治療劑的藥代動力學特性調節劑的制作方法
【專利摘要】本申請提供了式I的化合物，式I或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物和/或酯，包含這類化合物的組合物，包括給予這類化合物的治療方法和包括給予這類化合物與至少一種額外的治療劑的治療方法。
【專利說明】治療劑的藥代動力學特性調節劑
[0001]本申請是中國專利申請號為200880013255.4 (PCT/US2008/054788)、申請日為2008年2月22日、發明名稱為“治療劑的藥代動力學特性調節劑”的分案申請。
[0002]相關申請的交叉參考
[0003]本申請要求2007年2月23日提交的美國臨時申請序列N0.60/903, 228，發明名稱為"治療劑的藥代動力學特性的調節劑"，以及2007年7月6日提交的美國臨時申請序列N0.60/958，716，發明名稱為〃治療劑的藥代動力學特性的調節劑〃。這些臨時申請的內容其全部以參考的方式并入本文用于所有的目的。
發明領域
[0004]本申請一般涉及改變，例如改善了共同給藥的藥物的藥代動力學的化合物和藥物組合物，并且涉及通過共同給予所述化合物與所述藥物改變，例如改善藥物的藥代動力學的方法。
[0005]發明背景
[0006]細胞色素P450酶的氧化代謝為藥物代謝的主要機制之一。難以維持由細胞色素P450酶快速代謝的藥物的治療有效血漿水平。因此，可以通過共同給予細胞色素P450抑制劑維持或提高對細胞色素P450酶降解敏感的藥物的血漿水平，由此改善藥物的藥代動力學。
[0007]盡管已知某些藥物抑制細胞色素P450酶，但是更多和/或改進的細胞色素P450單加氧酶的抑制劑是需要的。特別地，需要擁有不具有非細胞色素P450抑制作用的可感覺到的生物活性的細胞色素P45.0單加氧酶抑制劑。這類抑制劑可以用于將不需要的生物活性，例如副作用減少至最低限度。此外，需要擁有缺乏明顯或具有降低水平的蛋白酶抑制劑活性的P450單加氧酶抑制劑。這類抑制劑可以用于增強抗逆轉錄病毒藥物的有效性，同時將引起病毒抗性，尤其是對蛋白酶抑制劑的抗性的可能性減小至最低限度。
[0008]發明概述
[0009]本申請的一個方面涉及例如通過抑制細胞色素P450單加氧酶改變，例如改善共同給藥的藥物的藥代動力學的化合物和藥物組合物。
[0010]本申請在一個實施方案中提供了具有式IV結構的化合物:
[0011]

A
R1 O 、L3R5
I I2 L I3 I
O R2 R3L3、 O
式
[0012]或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物和/或酯，其中，
[0013]L3各自獨立地是亞烷基或取代的亞烷基；[0014]A各自獨立地是芳基或取代的芳基；
[0015]X是雜環基燒基；
[0016]Y是雜環基燒基或燒基；
[0017]G1和G2獨立地是CH或N，條件是G1和G2不同；
[0018]G3 是-NR7-或-O-;
[0019]R1, R3, R5,和R7各自獨立地選自H，烷基，取代的烷基，芳基烷基，和取代的芳基
燒基；
[0020]R2各自獨立地選自取代的燒基，燒氧基燒基，輕基燒基，二燒基甲娃燒氧基燒基，雜環基燒基，取代的雜環基燒基，氣基燒基，取代的氣基燒基，-亞燒基-N (Ra) -C (O)-烷基，-亞烷基-NRa-C (O) -N (Ra) 2，-亞烷基-NRa-C (=N-Rb) -N (Ra) 2，-亞烷基-C (=N-Rb) -N (Ra) 2，-亞烷基-C (O) -0H,-亞烷基-C (O) -O 烷基，和-亞烷基-C (O) -N (Rc) 2;
[0021]R8和R9各自為一個或多個取代基，其獨立地選自H，烷基，取代的烷基，鹵素和 _CN ；
[0022]Ra各自獨立地選自H，烷基，和取代的烷基；
[0023]Rb選自H，烷基，取代的烷基，CN,和-S (O2)-烷基；并且
[0024]Re各自獨立地選自H，烷基，取代的烷基，雜環基，取代的雜環基，-S(O2)-烷基，-S (O2)-芳基，和取代 的-S (O2)-芳基。
[0025]本申請在另一個實施方案中提供了包含式I的化合物和藥學上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。
[0026]本申請在另一個實施方案中提供了包含式I的化合物，至少一種額外的治療劑和藥學上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。
[0027]本申請在另一個實施方案中提供了改善藥物的藥代動力學的方法，包括對使用所述藥物治療的患者給予治療有效量的式I的化合物，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物和/或酯。
[0028]本申請在另一個實施方案中提供了抑制患者細胞色素P450單加氧酶的方法，包括對有此需要的患者給予有效抑制細胞色素P450單加氧酶的用量的式I的化合物，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物和/或酯。
[0029]本申請在另一個實施方案中提供了治療病毒感染，例如HIV的方法，包括對有此需要的患者給予治療有效量的式I的化合物，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物和/或酯與治療有效量的一種或多種額外的治療劑的組合，所述的一種或多種額外的治療劑被細胞色素P450單加氧酶代謝并且適合于治療病毒感染，例如HIV。
[0030]本申請在另一個實施方案中提供了包括如下組分的聯用藥劑:
[0031]a)包含式I的化合物，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物和/或酯的第一種藥物組合物；和
[0032]b)包含至少一種額外的被細胞色素P450單加氧酶代謝的活性劑的第二種藥物組合物。
[0033]詳細描述
[0034]現在涉及針對本發明某些權利要求的詳細描述，其中的實例例證在附加的結構和式中。盡管會結合列出的權利要求描述本發明，但是可以理解并非指定它們將本發明限定到那些權利要求。相反，本發明意圖是覆蓋所有的可選擇方案，變型和等效方案，它們包括在如權利要求定義的本發明范圍內。
[0035]在此引用的所有文獻每一個以全文的方式并入本文用于所有的目的。
[0036]定義
[0037]除非另作陳述，否則指定本文所用的術語和措辭具有如下含義:
[0038]當在本文中使用商品名時， 申請人:獨立地指定包括商品名的廣品和該商品名廣品的活性藥物組分。
[0039]本文所用的"本發明的化合物"或"式⑴的化合物"意旨式⑴的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物，酯或立體異構體或其生理功能衍生物。類似地，就可分離的中間體而言，措辭"式(編號)的化合物"意旨該式的化合物及其藥學上可接受到鹽，溶劑合物和生理功能衍生物。
[0040]“烷基”為含正，仲，叔或環碳原子的烴。例如，烷基可以具有I 一 20個碳原子(即C1-C20烷基)，1— 10個碳原子(即C1-Cl0烷基)或1- 6個碳原子(即C1-C6烷基)。合適的烷基的實例包括，但不限于甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，1-丙基(n-Pr，η-丙基，-CH2CH2CH3)，2-丙基(i-Pr，i- 丙基，-CH (CH3)2)，1-丁基(n-Bu，ir 丁基，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基-1-丙基(丄-Bu，丁基，-CH2CH (CH3) 2)，2- 丁基(互-Bu，丁基，-CH (CH3) CH2CH3)，2- 甲基 -2- 丙基(主-Bu,玉-丁基，-C (CH3) 3)，1- 戍基(n- 戍基，-CH2CH2CH2CH2CH3), 2-戍基(-CH (CH3) CH2CH2CH3)，3- 戊基(-CH (CH2CH3) 2)，2- 甲基 -2- 丁基(-C (CH3) 2CH2CH3)，3-甲基-2- 丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1- 丁基(-CH2CH2CH (CH3) 2)，2-甲基-1- 丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3) CH2CH2CH2CH3),3-己基(-CH (CH2CH3) (CH2CH2CH3)), 2-甲基-2-戊基(-C (CH3) 2CH2CH2CH3), 3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH (CH3) CH2CH (CH3) 2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3) (CH2CH3) 2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3) CH(CH3) 2)，2，3- 二甲基-2- 丁基(-C (CH3) 2CH (CH3) 2)，3，3- 二甲基-2- 丁基(-CH (CH3) C (CH3) 3 和辛基(- (CH2) 7CH3)。
[0041]“烷氧基”意旨具有式-O-烷基的基團，其中如上述定義的烷基通過氧原子與母體分子連接。烷氧基的烷基部分可以具有I 一 20個碳原子(即C1-C2tl烷氧基)，I 一 12個碳原子(即C1-C12烷氧基)或I 一 6個碳原子(即C1-C6烷氧基)。合適的烷氧基的實例包括，但不限于甲氧基(-O-CH3或-OMe)，乙氧基(-OCH2CH3或-OEt), t- 丁氧基(-O-C(CH3)3或-OtBu)等。
[0042]“鹵代烷基”為如上述定義的烷基，其中烷基的一個或多個氫原子被鹵原子取代。鹵代烷基的烷基部分可以具有I 一 20個碳原子(即C1-C2tl鹵代烷基)，1- 12個碳原子(即C1-C12鹵代烷基)或1- 6個碳原子(即C1-C6烷基)。合適的鹵代烷基的實例包括，但不限于-CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 等。
[0043]“鏈烯基”為含正，仲，叔或環碳原子與至少一個不飽和位置，即碳-碳SP2雙鍵的烴。例如，鏈烯基可以具有2 — 20個碳原子(即C2-C2tl鏈烯基)，2 — 12個碳原子(即C2-C12鏈烯基)或2 — 6個碳原子(即C2-C6鏈烯基)。合適的鏈烯基的實例包括，但不限于乙烯基(ethylene)或乙烯基(vinyl) (-CH=CH2),烯丙基(-CH2CH=CH2),環戍烯基(-C5H7)和 5-己
烯基(-ch2ch2ch2ch2ch=ch2)。
[0044]“炔基”為含正，仲，叔或環碳原子與至少一個不飽和位置，即碳-碳sp三鍵的烴。例如，炔基可以具有2 — 20個碳原子(即C2-C2tl炔基)，2 — 12個碳原子(即C2-C12炔)或2 — 6個碳原子(即C2-C6炔基)。合適的炔基的實例包括，但不限于乙炔(-C = CH)，炔丙基(_CH2C = CH)等。
[0045]“亞烷基”意旨具有2個通過從母體烷的相同或兩個不同碳原子上除去兩個氫原子衍生的一價基團中心的飽和支鏈或直鏈或環狀烴基。例如，亞烷基可以具有I 一20個碳原子，I 一 10個碳原子或I 一 6個碳原子。典型的亞烷基包括，但不限于亞甲基(-CH2-), I, 1-乙基(-CH(CH3) -),1,2-乙基(-CH2CH2-), I, 1-丙基(-CH(CH2CH3) -)，1，2-丙基(-CH2CH(CH3) -)，I, 3-丙基(-CH2CH2CH2-)，1，4- 丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
[0046]“亞烯基”意旨具有2個通過從母體烯的相同或兩個不同碳原子上除去兩個氫原子衍生的一價基團中心的不飽和支鏈或直鏈或環狀烴基。例如，亞烯基可以具有I 一 20個碳原子，1- 10個碳原子或I 一 6個碳原子。典型的亞烯基包括，但不限于1，2-乙基(-CH=CH-)。
[0047]“亞炔基”意旨具有2個通過從母體炔的相同或兩個不同碳原子上除去兩個氫原子衍生的一價基團中心的不飽和支鏈或直鏈或環狀烴基。例如，亞炔基可以具有I 一 20個碳原子，1- 10個碳原子或I 一 6個碳原子。典型的亞炔基包括，但不限于乙炔(-C - C-)，塊丙基(-CH2C = C-)和 4_ 戍塊基(-CH2CH2CH2C = CH-)。
[0048]“氨基”意旨-NH2或-NR2基團 ，其中“R”基團獨立為H，烷基，鹵代烷基，羥基烷基，碳環基(取代或未取代的，包括飽和或部分不飽和的環烷基和芳基)，雜環基(取代或未取代的，包括飽和或不飽和的雜環烷基和雜芳基)，芳基烷基(取代或未取代的)或芳基烷基(取代或未取代的)。氨基的非限制性實例包括-NH2, -NH(烷基)，NH(鹵代烷基)，-NH(碳環基)，_NH(雜環基)，-N(烷基)2，-N(碳環基)2，-N(雜環基)2，-N(烷基)(碳環基)，-N(烷基)(雜環基)，_N(碳環基)(雜環基)等，其中烷基，碳環基和雜環基可以被取代或未取代并且如本文定義和描述。“取代的”或“被保護的”氨基意旨如本文所述和定義的氨基烷基，其中氨基的H被例如酰基取代，例如常用胺保護基，諸如氨基甲酸9-芴基甲酯(“Fmoc”)，氨基甲酸叔丁酯(“Boc”)，氨基甲酸芐酯(“Cbz”)，乙酰基，三氟乙酰基，-C(O)-氨基，鄰苯二酰亞胺基，三苯甲基，對-甲苯磺酰基(“甲苯磺酰基”)，甲基磺酰基(“甲磺酰基”)
[0049]“氨基烷基”意旨無環烷基，其中與碳原子，一般為末端或sp3碳原子鍵合的氫原子之一被如本文定義和描述的氨基取代。氨基烷基的非限制性實例包括-CH2-NH2, -CH2CH2-NH2，-CH2CH2CH2-NH2，-CH2CH2CH2CH2-NH2，-CH2CH (CH3) -NH2，-CH2CH2CH (CH3) -NH2，-CH2-NH (CH3)，-CH2CH2-NH (CH3)，-CH2CH2CH2-NH (CH3)，-CH2CH2CH2CH2-NH (CH3)，-CH2CH (CH3) -NH (CH3)，-CH2CH2CH (CH3) -NH (CH3)，-CH2-N (CH3) 2，-CH2CH2-N (CH3) 2，-CH2CH2CH2-N (CH3) 2，-CH2CH2CH2CH2-N (CH3) 2，-CH2CH (CH3) -N (CH3)2, -CH2CH2CH (CH3) —N (CH3)2, -CH2-NH (CH2CH3)，-CH2CH2-NH (CH2CH3)，-CH2CH2CH2-NH (CH2CH3)，-CH2CH2CH2CH2-NH (CH2CH3)，-CH2CH(CH3) -NH(CH2CH3)，-CH2CH2CH(CH3) -NH(CH2CH3)，-CH2-N (CH2CH3) 2，-CH2CH2-N (CH2CH3) 2，-CH2CH2CH2-N (CH2CH3) 2，-CH2CH2CH2CH2-N (CH2CH3) 2，-CH2CH (CH3) -N (CH2CH3) 2，-CH2CH2CH (CH3) -N (CH2CH3) 2等。“取代的”或“被保護的”氨基烷基意旨如本文所述和定義的氨基烷基，其中氨基的H被，例如酰基取代，例如常用胺保護基，諸如氨基甲酸9-芴基甲酯(“Fmoc”)，氨基甲酸叔丁酯(“Boc”)，氨基甲酸芐酯(“Cbz”)，乙酰基，-C(O)-氨基，三氟乙酰基，鄰苯二酰亞胺基，三苯甲基，對-甲苯磺酰基(“甲苯磺酰基”)，甲基磺酰基(“甲磺酰基”)等。
[0050]“芳基”意旨通過從母體芳族環系的單一碳原子上除去一個氫原子衍生的芳族烴基。例如，芳基可以具有6 — 20個碳原子，6 — 14個碳原子或6 — 12個碳原子。典型的芳基包括，但不限于衍生自苯(例如苯基)，取代的苯，萘，蒽，聯苯的基團等。
[0051]“芳基烷基”意旨無環烷基，其中與碳原子，一般為末端或sp3碳原子鍵合的氫原子之一被芳基取代。典型的芳基烷基包括，但不限于芐基，2-苯乙-1-基，萘基甲基，2-萘乙-1-基，萘并芐基，2-萘并苯乙-1-基等。芳基烷基可以包含6 - 20個碳原子，例如烷基部分為I 一 6個碳原子且芳基部分為6 - 14個碳原子。
[0052]“芳基鏈烯基”意旨無環鏈烯基，其中與碳原子，一般為末端或SP3碳原子，而且還有SP2碳原子鍵合的氫原子之一被芳基取代。芳基鏈烯基的芳基部分可以包括，例如本文披露的任意芳基，且芳基鏈烯基的鏈烯基部分可以包括，例如本文披露的任意鏈烯基。芳基鏈烯基可以包含6 - 20個碳原子，例如鏈烯基部分為I 一 6個碳原子且芳基部分為6 - 14個碳原子。
[0053]“芳基炔基”意旨無環炔基，其中與碳原子，一般為末端或sp3碳原子，而且還有sp碳原子鍵合的氫原子之一被芳基取代。芳基炔基的芳基部分可以包括，例如本文披露的任意芳基，且芳基炔基的炔基部分可以包括，例如本文披露的任意炔基。芳基炔基可以包含
6- 20個碳原子，例如炔基部分為I 一 6個碳原子且芳基部分為6 - 14個碳原子。
[0054]涉及燒基，亞燒基，芳基，芳基燒基，雜環基，雜芳基，碳環基等的術語“取代”，例如，“取代的烷基”，“取代的亞烷基”，“取代的芳基”，“取代的芳基烷基”，“取代的雜環基”和“取代的碳環基”分別意旨燒基，亞燒基，芳基，芳基燒基，雜環基，碳環基，其中一個或多個氫原子各自獨立地被非-氫取代基取代。典型的取代基包括，但不限于-X，-R, -0_，=0, -OR, -SR, -s_, -NR2, -N+R3, =NR, -CX3, -CN, -0CN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2,=N2, -N3, -NHC (=0) R , -NHS (=0) 2R, -C (=0) R, -C (=0) NRR-S (=0) 20、-S (=0) 20H, -S (=0) 2R, -OS (=0) 20R, -S (=0) 2NR, -S (=0) R, -OP (=0) (OR)2, -P (=0) (OR)2, -P (=0) (CT) 2，-P (=0) (OH)2, -P (0)(OR) (00，-C (=0) R, -C (=0) OR, -C (=0) X，-C (S) R, -C (0) OR, -C (0) 0、-C (S) OR, -C (0) SR, -C (S)SR，-C(O)NRR, -C(S)NRR, _C(=NR)NRR，其中 X 各自獨立為鹵素:F，Cl，或 I ;且 R 各自獨立為H，烷基，芳基，芳基烷基，雜環或保護基或前體藥物部分。亞烷基，亞烯基和亞炔基也可以類似地被取代。當對取代基指定碳原子數時，碳原子數意旨基團，而非取代基(除非另作陳述)。例如，Cy取代的烷基意旨CV4烷基，它可以被具有更多，例如4個碳原子的基團取代。
[0055]本文所用的術語“前體藥物”意旨任意的化合物，在對生物系統給藥時，作為自發化學反應，酶催化化學反應，光解和/或代謝化學反應的結果，它生成藥物物質，即活性組分。前體藥物由此為治療活性化合物的共價修飾的類似物或潛伏形式。
[0056]本領域技術人員公認應選擇式I化合物的取代基和其它部分以便提供足以穩定提供藥學有用化合物的化合物，所述藥學有用的化合物可以被配制成可接受的穩定藥物組合物。預期具有這類穩定性的式I的化合物為屬于本發明的范圍。
[0057]“雜烷基”意旨烷基，其中一個或多個碳原子被雜原子，諸如0，N或S取代。例如，如果與母體分子連接的烷基的碳原子被雜原子(例如0，N或S)取代，那么所得雜烷基分別為烷氧基(例如-OCH3等)，胺(例如-NHCH3, -N(CH3)2等)或硫代烷基(例如-SCH3)。如果不與母體分子連接的烷基的非-末端碳原子被雜原子(例如O，N或S)取代，那么所得雜烷基分別為烷基醚(例如-CH2CH2-O-CH3等)，烷基胺(例如-CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2等)或硫代烷基醚(例如-CH2-S-CH3)。如果烷基的末端碳原子被雜原子(例如0，N或S)取代，那么所得雜烷基分別為羥基烷基(例如-CH2CH2-OH),氨基烷基(例如-CH2NH2)或烷硫基(例如-CH2CH2-SH)。雜烷基可以具有例如，1- 20個碳原子，I 一 10個碳原子或I 一 6個碳原子。C1-C6雜烷基意旨具有I 一 6個碳原子的雜烷基。
[0058]本文所用的“雜環”或“雜環基”作為實例包括，但不限于描述在下列文獻中的那些雜環:Paquette, Leo A.:Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A.Benjamin, New York,1968),特別是 Chaptersl,3,4,6,7 和 9:The Chemistry ofHeterocyclic Compounds,A Series of Monographs，，(.Tohn ffiley&Sons,New York, 1950topresent)，特別是 Volumesl3，14，16，19 和 28 ;和 J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566。在本發明的一個具體的實施方案中，“雜環”包括如本文定義的“碳環”，其中一個或多個(例如1，2，3或4)個碳原子被雜原子(例如0，N或S)取代。術語“雜環”或“雜環基”包括飽和環(例如雜環烷基)，部分不飽和環和芳族環(即雜芳族環)。取代的雜環基包括，例如，被本文披露的任意取代基取代的雜環包括羰基。羰基取代基的雜環基的非限制性實例為:
[0059]
【權利要求】
1.式IV的化合物，
2.權利要求1所述的化合物，具有下述通式
3.權利要求1所述的化合物，具有下述通式
4.權利要求3所述的化合物，其中，所述的雜環基是取代或非取代的雜芳基。
5.權利要求4所述的化合物，其中所述的雜芳基選自三唑基，吡咯基，咪唑基，吡啶基，吡唑基，和咪唑烷-二酮基。
6.權利要求3的化合物，其中所述的雜環基是取代或未取代的雜環烷基。
7.權利要求6的化合物，其中所述的雜環烷基選自吡咯烷酮基，吡咯烷-二酮基，#唑啉酮基，吡咯烷基，哌啶基，哌啶酮基，哌嗪基，硫代嗎啉基，和嗎啉基。
8.權利要求7的化合物，其中所述的雜環烷基是嗎啉基。
9.權利要求1的化合物，具有下式:
10.權利要求9的化合物，其中Q是-0H.。
11.權利要求9的化合物，其中Q是-NHRa,且Ra是取代或非取代的雜環基或磺酰基烷基。
12.權利要求1的化合物，具有下式:
13.權利要求12的化合物，其中所述取代的焼基選自輕基焼基，取代的輕基焼基，氛基焼基，取代的氰!基焼基，和二焼基甲娃焼氧基焼基。
14.權利要求1的化合物，具有下式:

15.權利要求1的化合物，具有下式:
16.權利要求15的化合物，其中R8是H。
17.權利要求15的化合物，其中R2是氨基烷基或雜環基烷基。
18.權利要求1的化合物，選自:
19.化合物，其是
20.化合物，其是
21.化合物，其是
22.改善被細胞色素P450單加氧酶代謝的藥物的藥代動力學的方法，包括對使用所述藥物治療的患者給予治療有效量的權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物，和/或酯。
23.權利要求22所述的方法，其中所述的給予包括給予治療有效量的組合，該組合包括所述的藥物和式IV的化合物或式IV化合物的藥學上可接受的鹽，溶劑合物和/或酯。
24.權利要求22所述的方法，其中被細胞色素P450代謝的藥物為抑制HIV蛋白酶的化合物，逆轉錄酶的HIV非核苷抑制劑，逆轉錄酶的HIV核苷抑制劑，逆轉錄酶的HIV核苷酸抑制劑，HIV整合酶抑制劑，gp41抑制劑，CXCR4抑制劑，gpl20抑制劑，CCR5抑制劑，殼體聚合抑制劑，治療HIV的其它藥物，干擾素，利巴韋林類似物，NS3蛋白酶抑制劑，α -糖苷酶I抑制劑，肝保護劑，HCV的非-核苷抑制劑，NS5a抑制劑，NS5b聚合酶抑制劑，治療HCV的其它藥物，或其混合物。
25.權利要求23所述的方法，其中將所述的藥物和權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物和/或酯作為單一組合物對患者給藥。
26.權利要求22的方法，其中所述改善是增加被細胞色素P450單加氧酶代謝的藥物的血漿水平。
27.抑制患者細胞色素P450單加氧酶的方法，包括對有此需要的患者給予有效抑制細胞色素P450單加氧酶的用量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物，和/或酯。
28.治療HIV感染的方法，包括對有此需要的患者給予治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物，和/或酯，聯合給予治療有效量的一種或多種額外的治療劑，所述的一種或多種額外的治療劑選自抑制HIV蛋白酶的化合物，逆轉錄酶的HIV非-核苷抑制劑，逆轉錄酶的HIV核苷抑制劑，逆轉錄酶的HIV核苷酸抑制劑，HIV整合酶抑制劑，gp41抑制劑，CXCR4抑制劑，gpl20抑制劑，G6PD和NADH-氧化酶抑制劑，CCR5抑制劑，治療HIV的其它藥物，及其混合物。
29.權利要求28所述的方法，其中:(1)所述的Hiv蛋白酶抑制劑選自氨普那韋，阿扎那韋，呋山那韋，茚地那韋，洛匹那韋，利托那韋，奈非那韋，沙奎那韋，替拉那韋，貝卡那韋，地瑞那韋，TMC-126, TMC-114，莫折那韋(DMP-450)，JE-2147(AG1776)，L-756423, R00334649, KN1-272，DPC-681，DPC-684，GW640385X, DG17, PPL-100，DG35 和 AG1859 ； (2)所述的逆轉錄酶的HIV非-核苷抑制劑選自卡普韋林，乙米韋林，地拉韋定，依法韋侖，奈韋拉平，右旋胡桐素A ( (+)calanolide A)，依曲韋林，GW5634，DPC-083，DPC-961，DPC-963, MIV-150, TMC-120,TMC-278(rilpivirene)，BILR355BS,VRX840773,UK-453061 和RDEA806 ； (3)所述的逆轉錄酶HIV核苷抑制劑選自齊多夫定，恩曲他濱，去羥肌苷，司他夫定，扎西他濱，拉米夫定，阿巴卡韋，氨多索韋，艾夫他濱，阿洛夫定，MIV-210,racivir(±-FTC)，D-d4FC，疊氮膦，福齊夫定替酯，阿立地濱(AVX754)，氨多索韋(amdoxovir), KP-1461 和磷夫定酯(以前稱為 HDP99.0003)； (4)所述的逆轉錄酶的HIV核苷酸抑制劑選自富馬酸替諾福韋酯，GS-9131和阿德福韋二匹伏酯； (5)所述的HIV整合酶抑制劑選自姜黃素，姜黃素衍生物，姜黃素衍生物，菊苣酸，菊苣酸衍生物，3，5- 二咖啡酰奎寧酸，3，5- 二咖啡酰奎寧酸衍生物，金精三羧酸，金精三羧酸衍生物 ，咖啡酸苯乙酯，咖啡酸苯乙酯衍生物，酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)，酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)衍生物,槲皮素,槲皮素衍生物，S-1360, zintevir (AR-177),L-870812 和 L-870810, MK-0518(雷特格韋)，elvitegravir, BMS-538158，GSK364735C,BMS-707035, MK-2048 和 BAOll ； (6)所述的gp41抑制劑選自恩夫韋地，西夫韋肽，FB006M和TR1-1144； (7)所述的CXCR4抑制劑為AMD-070； (8)所述的進入抑制劑為SPOlA；
(9)所述的gpl20 抑制劑為 BMS-488043 或 BlockAide/CR ； (10)所述的G6H)和NADH-氧化酶抑制劑為immunitin； (11)所述的CCR5抑制劑選自阿拉韋羅(aplaviroc),vicriviroc,馬拉韋羅(maraviroc), PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer)和 CCR5mAb004 ； (12)所述的治療HIV 的其它藥物選自 BAS-100, SP1-452，REP9, SP-01A，TNX-355，DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat)，Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410,KD-247, AMZ0026, CYT99007A-221HIV, DEB10-025， BAY50-4798， MDX010(ipilimumab)，PBSl19，ALG889 和 PA-1050040(PA-040)。
30.治療HCV感染的方法，包括對有此需要的患者給予治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物和/或酯，聯合給予治療有效量的一種或多種額外的治療劑，所述的一種或多種額外的治療劑選自干擾素，利巴韋林類似物，NS3蛋白酶抑制齊[J，α -糖苷酶I抑制劑，肝保護劑，HCV的非核苷抑制劑，和治療HCV的其它藥物，或其混合物。
31.權利要求30所述的方法，其中: (I)所述的干擾素選自聚乙二醇化的rIFN- a 2b，聚乙二醇化的rIFN- a 2a，rIFN- a 2b, rIFN- a 2a,共有 IFN α(干復津)，β -干擾素，reaferon, intermax α，r-IFN- β ,干復津 + 干擾素 Y -lb, IFN- ω 與 DUROS, albuferon, locteron, Albuferon,利比，口服干擾素 α，IFNa -2bXL, AV1-005, PEG-1nfergen 和聚乙二醇化的 IFN-β ； (2)所述的利巴韋林類似物選自rebetol, copegus 和 viramidine (taribavirin)； (3)所述的NS5b 聚合酶抑制劑選自 NM-283，valopicitabine, R1626,PS1-6130(R1656)， HCV-796, BILB1941, XTL-2125， MK-0608，匪-107， R7128(R4048)，VCH-759, PF-868554 和 GSK625433 ； (4)所述的NS3 蛋白酶抑制劑選自 SCH-503034 (SCH-7)，VX-950 (telaprevir)，BILN-2065, BMS-605339 和 ITMN-191 ； (5)所述的α-糖苷酶I抑制劑選自ΜΧ-3253 (西戈斯韋)和UT-231B ； (6)所述的肝保護劑選自IDN-6556，ΜΕ3738, LB-84451 和 MitoQ ； (J)所述的HCV的非-核苷抑制劑 選自苯并咪唑衍生物，苯并-1，2，4-噻二嗪衍生物，苯丙氨酸衍生物，Α-831和Α-689 ;和 (8)所述的治療HCV的其它藥物選自日達仙，硝唑尼特(alinea)，BIVN-401(virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101)，KRN-7000，civacir, G1-5005, ANA-975, XTL-6865，ANA971, N0V-205,巴維昔單抗(tarvacin)，EHC-18，NIM811, DEB10-025, VGX-410C, EMZ-702，AVI4065,巴維昔單抗(Bavituximab)，Oglufanide和 VX-497(merimepodib)。
32.藥物組合物，包括權利要求1的化合物，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物，和/或酯；和藥學上可接受的載體或賦形劑。
33.權利要求51所述的藥物組合物，還包括至少一種額外的被細胞色素P450代謝的治療劑。
34.權利要求33所述的藥物組合物，其中所述的至少一種額外的治療劑選自抑制HIV蛋白酶的化合物，逆轉錄酶的HIV非-核苷抑制劑，逆轉錄酶的HIV核苷抑制劑，逆轉錄酶的HIV核苷酸抑制劑，HIV整合酶抑制劑，gp41抑制劑，CXCR4抑制劑，gpl20抑制劑，CCR5抑制劑，殼體聚合抑制劑，干擾素，利巴韋林類似物，NS3蛋白酶抑制劑，α -糖苷酶I抑制齊U，肝保護劑，HCV的非核苷抑制劑，治療HCV的其它藥物，及其組合。
35.權利要求34所述的藥物組合物，其中: (1)所述的HIV蛋白酶抑制劑選自氨普那韋，阿扎那韋，呋山那韋，茚地那韋，洛匹那韋，利托那韋，奈非那韋，沙奎那韋，替拉那韋，貝卡那韋，地瑞那韋，TMC-126，TMC-114，莫折那韋(DMP-450)，JE-2147(AG1776)，L-756423, R00334649, KN1-272, DPC-681, DPC-684,GW640385X, DG17, PPL-100, DG35 和 AG1859 ； (2)所述的逆轉錄酶的HIV非核苷抑制劑選自卡普韋林，乙米韋林，地拉韋定，依法韋侖，奈韋拉平，右旋胡桐素 A ( (+)calanolide A)，依曲韋林，GW5634，DPC-083，DPC-961，DPC-963, MIV-150 和 TMC-120, TMC-278 (rilpivirene)，依法韋侖，BILR355BS, VRX840773,UK-453061和 RDEA806 ； (3)所述的逆轉錄酶的HIV核苷抑制劑選自齊多夫定，恩曲他濱，去羥肌苷，司他夫定，扎西他濱，拉米夫定，阿巴卡韋，氨多素韋(amdoxovir),艾夫他濱,阿巴卡韋，MIV-210,racivir(±-FTC)，D-d4FC，恩曲他濱，疊氮膦，福齊夫定替酯，阿立他濱(AVX754)，氨多索韋(amdoxovir), KP-1461 和磷夫定酯(以前稱為 HDP99.0003)；(4)所述的逆轉錄酶的HIV核苷酸抑制劑選自富馬酸替諾福韋酯，GS-9131，和阿德福韋- 匹伏酷； (5)所述的HIV整合酶抑制劑選自姜黃素，姜黃素衍生物，菊苣酸，菊苣酸衍生物，3，5-二咖啡酰奎寧酸，3，5-二咖啡酰奎寧酸衍生物，金精三羧酸，金精三羧酸衍生物，咖啡酸苯乙酯，咖啡酸苯乙酯衍生物，酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)，酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)衍生物，槲皮素，槲皮素衍生物，S-1360，zintevir (AR-177)，L-870812 和L-870810, MK-0518(雷特格韋)，elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035,MK-2048 和 BAOll ； (6)所述的gp41抑制劑選自恩夫韋地，西夫韋肽，FB006M和TR1-1144； (7)所述的CXCR4抑制劑為AMD-070； (8)所述的進入抑制劑為SPOlA；
(9)所述的gpl20 抑制劑為 BMS-488043 或 BlockAide/CR ； (10)所述的G6H)和NADH-氧化酶抑制劑為immunitin； (11)所述的CCR5抑制劑選自阿拉韋羅(aplaviroc),vicriviroc,馬拉韋羅(maraviroc), PRO-140, INCB15050,PF-232798(Pfizer)和 CCR5mAb004 ； (12)所述治療HIV 的其它藥物選自 BAS-100, SP1-452，REP9, SP-01A，TNX-355，DES6,ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat)，聚肌胞，HRG214, Cytolin, VGX-410, KD-247，AMZ0026, CYT99007A-221HIV, DEB10-025， BAY50-4798， MDX010(ipilimumab)， PBS119,ALG889 和 PA-1050040(PA-040)； (13)所述的干擾素選自聚乙二醇化的rIFN-a 2b，聚乙二醇化的rIFN- a 2a，rIFN- a 2b, rIFN- a 2a,共有 IFN α(干復津)，β -干擾素，reaferon, intermax α，r-1FN- β，干復津 + 干擾素 Y -lb, IFN-ω 與 DUROS, albuferon, locteron, Albuferon,利比，口服干擾素 α，IFNa -2bXL, AV1-005, PEG-1nfergen 和聚乙二醇化的 IFN-β ； (14)所述的利巴韋林類似物選自rebetol, copegus 和 viramidine (taribavirin)； (15)所述的NS5b 聚合酶抑制劑選自 NM-283，valopicitabine, R1626,PS1-6130(R1656), HCV-796, BILB1941, XTL-2125, MK-0608,匪-107， R7128(R4048)，VCH-759, PF-868554 和 GSK625433 ； (16)所述的NS3 蛋白酶抑制劑選自 SCH-503034 (SCH-7)，VX-950 (telaprevir)，BILN-2065, BMS-605339 和 ITMN-191 ； (17)所述的α-糖苷酶I抑制劑選自ΜΧ-3253 (西戈斯韋)和UT-231B ； (18)所述的肝保護劑選自IDN-6556，ΜΕ3738, LB-84451 和 MitoQ ； (19)所述HCV的非-核苷抑制劑選自苯并咪唑衍生物，苯并-1，2，4-噻二嗪衍生物，苯丙氨酸衍生物，Α-831和Α-689 ;和 (20)所述治療HCV的其它藥物選自日達仙，硝唑尼特(alinea)，BIVN-401(virostat)，PYN-17(altirex), KPE02003002, actilon(CPG-10101), KRN-7000, civacir, G1-5005,ANA-975, XTL-6865, ANA971, N0V-205,巴維昔單抗(tarvacin)，EHC-18, NIM811,DEB10-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI4065,巴維昔單抗(Bavituximab)，Oglufanide 和VX-497(merimepodib)。
36.新藥物組合物或在制備藥劑中的應用，所述的新藥物組合物或藥劑包含權利要求I的化合物。
37.權利要求1的化合物，用作治療物質。
38.權利要求1的化合物在制備藥劑中的應用，所述藥劑用于改善被細胞色素P450單加氧酶代謝的藥物的藥代動力學，增加被細胞色素P450單加氧酶代謝的藥物的血漿水平，抑制細胞色素P450單加氧酶，治療患者HIV感染或治療HCV感染。
39.權利要求38所述的應用，其中所述被細胞色素P450單加氧酶代謝的藥物為抑制HIV蛋白酶的化合物，逆轉錄酶的HIV非-核苷抑制劑，逆轉錄酶的HIV核苷抑制劑，逆轉錄酶的HIV核苷酸抑制劑，HIV整合酶抑制劑，gp41抑制劑，CXCR4抑制劑，gpl20抑制劑，G6PD和NADH-氧化酶抑制劑，CCR5抑制劑，治療HIV的其它藥物，干擾素，利巴韋林類似物，NS3蛋白酶抑制劑，α -糖苷酶I抑制劑，肝保護劑，HCV的非核苷抑制劑，和治療HCV的其它藥物，或其混合物。
40.權利要求39所述的應用，其中所述的藥劑為權利要求1的化合物與一種或多種額外的治療劑的組合，所述的一種或多種額外的治療劑選自抑制HIV蛋白酶的化合物，逆轉錄酶的HIV非-核苷抑制劑，逆轉錄酶的HIV核苷抑制劑，逆轉錄酶的HIV核苷酸抑制劑，HIV整合酶抑制劑，gp41抑制劑，CXCR4抑制劑，gp120抑制劑，G6H)和NADH-氧化酶抑制齊[J，CCR5抑制劑，治療HIV的其它藥物，干擾素，利巴韋林類似物，NS5b聚合酶抑制劑，NS3蛋白酶抑制劑，α -糖苷酶I抑制劑，肝保護劑，HCV的非核苷抑制劑，和治療HCV的其它藥物，及其混合物。
41.權利要求40所述的應用，其中: (1)所述的HIV蛋白酶抑制劑選自氨普那韋，阿扎那韋，呋山那韋，茚地那韋，洛匹那韋，利托那韋，奈非那韋，沙奎那韋，替拉那韋，貝卡那韋，地瑞那韋，TMC-126，TMC-114，莫折那韋(DMP-450)，JE-2147(AG1776)，L-756423, R00334649, KN1-272, DPC-681, DPC-684,GW640385X, DG17, PPL-100, DG35 和 AG1859 ； (2)所述的逆轉錄酶的HIV非核苷抑制劑選自卡普韋林，乙米韋林，地拉韋定，依法韋侖，奈韋拉平，右旋胡桐素 A ( (+)calanolide A)，依曲韋林，GW5634，DPC-083，DPC-961，DPC-963, MIV-150 和 TMC-120, TMC-278 (rilpivirene)，依法韋侖，BILR355BS, VRX840773,UK-453061 和 RDEA806 ； (3)所述的逆轉錄酶的HIV核苷抑制劑選自齊多夫定，恩曲他濱，去羥肌苷，司他夫定，扎西他濱，拉米夫定，阿巴卡韋，氨多索韋，艾夫他濱，阿巴卡韋，MIV-210,racivir (±-FTC)，D-d4FC，恩曲他濱，疊氮膦，福齊夫定替酯，阿立他濱(AVX754)，氨多索韋，KP-1461和磷夫定酯(以前稱為HDP99.0003)； (4)所述的逆轉錄酶的HIV核苷酸抑制劑選自富馬酸替諾福韋酯，GS-9131，和阿德福韋 匹伏酷； (5)所述的HIV整合酶抑制劑選自姜黃素，姜黃素衍生物，菊苣酸，菊苣酸衍生物，3，5- 二咖啡酰奎寧酸，3，5- 二咖啡酰奎寧酸衍生物，金精三羧酸，金精三羧酸衍生物，咖啡酸苯乙酯，咖啡酸苯乙酯衍生物，酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)，酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)衍生物,槲皮素,槲皮素衍生物，S-1360, elvitegravir, zintevir (AR-177),L-870812 和 L-870810, MK-0518(雷特格韋)，BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035,MK-2048 和 BAOll ；(6)所述的gp41抑制劑選自恩夫韋地，西夫韋肽，FB006M和TR1-1144； (7)所述的CXCR4抑制劑為AMD-070； (8)所述的進入抑制劑為SPOlA；
(9)所述的gpl20 抑制劑為 BMS-488043 或 BlockAide/CR ； (10)所述的G6H)和NADH-氧化酶抑制劑為immunitin； (11)所述的CCR5抑制劑選自阿拉韋羅，vicriviroc，馬拉韋羅，PRO-140,INCB15050,PF-232798 (Pfizer)和 CCR5mAb004 ；
(12)所述治療HIV 的其它藥物選自 BAS-100, SP1-452，REP9, SP-OIA, TNX-355, DES6,ODN-93, 0DN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat)，聚肌胞，HRG214, Cytolin, VGX-410, KD-247，AMZ0026, CYT99007A-221HIV, DEB10-025， BAY50-4798， MDX010(ipilimumab)， PBS119,ALG889 和 PA-1050040(PA-040)； (13)所述的干擾素選自聚乙二醇化的rIFN-a 2b，聚乙二醇化的rIFN- a 2a，rIFN- a 2b, rIFN- a 2a,共有 IFN α(干復津)，β -干擾素，reaferon, intermax α，r-IFN-β ,干復津 + 干擾素 y -lb, IFN- ω 與 DUROS, albuferon, locteron, Albuferon,利比，口服干擾素 α，IFNa -2bXL, AV1-005, PEG-1nfergen 和聚乙二醇化的 IFN-β ； (14)所述的利巴韋林類似物選自rebetol, copegus 和 viramidine (taribavirin)； (15)所述的NS5b 聚合酶抑制劑選自 NM-283，valopicitabine, R1626,PS1-6130(R1656)， HCV-796, BILB1941, XTL-2125, MK-0608,匪-107， R7128(R4048)，VCH-759, PF-868554 和 GSK625433 ；
(16)所述的NS3 蛋白酶抑制劑選自 SCH-503034 (SCH-7)，VX-950 (telaprevir)，BILN-2065, BMS-605339 和 ITMN-191 ； (17)所述的a-糖苷酶I抑制劑選自ΜΧ-3253 (西戈斯韋)和UT-231B ； (18)所述的肝保護劑選自IDN-6556，ME3738, LB-84451 和 MitoQ ； (19)所述HCV的非-核苷抑制劑選自苯并咪唑衍生物，苯并-1，2，4-噻二嗪衍生物，苯丙氨酸衍生物，A-831和A-689 ;和 (20)所述治療HCV的其它藥物選自日達仙，硝唑尼特(alinea)，BIVN-401(virostat)，PYN-17(altirex), ΚΡΕ02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, G1-5005,ANA-975, XTL-6865, ANA971, N0V-205, tarvacin, EHC-18, NIM811, DEB10-025, VGX-410C,EMZ-702, AVI4065,巴維昔單抗(Bavituximab), Oglufanide 和 VX-497 (merimepodib)。
【文檔編號】A61P43/00GK103435570SQ201310326757
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2008年2月22日 優先權日:2007年2月23日
【發明者】M·C·德賽, A·Y·宏, H·C·輝, 劉洪濤, R·W·維維安, 徐連紅 申請人:吉里德科學公司