他的缺陷，使患 者具有更多選擇而研制出的一種全新的藥物組合物。
[0010] 本發明提供了一種含銀杏內酯B的藥物組合物，它含有銀杏內酯B和Xa因子抑制 劑。
[0011] 其中，所述的Xa因子抑制劑為沙班類藥物。
[0012] 其中，所述的沙班類藥物為利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、雷扎沙班和/或奧米 沙班。
[0013] 所述利伐沙班結構式為：
[0014]
[0015] 所述阿哌沙班結構式為： 1
[0017] 所述依度沙班結構式為：
[0018]
[0019] 所述雷扎沙班結構式為：
[0020]
[0021] 所述奧米沙班結構式為：
[0022]
[0023] 其中，所述銀杏內酯B與利伐沙班的重量配比為：銀杏內酯B1-20份和利伐沙班 5-40 份。
[0024] 優選地，二者的重量配比為：銀杏內酯B5-15份和利伐沙班10-20份。進一步優選 地，二者的重量配比為：銀杏內酯B10份和利伐沙班15份。
[0025] 或者，所述銀杏內酯B與阿哌沙班的重量配比為：銀杏內酯B1-20份和阿哌沙班 0? 5-20 份。
[0026] 優選地，二者的重量配比為：銀杏內酯B5-15份和阿哌沙班1-10份。進一步優選 地，二者的重量配比為：銀杏內酯B10份和阿哌沙班5份。
[0027] 或者，所述銀杏內酯B與依度沙班的重量配比為：銀杏內酯B1-20份和依度沙班 8-50 份。
[0028] 優選地，二者的重量配比為：銀杏內酯B5-15份和依度沙班10-30份。進一步優選 地，二者的重量配比為：銀杏內酯B10份和依度沙班15份。
[0029] 或者，所述銀杏內酯B與雷扎沙班的重量配比為：銀杏內酯B1-20份和雷扎沙班 1-20 份。
[0030] 優選地，二者的重量配比為：銀杏內酯B5-15份和雷扎沙班5-15份。進一步優選 地，二者的重量配比為：銀杏內酯B10份和雷扎沙班10份。
[0031] 或者，所述銀杏內酯B與奧米沙班的重量配比為：銀杏內酯B1-20份和奧米沙班 15-150 份。
[0032] 優選地，二者的重量配比為：銀杏內酯B5-15份和奧米沙班30-125份。再優選地， 二者的重量配比為：銀杏內酯B8-12份和奧米沙班50-90份。進一步優選地，二者的重量配 比為：銀杏內酯B10份和奧米沙班60份。
[0033] 本發明還提供了一種制備所述的藥物組合物的方法，它包括以下步驟：
[0034] S1 :按組份及重量比稱取原料銀杏內酯B和沙班類藥物；
[0035] S2:將原料混合后，加入藥學上可接受的輔料制備成藥學上常用的藥物制劑。
[0036] 其中，所述的藥學上可接受的輔料包括：淀粉、預膠化淀粉、乳糖、蔗糖、滑石粉、糊 精、環糊精、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯 聚維酮、葡萄糖、葡甲胺、硬脂酸鎂、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘露醇、山梨 醇、木糖醇、纖維植物油、苯甲酸鈉、水楊酸鈉、鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸納、磷酸二氫鈉、磷酸氫 二鈉、明膠、卵磷脂、維生素C中的一種或是幾種。
[0037] 其中，所述的藥物制劑包括：片劑、膠囊劑、軟膠囊、口服液、顆粒劑、丸劑、滴丸劑、 散劑、膏劑、丹劑、注射劑、栓劑、貼劑、滴劑、噴霧劑、霜劑、混懸劑、酊劑、乳劑、水針劑、粉針 劑、靶向制劑、緩釋制劑、控釋制劑。
[0038] 本發明還提供了銀杏內酯B與Xa因子抑制劑聯合用藥在制備抗血小板聚集藥物 中的應用。
[0039] 其中，所述的Xa因子抑制劑為沙班類藥物。
[0040] 其中，所述的沙班類藥物為利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、雷扎沙班和/或奧米 沙班。
[0041] 其中，所述銀杏內酯B與利伐沙班的重量配比為：銀杏內酯B1-20份和利伐沙班 5-40 份。
[0042] 優選地，二者的重量配比為：銀杏內酯B5-15份和利伐沙班10-20份。進一步優選 地，二者的重量配比為：銀杏內酯B10份和利伐沙班15份。
[0043] 或者，其中所述銀杏內酯B與阿哌沙班的重量配比為：銀杏內酯B1-20份和阿哌沙 班 0. 5-20 份。
[0044] 優選地，二者的重量配比為：銀杏內酯B5-15份和阿哌沙班1-10份。進一步優選 地，二者的重量配比為：銀杏內酯B10份和阿哌沙班5份。
[0045] 或者，所述銀杏內酯B與依度沙班的重量配比為：銀杏內酯B1-20份和依度沙班 8-50 份。
[0046] 優選地，二者的重量配比為：銀杏內酯B5-15份和依度沙班10-30份。進一步優選 地，二者的重量配比為：銀杏內酯B10份和依度沙班15份。
[0047] 或者，所述銀杏內酯B與雷扎沙班的重量配比為：銀杏內酯B1-20份和雷扎沙班 1-20 份。
[0048] 優選地，二者的重量配比為：銀杏內酯B5-15份和雷扎沙班5-15份。進一步優選 地，二者的重量配比為：銀杏內酯B10份和雷扎沙班10份。
[0049] 或者，所述銀杏內酯B與奧米沙班的重量配比為：銀杏內酯B1-20份和奧米沙班 15-150 份。
[0050] 優選地，二者的重量配比為：銀杏內酯B5-15份和奧米沙班30-125份。再優選地， 二者的重量配比為：銀杏內酯B8-12份和奧米沙班50-90份。進一步優選地，二者的重量配 比為：銀杏內酯B10份和奧米沙班60份。
[0051] 本發明提供的藥物組合物，因其中含有銀杏內酯B和沙班類活性成分，可以通過 不同的作用機制抗血小板聚集，能使利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、雷扎沙班、奧米沙班等 沙班類藥物的抗血小板聚集功能和銀杏內酯B的抗血小板聚集功能增強，兩者具有協同增 效的作用，臨床使用可以減少沙班類藥物的藥量、增加藥效，降低成本，減少副作用，為臨床 研究提供了更好的選擇。本發明藥物組合物配方新穎、組分簡單、作用機制明確、且療效顯 著，可實現工業化大生產。
[0052] 本發明將銀杏內酯B與沙班類藥物聯合使用，二者可以發揮協同增效作用，抑制 血小板聚集的效果優良。
[0053] 本發明將銀杏內酯B與沙班類藥物聯合使用，二者可以發揮協同增效作用，抑制 血小板聚集的效果優良，臨床應用時可以降低沙班類藥物的用量，進而減少其大量使用帶 來的副作用，還可以降低成本，臨床應用前景優良。
[0054] 以下通過實施例形式的【具體實施方式】，對本發明的上述內容作進一步的詳細說 明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實施例。凡基于本發明上述內 容所實現的技術均屬于本發明的范圍。
【具體實施方式】
[0055] 本發明所述的銀杏內酯B單體化合物，可以通過購買市售產品得到，或通過將銀 杏內酯在現有方法上進行分離純化制得；利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、雷扎沙班、奧米沙 班等亦可通過購買市售產品得到，亦或通過現有方法合成而得。經檢驗，所有單體化合物均 與相應對照品結構相符，且經HPLC檢測其純度均在95%以上。
[0056] 實施例1
[0057] 銀