恩曲他濱的純化方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物化學領域，具體而言涉及恩曲他濱的純化方法。 技術背景
[0002] 恩曲他濱腦itricit油ine，式I )，化學名為（2R, 5S)-5-氣居甲 基）-1，3-氧硫雜環戊焼-5-基]胞嚼巧，恩曲他濱臨床上與其他抗逆轉錄酶藥物聯合用于 治療HIV-1感染。
[0003]
[0004] 恩曲他濱是一個光學純化合物，具有構型為（2R，5S)的兩個手性中必，其一般通 過立體選擇性合成制備。由于恩曲他濱在水中具有較高溶解度，因此，如何將反應產物恩曲 他濱從含水的復雜反應體系中高效地實施分離純化，成為實現工業化大生產必須解決的難 題。
[0005] W02011095987公開了將含產物恩曲他濱的反應體系經分液、多次調節抑、在大氣 壓W及減壓下蒸傭、加水和甲苯溶解后再次分液、然后加入2-氣苯甲酸成鹽W分離反應產 物。并公開了恩曲他濱與因代苯甲酸、2-甲氧基苯甲酸、3-居基-2-蔡甲酸、心焦谷氨酸 或天冬氨酸等有機酸成鹽。然而上述方法所用試劑多，操作步驟繁瑣，分離效果并不理想， 不適合工業化生產。
[0006] CN103833741A公開了將含產物恩曲他濱的反應體系經分液、多次調節抑、減壓蒸 傭、加水溶解后用甲苯洗涂、然后加入水楊酸W及恩曲他濱水楊酸鹽晶種后結晶分離反應 產物。申請人經過實驗發現，通過恩曲他濱水楊酸鹽的方法純化恩曲他濱，達不到該文獻所 述的收率，并且最終產品雜質含量較高。
[0007] CN103450166A公開的恩曲他濱精制品制備方法無成鹽步驟，先將5- (4-氨 基-5-氣-2-氧代-1 (2H)-嚼巧）-1，3-氧硫雜環戊焼-2-甲酸-5-甲基-2-異丙基環己 醇醋還原，終止反應后降溫，分別用酸和堿調節抑后過濾濃縮，加入水后升溫溶解，有機溶 劑萃取除去薄荷醇，水層再濃縮得到恩曲他濱粗品，粗品再經重結晶步驟得到精制品，該方 法操作步驟繁瑣，且雜質含量較高，難W適應工業化生產。
[0008] 現有技術恩曲他濱的純化工藝存在諸多缺陷，因此仍然需要一種簡單高效的方法 純化恩曲他濱，本發明提供了送樣的方法。
【發明內容】
[0009] 本申請人經過大量的實驗研究，出乎預料的發現在恩曲他濱的制備過程中加入苯 甲酸制備成恩曲他濱苯甲酸鹽，再將苯甲酸鹽游離可w得到高產率高純度的恩曲他濱，且 制備簡單易操作，特別適合工業化生產。
[0010] 本發明的目的在于提供一種恩曲他濱（式I )的純化方法，包括：將恩曲他濱W恩 曲他濱苯甲酸鹽的形式從水溶液中析出。
[0011] 本發明的純化方法，進一步包括：恩曲他濱苯甲酸鹽（式III)進行反應制備恩曲他 濱，
[0012]
[0013] 上述恩曲他濱苯甲酸鹽進行反應制備恩曲他濱的步驟中：
[0014] 反應溶劑選自丙麗、了麗、戊麗、環戊麗、己麗、環己麗、己離、異丙離、1,4-二氧六 環、四氨巧喃、己酸己醋或己酸了醋的一種或幾種的混合溶劑，優選為丙麗；
[0015] 任選的，所述反應可W在加熱的條件下進行。
[0016] 本發明的又一目的在于提供一種恩曲他濱苯甲酸鹽，其結構如式III所示，
[0017]
[0018] 本發明的再一目的在于提供一種恩曲他濱的制備方法，包括：
[0019] (1) 5- (4-氨基-5-氣-2-氧代-1 (2H)-嚼巧）-1，3-氧硫雜環戊焼-2-甲酸-5-甲 基-2-異丙基環己醇醋（式II )在還原劑的存在下進行反應，
[0020] (2)步驟（1)得到的反應產物與苯甲酸反應制備恩曲他濱苯甲酸鹽（式III)
[0021]
[0022] 式II化合物可W通過市售獲得，也可W通過現有技術的方法制備，例如 CN101066971A 或 PCT 專利申請 W02007077505。
[0023] 其中所述步驟（1)的還原劑選自測氨化鋼、測氨化鐘、測氨化裡或氨化鉛裡，優選 為測氨化鋼或測氨化鐘，最優選為測氨化鋼；
[0024] 其中所述步驟（1)可W根據需要選擇合適的溶劑進行反應，所述溶劑選自。~Cs 的醇、1，4-二氧六環、己離、己酸己醋、己酸了醋、四氨巧喃、己臘、苯、甲苯、二甲苯或DMS0 的一種或幾種的混合溶劑，優選為甲醇或己醇中的一種或兩種的混合溶劑，最優選為甲 醇；
[00巧]任選的，步驟（1)得到的反應混合物還包括如下處理步驟：
[0026] i)濃縮后加水溶解，
[0027] ii)用與水不混溶的有機溶劑洗涂。
[002引其中所述有機溶劑包括但不限于苯、甲苯、二甲苯、環己焼、石油離、己離、異丙離、 己酸己醋或己酸了醋中的一種或幾種的混合溶劑，優選為甲苯；
[0029] 任選的，所述步驟（1)得到的反應混合物的處理步驟進一步包括；在步驟i)之前 用酸調節抑值至1-6,在本發明的一個【具體實施方式】中，在步驟i)之前用酸調節抑值至 5 ；
[0030] 其中所述步驟似中，可W通過加熱溶解后冷卻析出恩曲他濱苯甲酸鹽，在本發 明的一個【具體實施方式】中，所述加熱溫度為70-8(TC。
[0031] 上述恩曲他濱的制備方法，進一步包括：恩曲他濱苯甲酸鹽（式III)進行反應制備 恩曲他濱（式I):
[0032]
[0033] 其中所述制備恩曲他濱的步驟可W根據需要選擇合適的溶劑進行反應，所述溶劑 選自丙麗、了麗、戊麗、環戊麗、己麗、環己麗、己離、異丙離、1，4-二氧六環、四氨巧喃、己酸 己醋或己酸了醋的一種或幾種的混合溶劑，優選為丙麗。
【具體實施方式】
[0034] 本發明通過W下實施例進行詳細說明，它們僅僅是實施例，并不限制本發明，凡是 基于本發明所實現的技術，均屬于本發明的范圍。
[0035] 實施例1恩曲他濱苯甲酸鹽的制備
[0036] 將5- (4-氨基-5-氣-2-氧代-1 (2H)-嚼巧）-1，3-氧硫雜環戊焼-2-甲酸-5-甲 基-2-異丙基環己醇醋（40g，0.1mol)加入到200ml甲醇中，加入測氨化鋼巧g，0. 24mol)， 室溫反應，TLC監測反應完全后用6mol/L鹽酸調節抑至5,減壓濃縮，向濃縮液中加入60ml 水，用100ml甲苯洗涂兩次，水層加入苯甲酸（20g，0. 16mol)，加熱至70~8(TC溶清后降至 室溫，過濾，將濾餅用40ml水洗涂兩次，過濾，烘干，再用40ml異丙離洗涂、過濾、烘干，得到 恩曲他濱苯甲酸鹽30g，收率81 %。
[0037] 實施例2恩曲他濱的制備
[003引將恩曲他濱苯甲酸鹽30g加入到300ml丙麗中，回流反應2小時，趁熱過濾，烘干， 得恩曲他濱17. 4g，收率87 %，HPLC純度99. 9 % (面積歸一化法）。
[0039] 電 NMR巧OOMHz，DMS0-d6) : δ 6. 16(1H，m)、5. 41 (1H，t,重水交換后消失）、 5. 20(1H, t)、3. 82(lH，m)、3. 74(lH，m)、3. 44(1H, dd)、3. 14(1H, dd)，
[0040] ESI-MS m/z[M+Na] + :270、ESI-MS m/z[M-田：246,
[0041] IR (皿r) cm 1: ：3422、2957、2903、2856、1442、1408、1169、1093、1045。
[0042] 實施例3恩曲他濱經其它有機酸鹽的制備
[0043] 將苯甲酸替換為對氣苯甲酸、水楊酸、草酸、馬來酸或富馬酸，并參照實施例1的 方法制備恩曲他濱有機酸鹽，參照實施例2的方法制備恩曲他濱，結果見表1。
[0044] 表1恩曲他濱有機酸鹽和恩曲他濱的收率/純度結果
[0045]
[0046] 注；純度/含量參照高效液相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄V D)進行測 定。
【主權項】
1. 一種恩曲他濱的純化方法，包括：將恩曲他濱W恩曲他濱苯甲酸鹽的形式從水溶液 中析出。2. 權利要求1的純化方法，進一步包括：恩曲他濱苯甲酸鹽進行反應制備恩曲他濱。3. 權利要求2的純化方法，其中反應溶劑選自丙麗、了麗、戊麗、環戊麗、己麗、環己麗、 己離、異丙離、1，4-二氧六環、四氨巧喃、己酸己醋或己酸了醋的一種或幾種的混合溶劑。4. 一種恩曲他濱苯甲酸鹽，其結構如式III所示，5. -種恩曲他濱的制備方法，包括： (1) 5-(4-氨基-5-氣-2-氧代-1 (2H)-嚼巧）-1，3-氧硫雜環戊焼-2-甲酸-5-甲 基-2-異丙基環己醇醋在還原劑的存在下進行反應， (2) 步驟（1)的反應產物與苯甲酸反應制備恩曲他濱苯甲酸鹽。6. 權利要求5的制備方法，其中所述步驟（1)的還原劑選自測氨化鋼、測氨化鐘、測氨 化裡或氨化鉛裡。7. 權利要求5的制備方法，其中所述步驟（1)得到的反應混合物還包括如下處理步 驟： i) 濃縮后加水溶解， ii) 用與水不混溶的有機溶劑洗涂。8. 權利要求7的制備方法，其中所述有機溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、環己焼、石油離、 己離、異丙離、己酸己醋或己酸了醋中的一種或幾種的混合溶劑。9. 權利要求7的制備方法，進一步包括；在步驟U之前用酸調節抑值至1-6。10. 權利要求4-9任一項的制備方法，進一步包括；恩曲他濱苯甲酸鹽進行反應制備恩 曲他濱。
【專利摘要】本發明涉及藥物化學領域，具體而言涉及恩曲他濱的純化方法。本發明的目的在于提供一種恩曲他濱的純化方法，將恩曲他濱以恩曲他濱苯甲酸鹽的形式從水溶液中析出，再將苯甲酸鹽游離可以得到高產率高純度的恩曲他濱，該方法簡單高效，特別適合工業化生產。
【IPC分類】C07D411/04
【公開號】CN105585564
【申請號】CN201410660872
【發明人】郭猛, 周瑞, 劉偉明
【申請人】正大天晴藥業集團股份有限公司
【公開日】2016年5月18日
【申請日】2014年11月18日
【公告號】WO2016078584A1