專利名稱：用于控制藥代動力學的方法和裝置的制作方法
專利說明用于控制藥代動力學的方法和裝置 本申請要求遞交于2002年5月6日的美國臨時申請No.60/377,649和遞交于2002年6月20日的60/389,881的優先權，特此將其全文并入。
背景技術：
1.發明領域本發明涉及向皮膚的至少兩個區室(compartment)給藥物質、用于全身(systemic)吸收和改善藥代動力學的方法和裝置。
2.背景信息有效和安全地給藥藥用物質(例如診斷制劑和藥物)的重要性長久以來就已為人知。盡管對所有藥用物質這都是一個重要的考慮，近來由生物技術行業興起的獲得大分子例如蛋白質的充分生物利用度，使得獲取有效和可再現的吸收的這種需求更為突出(Cleland等，Curr.Opin.Biotechnol.12212-219，2001)。傳統針的使用長久以來提供了通過皮膚給藥向人類及動物遞送藥用物質的一種方法。已進行了相當可觀的努力以通過皮膚實現可再現和有效的遞送，同時提高注射的容易度并減少患者與傳統的針相關的恐懼和/或痛苦。此外，某些遞送系統完全排除了針，并依賴于化學介質或外部驅動力例如離子電滲流或熱穿孔或聲穿透(sonophoresis)以突破角質層，即皮膚的最外層，并通過皮膚的表面遞送物質。然而，此類遞送系統不能可再現地突破皮膚屏障或將藥用物質遞送到皮膚表面下方給定的深度，所以臨床效果可變。因此，認為角質層的機械突破(例如用針)提供了通過皮膚表面給藥物質的最可再現的方法，并為給藥物質的放置提供了可控和可靠性。用于將物質遞送到皮膚表面之下的方法包括皮下、肌內或靜脈內給藥路徑，其中肌內(IM)和皮下(SC)注射是最為常用的。在解剖學上，身體的外表是由兩個主要組織層構成的，即外部的表皮和下面的真皮，它們一起組成了皮膚(有關綜述參見Phsiology，Biochemistry，and Molecular Biology of the Skin，第二版，L.A.Goldsmith編輯，Oxford University Press，New York，1991)。表皮再細分為總厚度在75和150μm之間的五層(layers或strata)。表皮之下就是真皮，它含有兩層稱之為乳突狀真皮的最外面的部分以及稱之為網狀真皮的更深的一層。乳突狀真皮含有最宏大的微循環血液和淋巴叢。相反，網狀真皮相對是無細胞和無血管的，并由密集的膠原和彈性結締組織構成。在表皮和真皮之下為皮下組織，也稱之為下皮，它由結締組織和脂肪組織組成。肌肉組織位于皮下組織之下。如上文所指出的那樣，皮下組織和肌肉組織常被用作為給藥藥用物質的部位。然而，真皮很少被靶向作為給藥物質的部位。這可能至少部分地是歸因于將針精確放置到皮內空間的難度。此外，盡管已知真皮，尤其是乳突狀真皮具有高度的血管分布，人們迄今尚未意識到可利用這種高度的血管分布，以獲得與皮下給藥相比提高的給藥物質的吸收特征。這是因為小的藥物分子在給藥到皮下組織(它遠比真皮更為容易且可預知地靶向)后通常被迅速吸收。另一方面，大分子例如蛋白質和大的多肽典型地不論血管分布程度如何，通過毛細表皮的吸收不太好，從而人們不會指望通過更難以實現的皮內給藥甚至是大分子，來實現較之于皮下給藥顯著的吸收優勢。已經提出眾多的方法和裝置，以增強皮膚的滲透性并提高各種藥物通過皮膚的擴散，以被機體所用。
用于基于皮膚的遞送的裝置最近以微電子機械系統(MEMS)為基礎的制造技術的進展允許研發小針樣的裝置，克服了該組織屏障，并提供了表皮和上部真皮組織直接的機械進入。通過限制針入深度在外部10μm到2mm實現最小限度侵入的安全遞送，從而避開見于皮膚內深層的神經末端和血管。以微套管(micro-cannula)和微針(microneedle)為基礎的方法學和裝置在遞交于2000年6月29日的美國申請系列號No.606,909中有描述。使用如遞交于1999年10月14日的美國系列號No.417,671中所述的裝置和方法，標準鋼套管也可用于皮內遞送。這些方法和裝置包括通過具有有限針入深度(典型地從10μm到2mm的范圍內)的狹軌(narrowgauge)(30G或更細)“微套管”遞送物質，所述針入深度是由套管的總長或者暴露的除限深套筒器件(hub feature)之外的套管總長定義的。用于破壞角質層的裝置包括具有針入并基本刺穿角質層的長度的微研磨器和微型針或刀片。其它裝置包括具有針入角質層而不基本刺穿角質層的長度的微研磨器和微型針或刀片。微針包括具有等同于或者比大約30標準針頭更小的直徑的結構，當此類結構實質上是圓柱形時，典型地大約30-50標準針頭。術語微針所涵蓋的非圓柱形結構因而將具有相當的直徑，并且包括錐形、矩形、八角形、楔形及其它合適的幾何形狀。這些裝置的實例公開在授予Godshall等的美國專利No.5,879,326、授予Lee等的美國專利No.5,250,023和WO 97/48440中。
藥代動力學
比較研究證明遞送到皮膚特定區室和那些區室內特定深度的藥物的藥代動力學(PK)特征可顯著變化。例如，某些種類藥物的藥代動力學可通過皮內遞送得以改善(例如參見遞交于2000年6月29日的美國申請No.606,909和遞交于2001年6月29日的美國申請No.893,746(公開于2002年7月18日，公開號no.20020095134))。迄今為止，通過皮內遞送改變PK的焦點都集中在相對于標準皮下投藥提高的功效發作和增強的生物利用度上。
發明概述
本發明涉及通過結合遞送到皮膚內兩個或多個區室或深度的優勢控制給藥物質的藥代動力學的方法和裝置。特別地，本發明提供了將物質遞送到淺SC(皮下)和ID(皮內)區室的方法，以實現部分與通過ID遞送實現的類似、而另一部分與通過SC遞送實現的類似的混合型pK特征。這提供了化合物快速和高峰的發作水平，以及化合物更低的延長的循環水平。該目的可通過例如(a)過載深ID空間的流體；(b)沉積在ID/SC交接處；和(c)靶向皮膚不同位置(即淺ID空間和淺SC空間)的單個或多個微針實現。從而，本發明提供了將治療物質遞送到組織中的方法，包括在皮膚內或皮膚下將物質遞送到至少兩個皮內空間中，以進入兩個或多個區室或深度，所述區室或深度為所述物質提供不同的藥代動力學，這增強了物質就產生的復合藥代動力學而言的效力。進入兩個或多個區室可通過獨立遞送到兩個或多個深度或區室，或者通過使用靶向兩個區室界面處的組織或過載一個區室從而遞送的物質通過例如擴散進入第二區室的遞送方法實現。ID區室是指由直接起始于表皮下并延伸至網狀真皮基部的真皮層組成的組織空間。平均起來，該組織深度在最外層的皮膚表面以下約0.05-0.15mm到約1.7-2.5mm。本領域技術人員將會認可，基于與年齡、種族、身體部位、某些疾病狀態及其它因素相關的個體生物差異，在真皮區室的絕對厚度和深度方面存在一些變動。SC區室是指直接在網狀真皮之下并延伸至下面的肌肉的組織空間。平均起來，該組織空間起始于最外面的皮膚表面以下約1.7-2.5mm的深度處，并具有隨包括體重指數、瘦胖程度、身體部位、年齡、種族、某些疾病狀態及其它因素在內的生理因素高度可變的更低的深度。本發明進一步提供了將物質遞送到包括兩個或多個區室的一個部位或多個部位的方法。本發明也提供了將物質遞送到各自包括一個或多個區室的多個部位的方法。本發明利用具有邏輯組件(logic component)的算法，包括生理學模型、基于原理的模型或者運動平均法，治療藥代動力學模型，監測信號處理算法，預測的對照模型或其組合進一步提供了物質的可控遞送。本發明提供了聯合淺SC和ID遞送以實現改善的PK效果的方法。這些效果單獨使用一種或另一種遞送區室是不可實現的。經由合適的裝置構造和/或用藥方法的單個或多個部位沉積可獲得獨特而有益的成效。使用針聯合物質可控的淺SC和ID遞送的功效的用途以前未見報道。能夠構造可用于這些方法的裝置以實現SC(或IM)和ID兩種遞送。基礎的技術原理在于微針遞送的PK效果是沉積深度和給藥流體模式特異性的，從而沉積可通過裝置設計和改造在機械上進行控制，或者通過技術例如流體過載ID空間控制。另外，本發明包括具有小于5mm長度的用于SC注射的針(微型或其它形式)。淺SC遞送到大約3mm的深度處與利用傳統技術的深SC產生幾乎相同的PK。單獨利用淺SC遞送產生更為可控的特征未曾使用過。事實上，以前小于5mm的深度曾被認為不在SC空間內。通過裝置設計或技術的混合遞送產生雙相或混合動力學特征。裝置長度的微小差異(1mm對2mm對3mm)產生PK效果的顯著差異。通常認為將針頭定位在ID空間之內的針長度可獲得SC樣特征。淺SC遞送在PK效果方面比標準SC遞送更為一致和均衡。對于通過注射給藥的物質，其中靶組織深度的限度受到針或套管出口插入的深度、出口暴露的高度(垂直拔出)、給藥體積以及給藥速率的約束。合適的參數可由本領域技術人員無需過度的實驗而確定。可依照本發明遞送的物質的實例包括藥學或生物學活性物質，包括診斷劑、藥物以及提供治療或健康益處的其它物質，例如營養藥。可用于本發明的潛在的診斷物質包括大分子物質例如胰島素、ACTH(如促腎上腺皮質激素注射)、促黃體激素釋放激素(如促性腺激素釋放因子鹽酸鹽)、生長激素釋放激素(如舍莫瑞林醋酸鹽)、縮膽囊素(辛卡利特(sincalide))、甲狀旁腺激素及其片段(如特拉帕肽醋酸鹽(Teriparatide Acetate))、甲狀腺釋放激素及其類似物(如普羅瑞林)、分泌素等。可用于本發明的治療物質包括α-1抗胰蛋白酶、抗血管發生因子、反義物、環丁甲二羥嗎喃、降鈣素及類似物、西利酶(Ceredase)、COX-II抑制劑、皮膚用藥、雙氫麥角胺、多巴胺激動劑和拮抗劑、腦啡肽及其它阿片樣肽、表皮生長因子、促紅細胞生成素及類似物、促卵泡激素、G-CSF、高血糖素、GM-CSF、格雷西隆(granisetron)、生長激素及類似物(包括生長激素釋放激素)、生長激素拮抗劑、水蛭素和水蛭素類似物如水蛭肽、IgE抑制劑、胰島素、胰島素營養因子及類似物、胰島素樣生長因子、干擾素、白介素、促黃體激素、促黃體激素釋放激素及類似物、肝素、低分子量肝素以及其它天然、修飾或合成的糖胺聚糖、M-CSF、滅吐靈(metoclopramide)、咪達唑侖、單克隆抗體、PEG化抗體、PEG化蛋白或用親水或疏水聚合物或附加官能團修飾的任何蛋白、融合蛋白、單鏈抗體片段或單鏈抗體片段與粘附蛋白、高分子或其附加官能團的任意組合、麻醉止痛劑、尼古丁、非甾醇類抗炎劑、寡糖、奧丹西隆(ondansetron)、甲狀旁腺激素及類似物、甲狀旁腺激素拮抗劑、前列腺素拮抗劑、前列腺素、重組可溶性受體、東莨菪堿、5-羥色胺激動劑和拮抗劑、西地那非、特布他林、溶血栓劑、組織纖溶酶原激活劑、TNF及TNF-拮抗劑、有或無載體/佐劑的疫苗，包括與煙癮、關節炎、霍亂、可卡因癮、白喉、破傷風、HIB、萊姆病、腦膜炎球菌、麻疹、腮腺炎、風疹、水痘、黃熱病、呼吸道合胞體病毒、蜱傳日本腦炎、肺炎球菌、鏈球菌、傷寒、流感、肝炎(包括甲肝、乙肝、丙肝和戊肝)、中耳炎、狂犬病、脊髓灰質炎、HIV、副流感病毒、輪狀病毒、EB病毒(Epstein Barr Virus)、CMV、衣原體、非模式種嗜血桿菌屬、moraxella catarrhalis、人類乳頭狀瘤病毒、包括BCG在內的結核病、淋病、哮喘、動脈硬化癥、瘧疾、大腸桿菌(E.coil)、阿爾茨海默氏病、幽門螺菌(H.Pylori)、沙門氏菌、糖尿病、癌癥、單純皰疹病毒、人類乳頭瘤等有關的預防性和治療性抗原(包括但不限于亞基蛋白、肽以及多糖、多糖綴合物、類毒素、基因為基礎的疫苗、活的減毒的重配的失活全細胞、病毒和細菌載體)。其它物質包括所有主要的治療劑例如用于普通感冒的制劑、解癮劑、抗過敏劑、抗催吐藥、治肥胖藥、抗骨質疏松劑、抗感染藥、止痛劑、麻醉劑、減肥劑、治風濕藥、抗哮喘制劑、抗痙攣藥、抗鎮靜劑、抗糖尿病制劑、抗組胺劑、抗炎制劑、抗偏頭痛制劑、抗運動疾病制劑、抗嘔吐藥、抗腫瘤藥、抗震顫性麻痹藥物、止癢劑、安定藥、退熱劑、抗膽堿能藥、苯并二氮拮抗劑、血管舒張藥，一般包括冠狀動脈、周圍神經以及腦、骨刺激制劑、中樞神經系統刺激物、激素、催眠藥、免疫抑制劑、肌肉弛緩劑、抗副交感神經藥、副交感神經模擬物、前列腺素、蛋白、肽、多肽及其它大分子、精神刺激物、鎮靜劑、以及性機能障礙和安定劑。物質可通過快速注射(bolus)、計量快速注射(meteredbolus)或輸注遞送，其中優選快速注射和計量快速注射。
附圖的簡短說明


圖1A和1B顯示了隨著將胰島素遞送到皮膚兩個不同的ID深度和一個SC深度后時間的平均葡萄糖濃度。對于SC注射，利用29號標準針頭、12.7mm的標準胰島素注射器和針頭連同膜片鉗(Pinchup)技術。圖2顯示了在葡萄糖鉗夾(clamp)并伴有ID和SC給藥胰島素的條件下的平均葡萄糖輸注速率。圖3顯示了在利用1.5mm裝置向糖尿病豬給藥不同胰島素濃度后平均血液胰島素水平的對數圖。圖4顯示了在利用2.0mm裝置向糖尿病豬給藥不同胰島素濃度后平均血液胰島素水平的對數圖。圖5顯示了在利用3.0mm裝置向糖尿病豬給藥不同胰島素濃度后平均血液胰島素水平的對數圖。圖6顯示了隨著SC遞送以及1mm和3mm深度的ID遞送后時間的血液α-干擾素濃度，以及兩個深度的平均值。圖7A-D顯示了注射裝置示例性構造的示意圖。給藥流體的路徑以箭頭表示。圖7A顯示了構造有側口和端口的單個針，從而側口使得注射靶向ID空間，而端口使得注射靶向SC空間。圖7B顯示了雙針構造，從而一個針置于ID空間，而一個針置于SC空間。圖7C顯示了置于ID和SC空間邊界處的單個針，從而注射的物質靶向兩空間。圖7D顯示了置于ID空間的單個針，從而過載的流體將靶向ID和SC兩個空間。
發明的詳細描述
以前利用微型裝置皮內遞送的研究證明皮內遞送許多藥物，尤其是蛋白、大的多肽或其它大分子量藥物，產生更快的始于給藥部位的吸收發作(onset)、更為迅速的全身分布，(以及)在某些情況下提高的生物利用度，但是在內部生物學清除機制或速率方面沒有變化。若干研究證明改變微針深度從而改變其組織沉積空間，可改變那些藥物實體的PK。這種觀察結果已由許多物質例如重組蛋白激素，重組人類胰島素的豬和人類臨床動物試驗重復。淺ID組織空間的沉積產生就全身吸收和利用度而言更快的藥物發作動力學，以及就有些藥物而言提高的利用度。ID遞送受限于ID組織空間是由高度的結構膠原/彈性蛋白基質構成的，非常緊湊，可膨脹性最低(與SC相比)的事實，因而在所能給藥的總體積量、此流體所能給藥的速率、以及給藥該體積所需壓力方面具有局限性。SC空間(層)主要位于一側的真皮空間與另一側的肌肉或其它筋膜平面之間。不幸的是，該空間毛細管灌注(血管或淋巴)幾乎不如真皮好，因而吸收更慢且在有些情況下生物利用度更低。并且SC層根據身體分布(如手臂、腹部、臀部)就個人而言具有極端的可變性，而且根據生理學形態(瘦弱、正常、肥胖)在個體之間也具有極端的可變性。當前的遞送實踐例如注射、射流注射和輸注到SC層，即使是在單一個體的單個投藥部位，也產生治療化合物例如蛋白、肽及其它分子高度可變的沉積。這導致這些化合物高度可變的吸收，因此可能不利地改變藥物的功效。將藥物直接沉積到淺SC空間，即小于5mm的深度、或者更優選地小于3mm的深度，或者甚至更優選地在2和3mm之間的深度，則允許容易地進行SC投藥，并且相對于使用標準更長的針和上述的標準實踐，可實現藥代動力學更高的一致性。標準SC投藥也曾被經常認為受限于一上限，在此界限內認為發生ID沉積。對于化合物例如胰島素，該上限曾被公開的專利及其它出版物限定為5mm的深度。這也反映在當前的產品中(如最小長度為5mm的胰島素注射器以及桿針，參見美國專利6,200,296 B1，Dibiasi等)。新數據提示在動物模型中更淺的僅3mm的沉積不僅產生與標準技術相當的SC特征，而且產生更佳的藥物動力學的可再現性。真皮和表皮的厚度隨著個體到個體、以及個體身體的不同部位而變。例如，曾報道表皮厚度從約40到約90μm變化，而真皮厚度范圍從剛好在表皮下面到身體有些區域不到1mm到身體其它區域剛好2到約4mm的深度，取決于特定的研究報告(Hwang等，Ann PlasticSurg 46327-331，2001；Southwood，Plast.Reconstr.Surg 15423-429，1955；Rushmer等Scieace 154343-348，1966)。當確定特定部位的遞送深度時，這種變化必需考慮在內。當前有些優選的藥物給藥視點(sight)包括但不限于大腿、腹部、臀部、胸部，以及上臂的多個方位，包括二頭肌、三頭肌、三角肌和前臂。在上文提及的現有技術中常規使用的部位中，ID注射約1.7mm到2.5mm的深度，可將藥物沉積在皮膚的ID和SC層。藥物被沉積在低層ID和最淺的SC區。或者，可制備具有將物質沉積在ID空間之內的長度(名義上小于1.7mm)的針，以用注射的流體過載靶向的組織空間。當此發生時，沉積的原料或藥物溶液在低層ID和SC空間之內分配。該效果對于較長的ID針最容易發生，因為低層ID組織床是由比上層真皮更為彈性的組織構成的，而注射的流體沿最小阻力的路徑而行。與單獨的SC或ID沉積相比，這種混合的沉積產生獨特的藥代動力學參數。來自ID空間的吸收依然更為迅速地發生，導致更快的全身利用度(Tmax)發作，但未見以前在極淺真皮遞送中看到的顯著的濃度峰值(Cmax)(見美國申請系列號No.606,909，遞交于2000年6月29日)。由于離能夠進行吸收的靜脈和淋巴毛細管極近，并減少通過灌注欠佳的SC組織床灌注的需要，與深層SC給藥相比，藥物吸收更為迅速且可再現。可開發這種藥代動力學效果的混合，以對期望的藥代動力學特征進一步予以調整。這些“雙相”特征可用于例如胰島素及重組蛋白激素。在最近在志愿者大腿ID遞送常規U-100人類胰島素的人類臨床試驗中，用標準尺寸的針和技術取得了超過標準腹部SC注射的藥理學效益。胰島素用30g 1.5mm的針、34g 1.0mm或標準SC(29Ga，12.7mm)的針遞送，利用標準技術測量血糖(blood glucose)和胰島素水平，并利用葡萄糖膜片鉗(clamp)技術使血糖維持在恒定的水平。血糖的藥效反應下降，正如維持糖穩態所需的葡萄糖輸注速率所反映的那樣，它對于ID注射比SC注射發生得更為迅速。這與以前獲得的豬臨床前結果有良好的一致性。人類的血液胰島素水平不表現為比SC顯著更高的突出的峰值濃度(Cmax)，不過，可檢測的血液胰島素水平的發作(Tmax)得以增強。同樣地，ID系統的平均特征都趨向于表現出早期和晚期吸收雙相反應。這指示著藥物在不同組織層(ID和淺SC)間的分配，以及各自的PK吸收參數的組合。這也更能反映天然的胰島素分泌(它既表現出急性的高水平分泌，又表現出更長的低水平分泌以包括兩個峰值)和延長的糖代謝。雙相動力學預期可適用于廣范圍的藥物。這些藥物包括其期望特征要求速效作用以及繼而更低但更長的藥物循環水平的那些藥物。另外，細胞產生的就此而言的任何物質遞送特征能夠重復。優選的藥物包括但不限于
胰島素。快速和高峰的發作水平以包括由簡單糖或其它非復合碳水化合物消化和吸收獲得的高葡萄糖水平，并迅速使血糖回復至“正常”水平。繼發的低胰島素水平包括復合糖代謝，但降低由于更低的胰島素循環水平造成的低血糖癥風險。這種組合的PK效果目前在機械上唯有使用昂貴且復雜的胰島素泵，或者通過混合不同胰島素類型的制劑例如70/30混合物才能實現。激素，例如生長激素，是由機體以脈動方式天然分泌的。當通過IV給藥模擬該脈動特征時，可能導致最小程度甚至無積極效果。對于治療應用，低循環水平的SC遞送可能對生理學應答是最佳的。激素的雙模型或雙相動力學效果能夠實現因當前制劑、投藥方案和遞送技術的藥代動力學局限所致而迄今未能獲得的最佳結果。止痛劑(如用于偏頭痛、癌癥或術后疼痛的)例如COX抑制劑、嗎啡、阿片樣肽、其它麻醉鎮痛劑、triptans等。止痛劑典型地需要通過淺ID遞送可獲得的速效，但更低的延長的藥物循環水平以防止疼痛復發。目前，為獲得高峰值水平，典型地需要更大的藥物數量以獲得峰值水平，這隨后導致延長的高循環水平。這種高循環的藥物水平的延長通常造成毒副作用，例如COX藥物的GI效應，或者麻醉鎮痛劑的識別或官能能力的喪失。通過混合動力學特征，可獲得高峰值水平，以發生止痛，同時可維持最小限度的循環水平以防止疼痛復發，但將副作用降至最低程度。對于具有高毒性水平的藥物例如化療制劑可預期相似的效果。勃起機能障礙制劑。期望速效，但可能也期望功效延長的持續時間。這可通過雙相或雙模型動力學特征實現。高分子量或疏水藥物化合物(如單克隆抗體或麻醉藥例如芬酞尼)對傳統SC給藥而言，高分子量藥物制劑僅僅被緩慢吸收，因為吸收典型地是分子量的反函數。對疏水制劑而言，分配到組織層中并與之結合會延遲吸收。組合的動力學特征通過使得藥物較早容易利用而加速藥效發作，并提供了持續藥效的貯庫。抗凝因子(如肝素)。期望高的早期峰值水平以溶解早已發生的血塊或血栓，但由于副作用長期來講不期望高水平。這可通過雙相或雙模型動力學特征實現。
操作變化和備選方案
藥物實體。多種實體和類別的藥劑可用于本發明。尤其優選的是前面部分提到的藥劑。其它合適的制劑可由本領域技術人員利用常規實驗確定。許多不同的方法可用來確保雙模型或雙相動力學。所有的方法有賴于藥物在具有不同吸收特點的兩個不同組織區域(ID和淺SC)之間的分配。所需的精確的遞送的深度可能在投藥部位或患者群之間有變化，但利用諸如穿孔活組織切片檢查的技術或者非侵入性方法例如熒光鏡檢能夠通過實驗容易地確定。利用“較長”的ID裝置對較深的ID空間進行液體過載是最容易實施的技術。不過，可能具有與之相關的較高程度的可變性。沉積模式也可以隨該方法變化，并且可隨所使用的實際技術而變。如文中所用，術語“沉積模式”是指將物質沉積在一個或多個部位，其中每個部位位于一個或多個組織區室之內。這對于不太需要密切控制或者具有廣泛治療窗口的藥物(如止痛、激素)是有價值的。該方法明顯依賴于流體體積和或遞送速率，因此優化在很大程度上將憑經驗確定。通過使流體體積和速率維持在特定的范圍內，可變性可以最小化。使用具有真皮/SC連接特異性長度的單個微針直接沉積。該方法在開始似乎是比上述方法更可控的，并且很可能在機械上更可靠，因為它利用了裝置特異性控制。然而，由于沉積發生在兩個不同吸收區域的連接處，可能存在某些生物學變數，有些注射更多地得益于ID動力學，而其它的則更多地得益于SC動力學。基于現有數據，該方法預期對無需高的早期Cmax值的化合物是最佳的。可能也存在調整益處，因為它與標準SC注射存在類似之處，這可能足夠相似以至于可斷言“生物等價性”而許可調整。實例包括某些激素和肝素。另一種方法涉及靶向顯然不同的組織區室的多個微針。該方法的實例是使用由1mm微針和3mm微針組成的組合的2針陣列。該系統將產生更高的沉積準確性，因為每個微針清楚地靶向單個的組織區室。該方法可提供最可控的藥代動力學特征，因為物質沉積在ID和SC區室是最為可能的。另一方法涉及具有多個腔或出口的單個微針可用于該方法的合適裝置的實例將包括在1和3mm處具有出口或者具有相似設計概念的雙腔系統的噴水針(sprinkler needle)。每個微針將具有其自身獨特的流體力學、生物力學或沉積性質。此類性質將會由本領域技術人員無需過度實驗而容易地確定。
裝置構造
合適的遞送系統將是能夠提供沉積模式、并進而提供PK控制機制或裝置，從而可優化治療物質的動力學的裝置。此類控制機制或裝置將最適宜地包括反饋控制。優化預期通過實驗確定。可能的遞送系統包括導管、桿、膜片泵、彈道注射裝置、離子電滲或電化學裝置等，與控制裝置整合在一起。使用多個彼此獨立使用的裝置以保障沉積模式落在本發明的范圍之內。因而，作為舉例，可使用一個裝置將物質遞送到一個區室，相繼地或者同時地，用相同或不同構造的另一個裝置遞送到另一個區室中。如果期望，通過本發明的方法，由一個或多個裝置，相繼地或者同時地，遞送贈送(complimentary)或者協同的治療物質也是切實可行的。如果貯液器或流徑組合起來，則沉積會因流體動力學復雜起來。要考慮的一個重要因素是較長的針更易進入彈性組織，對液體給藥具有較低的反壓，從而較長的針成為給藥藥物的最小阻力的路徑。因而，帶有多個針或具備多個出口的針的裝置必需如此構造，從而流體以期望的比例向各位置遞送。合適的裝置的實例包括具有獨立貯液器和流徑的獨立裝置，以靶向不同的深度；合并雙貯液器的單個裝置，所述貯液器分別為不同深度的獨立流徑送料；具有不同針長度的單個貯液器；具有一個歧管(manifold)和兩個合并了閥門或反壓裝置的針的裝置，以平衡壓力和/或流體流；具有一個歧管和兩個具有不同長度和直徑的針的裝置，以平衡遞送；具有帶兩個或多個孔的一個錐形針或套管的裝置，其中孔徑和錐度加以調整以平衡遞送；具有帶淺水平多樣性端口的套管的裝置，所述淺水平端口比更低水平的端口具有更大的總出口區域；具有帶淺水平端口和通往更低水平端口的曲徑的套管的裝置；帶有單個可伸/可縮針的裝置，能夠將流體先后沉積在兩個不同的深度；將流體遞送到兩個空間(如ID和SC)界面的裝置。
沉積體積的可變性
遞送到各部位的藥量可通過此類裝置合適的流體配管控制。所得的動力學特征將類似于來自各部位特異性區室的加成特征。
遞送持續時間的效果
模式沉積由遞送部位的遞送速率決定，并與快速注射(bolus)/計量快速注射遞送最為相關(如文中所用，“計量快速注射遞送”是指在特定速率下在15分鐘或更少的時間框架內進行的遞送)。在這些情況下，來自遞送部位的攝取在實際的遞送周期內具有有限的時間發生。作為對照，在延長的輸注中，在向遞送部位的給藥仍在進行中時，藥物開始由該部位吸收。
實施例1用于來自人類臨床試驗的皮內胰島素遞送特征的藥代動力學擬合和生理學模型
為了研究在皮膚不同深度皮內給藥的人類胰島素的藥代動力學和藥效，用兩個微針遞送系統在人類志愿者中開展實驗。15個健康男性志愿者(年齡28.3±5.4歲，BMI 24.2±2.6kg/m2(平均值±SD))通過1.0和1.5mm長度的2個不同微針接受10U人類胰島素，并通過標準SC給藥接受10U。ID微針注射利用30Ga、1.5mm微針作為快速注射在大約10秒的持續時間內向上大腿給予；ID微針輸注利用34Ga、1mm微針以100微升/分的速率、2分鐘的總持續時間輸注到上大腿給予；SC給藥是在腹部利用標準29Ga、12.7mm胰島素注射器。糖穩態利用自動化設備在血糖正常葡萄糖膜片鉗(clamp)條件下被維持在持續的預設水平(靶標血糖水平5.0mmol/L，持續靜脈內胰島素輸注0.15mU/kg/分，以抑制內源本底胰島素分泌，投藥后膜片鉗(clamp)持續時間360分)。在標準化的時間點采取血樣，以確認BG值、胰島素和C-肽定量。人類臨床試驗的結果表現出了與臨床前動物試驗中看到的功效的良好的相關性。全身性可用胰島素的發作提高，并且血糖功效的發作也更為迅速。圖1顯示了通過微針構造接受ID胰島素和SC常規胰島素患者的平均血液胰島素值(n＝55)。數值進行基線背景調整。ID胰島素的Tmax比相對的SC對照條件顯著更短。
在葡萄糖膜片鉗條件下，必需隨著胰島素代謝的發生輸注附加的IV葡萄糖。圖2表明對于ID給藥，明顯比SC更早地需要提高的葡萄糖輸注速率。圖2代表所有遞送條件的平均葡萄糖輸注速率，以及所有輸注速率的最佳擬合多項式曲線(粗線)。盡管ID和SC所需葡萄糖給藥速率(Teffmax)的最大效應相似，通過ID路徑在大約一半的時間實現該最大效應(見表1)。事實上，在給藥30分內發生顯著的葡萄糖下降(Teff50％)。再次地，這些反應數據與PK攝取數據具有良好的一致性。如表1所示，微針遞送胰島素與SC相比表現出更快的作用發作，如通過更低的tINS-max和AUCINS-0-60數值所指示的那樣。
表1
*Bonferroni/Dunn試驗與其它胰島素遞送方法例如離子電滲透遞送、吸入及口服投藥形成對照，微針給藥的胰島素的相對生物利用度(F)與SC非常相似。并且，當與SC注射比較時，微針藥效測量顯示更為迅速的作用發作(t50％eff-max)和(teff-max)，但相當的最大代謝效應(GIRmax)。在任何注射部位都沒有不良反應。皮內微針胰島素注射是迅速且徹底遞送胰島素的安全和有效的方法。微針遞送提供的代謝效應的快速發作為膳食胰島素給藥提供了極大的潛力。將一人類患者胰島素動力學的計算生理學區室模型應用于獲自于人類臨床試驗的一小組數據(n＝5個受試者)，以證明發生雙相動力學的潛力以及最大化其治療用途的可能的方法。皮下數據利用單個生理學輸入區室被很好地模型化。然而，皮內數據的模型擬合只能利用來自至少2個生理學組織區室的輸入實現。這反映了微型裝置皮內遞送的雙相(或多相)方面，其產生藥理學有益的結果，并允許以前未見于其它藥物遞送系統的控制和預測功能。與以前ID遞送胰島素的動物數據形成對照，所述皮內(ID)遞送路徑在人類中展示出獨特的“雙相”行為。當與皮下(SC)輸入比較時，ID遞送產生更快的發作，而且表現出預料之外的延長的生理學清除或衰減，提示牽涉多個胰島素攝取路徑。利用以生理學為基礎的糖尿病患者胰島素攝取和分布模型(Parker，R.S.等，2000.RobustH-infinit，Glucose Control in Diabetes Using a PhysiologicalModel.AIChE J.46(12)，2537-2549；Sorensen，J.T.，1985.APhysiologic Model of Glucose Metabolism in Man and its Use toDesign and Assess Improved Insulin Therapies for Diabetes.PhDThesis，M.I.T)擬合平均實驗數據(n＝5個受試者)，并測定哪個參數最好地代表了測量的胰島素吸收。該模型允許將胰島素輸入到任何生理學區室中，并且挑選接近皮膚和皮下組織的外周組織。選擇快速注射胰島素遞送的1分鐘輸入持續時間以簡化計算。這種輸入也有效地代表了用于人類臨床試驗的ID遞送方法，其或者是在大約10秒之內的快速注射，或者是在2分鐘持續時間內的等同劑量。模型對外周組織輸入的基礎反應顯示機體迅速對該快速注射輸入作出應答，在5分鐘之內表現出完全的攝取和分布，以及70分鐘之內的完全胰島素清除。該結果也與以前在糖尿病動物模型中獲得的ID遞送數據有很好的一致性。為模仿SC輸入，需要涉及延遲輸入機體的遞送路徑，因為藥物可檢測的發作比外周模型所單獨允許的要晚得多。這種模仿輸入是認可的常規人類胰島素攝取路徑的有效代表。添加的組分代表解離為生物可利用的單體和二聚體形式的胰島素的不可吸收的六聚體形式的胰島素的轉化。該模型反應接近地匹配于實驗數據。轉化速率是一級(first order)的。解離傳統地被認為是SC組織區室生物利用度的限速步驟。當同樣的皮下遞送模型應用于ID數據(1.5mm遞送數據)時，不能匹配數據行為。皮下模型系統不能捕獲在ID遞送中觀察到的短的發作時間和迅速的生物利用度。同樣地，外周輸入模型單獨不能捕獲ID遞送中看到的延長的衰減。為了擬合觀察到的ID數據，需要兩套遞送輸入。第一遞送輸入代表外周真皮區室的快速攝取，并表現出較快的速率常數。以前動物模型中的ID遞送數據(見美國申請系列號美國申請No.893,746，遞交于2001年6月29日)證明了快速發作以及該區室六聚體胰島素攝取的平衡步驟的缺乏。第二遞送輸入代表所給藥的因為投藥技術和裝置設計而進入SC組織區室的胰島素“較慢的”攝取。混合區室或“雙相”模型與獲取的ID特征很好地擬合。重要的是要注意雙相動力學是由于給藥到兩個區室，而每個區室表現出不同的攝取動力學引起的。擬合模型的改進也是可能的。通過利用其它藥代動力學擬合法能夠實現快及慢吸收速率常數的較好的接近。同樣地，區室之間的分布百分比可在實驗上通過與吸收模型的最佳擬合確定，或者在根據裝置設計和給藥技術投藥之前從頭開始設計。并且代表具有稍微不同的攝取的不同真皮層的另外的區室可進一步改進模型系統與實驗數據的擬合。不過，就目前的數據而言，這些另外的區室系統未能在統計學上證明優于上述模型。當前的擬合模型僅僅旨在證明人類ID胰島素遞送預料之外的動力學效果可根據藥理學和生理學可接受的模型加以解釋。整體而言，顯然單一遞送路徑不足以解釋ID數據的快速起始發作和延長的衰減，反之，單一路徑足以模仿SC數據。這種人類ID遞送雙相藥代動力學預料之外的觀察結果以前曾在動物系統中觀察到，但通常是在較深的給藥深度下(大約2mm)。雙相(或雙模型)動力學可被有效擬合并在生理學上模仿的事實暗示可將劑量給藥調整至其它投藥手段不可獲得的獨特的藥代動力學終末點。這些PK終末點可被有效地預測并設計，以產生有效的藥理學效果，并且這些終末點可利用獨特的裝置構造和投藥技術在人類中有效地實現。此類治療提供了治療劑可靠的控制遞送，以增強其功效，并在多種條件下優化其藥量。
實施例2臨床前糖尿病豬的研究在多種深度(1.5、2.0和3.0mm)、體積和濃度下給藥胰島素
通過快速注射單個微針給藥向糖尿病豬給藥不同濃度的10單位胰島素(U40-U400)，并在系列時間點上采取血樣進行胰島素和血糖水平定量。微針是限深的31Ga單針注射器為基礎的系統，并且給藥是通過人工控制的快速注射在數(大約5-15)秒內進行的。微針遞送深度包括1.5mm、2.0mm和3mm。數據是n＝5或6的平均值。不同胰島素濃度10IU給藥的體積為U40＝250uL、U50＝200uL、U100＝100uL、U200＝50uL、U400＝25uL。體積遞送精確度通過使用有刻度的玻璃微量注射器以及任何未遞送的胰島素的重量定量確保。
結果
淺深度處的濃度/體積效應(1.5mm)所有濃度的1.5mm給藥數據顯示在圖3的對數圖中。該對數圖清楚地顯示了當通過短的微針給藥到淺ID空間時所有濃度胰島素的快速攝取。多數AUC(曲線下面積)見于小于45分鐘的時間點。所有條件的平均Tmax值在15-30分鐘的范圍之內。觀察了平均最大濃度的差異(Cmax)，低濃度(U40和U50)具有下降的Cmax，而最高濃度U400顯著下降的Cmax。這與在較高體積下局部ID空間“過載”并呈現向淺SC的溢出的假說一致。在極高濃度下，效果的快速發作被制劑效應掩蓋。高度濃縮的胰島素溶液例如U400經歷自身復合，這限制了攝取和分布。這種效應以前也在U500胰島素中看到(數據未顯示)。
我們得出結論，對于淺ID空間(＜1.7mm)的單針給藥，大約100uL或更小的體積主要地允許ID動力學。大于100uL的體積開始表現出增大的雙相特點的效力。中間或界面深度處的濃度/體積效應(2.0mm)所有測試濃度的2.0mm給藥數據表示為圖4的對數圖。與上述數據相反，該平均值圖表顯示了較低胰島素濃度U50的快速攝取。不過，這個平均值圖表對于五個個體中的兩人來說是有偏差的，其在1 5-20分鐘的時期內表現出高峰數值。平均Tmax一般相對于更淺的遞送而增加，并且在40-120分鐘之間。再次地，U100遞送的平均Tmax對于具有高晚期吸收的兩個個體是有偏差的。總體2mm遞送傾向于表現出降低的峰值、稍長的發作時間、以及早期階段較小的AUC。在該給藥深度，低濃度/更高體積是表現于類似于淺ID給藥的高峰的唯一條件。相信這種效應是歸因于滲透效應，其中界面沉積向上侵入較淺的ID空間。我們得出結論，在此遞送深度，針長和遞送體積都是PK效果的重要控制因素。根據該數據組，較高的體積通過淹沒ID和SC組織區室之間的界面空間最大化更為快速發作的效力，從而表現處增大的雙相PK結果的效力。中等或每個微針100-250uL更大的體積很可能產生最可再現的PK效果。較深微針深度處的濃度/體積效應(3.0mm)所有測試濃度的3.0mm給藥數據顯示在圖5的對數圖中。在此深度，PK特征受體積和濃度的影響最小。平均特征在測試的所有三個濃度下是等同的。平均發作仍然迅速，Tmax值在20-55分鐘之間。由于預期該深度完全落入皮下組織和皮下空間之內，由單個注射獲得雙相動力學的效力有限。要注意攝取峰值比標準SC通常所見的更為迅速。我們得出結論，在此遞送深度，針長超過了體積和濃度效應。遞送一致性應當仍然大于SC，這是因為減少的給藥技術依賴性和增大的藥物遞送的精確性和可再現性。發作的微弱優勢可能僅僅是由于該depot離真皮更近。該注射方法可利用雙針途徑(在不同的針入深度)可組合，以獲得雙相特點。
實施例3在兩不同ID處同時給藥的α-干擾素遞送的比較
設計本研究以證明基于遞送裝置的特定機械設計實現雙相動力學。與上述有賴于同時填充空間相關的多個生理學區室的實施例形成對照，本研究是研究由獨立填充兩個生理學區室所得的PK。通過1或3mm長的單個34Ga微針在50μL/分的可控速率下向豬給藥干擾素α(3百萬IU，0.2mL；濃度15百萬IU/mL)。也通過30Ga、1/2英寸針的標準SC注射、通過人工快速注射(2-15秒持續時間)給藥該劑量。另外，通過1和3個微針的34Ga微針以50μL/分同時遞送0.1mL(總劑量的一半)。在這種情況下，總劑量保持恒定(0.2mL)，但在物理上緊密靠近的兩個微針投藥部位(分隔大約1英寸)間均分。
隨時間的平均血清特征(n＝3-6)示于圖6。1mm數據顯示了ID給藥預期的PK效果，包括極快的發作、高Cmax、下降的Tmax、短全身半衰期。SC和3mm特征是相似的，表現出全身可用性較慢的發作，下降的Cmax，以及相對于1mm遞送更為延長的循環半衰期。在本例中，3mm數據的平均濃度和曲線下面積(AUC)比預期的更低。相反，兩部位的同時遞送，以及兩微針系統間均等分隔劑量，都表現出ID遞送特有的突出的峰值發作和較早的吸收期，以及SC遞送特有的晚期吸收和較長的循環半衰期。意料之外的，由兩部位組合給藥得到的總AUC似乎比在單個位點單獨給藥更大。對此一種可能的解釋可能是分開劑量可能允許利用不同生理學部位截然不同的攝取和分布機制。相反，單部位給藥的攝取機制可通過給藥的藥物劑量過載。該結果可能暗示著可控雙相動力學特征另外的有益效果。這些結果表明蛋白質例如α干擾素的PK可利用根據本發明的方法實施的給藥手段有利地進行控制，以產生諸如特異性雙相特征和提高的生物利用度的效益。
并入作為參考
就理解或使本發明公開完整所必需的意義上而言，特此將文中提及的所有出版物、專利和專利申請并入作為其中的參考，就如同就每一篇都單獨這樣并入的意義而言一樣。
權利要求
1.向受試者遞送治療物質的方法，包括在皮膚內或皮膚下將物質遞送到至少兩個皮內空間中，以進入至少兩個區室，所述區室為所述物質提供不同的藥代動力學，與遞送到單個區室相比，這增強了物質就產生的復合藥代動力學而言的效力。
2.權利要求1的方法，其中物質被遞送到多個部位，且每個部位包括至少兩個區室。
3.權利要求1的方法，其中物質的遞送是通過針或套管。
4.權利要求3的方法，其中單個針或套管被插入到皮內空間。
5.權利要求3的方法，其中多個針或針陣列被插入到內皮空間。
6.權利要求5的方法，其中多個針具有不同的長度。
7.權利要求3的方法，其中針或套管約300μm到約5mm長。
8.權利要求7的方法，其中針或套管約500μm到約1mm長。
9.權利要求3的方法，其中當針或套管插入皮內空間時，在約250μm到約2mm的深度處置有出口。
10.權利要求9的方法，其中當針或套管插入時，出口置于約750μm到約1.5mm的深度處。
11.權利要求10的方法，其中出口具有約0到約1mm的暴露的高度。
12.權利要求11的方法，其中出口具有約0到約300μm的暴露的高度。
13.權利要求1的方法，其中物質是通過從由微針、導管針和注射針組成的組中選擇的針遞送的。
14.權利要求1的方法，進一步包括控制向皮內空間遞送的物質的遞送速率或體積。
15.權利要求1的方法，其中所述遞送依照具有邏輯組件的算法進行控制，所述組件包括生理學模型、基于原理的模型或者運動平均法，治療藥代動力學模型，監測信號處理算法，預測的對照模型或其組合。
16.權利要求1的方法，其中多個區室為皮內和皮下組織區室。
17.權利要求1的方法，其中通過靶向ID區室的至少一個針和靶向SC區室的至少另一個針而進入兩個或多個區室。
18.權利要求1的方法，其中通過基本上同時靶向ID區室和SC區室的至少一個針而進入兩個或多個區室。
19.權利要求18的方法，其中的一個針或多個針通過過載ID區室而靶向SC區室。
20.權利要求1的方法，其中通過順次靶向ID區室和SC區室的至少一個針而進入兩個或多個區室。
21.權利要求1的方法，其中通過靶向ID和SC區室界面的至少一個針而遞送到多個區室。
22.權利要求1的方法，其中一部分所述治療物質更為迅速地被皮內組織空間吸收，而其余部分則不太迅速地被皮下組織空間吸收。
23.權利要求1的方法，其中增強的效力是指Tmax的下降。
24.權利要求1的方法，其中增強的效力是指Cmax的升高。
25.權利要求1的方法，其中增強的效力是指Tlag的下降。
26.權利要求1的方法，其中增強的效力是指增強的吸收率。
27.權利要求1的方法，其中增強的效力是指提高的生物利用度。
全文摘要
本發明涉及向皮膚的至少兩個區室給藥物質、用于全身吸收和改善藥代動力學(基于雙相或雙模型動力學特征)的方法和裝置。
文檔編號A61M31/00GK1655834SQ03812051
公開日2005年8月17日 申請日期2003年5月6日 優先權日2002年5月6日
發明者R·J·佩蒂斯, N·G·哈維, B·金斯伯格 申請人:貝克頓·迪金森公司