具有提高的藥代動力學性能和麻醉性能的苯基乙酸酯類化合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及化學領域，涉及取代的苯基己酸醋化合物，可用作短效鎮靜催眠劑，用 于麻醉和鎮靜。本發明還涉及包含送類化合物的藥物組合物，使用送類化合物誘導或維持 麻醉或鎮靜的方法。
【背景技術】
[0002] 丙泊酪（propo化1)，即2,6-二異丙基苯酪是具有催眠性質的可注射麻醉劑。它能 夠用于誘導和維持全身麻醉和鎮靜。丙泊酪輸注后作用時間長又不可知，送種不可預知的 作用持續時間引起患者恢復時間不規則，多數患者蘇醒時間長，可控性差，限制了它的應用 范圍。
[000引丙泮尼地（propanidid),即[4-[化N-己基氨甲醜基）甲氧基]-3-甲氧基苯 基]-己酸丙醋，是另一種可注射的麻醉劑，它在美國W外的若干國家已被批準使用。它的 麻醉效果比丙泊酪短，恢復時間可預知。邱ontol是由Bayer提供的化ontol可注射的丙泮 尼地乳劑，由于過敏反應與1983年退出英國的市場。因而，盡管丙泮尼地有比丙泊酪更短 和更可預知的恢復時間。不過作為可注射的麻醉劑它還沒有被廣泛的接受。
[0004]
[0005] 專利W02004/037750在丙泮尼地的基礎上開發了新一類化合物，其化合物通式為 (II)
[0006]
[0007]其中Ri為（Cz-Ce)烷基；R2、R3、R4,各自獨立地為（Ci-Ce)烷基；其條件是Ri、R2、R3 和R4中碳原子之和大于7。該類化合物具有比丙泮尼地（Propanidid)更強的麻醉活性，比 丙泊酪（Propo化I)具有更短和更可預知的作用和恢復時間。其中化合物AZD3043,由阿斯 利康公司開發的一種鎮靜和催眠藥物，它是一個GABAa受體的變構調節劑，子體內被醋酶水 解成失活的代謝產物。在大鼠和豚鼠（荷蘭豬）的全血中被快速的代謝掉，分別為ti/2 = 0. 4min和ti/2=Imin。在大鼠長達3小時的連續靜脈注射實驗后，母體結構的能檢測到的 時間只有5min。在小豬中連續的靜脈注射的恢復時間也比丙泊酪要快。該藥物現在處于臨 床I期。
[0008]


【發明內容】

[0009] 本發明的任務是提供一種取代的苯基己酸醋化合物。
[0010] 實現本發明的技術方案是：
[0011] 本發明提供的取代的苯基己酸醋為具有下述通式（I)的化合物
[0012]
[001引式（I)化合物中，
[0014]其中Ri為l1〇C做1/
[0015] 其特征在于所述的Li為取代或未取代的Ci-Ce烷基；1/為取代或未取代的Ci-Ce焼 基。
[001引R2為單因化多因代或者未取代的Ci-Ce烷基，Cs-Ce環烷基，Cz-Ce帰基或快基；
[0017] R3、R4各自獨立地為（Ci-Ce)烷基。
[0018] 發明的詳細說明
[0019] 在描述本發明的化合物，組合物和方法時，下列術語具有下列的含義，另有指定除 夕K術語化-Ce)烷基表示一價分支或不分支的飽和姪鏈，具有1至6個碳原子，該術語例 女口；甲基、己基、丙基、異丙基、了基、異了基、正己基等。
[0020] 術語因代（Cz-Ce)帰基表示一價分支或不分支的不飽和姪基具有2至6個碳原子 并且具有至少I個因代的己帰基不飽和位點。優選的因代的帰基包括因代的己帰基（-CH=邸2)因代的正丙帰基（-CHzCH=邸2)因代的異丙帰基（-C(CHs)=邸2)
[0021] 術語因代（C2Ce)快基表示一價不不飽和姪基具有2至6個碳原子并且具有至少1 個窒健。優選的快基包括因代的己快基（-CSCH)因代的快丙基（-CHzCSCH)等。
[0022] 術語因代（Cs-Ce)環烷基表示具有單一環的3至6個碳原子因代的環狀烷基。送 類環烷基例如包括單一的環結構例如因代的環丙基，因代的環了基，因代的環戊基，因代的 環己基等。
[0023] 本發明化合物部分含有一個或多個手性中必。因此發明包括外消旋混合物、非對 映體，對映體和富集一種或多種立體異構體的混合物。所描述和所要求保護的發明范圍涵 蓋化合物的外消旋形式W及個別的對映體及其非外消旋混合物。
[0024] 術語"催眠劑"一般表示促進睡眠的化合物。藥理學中所用的術語催眠劑描述用 于誘導或維持麻醉鎮靜或睡眠的藥物。
[0025] 本文所用的術語"麻醉"表示由神經功能的藥理學抑制所致感覺或意識的喪失。
[0026] 術語"鎮靜"本文中被定義為藥物給藥后精神興奮的平靜或生理功能的減輕。
[0027] 術語"有效量"表示在對哺乳動物給藥時足W誘導或者維持麻醉或鎮靜的量。有 效量將因受治療者和給藥方式而異，可W由本領域普通技術人員按照慣例加W確定。
[0028] 術語"短效"表示在藥動學上有響應的藥物，當短效藥物被輸注給藥時，藥物的效 應在輸注終止后迅速停止。
[0029] 盡管本發明陳述了發明的廣泛定義，不過某些藥物或者組合物可W是優選的，本 發明關于原子團，取代基和范圍的具體與優選值僅供闡述；不排除關于原子團或者取代基 其他所定義的值或者其他在所定義范圍內的值。
[0030] 按照本發明給藥的優選藥物是如上述式（II)化合物。
[00引]其中Ri為Li〇C做1/上述化合物（I)中Li為-邸2-、-邸2邸2-、-CH (邸3)-、-CH(邸3)邸2-、-CHzCH (邸3) -、-CH (邸3)邸2邸2-、-CHzCH (邸3)邸2-、或-CH (邸3) CH (邸3)-，優選 為-邸2-、-邸2邸廠或-CH (邸3)-，更優選為-CH (邸3)-。
[0032] 上述化合物（I)中1/為-邸3、-邸2邸3、-邸2邸2邸3、-甜2邸2邸2邸3、-邸2邸2邸2邸2邸3、-CH(邸3)2、-CH(邸3)邸2邸3、-邸(邸3)CH(邸3)邸3或-CHzCH(邸3)CH(邸3)2,優選為-邸3、-邸2邸3、 或-邸2邸2邸3。
[0033] 上述化合物（II)中R2為單因代，多因代或者未取代的Ci-Ce烷基；具體的R2為甲 基、己基、單氣或者多氣取代的甲基或者己基。
[0034]進一步優選為-C&、-CH2CH3、-CFs或CH2CF3。
[0035] 上述化合物（II)中R3、R4各自獨立地為（Ci-Ce)烷基。
[0036] 優選己基或者丙基，更優選R3、R4均為己基。
[0037] 優選的本發明化合物是送樣的通式（I)的化合物，其中，
[0038]Ll為-CH(邸3)-，1/為-邸3,R2為-邸3,R3,r4均為-邸2邸3,即為化合物1-(己醜氧 基）己基{4-[2-(二己胺基）-2-撰基己氧基]-3-甲氧苯基}己酸醋
[0039]Li為-CH(邸3)-，L2為-邸3,R2為-邸2邸3,R3,R4均為-邸2邸3,即為化合物，1-(己 醜氧基）己基{4-[2-(二己胺基）-2-撰基己氧基]-3-己氧苯基}己酸醋
[0040]一般合成工藝
[0041] 本發明合成方法采用式（III)中間體
[0042]
[0043] 其中R2為-邸3、-CH2CH3、-CFs或者-CH2CF3,式（III)中間體是利用常規工藝從商 業上可得到的原料和試劑，制備的流程如下：
[0045] 式（III)中間體可W如實施例1所述制備。
[0046] 在合成方法中，式（III)與所需式X-LiQC(O)L2化合物進行縮合反應，其中X-是適 合的離去基團（例如氯，漠，己醜氧基，甲苯礙醜基或者甲礙醜基等）。
[0047] 本發明優選的化合物如下表：
[0049] W本發明化合物作為活性成分配W藥學上可接受的輔料可制成用于人或動物麻 醉維持和誘導及催眠鎮靜的藥物制劑。它們在體內被迅速代謝為無活性的良好耐受性的駿 酸代謝產物（式I，其中Ri為氨）。本發明化合物具有短效鎮靜催眠W及麻醉的誘導和維 持作用，且具有比AZD3043更短的麻醉后行為恢復時間。
【具體實施方式】
[0050] 本發明化合物的合成工藝，本發明中間體和化合物可W利用已知的合成工藝從市 售的原料加W制備。
[00川 實施例
[0052] 下面的實施例表明了用于本發明化合物的通用合成過程及具體的制備。下面的實 施例表明發明化合物的制備，所述實施例是示范性的，并非意在W任何方式限定所要求的 發明
[0053] 實施例1
[00巧]1. 1中間體化合物Az的合成
[0056] 將2-己氧基苯酪（化合物Al)巧1. 5g，0. 373mol)和50 %己醒酸（37. 3ml， 0. 34mo1，1eq)W及1OOml蒸傭水合并，加入到500mlH口瓶中，冰浴下向H口瓶中滴加 10%化OH溶液（29.SgNaOH, 0. 745mol，2eq的300ml蒸傭水溶液），室溫反應16小時，用己 酸己醋洗涂（4巧50ml)，水相用6N鹽酸水溶液調節抑=2-3,加入化Cl至飽和，然后用己 酸己醋萃取（3巧OOml)，將有機相用飽和食鹽水洗涂，經無水硫酸鋼干燥，減壓旋干溶劑得 到51. 4g蹤色固體，收率51. 4%。
[0057]LCMS;195 [M-Cffl]"
[0058] Ih-NMR化MS0,300MHz) 5 12. 40化S，1H)，5 8. 86 (s，1H)，5 6. 94 (d，1H)， 5 6. 82-6. 67(m，2H), 5 5. 65(bs，lH), 5 4. 87(s，lH), 5 4. 01(q，2H), 5l.32(t，3H).
[0059] 1.2中間體化合物As的合成
[0060] 將As巧g，23. 5mmol)溶解于100mL的甲醇中，加入10滴濃硫酸，然后加熱回流反 應15小時。將反應液旋干，然后用己酸己醋重新溶解，有機相用水洗2次，飽和食鹽水洗一 次，Na2S〇4干燥。旋干，硅膠柱純化（100-200目，EA/PE= 1/3)，得無色油狀物4.Ig,收率 77. 6%。
[0061]LCMS：227[M+H]"
[0062]1h-NMR