專利名稱：減少與非心臟局部缺血有關的組織損傷的方法
技術領域：
本發明涉及醛糖還原酶抑制劑用于減少哺乳動物包括病人由于非心臟局部缺血造成的組織損傷的用途。
醛糖還原酶抑制劑為一類已公知用于預防和治療由糖尿病并發癥如糖尿病性神經病和腎病造成的疾病的化合物。對于本領域技術人員來說，這些化合物是公知的并且很容易用常規生物試驗鑒定。
例如，由頒發給Larlon等人的一般轉讓的美國專利4,939,140)該專利的內容在此引入作為參考(公知化合物Zopolrestat，3，4-二氫-4-氧代-3-〔〔5-(三氟甲基)-2-苯并噻唑基〕甲基〕-1-(2，3-二氮雜萘)乙酸以及大量與其相關的化合物可以用作醋糖還原酶抑制劑。Zopolrestat具有如下結構
并且作為醛糖還原酶抑制劑可用于治療由糖尿病造成的上述并發癥。
某些醛糖還原酶抑制劑被認為可用于降低哺乳動物的脂質水平。例如參見頒發給Kallai-sanfacon的美國專利4,492,706(該專利的內容在此引入作為參考)和EP 0310 931 A2(Ethyl Corporation)。
頒發給Going的一般轉讓的美國專利5,064,830(該專利的內容在此引入作為參考)公開了某些氧代(2，3-二氮雜萘基乙酸包括Eopolrestat用于降低血中尿酸水平的用途。
一般轉讓的美國專利申請號08/059,688公開了某些醛糖還原酶抑制劑包括Eopolrestat用于降低人的血脂質水平的用途。該申請指出治療用途來自于治療由血中甘油三酯水平增高而造成的疾病，這些疾病包括心血管疾病如血栓形成、動脈硬化、心肌梗塞形成和心絞痛.
Joseph R.Williamson等人“糖尿病、高血糖的假缺氧癥和糖尿病并發癥的透視”，Diabetes，Vol.42，801-813，1993年6月公開了(圖2)“與在糖尿病組織中的高血糖假缺氧和在心肌組織中的缺氧或局部缺血有關的囊NADH/NAD+增高的功能結果之間的比較”。
本發明涉及減少由于局部缺血造成的非心臟組織損傷的方法(例如基本上防止組織損傷包括組織保護)。該方法包括給需要如此治療的哺乳動物包括病人施用能有效減少非心臟組織損傷量的醛糖還原酶抑制劑優選Zopolrestat。
本發明優選的一方面是減少由大腦局部缺血造成的腦損傷的方法。
本發明優選的另一方面是減少由肝局部缺血造成的肝損傷的方法。
本發明優選的另一方面是減少由腎局部缺血造成的腎損傷的方法。
本發明優選的另一方面是減少由肺局部缺血造成的肺損傷的方法。
本發明優選的另一方面是減少由胃局部缺血造成的胃損傷的方法。
本發明優選的另一方面是減少由腸局部缺血造成的腸損傷的方法。
本發明優選的另一方面是減少由骨胳肌肉局部缺血造成的骨胳肌肉損傷的方法。
本發明優選的另一方面是減少由脾局部缺血造成的脾損傷的方法。
本發明優選的另一方面是減少由胰腺局部缺血造成的胰腺損傷的方法。
本發明優選的另一方面是減少由視網膜局部缺血造成的視網膜損傷的方法。
術語“減少”是指包括部分防止或防止，盡管上述防止高于不用藥物或用無效劑所得的結果，但除了基本上完全防止外，它少于100％。
本文所用的術語“由〔…〕局部缺血造成的損傷”是指直接與減少血流向非心臟組織有關的疾病，例如由于向受體組織提供血液的血管的凝塊或阻塞，從而造成輸送給這些組織的氧降低，削弱了組織的性能、引起組織機能障礙和壞死。
本領域技術人員將認識到本發明還包括改善組織性能(例如在局部缺血過程中提高保持正常肌肉功能的能力)。例如，在由于骨胳肌肉疼痛不得不停下來之前，人能夠行走較遠的路程。
任何醛糖還原酶抑制劑都可用作本發明的化合物(活性劑)。術語醛糖還原酶抑制劑是指能夠抑制通過酶醛糖還原酶催化的使葡萄糖生物轉化為山梨糖醇的化合物。按照常規試驗本領域技術人員很容易確定這種抑制劑(J.Malone，Diabetes，29861-864，1980，“Red Cell Sorbitol，anIndicator of Diabetic Control”)。下面將描述和提及各種醛糖還原酶抑制劑，盡管其它醛糖還原酶抑制劑對于本領域技術人員來說是公知的。下面所列的美國專利的內容在此引入作為參考。另外，普通化學USAN名稱或其它名稱以及有關的公開了化合物的合適的專利文獻放在所用的括號內。
1. 3-(4-溴-2-氟芐基)-3，4-二氫-4-氧代-1-(2，3-二氮雜萘)乙酸(ponalrestat，US 4,251,528)；2.N〔〔(5-三氟甲基)-6-甲氧基-1-萘基〕硫代甲基〕-N-甲基甘氨酸(tolrestat，US 4,600,724)；3. 5-〔(E，E)-β-甲基亞肉桂基〕-4-氧代-2-硫代-3-噻唑烷乙酸(epalrestat，US 4,464,382，US 4,791,126，US 4,831,045)；4. 3-(4-溴-2-氟芐基)-7-氯-3，4-二氫-2，4-二氧代-1(2H)-喹唑啉乙酸(zenarestat，US 4,734,419和4,883,800)；5. 2R，4R-6，7-二氯-4-羥基-2-甲基苯并二氫吡喃-4-乙酸(US 4,883,410)；6. 2R，4R-6，7-二氯-6-氟-4-羥基-2-甲基苯并二氫吡喃-4-乙酸(US 4,883,410)；7. 3，4-二氫-2，8-二異丙基-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-乙酸(US 4,771,050)；8. 3，4-二氫-3-氧代-4-〔(4，5，7-三氟-2-苯并噻唑基)甲基〕-2H-1，4-苯并噻嗪-2-乙酸(SPR-210，US 5,252,572)；9.N-〔3，5-二甲基-4-〔(硝基甲基)磺酰基〕苯基〕-2-甲基-苯乙酰胺(ED 5522，U.S.5,270,342和U.S.5,430,060)；10.(S)-6-氟螺〔苯并二氫吡喃-4，4’-咪唑烷〕-2，5’-二酮(Sorbinil，US 4,130,714)；11.d-2-甲基-6-氟螺(苯并二氫吡喃-4’，4’-咪唑烷)-2’，5’-二酮(US 4,540,704)；12. 2-氟-螺(9H-芴-9，4’-咪唑烷)-2’，5’-二酮(US 4,438,272)；13. 2，7-二氟-螺(9H-芴-9，4’-咪唑烷)-2’，5’-二酮(US 4,436,745，US 4,438,272)；14. 2，7-二氟-5-甲氧基-螺(9H-芴-9，4’-咪唑烷)-2’，5’-二酮(US 4,436,745，US 4,438,272)；15. 7-氟-螺(5H-茚酚并〔1，2-b〕吡啶-5，3’-吡咯烷)-2，5’-二酮(US 4,436,745，US 4,438,272)；16.d-順-6’-氯-2’，3’-二氫-2’-甲基-螺-(咪唑烷-4，4’，4’-H-吡喃并(2，3-b)吡啶)-2，5-二酮(US 4,980,357)；17. 3’-氯-7’，8”-二氫-7’-甲基-(5’-順)-螺〔咪唑烷-4，5’(6H)-喹啉〕-2，5-二酮(US 5,066,659)；18.(2S，4S)-6-氟-2’，5’-二氧代螺(苯并二氫吡喃-4，4’-咪唑烷)-2-甲酰胺(US 5,447,946)；19. 2-〔(4-溴-2-氟苯基)甲基〕-6-氟螺〔異喹啉-4(1H)， 3’-吡咯烷〕-1，2’，3，5’(2H)-四酮(ARI-509，US 5,037,831)。
其它的醛糖還原酶抑制劑包括式I化合物及其可藥用鹽，
其中Z為O或S；R’為羥基或能夠在體內產生其中R’為OH的式I化合物的基團；以及X和Y相同或不同，選自氫、三氟甲基、氟和氯。
在上述化合物組中優選的一小組化合物包括化合物1，2，3，4，5，6，9，10和17以及隨后的式I化合物20. 3，4-二氫-3-(5-氟苯并噻唑-2-基甲基)-4-氧代-2，3-二氮雜萘-1-基乙酸〔R’＝羥基；X＝F；Y＝H〕；21. 3-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘-1-基乙酸〔R’＝羥基；X＝Y＝F〕22. 3-(5-氯苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘-1-基乙酸〔R’＝羥基；X＝Cl；Y＝H〕；23. 3-(5，7-二氯苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘-1-基乙酸〔R’＝羥基；X＝Y＝Cl〕；24. 3，4-二氫-4-氧代-3-(5-三氟甲基苯并噁唑-2-基甲基)-2，3-二氮雜萘-1-基乙酸〔R’＝羥基；X＝CF3；Y＝H〕；25. 3，4-二氫-3-(5-氟苯并噁唑-2-基甲基)-4-氧代-2，3-二氮雜萘-1-基乙酸〔R’＝羥基；X＝F；Y＝H〕；26. 3-(5，7-二氟苯并噁唑-2-基甲基)-3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘-1-基乙酸〔R’＝羥基；X＝Y＝F〕；27. 3-(5-氯苯并噁唑-2-基甲基)-3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘-1-基乙酸〔R’＝羥基；X＝Cl；Y＝H〕；28. 3-(5，7-二氯苯并噁唑-2-基甲基)-3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘-1-基乙酸〔R’＝羥基；X＝Y＝Cl〕；以及29. Zopolrestat3，4-二氫-4-氧代-3-〔〔5-(三氟甲基)-2-苯并噻唑基〕甲基〕-1-(2，3-二氮雜萘)乙酸〔R’＝羥基；X＝三氟甲基；Y＝H〕。
在化合物20-23和29中Z是S。在化合物24-28中Z是0。
在上述小組中，較優選化合物20-29，特別優選化合物29。
本發明的醛糖還原酶化合物容易獲得，或根據相應的專利說明書的描述使用常規有機合成方法本領域技術人員容易合成本發明的醛糖還原酶化合物。
本發明的一些醛糖還原酶化合物具有不對稱碳原子，因此具有對映體或非對映體。根據它們的物理化學性質的不同，可用本身公知的方法例如用色譜和/或分級結晶，將非對映體混合物分離成其單一的非對映體。
本發明的一些醛糖還原酶化合物為酸性化合物，因此它們可與可藥用的陽離子形成鹽。所有這些鹽均包括在本發明的范圍內，它們可用常規方法制備。例如，它們可通過在合適的含水、非水或部分含水介質中通常以化學計量比使酸性本體與堿性本體反應而簡單制得。可通過過濾、用非溶劑沉淀接著過濾、蒸發溶劑、或當為水溶液時合適的話通過冷凍干燥回收鹽。
本發明的一些化合物為堿性化合物，因此它們可與可藥用的陰離子形成鹽。所有這些鹽均包括在本發明的范圍內，它們可用常規方法制備。例如，它們可通過在合適的含水、非水或部分含水介質中通常以化學計量比使酸性本體與堿性本體反應而簡單制得。可通過過濾、用非溶劑沉淀接著過濾、蒸發溶劑、或當為水溶液時合適的話通過冷凍干燥回收鹽。
另外，本發明的一些化合物可形成水合物或溶劑化物，它們也包括在本發明的范圍之內。
作為能提供避免哺乳動物非心臟組織的局部缺血損傷的藥劑的本發明化合物的活性和用途可用下文描述的本發明化合物的活性體外試驗來進一步證明。該試驗也提供了一種將本發明化合物的活性與其它已知化合物的活性進行比較的方法。這些比較的結果可用于確定用于誘導防護局部缺血，哺乳動物包括人所需的劑量。
醛糖還原酶抑制劑在組織中的活性可通過試驗減少組織的山梨糖醇(即通過抑制山梨糖醇的進一步產生隨之抑制醛糖還原酶)或減少組織的果糖(通過抑制山梨糖醇的產生隨之抑制醛糖還原酶，從而抑制果糖的產生)所需的醛糖還原酶抑制劑的量來確定。盡管不希望受任何具體的理論或機理的束縛，可以相信醛糖還原酶抑制劑通過抑制醛糖還原酶能防止或減少下文所述的局部缺血的損傷。
當中止或減少(局部缺血)向組織提供氧化的血時，在缺氧組織中的細胞通過糖醇解由葡萄糖獲得能量(ATP)(不必有氧存在)(參見下圖)。糖醇解需要提供葡萄糖和NAD+，在局部缺血組織中保持長時間的糖醇解對葡萄糖和NAD+的供應十分敏感。然而，通過醛糖還原酶(AR)制得山梨糖醇也需消耗葡萄糖，山梨糖醇脫氫酶(SDH)也使用NAD+，但ATP的產生沒有增加。因此，用醛糖還原酶抑制劑(ARI)防止或阻止醛糖還原酶使用葡萄糖，SDH使用NAD+(醛糖還原酶抑制劑通過抑制山梨糖醇的產生隨之抑制山梨糖醇與SDH的反應以及NAD+的使用從而防止SDH使用NAD+)能提高或延長局部缺血組織進行糖酵解的能力，即在缺氧下能產生能量，從而提高和延長組織中細胞的存活。因為醛糖還原酶的抑制將阻止組織中葡萄糖和NAD+的消耗，醛糖還原酶抑制劑為有效的抗局部缺血劑。
另外，根據下列試驗，醛糖還原酶抑制劑的活性可通過減少組織的山梨糖醇和減少組織的果糖所需的醛糖還原酶抑制劑的量來確定。
通過以55mg/kg的量靜脈注射在PH為4.5的檸檬酸鹽緩沖液中的鏈脲霉素使雄性Sprague-Dawler鼠染上糖尿病。在控制居室、溫度和光線的條件下隨意飼養。染上糖尿病5周后，用過量的戊巴比妥凈鼠麻醉，迅速取出組織并且分析山梨糖醇和果糖。
按照Donald M.Eades等人“生物源中的山梨糖醇、半乳糖醇、甘露糖醇和肌醇混合物的快速分析”，Journal of Chromatography，490，1-8(1989)的方法分析山梨糖醇的含量。
使用改進的Ameyama的方法(Methods in Enzymology，8920-29，1982)(其中氰鐵酸鹽用刃天青(一種能被還原為高熒光試鹵靈的染料)酶促測量鼠組織中的果糖。試鹵靈熒光劑的量與通過果糖脫氫酶氧化的果糖的量為化學計量。試驗試劑含有0.1ml中和的6％高氯酸神經提取液，最終體積為1.5ml。在封閉的屜中在室溫下培養60分鐘后，各自用Perkin-Elmer 650-40型熒光分光光度計以5mm狹縫在激發＝560nm，發射＝580nm下測定試樣的熒光。通過與一系列已知的果糖標準樣比較可計算出果糖濃度。
本發明的醛糖還原酶抑制劑化合物可用于降低或減少對由于局部缺血活動(例如動脈栓塞)遭受局部缺血/再灌注損傷的任何組織(例如腦、肺、腎、肝、腸、骨骼肌肉、胰腺、脾、或視網膜組織)直接造成的損傷。因此本發明的活性化合物可預期用于(即事實上預期)防止處于外周肌肉局部缺血危險之中的患者(例如患者有外周血管疾病)的組織局部缺血(例如骨骼肌肉局部缺血)。
由于本發明的醛糖還原酶抑制劑化合物能提高糖尿病癥中通過醛糖還原酶的代謝，因此它們特別適合用于治療糖尿病患者。本發明的化合物還特別適合于非糖尿病患者的預防使用，所述患者實際上患有或被認為處于患有局部缺血狀態危險之中(例如進行對外科手術的患者或有外周血管疾病的患者)。
可用將醛糖還原酶抑制劑送至目標組織的任何方法施用本發明的化合物。這些方法包括局部、口服途徑、腸骨外、十二指腸內途徑等。
例如，一種給藥方式是在需要一般麻醉(此時處于局部缺血例如骨局部缺血)的大手術(例如在手術的24小時內)之前施用本發明的醛糖還原酶抑制劑。另一典型的方式是在移植手術之后(例如在手術后的24小時內)(此時被移植的組織處于局部缺血的危險之中)施用本發明的化合物。本發明的化合物也可以長期日服方式給藥，當然在任何情況下施用化合物的量和時間取決于所治療的患者、疾病的嚴重程度、給藥方式以及主治醫師的判斷。因為患者與患者不同，下面所給的劑量是指導性的，醫師可以使用主治醫師認為適合于患者且能達到作用的藥劑量。在考慮所需的醛糖還原酶抑制劑的活性程度時，醫師必須平衡各種因素如目標組織和疾病的嚴重程度/患者的年齡。
可使用能有效保護非心臟局部缺血量的本發明的醛還原酶抑制劑。一般地，本發明的醛糖還原酶抑制劑的有效劑量為大約0.1mg/kg/天-100mg/kg/天，分單劑量或均分劑量，優選0.1mg/kg/天-2mg/kg/天，分單劑量或均分劑量。
一般地，本發明的化合物可以口服給藥，當口服給藥不適于目標體或患者不能夠攝入藥物(例如由于年齡或外科手術狀態)時，也可使用腸胃外給藥(例如靜脈內、肌肉內、皮下或髓內給藥)。對于某些組織如眼，局部給藥也是合適的。
當口服給藥時，一些醛糖還原酶抑制劑在腦中不能達到有效的濃度，因此優選通過使它們以足夠的濃度達到腦組織中的途徑給藥，例如顱內或局部給藥。不容易通過血/腦屏障的那些化合物可通過常規試驗如腦組織提取物的高壓液相色譜分析，例如，Pharmaceutical Research，81511-1515，1991，“一種羧酸醛糖還原酶抑制劑Zopolrestat對正常鼠和糖尿病鼠的藥物動力學”。
本發明的化合物通常以藥物組合物形式給藥，所述藥物組合物包括至少一種醛糖還原酶抑制劑和可藥用的載體或稀釋劑。因此，本發明的化合物可以任何常規口服、腸胃外或經皮的劑型單獨或一起給藥。
對于口服給藥，藥物組合物可采用溶液、懸浮液、片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑等。可使用的片劑含有各種賦形劑如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣以及各種崩解劑如淀粉優選馬鈴薯或木薯淀粉和一些配合的硅酸鹽和粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。另外，潤滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石常用于成片。同類的固體組合物也可用作軟和硬填充的明膠膠囊的填充物；就此而言，優選的物質包括乳糖或乳糖(milk sugar)以及高分子量的聚乙二醇。當含水懸浮液和/或酏劑用于口服給藥時，本發明的化合物可與各種增甜劑、調味劑、著色劑、乳化劑和/或懸浮劑以及稀釋劑如水、乙醇、丙醇、甘油以及各種類似的組分混合。
對于腸胃外給藥，可使用在芝麻油或花生油或在含水的丙二醇中的溶液以及相應的可溶于水的鹽的水溶液。如果必要的話，這些水溶液可被適宜地緩沖，并且用足量的鹽水或葡萄糖使液體稀釋液變成等滲。這些水溶液特別適合于靜脈內、肌肉內、皮下和腹膜內注射使用。就此而言，所用的無菌水介質可用本領域技術人員公知的常規技術很容易制得。
經皮或顱內(例如局部)給藥組合物可用本領域技術人員公知的方法制備。
對于本領域技術人員來說，制備含有一定量的活性成份的各種藥物組合物的方法是公知的或按本文的內容是顯而易見的，例如參見Remibgton’s Pharmaceutical Seiences，Mack Publishing Company，Easter，Pa.，15th Edition(1975)。
本發明的藥物組合物含有0.01％-95％本發明的化合物，優選1％-70％本發明化合物。無論如何，所施用的組合物或制劑含有的本發明化合物的量應足以治療所治療的個體的病癥，即避免非心臟局部缺血損傷。
實施例1通過以55mg/kg的量靜脈注射在PH為4.5的檸檬酸鹽緩沖液中的鏈脲霉素使雄性Sprague-Dawley鼠染上糖尿病。在控制居室、溫度和光線的條件下隨意飼養。染上糖尿病5周后，用過量的戊巴比妥將鼠麻醉，迅速取出組織并且用上述方法分析山梨糖醇和果糖。
按照Donald M.Eades等人“生物源中的山梨糖醇、半乳糖醇、甘露糖醇和肌醇混合物的快速分析”，Iournal of Chromatography，490，1-8(1989)的方法分析山梨糖醇的含量。
使用改進的Ameyama的方法(Methods in Enzymology，8920-29，1982)(其中氰鐵酸鹽用刃天青(一種能被還原為高熒光試鹵靈的染料)酶促測量鼠組織中的果糖。試鹵靈熒光劑的量與通過果糖脫氫酶氧化的果糖的量為化學計量。試驗試劑含有0.1ml中和的6％高氯酸神經提取液，最終體積為1.5ml。在封閉的屜中在室溫下培養60分鐘后，各自用Perkin-Elmer 650-40型熒光分光光度計以5mm狹縫在激發＝560nm，發射＝580nm下測定試樣的熒光。通過與一系列已知的含有0-200ng果糖/試驗的標準樣比較可計算出果糖濃度。
表1詳述了在各種組織中組織的果糖的降代，抑制了醛糖還原酶，從而說明了醛糖還原酶抑制劑的抗局部缺血的活性。
表1Zopolrestat(ZOP)(50mg/kg bw/天)對視網膜、坐骨神經和晶狀體的作用患5星期糖尿病鼠的山梨糖醇(Sor)和果糖(Fru)水平(nmol/g)視網膜 坐骨神經 晶狀體SorFruSorFruSorFru對照 12676 3(75) (14) (55) (197) (73) (151)+ZOP 12255 24 179249580(59) (7.5) (11) (60) (105) (115)糖尿病 1409 1289 1863 5815 37006 12676(412) (178) (623) (1711) (6064) (1261)+ZOP 5809601701217 7894 9724(195) (166) (85) (253) (1856) (1362)*Mean±SD(N＝8.13)()括號內的數字為標準偏差實施例2醛糖還原酶抑制劑對內毒素休克的鼠模型存活的作用方法試驗化合物為上述式I化合物其中Z為S且X和Y均為氟。
將雄性Balb/c鼠(23-24g)分成10只一組，口服載體(0.5％羧甲基纖維素的水溶液)或含有10、30或100mg/kg試驗化合物的載體。
在服用試驗化合物后20分鐘，通過靜脈內注射脂多糖(LPS)(E.coli 0111B4，8.5mg/kg)。
然后每天服用試驗化合物，在誘發休克后間隔至多12小時檢查存活率。
表2死亡率％天0第1天第2天第3天載體0 0 60 6010mg/kg 0 10 40 5030mg/kg 0 0 20 20100mg/kg 0 10 80 80在載體組中在注射LPS后2天有60％動物死亡。以10和30mg/kg/天劑量服用試驗化合物減少死亡率，30mg/kg/天為最佳劑量(在此組中死亡率為20％)。
表2詳述了典型的醛糖還原酶抑制劑防護LPS誘發的休克。正如Clinical Microbiology Review，1993，1，p.57-68，Vol.6.No.1的圖2所示，防護內毒素誘發的休克預期對局部缺血有保護作用。
應該理解到本發明不應局限于本文所描述的具體實施方案，但在不違背下面權利要求書中定義的新概念的精神和范圍的情況下可進行各種變化和改進。
權利要求
1.醛糖還原酶抑制劑用于制備用于降低由哺乳動物局部缺血造成的非心臟組織損傷的藥物。
2.權利要求1所述的用途，其中組織為腦、肝、腎、肺、腸、骨胳肌肉、脾、胰、視網膜組織或腸組織。
3.權利要求2所述的用途，其中所述的哺乳動物為人。
4.權利要求3所述的用途，其中所述的組織為腦組織。
5.權利要求3所述的用途，其中所述的組織為肝組織。
6.權利要求3所述的用途，其中所述的組織為腎組織。
7.權利要求3所述的用途，其中所述的組織為肺組織。
8.權利要求3所述的用途，其中所述的組織為腸組織。
9.權利要求3所述的用途，其中所述組織為骨胳肌肉組織。
10.權利要求3所述的用途，其中所述組織為脾組織。
11.權利要求3所述的用途，其中所述組織為胰組織。
12.權利要求3所述的用途，其中所述組織為視網膜組織。
13.權利要求3所述的用途，其中醛糖還原酶抑制劑的用量為大約0.1mg/kg/天至大約100mg/kg/天。
14.權利要求1或3所述的用途，其中所述的醛糖還原酶抑制劑為3，4-二氫-4-氧代-3-〔〔5-(三氟甲基)-2-苯并噻唑基〕甲基〕-1-(2，3-二氮雜萘)乙酸。
15.權利要求14所述的用途，其中所述具體化合物用量為大約0.1mg/kg/天至大約100mg/kg/天。
16.權利要求15所述的用途，其中所述組織為骨胳肌肉或視網膜組織。
17.權利要求3所述的用途，其中所述組織為腸組織。
全文摘要
一種防止由局部缺血造成的非心臟組織損傷的方法，包括給需要如此治療的患者施用有效量的醛糖還原酶抑制劑。
文檔編號A61K31/495GK1168794SQ9710257
公開日1997年12月31日 申請日期1997年2月27日 優先權日1996年2月29日
發明者T·A·貝耶, D·R·奈特, B·L·邁拉里, P·J·奧特斯, E·R·皮蒂爾, W·R·特蕾西 申請人:輝瑞大藥廠