專利名稱：治療劑的藥代動力學特性調節劑的制作方法
相關申請的交叉參考
本申請要求2007年7月6日提交的美國臨時申請序列No.60/958,716，發明名稱為″治療劑的藥代動力學特性的調節劑″。這些臨時申請的內容其全部以參考的方式并入本文用于所有的目的。
發明領域 本申請一般涉及改變，例如改善了共同給藥的藥物的藥代動力學的化合物和藥物組合物，并且涉及通過共同給予所述化合物與所述藥物改變，例如改善藥物的藥代動力學的方法。

背景技術：
細胞色素P450酶的氧化代謝為藥物代謝的主要機制之一。難以維持由細胞色素P450酶快速代謝的藥物的治療有效血漿水平。因此，可以通過共同給予細胞色素P450抑制劑維持或提高對細胞色素P450酶降解敏感的藥物的血漿水平，由此改善藥物的藥代動力學。
盡管已知某些藥物抑制細胞色素P450酶，但是更多和/或改進的細胞色素P450單加氧酶的抑制劑是需要的。特別地，需要擁有不具有非細胞色素P450抑制作用的可感覺到的生物活性的細胞色素P450單加氧酶抑制劑。這類抑制劑可以用于將不需要的生物活性，例如副作用減少至最低限度。此外，需要擁有缺乏明顯或具有降低水平的蛋白酶抑制劑活性的P450單加氧酶抑制劑。這類抑制劑可以用于增強抗逆轉錄病毒藥物的有效性，同時將引起病毒抗性，尤其是對蛋白酶抑制劑的抗性的可能性減小至最低限度。
發明概述 本申請的一個方面涉及例如通過抑制細胞色素P450單加氧酶改變，例如改善共同給藥的藥物的藥代動力學的化合物和藥物組合物。
本申請在一個實施方案中提供了具有式IV結構的化合物
式IV 或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、和/或酯，其中 每個A獨立地為芳基或雜環基； Z1和Z2各自獨立地為-O-或-N(R7)-； X和Y各自獨立地為芳基，芳基烷基，雜環基，或雜環基烷基； R1，R3，和R5各自獨立地選自H，烷基，被取代的烷基，芳基烷基，和被取代的芳基烷基； 每個R7獨立地選自H，烷基，被取代的烷基，雜烷基，被取代的雜烷基，碳環基，被取代的碳環基，雜環基，和被取代的雜環基； R8和R9各自為一個或多個取代基，所述取代基獨立地選自H，烷基，鹵素，芳基，雜環基，和CN；和 R24選自-亞烷基-NR5-C(O)-R25，-亞烷基-C(O)-NR5-R26，-亞烷基-N(R27)2，-CH2-雜環基，和被取代的-CH2-雜環基； R25為烷基，雜環基烷基，或被取代的雜環基烷基； R26為被取代的或未被取代的雜環基；或 R5和R26與它們都連接的氮原子合起來形成被取代的或未被取代的雙環雜環基； 每個R27獨立地為相同和不同的被取代的烷基；或 每個R27與它們都連接的氮原子合起來形成被取代的或未被取代的雙環雜環基； 具備以下前提條件 (i)在X和Y都是噻唑基甲基，Z1為-N(R7)-，Z2為-O-，每個A為苯基，且R24為-CH2CH2-NR5-C(O)-烷基時， 則每個R8和R9都是H；和 (ii)在X和Y都是噻唑基甲基，Z1為-N(R7)-，Z2為-O-，每個A為苯基，且R24為-CH2-C(O)-NR5-吡啶基或-CH2-C(O)-NR5-吡咯烷基時， 則R5為烷基，被取代的烷基，芳基烷基，或被取代的芳基烷基；和 (iii)在X和Y都是噻唑基甲基，Z1為-N(R7)-，Z2為-O-，每個A為苯基，且R24為被取代的或未被取代的-CH2-雜環基時， 則所述被取代的或未被取代的-CH2-雜環基不是吡啶基甲基，吡唑基甲基，咪唑烷-2，4-二酮-5-基-甲基，咪唑基甲基，或嗎啉基甲基。
本申請在另一個實施方案中提供了包含式IV的化合物和藥學上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。
本申請在另一個實施方案中提供了包含式IV的化合物，至少一種額外的治療劑和藥學上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。
本申請在另一個實施方案中提供了改善藥物的藥代動力學的方法，包括對使用所述藥物治療的患者給予治療有效量的式IV的化合物，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物和/或酯。
本申請在另一個實施方案中提供了抑制患者細胞色素P450單加氧酶的方法，包括對有此需要的患者給予有效抑制細胞色素P450單加氧酶的用量的式IV的化合物，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物和/或酯。
本申請在另一個實施方案中提供了治療病毒感染，例如HIV的方法，包括對有此需要的患者給予治療有效量的式IV的化合物，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物和/或酯與治療有效量的一種或多種額外的治療劑的組合，所述的一種或多種額外的治療劑被細胞色素P450單加氧酶代謝并且適合于治療病毒感染，例如HIV。
本申請在另一個實施方案中提供了包括如下組分的聯用藥劑 a)包含式IV的化合物，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物和/或酯的第一種藥物組合物；和 b)包含至少一種額外的被細胞色素P450單加氧酶代謝的活性劑的第二種藥物組合物。
詳細描述 現在涉及針對本發明某些權利要求的詳細描述，其中的實例例證在附加的結構和式中。盡管會結合列出的權利要求描述本發明，但是可以理解并非指定它們將本發明限定到那些權利要求。相反，本發明意圖是覆蓋所有的可選擇方案，變型和等效方案，它們包括在如權利要求定義的本發明范圍內。
定義 除非另作陳述，否則指定本文所用的術語和措辭具有如下含義 當在本文中使用商品名時，申請人獨立地指定包括商品名的產品和該商品名產品的活性藥物組分。
本文所用的″本發明的化合物″或″式IV的化合物″意旨式IV的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物，酯或立體異構體或其生理功能衍生物。類似地，就可分離的中間體而言，措辭″式(編號)的化合物″意旨該式的化合物及其藥學上可接受到鹽，溶劑合物和生理功能衍生物。
“烷基”為含正，仲，叔或環碳原子的烴。例如，烷基可以具有1-20個碳原子(即C1-C20烷基)，1-10個碳原子(即C1-C10烷基)或1-6個碳原子(即C1-C6烷基)。合適的烷基的實例包括，但不限于甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，1-丙基(n-Pr，n-丙基，-CH2CH2CH3)，2-丙基(i-Pr，i-丙基，-CH(CH3)2)，1-丁基(n-Bu，n-丁基，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基-1-丙基(i-Bu，i-丁基，-CH2CH(CH3)2)，2-丁基(s-Bu，s-丁基，-CH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙基(t-Bu，t-丁基，-C(CH3)3)，1-戊基(n-戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基(-(CH2)7CH3)。
術語“酰基”是指羰基基團(-C(O)-)。例如，芳基酰基是指諸如苯基-C(O)-的基團，烷基酰基是指乙酰基，氨基酰基是指H2N-C(O)-(其中所述的N原子可以被芳基，烷基，雜環基等取代)等。如果酰基基團形成例如酮、羧基基團、碳酸酯基團、脲基團、硫代酯等，則這種基團的非羰基部分選自直鏈、支鏈、或環狀的烷基或低級烷基，包括甲氧基甲基在內的烷氧基烷基，包括芐基的芳烷基，諸如苯氧基甲基的芳基氧基烷基，包括任選地被取代(所述取代基選自鹵素，C1-C4烷基或C1-C4烷氧基)的苯基在內的芳基，諸如烷基或芳烷基磺酰基(包括甲烷磺酰基)的磺酸酯，磷酸單酯、磷酸二酯、磷酸三酯，三苯甲基或單甲氧基三苯甲基，被取代的芐基，三烷基甲硅烷基(例如，二甲基叔丁基甲硅烷基或二苯基甲基甲硅烷基。在一個實施方案中，酯中的芳基基團包括苯基基團。術語“低級酰基”是指其中非羰基部分為低級烷基的酰基基團。
“烷氧基”意旨具有式-O-烷基的基團，其中如上述定義的烷基通過氧原子與母體分子連接。烷氧基的烷基部分可以具有1-20個碳原子(即C1-C20烷氧基)，1-12個碳原子(即C1-C12烷氧基)或1-6個碳原子(即C1-C6烷氧基)。合適的烷氧基的實例包括，但不限于甲氧基(-O-CH3或-OMe)，乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)，t-丁氧基(-O-C(CH3)3或-OtBu)等。
“鹵代烷基”為如上述定義的烷基，其中烷基的一個或多個氫原子被鹵原子取代。鹵代烷基的烷基部分可以具有1-20個碳原子(即C1-C20鹵代烷基)，1-12個碳原子(即C1-C12鹵代烷基)或1-6個碳原子(即C1-C6烷基)。合適的鹵代烷基的實例包括，但不限于-CF3，-CHF2，-CFH2，-CH2CF3等。
“鏈烯基”為含正，仲，叔或環碳原子與至少一個不飽和位置，即碳-碳sp2雙鍵的烴。例如，鏈烯基可以具有2-20個碳原子(即C2-C20鏈烯基)，2-12個碳原子(即C2-C12鏈烯基)或2-6個碳原子(即C2-C6鏈烯基)。合適的鏈烯基的實例包括，但不限于乙烯基(ethylene)或乙烯基(vinyl)(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)，環戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
“炔基”為含正，仲，叔或環碳原子與至少一個不飽和位置，即碳-碳sp三鍵的烴。例如，炔基可以具有2-20個碳原子(即C2-C20炔基)，2-12個碳原子(即C2-C12炔)或2-6個碳原子(即C2-C6炔基)。合適的炔基的實例包括，但不限于乙炔(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C≡CH)等。
“亞烷基”意旨具有2個通過從母體烷的相同或兩個不同碳原子上除去兩個氫原子衍生的一價基團中心的飽和支鏈或直鏈或環狀烴基。例如，亞烷基可以具有1-20個碳原子，1-10個碳原子或1-6個碳原子。典型的亞烷基包括，但不限于亞甲基(-CH2-)，1，1-乙基(-CH(CH3)-)，1，2-乙基(-CH2CH2-)，1，1-丙基(-CH(CH2CH3)-)，1，2-丙基(-CH2CH(CH3)-)，1，3-丙基(-CH2CH2CH2-)，1，4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
“亞烯基”意旨具有2個通過從母體烯的相同或兩個不同碳原子上除去兩個氫原子衍生的一價基團中心的不飽和支鏈或直鏈或環狀烴基。例如，亞烯基可以具有1-20個碳原子，1-10個碳原子或1-6個碳原子。典型的亞烯基包括，但不限于1，2-乙基(-CH＝CH-)。
“亞炔基”意旨具有2個通過從母體炔的相同或兩個不同碳原子上除去兩個氫原子衍生的一價基團中心的不飽和支鏈或直鏈或環狀烴基。例如，亞炔基可以具有1-20個碳原子，1-10個碳原子或1-6個碳原子。典型的亞炔基包括，但不限于乙炔(-C≡C-)，炔丙基(-CH2C≡C-)和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡CH-)。
“氨基”意旨-NH2或-NR2基團，其中“R”基團獨立為H，烷基，碳環基(取代或未取代的，包括飽和或部分不飽和的環烷基和芳基)，雜環基(取代或未取代的，包括飽和或不飽和的雜環烷基和雜芳基)，芳基烷基(取代或未取代的)或芳基烷基(取代或未取代的)。氨基的非限制性實例包括-NH2，-NH(烷基)，-NH(碳環基)，-NH(雜環基)，-N(烷基)2，-N(碳環基)2，-N(雜環基)2，-N(烷基)(碳環基)，-N(烷基)(雜環基)，-N(碳環基)(雜環基)等，其中烷基，碳環基和雜環基可以被取代或未取代并且如本文定義和描述。“取代的”或“被保護的”氨基意旨如本文所述和定義的氨基烷基，其中氨基的H被例如酰基取代，例如常用胺保護基，諸如氨基甲酸9-芴基甲酯(“Fmoc”)，氨基甲酸叔丁酯(“Boc”)，氨基甲酸芐酯(“Cbz”)，乙酰基，三氟乙酰基，鄰苯二酰亞胺基，三苯甲基，對-甲苯磺酰基(“甲苯磺酰基”)，甲基磺酰基(“甲磺酰基”)等。
“氨基烷基”意旨無環烷基，其中與碳原子，一般為末端或sp3碳原子鍵合的氫原子之一被如本文定義和描述的氨基取代。氨基烷基的非限制性實例包括-CH2-NH2，-CH2CH2-NH2，-CH2CH2CH2-NH2，-CH2CH2CH2CH2-NH2，-CH2CH(CH3)-NH2，-CH2CH2CH(CH3)-NH2，-CH2-NH(CH3)，-CH2CH2-NH(CH3)，-CH2CH2CH2-NH(CH3)，-CH2CH2CH2CH2-NH(CH3)，-CH2CH(CH3)-NH(CH3)，-CH2CH2CH(CH3)-NH(CH3)，-CH2-N(CH3)2，-CH2CH2-N(CH3)2，-CH2CH2CH2-N(CH3)2，-CH2CH2CH2CH2-N(CH3)2，-CH2CH(CH3)-N(CH3)2，-CH2CH2CH(CH3)-N(CH3)2，-CH2-NH(CH2CH3)，-CH2CH2-NH(CH2CH3)，-CH2CH2CH2-NH(CH2CH3)，-CH2CH2CH2CH2-NH(CH2CH3)，-CH2CH(CH3)-NH(CH2CH3)，-CH2CH2CH(CH3)-NH(CH2CH3)，-CH2-N(CH2CH3)2，-CH2CH2-N(CH2CH3)2，-CH2CH2CH2-N(CH2CH3)2，-CH2CH2CH2CH2-N(CH2CH3)2，-CH2CH(CH3)-N(CH2CH3)2，-CH2CH2CH(CH3)-N(CH2CH3)2等。“取代的”或“被保護的”氨基烷基意旨如本文所述和定義的氨基烷基，其中氨基的H被，例如酰基取代，例如常用胺保護基，諸如氨基甲酸9-芴基甲酯(“Fmoc”)，氨基甲酸叔丁酯(“Boc”)，氨基甲酸芐酯(“Cbz”)，乙酰基，三氟乙酰基，鄰苯二酰亞胺基，三苯甲基，對-甲苯磺酰基(“甲苯磺酰基”)，甲基磺酰基(“甲磺酰基”)等。
“芳基”意旨通過從母體芳族環系的單一碳原子上除去一個氫原子衍生的芳族烴基。例如，芳基可以具有6-20個碳原子，6-14個碳原子或6-12個碳原子。典型的芳基包括，但不限于衍生自苯(例如苯基)，取代的苯，萘，蒽，聯苯的基團等。
“芳基烷基”意旨無環烷基，其中與碳原子，一般為末端或sp3碳原子鍵合的氫原子之一被芳基取代。典型的芳基烷基包括，但不限于芐基，2-苯乙-1-基，萘基甲基，2-萘乙-1-基，萘并芐基，2-萘并苯乙-1-基等。芳基烷基可以包含6-20個碳原子，例如烷基部分為1-6個碳原子且芳基部分為6-14個碳原子。
“芳基鏈烯基”意旨無環鏈烯基，其中與碳原子，一般為末端或sp3碳原子，而且還有sp2碳原子鍵合的氫原子之一被芳基取代。芳基鏈烯基的芳基部分可以包括，例如本文披露的任意芳基，且芳基鏈烯基的鏈烯基部分可以包括，例如本文披露的任意鏈烯基。芳基鏈烯基可以包含6-20個碳原子，例如鏈烯基部分為1-6個碳原子且芳基部分為6-14個碳原子。
“芳基炔基”意旨無環炔基，其中與碳原子，一般為末端或sp3碳原子，而且還有sp碳原子鍵合的氫原子之一被芳基取代。芳基炔基的芳基部分可以包括，例如本文披露的任意芳基，且芳基炔基的炔基部分可以包括，例如本文披露的任意炔基。芳基炔基可以包含6-20個碳原子，例如炔基部分為1-6個碳原子且芳基部分為6-14個碳原子。
涉及烷基，亞烷基，芳基，芳基烷基，雜環基，雜芳基，碳環基等的術語“取代”，例如，“取代的烷基”，“取代的亞烷基”，“取代的芳基”，“取代的芳基烷基”，“取代的雜環基”和“取代的碳環基”分別意旨烷基，亞烷基，芳基，芳基烷基，雜環基，碳環基，其中一個或多個氫原子各自獨立地被非-氫取代基取代。典型的取代基包括，但不限于-X，-R，-O-，＝O，-OR，-SR，-S-，-NR2，-N+R3，＝NR，-CX3，-CN，-OCN，-SCN，-N＝C＝O，-NCS，-NO，-NO2，＝N2，-N3，-NHC(＝O)R，-NHS(＝O)2R，-C(＝O)R，-C(＝O)NRR-S(＝O)2O-，-S(＝O)2OH，-S(＝O)2R，-OS(＝O)2OR，-S(＝O)2NR，-S(＝O)R，-OP(＝O)(OR)2，-P(＝O)(OR)2，-P(＝O)(O-)2，-P(＝O)(OH)2，-P(O)(OR)(O-)，-C(＝O)R，-C(＝O)OR，-C(＝O)X，-C(S)R，-C(O)OR，-C(O)O-，-C(S)OR，-C(O)SR，-C(S)SR，-C(O)NRR，-C(S)NRR，-C(＝NR)NRR，其中X各自獨立為鹵素F，Cl，Br或I；且R各自獨立為H，烷基，芳基，芳基烷基，雜環或保護基或前體藥物部分。亞烷基，亞烯基和亞炔基也可以類似地被取代。當對取代基指定碳原子數時，碳原子數意旨基團，而非取代基(除非另作陳述)。例如，C1-4取代的烷基意旨C1-4烷基，它可以被具有更多，例如4個碳原子的基團取代。
本文所用的術語“前體藥物”意旨任意的化合物，在對生物系統給藥時，作為自發化學反應，酶催化化學反應，光解和/或代謝化學反應的結果，它生成藥物物質，即活性組分。前體藥物由此為治療活性化合物的共價修飾的類似物或潛伏形式。
本領域技術人員公認應選擇式IV化合物的取代基和其它部分以便提供足以穩定提供藥學有用化合物的化合物，所述藥學有用的化合物可以被配制成可接受的穩定藥物組合物。預期具有這類穩定性的式IV的化合物為屬于本發明的范圍。
“雜烷基”意旨烷基，其中一個或多個碳原子被雜原子，諸如O，N或S取代。例如，如果與母體分子連接的烷基的碳原子被雜原子(例如O，N或S)取代，那么所得雜烷基分別為烷氧基(例如-OCH3等)，胺(例如-NHCH3，-N(CH3)2等)或硫代烷基(例如-SCH3)。如果不與母體分子連接的烷基的非-末端碳原子被雜原子(例如O，N或S)取代，那么所得雜烷基分別為烷基醚(例如-CH2CH2-O-CH3等)，烷基胺(例如-CH2NHCH3，-CH2N(CH3)2等)或硫代烷基醚(例如-CH2-S-CH3)。如果烷基的末端碳原子被雜原子(例如O，N或S)取代，那么所得雜烷基分別為羥基烷基(例如-CH2CH2-OH)，氨基烷基(例如-CH2NH2)或烷硫基(例如-CH2CH2-SH)。雜烷基可以具有例如，1-20個碳原子，1-10個碳原子或1-6個碳原子。C1-C6雜烷基意旨具有1-6個碳原子的雜烷基。
本文所用的“雜環”或“雜環基”作為實例包括，但不限于描述在下列文獻中的那些雜環Paquette，Leo A.；Principles of ModernHeterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin，New York，1968)，特別是Chapters 1，3，4，6，7和9；The Chemistry of HeterocyclicCompounds，A Series of Monographs”(John Wiley&Sons，New York，1950 to present)，特別是Volumes 13，14，16，19和28；和J.Am.Chem.Soc.(1960)825566。在本發明的一個具體的實施方案中，“雜環”包括如本文定義的“碳環”，其中一個或多個(例如1，2，3或4)個碳原子被雜原子(例如O，N或S)取代。術語“雜環”或“雜環基”包括飽和環，部分不飽和環和芳族環(即雜芳族環)。取代的雜環基包括，例如，被本文披露的任意取代基取代的雜環包括羰基。羰基取代基的雜環基的非限制性實例為
雜環的實例作為實例且不限于吡啶基，二羥基吡啶基，四氫吡啶基(哌啶基)，噻唑基，四氫苯硫基，硫氧化的四氫苯硫基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，四唑基，苯并呋喃基，噻萘基，吲哚基，indolenyl，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，哌啶基，4-哌啶酮基，吡咯烷基，2-吡咯烷酮基，吡咯啉基，四氫呋喃基，四氫喹啉基，四氫異喹啉基，十氫喹啉基，八氫異喹啉基，吖辛基(azocinyl)，三嗪基，6H-1，2，5-噻二嗪基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，噻吩基，噻蒽基(thianthrenyl)，吡喃基，異苯并呋喃基，色烯基，呫噸基，酚黃素基(phenoxathinyl)，2H-吡咯基，異噻唑基，異噁唑基，吡嗪基，噠嗪基，吲嗪基，異吲哚基，3H-吲哚基，1H-吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，酞嗪基，萘啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，蝶啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，嘧啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，呋咱基，吩噁嗪基，異苯并二氫吡喃基，苯并二氫吡喃基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌嗪基，二氫吲哚基，異二氫吲哚基，奎寧環基，嗎啉基，噁唑烷基，苯并三唑基，苯并異噁唑基，羥吲哚基，苯并噁唑啉基，靛紅酰基(isatinoyl)和雙-四氫呋喃基
作為實例且并不限于此，碳鍵合的雜環鍵合在吡啶的2，3，4，5或6位上，噠嗪的3，4，5或6位上，嘧啶的2，4，5或6位上，吡嗪的2，3，5或6位上，呋喃，四氫呋喃，硫代呋喃，噻吩，吡咯或四氫吡咯的2，3，4或5位上，噁唑，咪唑或噻唑的2，4或5位上，異噁唑，吡唑或異噻唑的3，4或5位上，氮丙啶的2或3位上，氮雜環丁烷的2，3或4位上，喹啉的2，3，4，5，6，7或8位上或異喹啉的1，3，4，5，6，7或8位上。更一般地，碳鍵合的雜環包括2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，5-吡啶基，6-吡啶基，3-噠嗪基，4-噠嗪基，5-噠嗪基，6-噠嗪基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基，2-吡嗪基，3-吡嗪基，5-吡嗪基，6-吡嗪基，2-噻唑基，4-噻唑基或5-噻唑基。
作為實例且并不限于此，氮鍵合的雜環鍵合在氮丙啶，氮雜環丁烷，吡咯，吡咯烷，2-吡咯啉，3-吡咯啉，咪唑，咪唑烷，2-咪唑啉，3-咪唑啉，吡唑，吡唑啉，2-吡唑啉，3-吡唑啉，哌啶，哌嗪，吲哚，二氫吲哚，1H-吲唑的1位上，異吲哚或異二氫吲哚的2位上，嗎啉的4位上和咔唑或β-咔啉的9位上。更一般地，氮鍵合的雜環包括1-吖啶基(1-aziridyl)，1-氮雜環丁二烯基(azetedyl)，1-吡咯基，1-咪唑基，1-吡唑基和1-哌啶基。
取代或者非取代雙環雜環基環系統非限制性的實例包括下述


等。
“雜環基烷基”意旨無環烷基，其中與碳原子鍵合的氫原子之一，一般為末端或sp3碳原子被雜環基基團取代(即雜環基-亞烷基-部分)。典型的雜環基烷基包括，但不限于雜環基-CH2-，雜環基-CH(CH3)-，雜環基-CH2CH2-，2-(雜環基)乙-1-基等，其中“雜環基”部分包括上述任意的雜環基，包括描述在Principles of Modern HeterocyclicChemistry中的那些。本領域技術人員還可以理解雜環基可以通過碳-碳鍵或碳-雜原子鍵與雜環基烷基的烷基部分連接，只要所得基團為化學穩定的。雜環基烷基包含2-20個碳原子，例如雜環基烷基的烷基部分為1-6個碳原子且雜環基部分為1-14個碳原子。雜環基烷基的實例作為實例包括，但不限于5-元含硫，氧和/或氮雜環，諸如噻唑基甲基，2-噻唑基乙-1-基，咪唑基甲基，噁唑基甲基，噻二唑甲基等，6-元含硫，氧和/或氮雜環，諸如哌啶基甲基，哌嗪基甲基，嗎啉基甲基，吡啶基甲基(pyridizylmethyl)，吡啶基甲基，嘧啶基甲基，吡嗪基甲基等。
“雜環基烯基”意旨無環鏈烯基，其中與碳原子鍵合的氫原子之一，一般為末端或sp3碳原子，還有sp2碳原子被雜環基基團取代(即雜環基-亞鏈烯基-部分)。雜環基鏈烯基的雜環基部分包括本文所述的任意雜環基，包括描述在Principles of Modern HeterocyclicChemistry中的那些；雜環基鏈烯基的鏈烯基部分包括本文披露的任意鏈烯基。本領域技術人員還可以理解雜環基可以通過碳-碳鍵或碳-雜原子鍵與雜環基鏈烯基的鏈烯基部分連接，只要所得基團為化學穩定的。雜環基鏈烯基包含3-20個碳原子，例如雜環基鏈烯基的鏈烯基部分為2-6個碳原子且雜環基部分為1-14個碳原子。
“雜環基炔基”意旨無環炔基，其中與碳原子鍵合的氫原子之一，一般為末端或sp3碳原子，還有sp碳原子被雜環基基團取代(即雜環基-亞炔基-部分)。雜環基炔基的雜環基部分包括本文所述的任意雜環基，包括描述在Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中的那些，且雜環基炔基的炔基部分包括本文披露的任意炔基。本領域技術人員還可以理解雜環基可以通過碳-碳鍵或碳-雜原子鍵與雜環基炔基的炔基部分連接，只要所得基團為化學穩定的。雜環基炔基包含3-20個碳原子，例如雜環基炔基的炔基部分為2-6個碳原子且雜環基部分為1-14個碳原子。
“雜芳基”意旨在環上具有至少一個雜原子的芳族雜環基。可以在芳族環上包括的合適的雜原子的非限制性實例包括氧，硫和氮。雜芳基環的非限制性實例包括“雜環基”定義中所列的所有那些，包括吡啶基，吡咯基，噁唑基，吲哚基，異吲哚基，嘌呤基，呋喃基，噻吩基，苯并呋喃基，苯并苯硫基，咔唑基，咪唑基，噻唑基，異噁唑基，吡唑基，異噻唑基，喹啉基，異喹啉基，噠嗪基，嘧啶基，吡唑基等。
“碳環”或“碳環基”意旨具有3-7個碳原子作為單環，7-12個碳原子作為雙環和約達20個碳原子作為多環的飽和(即環烷基)，部分不飽和(例如環烯基，環烷二烯基等)或芳族環。單環碳環具有3-6個環原子，更一般的是5或6個環原子。雙環碳環具有7-12個環原子，例如排列為雙環[4，5]，[5，5]，[5，6]或[6，6]系統；或9或10環個原子，排列為雙環[5，6]或[6，6]系統或螺-稠合環。單環碳環的非限制性實例包括環丙基，環丁基，環戊基，1-環戊-1-烯基，1-環戊-2-烯基，1-環戊-3-烯基，環己基，1-環己-1-烯基，1-環己-2-烯基，1-環己-3-烯基和苯基。雙環碳環的非限制性實例包括萘基。
“芳基雜烷基”意旨如本文定義的雜烷基，其中氫原子(可以與碳原子或雜原子連接)被如本文定義的芳基取代。芳基可以與雜烷基的碳原子或雜烷基的雜原子鍵合，只要所得芳基雜烷基提供化學上合適的部分。例如，芳基雜烷基可以具有通式-亞烷基-O-芳基，-亞烷基-O-亞烷基-芳基，-亞烷基-NH-芳基，-亞烷基-NH-亞烷基-芳基，-亞烷基-S-芳基，-亞烷基-S-亞烷基-芳基等。此外，上述通式中的任意亞烷基部分可以進一步被本文定義或例舉的任意取代基取代。
“雜芳基烷基”意旨如本文定義的烷基，其中氫原子被如本文定義的雜芳基取代。雜芳基烷基的非限制性實例包括-CH2-吡啶基，-CH2-吡咯基，-CH2-噁唑基，-CH2-吲哚基，-CH2-異吲哚基，-CH2-嘌呤基，-CH2-呋喃基，-CH2-噻吩基，-CH2-苯并呋喃基，-CH2-苯并苯硫基，-CH2-咔唑基，-CH2-咪唑基，-CH2-噻唑基，-CH2-異噁唑基，-CH2-吡唑基，-CH2-異噻唑基，-CH2-喹啉基，-CH2-異喹啉基，-CH2-噠嗪基(pyridazyl)，-CH2-嘧啶基，-CH2-吡嗪基(pyrazyl)，-CH(CH3)-吡啶基，-CH(CH3)-吡咯基，-CH(CH3)-噁唑基，-CH(CH3)-吲哚基，-CH(CH3)-異吲哚基，-CH(CH3)-嘌呤基，-CH(CH3)-呋喃基，-CH(CH3)-噻吩基，-CH(CH3)-苯并呋喃基，-CH(CH3)-苯并硫苯基，-CH(CH3)-咔唑基，-CH(CH3)-咪唑基，-CH(CH3)-噻唑基，-CH(CH3)-異噁唑基，-CH(CH3)-吡唑基，-CH(CH3)-異噻唑基，-CH(CH3)-喹啉基，-CH(CH3)-異喹啉基，-CH(CH3)-噠嗪基(pyridazyl)，-CH(CH3)-嘧啶基，-CH(CH3)-吡嗪基(pyrazyl)等。
涉及式IV化合物的具體部分的術語“任選取代的”(例如任選取代的芳基)意旨具有0，1，2或多個取代基的部分。
“Ac”意旨乙酰基(-C(O)CH3)。
“Ac2O”意旨乙酐。
“CDI”意旨環己基碳二亞胺。
“DCM”意旨二氯甲烷(CH2Cl2)。
“DIBAL”意旨二異丁基氫化鋁。
“DIPEA”意旨二異丙基乙基胺。
“DMAP”意旨二甲基氨基吡啶。
“EDC”意旨1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺。
“Et”意旨乙基。
“EtOAc”意旨乙酸乙酯。
“HOBt”意旨N-羥基苯并三唑。
“Me”意旨甲基(-CH3)。
“MeOH”意旨甲醇。
“MeCN”意旨乙腈。
“Pr”意旨丙基。
“i-Pr”意旨異丙基(-CH(CH3)2)。
“i-PrOH”意旨異丙醇。
“rt”意旨室溫。
“TFA”意旨三氟乙酸。
“THF”意旨四氫呋喃。
“TMSI”意旨碘代三甲基硅烷。
術語“手性”意旨具有不能重疊的鏡像的配偶體的特性的分子，而術語“非手性”意旨在其鏡像配偶體上可重疊的分子。
術語“立體異構體”意旨具有相同化學組成，但在原子或基團的空間排列方面不同的化合物。
“非對映體”意旨具有兩個或多個手性中心且其分子彼此為非鏡像的立體異構體。非對映體具有不同的物理特性，例如熔點，沸點，光譜特性和反應性。非對映體的混合物可以在高拆分分析操作，諸如電泳和色譜法中分離。
“對映體”意旨彼此為不能重疊的鏡像的化合物的兩種立體異構體。
本文所用的立體化學定義和規定一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill BookCompany，New York；和Eliel，E.和Wilen，S.，Stereochemistry ofOrganic Compound(1994)John Wiley&Sons，Inc.，New York。許多有機化合物以旋光形式存在，即它們具有沿平面偏振光平面旋轉的能力。在描述旋光活性化合物中，前綴D和L或R和S用于表示該分子有關其手性中心的絕對構型。前綴d和l或(+)和(-)用于表示該化合物沿平面偏振光平面旋轉的標記，其中(-)或1意旨該化合物為左旋的。以(+)或d為前綴的化合物為右旋的。就指定的化學結構而言，這些立體異構體相同，除外它們彼此為鏡像的情況。具體的立體異構體還可以稱作對映體且這類異構體的混合物通常稱作對映體混合物。對映體的50∶50混合物稱作外消旋混合物或外消旋物，它們可以存在，其中在化學反應或過程中無立體選擇性或立體特異性。術語“外消旋混合物”和“外消旋物”意旨兩種無旋光性的對映體種類的等摩爾混合物。
保護基 在本發明的上下文中，保護基包括前體藥物部分和化學保護基。
保護基為可得到的，通常已知的和使用的并且任選用于防止在合成操作，即制備本發明化合物的途徑或方法過程中與被保護基團的副反應。在很大程度上，關于保護哪一個基團，何時這樣做的決定和化學保護基“PG”的性質取決于被保護反應的化學(例如酸性，堿性，氧化性，還原性或其它條件)和指定的合成方向。PG基團無需相同且一般不同，只要化合物被多個PG取代。一般而言，PG用于保護官能基，諸如羧基，羥基，硫代或氨基且由此防止副反應乃至有利于合成效率。脫保護產生游離脫保護基團的順序取決于指定的合成方向和遇到的反應條件，并且可以按照本領域技術人員確定的任意順序進行。
可以保護本發明化合物的各種官能基。例如，-OH基團的保護基(無論是羥基，羧酸，膦酸還是其它官能基)包括“醚-或酯-形成基團”。醚-或酯-形成基團能夠在如本文所述的合成方案中起化學保護基的作用。然而，某些羥基和硫代保護基既非醚-，也非酯-形成基團，正如本領域技術人員可以理解的并且包括下述酰胺類。
大量羥基保護基和酰胺形成基團和相應的化學裂解反應描述在Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts(John Wiley&Sons，Inc.，New York，1999，ISBN0-471-16019-9)(“Greene”)中。另外參見Kocienski，Philip J.；Protecting Groups(Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994)，將這些文獻完整地引入本文作為參考。特別是Chapter 1，Protecting GroupsAnOverview，1-20頁，Chapter 2，HydroxylProtecting Groups，21-94頁，Chapter3，Diol Protecting Groups，95-117頁，Chapter 4，Carboxyl Protecting Groups，118-154頁，Chapter 5，Carbonyl Protecting Groups，155-184頁。就羧酸，膦酸，膦酸酯、磺酸的保護基和其它酸保護基而言，參見如下文Greene所述。這類基團作為實例包括且不限于酯類，酰胺類，酰肼類等。
醚-和酯-形成保護基 酯-形成基團包括(1)膦酸酯-形成基團，諸如膦酸酰胺酯類(phosphonamidate esters)，硫代磷酸酯類，磷酸酯類和膦酸雙-酰胺化物類(phosphon-bis-amidates)；(2)羧基酯-形成基團；和(3)硫酯-形成基團，諸如磺酸酯，硫酸酯和亞磺酸酯。
本發明化合物的代謝物 在本發明范圍內還有本文所述化合物的體內代謝產物。這類產物可以例如因給予化合物的氧化，還原，水解，酰胺化，酯化等，主要因酶促過程而產生。因此，本發明包括通過一種方法生產的化合物，該方法包括使本發明的化合物接觸哺乳動物足以產生其代謝產物的時間期限。這類產物一般通過下列步驟來鑒定制備放射性標記的本發明(例如C14或H3)化合物，將其通過非腸道以可檢測劑量(例如大于約0.5mg/kg)給予動物，諸如大鼠，小鼠，豚鼠，猴子或人，進行足以發生代謝的時間(一般約30秒-30小時)并且從尿，血或其它生物樣品中分離其轉化產物。易于分離這些產物，因為它們被標記(其它產物通過使用能夠結合在代謝物中存留的表位的抗體分離)。按照常規方式，例如通過MS或NMR分析測定代謝物結構。一般而言，按照與本領域技術人員眾所周知的常規藥物代謝研究相同的方式進行代謝物分析。只要轉化產物并非在體內額外發現，那么它們就在用于本發明化合物治療給藥的診斷試驗中有用，即使它們自身無抗感染活性。
式I的化合物 本申請在一個實施方案中提供了如本文所述的式I的化合物，
式I 在式I化合物的另一個實施方案中，n為1。
在式I化合物的另一個實施方案中，n為0。
在式I化合物的另一個實施方案中，n為1且L2為-CH(R6)-，其中R6選自H，烷基，取代的烷基和雜烷基。
在式I化合物的另一個實施方案中，n為1且L2為-CH2-。
在式I化合物的另一個實施方案中，n為1且L2為-C(O)-。
在式I化合物的另一個實施方案中，n為1且Y為雜環基烷基。
在式I化合物的另一個實施方案中，n為1且Y-R8為-CH2-(取代的雜芳基)。
在式I化合物的另一個實施方案中，n為1且Y-R8為
在式I化合物的另一個實施方案中，n為1且Y-R8為
其中R8為烷基，例如2-丙基。
在式I化合物的另一個實施方案中，n為1且X為雜環基烷基。
在式I化合物的另一個實施方案中，n為1且X為-CH2-雜芳基。
在式I化合物的另一個實施方案中，n為1且X-R9為
在式I化合物的另一個實施方案中，n為1且X-R9為
在式I化合物的另一個實施方案中，n為1且Z1為-N(R7)-。
在式I化合物的另一個實施方案中，n為1且Z1為-N(烷基)-或-N(碳環基)-。
在式I化合物的另一個實施方案中，n為1且Z1為-N(CH3)-或-N(環丙基)-。
在式I化合物的另一個實施方案中，n為1且Z1為-NH-。
在式I化合物的另一個實施方案中，n為1且A各自獨立為芳基或取代的芳基。
在式I化合物的另一個實施方案中，n為1且A為苯基。
在式I化合物的另一個實施方案中，n為1且A各自為苯基且p各自為0。
在式I化合物的另一個實施方案中，n為1且R2為H，烷基，取代的烷基或雜烷基。
在式I化合物的另一個實施方案中，n為1且R2為2-丙基，甲基，-CH2-O-芐基，-CH(CH3)(O-t-Bu)或-CH(CH3)(OH)。
在式I化合物的另一個實施方案中，L1為-C(O)-； A各自獨立為芳基，取代的芳基，烷基或取代的烷基； R1為H或烷基； R2各自獨立為H，烷基，取代的烷基或雜烷基； R3，R4，R5和R6各自為H； R7各自獨立為H，烷基或碳環基； R8為H或烷基； R9為H； X和Y均為雜環基烷基； Z2為-O-；且 p為0。
在式I化合物的另一個實施方案中，A各自為苯基； R1為H或-CH3； R2各自為H，甲基，乙基，2-丙基，-CH2-O-芐基，-CH(CH3)-OH或-CH(CH3)(O-t-Bu)； R7各自為H，甲基或環丙基； R8為H或2-丙基； X為

且 Y為
在另一個實施方案中，式I的化合物具有如下通式IA
式IA。
在式IA化合物的另一個實施方案中，Z1為-N(R7)-。在一個具體的實施方案中，R7為H。在另一個具體的實施方案中，R7為烷基，例如本文披露的任意烷基。在另一個具體的實施方案中，R7為雜烷基，例如本文披露的任意雜烷基。在另一個具體的實施方案中，R7為取代或未取代的碳環基，其中例如，所述的碳環基為本文披露的任意碳環基。在另一個具體的實施方案中，R7為取代或未取代的雜環基，其中例如，所述的雜環基為本文披露的任意雜環基。
在式IA化合物的另一個實施方案中，Z1為-O-。
在式IA化合物的另一個實施方案中，L2為-C(R6)2-，其中R6各自為H。
在式IA化合物的另一個實施方案中，L2為-C(R6)2-，其中R6各自獨立為H或烷基且所述的烷基包括本文披露的任意烷基。
在式IA化合物的另一個實施方案中，L2為-C(R6)2-，其中一個R6為H且另一個R6為烷基，其中所述的烷基包括本文披露的任意烷基。
在式IA化合物的另一個實施方案中，m為1且R2為H。
在式IA化合物的另一個實施方案中，m為1且R2為烷基，其中所述的烷基包括本文披露的任意烷基。
在式IA化合物的另一個實施方案中，m為1且R2為i-丙基。
在式IA化合物的另一個實施方案中，m為1且R2為i-丁基。
在式IA化合物的另一個實施方案中，m為1且R2為乙基。
在式IA化合物的另一個實施方案中，m為1且R2為甲基。
在式IA化合物的另一個實施方案中，m為2且R2各自獨立地選自H和烷基。
在式IA化合物的另一個實施方案中，m為2且R2各自為H。
在另一個實施方案中，式I的化合物具有如下通式IB
式IB。
在式IB化合物的另一個實施方案中，Z1為-N(R7)-。在一個具體的實施方案中，R7為H。在另一個具體的實施方案中，R7為烷基，例如本文披露的任意烷基。在另一個具體的實施方案中，R7為雜烷基，例如本文披露的任意雜烷基。在另一個具體的實施方案中，R7為取代或未取代的碳環基，其中，例如，所述的碳環基為本文披露的任意碳環基。在另一個具體的實施方案中，R7為取代或未取代的雜環基，其中，例如，所述的雜環基為本文披露的任意雜環基。
在式IB化合物的另一個實施方案中，Z1為-O-。
在式IB化合物的另一個實施方案中，L2為-C(R6)2-，其中R6各自為H。
在式IB化合物的另一個實施方案中，L2為-C(R6)2-，其中R6各自獨立為H或烷基且所述的烷基包括本文披露的任意烷基。
在式IB化合物的另一個實施方案中，L2為-C(R6)2-，其中一個R6為H且另一個R6為烷基，其中所述的烷基包括本文披露的任意烷基。
在式IB化合物的另一個實施方案中，R8和R9均為H。
在式IB化合物的另一個實施方案中，R8和R9獨立地選自H和烷基，其中所述的烷基包括本文披露的任意烷基。
在另一個實施方案中，式I的化合物具有如下結構之一











包括其立體異構體或立體異構體混合物。本領域技術人員公認本申請化合物的立體異構體或立體異構體混合物包括對映體，非對映體和其它立體異構體。例如，就如下結構而言
預期立體異構體至少包括

和這些立體異構體的兩種或多種混合物。
在式I化合物的另一個實施方案中，L1為-C(R6)2-，-C(O)-，-S(O2)-，-N(R7)-C(O)-或-O-C(O)-。當L1為-C(R6)2-時，R6各自獨立地選自H，烷基，取代的烷基和雜烷基，其中烷基，取代的烷基和雜烷基如本文定義和例舉。-C(R6)2-的非限制性實例包括-CH2-，-CH(烷基)-，-CH(取代的烷基)-，-CH(雜烷基)-，-C(烷基)2-，-C(取代的烷基)2-，-C(雜烷基)2-，-C(烷基)(取代的烷基)-，-C(雜烷基)(取代的烷基)-和-C(烷基)(雜烷基)-，其中烷基，取代的烷基和雜烷基如本文定義和例舉。當L1為-N(R7)-C(O)-時，R7為H，烷基，取代的烷基，雜烷基，碳環基，取代的碳環基，雜環基或取代的雜環基，其中烷基，取代的烷基，雜烷基，碳環基，取代的碳環基，雜環基或取代的雜環基如本文定義和例舉。
在式I化合物的另一個實施方案中，L2為-C(R6)2-或-C(O)-。當L2為-C(R6)2-時，R6各自獨立地選自H，烷基，取代的烷基或雜烷基，其中烷基，取代的烷基或雜烷基各自可以包括本文定義或披露的任意烷基，取代的烷基或雜烷基。-C(R6)2-的非限制性實例包括-CH2-，-CH(CH3)-，-CH(-CH2CH3)-，-CH(-CH2CH2CH3)-，-CH(-CH(CH3)2)-，-CH(-CH2CH2CH2CH3)-，-CH(-CH2CH(CH3)2)-，-CH(-CH(CH3)CH2CH3)-，-CH(-C(CH3)3)-，-C(CH3)2-，-CH(OCH3)-，-CH(CH2OH)-，-CH(CH2CH2OH)-等。
在式I化合物的另一個實施方案中，L3各自獨立為共價鍵，亞烷基或取代的亞烷基。當任意的L3為亞烷基時，亞烷基的非限制性實例包括本文定義或披露的任意亞烷基。當任意的L3為取代的亞烷基時，取代的亞烷基的非限制性實例包括本文定義或披露的任意取代的亞烷基。例如，取代的亞烷基包括被一個或多個-OH取代的亞烷基，被一個或多個醚基取代的亞烷基，例如-O-Bn基團，被一個或多個鹵素取代的亞烷基或被兩個或多個取代基(例如-OH和鹵素，鹵素和醚等)的組合取代的亞烷基。
在式I化合物的另一個實施方案中，L3各自相同，即L3各自為相同的亞烷基或取代的亞烷基。
在式I化合物的另一個實施方案中，L3各自不同，即一個L3為亞烷基且另一個L3為取代的亞烷基，一個L3為亞烷基且另一個L3為不同的亞烷基或一個L3為取代的亞烷基且另一個L3為不同的取代的亞烷基。
在式I化合物的另一個實施方案中，L4各自獨立地選自共價鍵，亞烷基，取代的亞烷基，-O-，-CH2-O-和-NH-。當L4為亞烷基時，所述的亞烷基包括本文定義或例舉的任意亞烷基。當L4為取代的亞烷基時，所述的取代基包括本文定義或例舉的任意亞烷基，其被如本文定義的一個或多個取代基取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，L4基團均相同，即L4均為共價鍵，均為-O-，均為-CH2-O-(其中CH2基團與式I的“A”部分或“Ar”部分連接)，均為取代或未取代的亞烷基或均為-NH-。
在式I化合物的另一個實施方案中，L4各自不同。例如，一個L4為共價鍵且另一個L4為-O-，一個L4為共價鍵且另一個L4為-CH2-O-(其中CH2基團與式I的“A”部分或“Ar”部分連接)，一個L4為共價鍵且另一個L4為-NH-，一個L4為-O-且另一個L4為-CH2-O-(其中CH2基團與式I的“A”部分或“Ar”部分連接)，一個L4為-O-且另一個L4為-NH-，一個L4為-CH2-O-(其中CH2基團與式I的“A”部分或“Ar”部分連接)且另一個L4為-NH-，一個L4為共價鍵且另一個L4為取代或未取代的亞烷基，一個L4為取代的亞烷基且另一個L4為未取代的亞烷基，一個L4為取代或未取代的烯且另一個L4為-O-，一個L4為取代或未取代的亞烷基且另一個L4為-CH2-O-(其中CH2基團與式I的“A”部分或“Ar”部分連接)或一個L4為取代或未取代的亞烷基且另一個L4為-NH-。
在式I化合物的另一個實施方案中，A各自獨立為H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環基或取代的雜環基，條件是當A為H時，p為0。當任意的A為烷基時，所述的烷基包括本文定義或例舉的任意烷基。當任意的A為取代的烷基時，所述的烷基包括本文定義或例舉的任意烷基，其被一個或多個本文定義或例舉的任意取代基取代。當任意的A為芳基時，所述的芳基包括本文定義或例舉的任意芳基。當任意的A為取代的芳基時，所述的芳基包括本文定義或例舉的任意芳基，其被一個或多個本文定義或例舉的任意取代基取代。當任意的A為雜環基時，所述的雜環基包括本文定義或例舉的任意雜環基。當任意的A為取代的雜環基時，所述的雜環基為包括本文定義或例舉的任意雜環基，其被一個或多個本文定義或例舉的任意取代基取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，A各自為H且p各自為0。
在式I化合物的另一個實施方案中，A各自為取代或未取代的烷基，其中烷基為本文定義或例舉的任意烷基，并且如果存在，那么所述烷基上的取代基包括本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種。
在式I化合物的另一個實施方案中，A各自為取代或未取代的芳基，其中芳基為本文定義或例舉的任意芳基，并且如果存在，那么所述芳基上的取代基包括本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種。在一個具體的實施方案中，A為苯基。
在式I化合物的另一個實施方案中，A各自為取代或未取代的雜環基，其中雜環基為本文定義或例舉的任意雜環基，并且如果存在，那么所述雜環基上的取代基包括本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種。
在式I化合物的另一個實施方案中，一個A為H且另一個A為取代或未取代的烷基，其中烷基為本文定義或例舉的任意烷基，并且如果存在，那么所述烷基上的取代基包括本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種。
在式I化合物的另一個實施方案中，一個A為H且另一個A為取代或未取代的芳基，其中芳基為本文定義或例舉的任意芳基，并且所述芳基上的取代基包括本文定義和例舉的任意取代基。在一個具體的實施方案中，一個A為苯基。
在式I化合物的另一個實施方案中，一個A為H且另一個A為取代或未取代的雜環基，其中雜環基為本文定義或例舉的任意雜環基，并且如果存在，那么所述雜環基上的取代基包括本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種。
在式I化合物的另一個實施方案中，一個A為取代或未取代的烷基且另一個A為取代或未取代的芳基，其中烷基和芳基為本文定義或例舉的任意烷基或芳基，并且如果存在，那么所述烷基或芳基上的取代基包括本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種。
在式I化合物的另一個實施方案中，一個A為取代或未取代的烷基且另一個A為取代或未取代的雜環基，其中烷基和雜環基為本文定義或例舉的任意烷基或雜環基，并且如果存在，那么所述烷基或雜環基上的取代基包括本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種。
在式I化合物的另一個實施方案中，一個A為取代或未取代的芳基且另一個A為取代或未取代的雜環基，其中芳基和雜環基為本文定義或例舉的任意芳基或雜環基，并且如果存在，那么所述芳基或雜環基上的取代基包括本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種。
在式I化合物的另一個實施方案中，Z1為-O-或-N(R7)-。當Z1為-N(R7)-時，R7為H，烷基，取代的烷基，雜烷基，碳環基，取代的碳環基，雜環基或取代的雜環基，其中烷基，取代的烷基，雜烷基，碳環基，取代的碳環基，雜環基或取代的雜環基為本文定義或例舉的任意烷基，取代的烷基，雜烷基，碳環基，取代的碳環基，雜環基或取代的雜環基。
在式I化合物的另一個實施方案中，Z2為-O-或-N(R7)-。當Z2為-N(R7)-時，R7為H，烷基，取代的烷基，雜烷基，碳環基，取代的碳環基，雜環基或取代的雜環基，其中烷基，取代的烷基，雜烷基，碳環基，取代的碳環基，雜環基或取代的雜環基為本文定義或例舉的任意烷基，取代的烷基，雜烷基，碳環基，取代的碳環基，雜環基或取代的雜環基。
在式I化合物的另一個實施方案中，Z1和Z2相同，例如Z1和Z2均為-O-或Z1和Z2均為-N(R7)-，其中R7為H，烷基，取代的烷基，雜烷基，碳環基，取代的碳環基，雜環基或取代的雜環基，其中烷基，取代的烷基，雜烷基，碳環基，取代的碳環基，雜環基或取代的雜環基為本文定義或為典型的任意烷基，取代的烷基，雜烷基，碳環基，取代的碳環基，雜環基或取代的雜環基。
在式I化合物的另一個實施方案中，Z1和Z2不同，例如Z1為-O-和Z2為-N(R7)-，Z1為-N(R7)-且Z2為-O-或Z1和Z2均為-N(R7)-，但在Z1中，R7與Z2中的R7不同。當Z2的Z1為-N(R7)-時，R7為H，烷基，取代的烷基，雜烷基，碳環基，取代的碳環基，雜環基或取代的雜環基，其中烷基，取代的烷基，雜烷基，碳環基，取代的碳環基，雜環基或取代的雜環基為本文定義或例舉的任意烷基，取代的烷基，雜烷基，碳環基，取代的碳環基，雜環基或取代的雜環基。
在式I化合物的另一個實施方案中，Y為雜環基或雜環基烷基，其中雜環基和雜環基烷基為本文定義或例舉的任意雜環基或雜環基烷基。在一個具體的實施方案中，Y為雜環基烷基，例如噻唑基甲基(-CH2-噻唑基)。
在式I化合物的另一個實施方案中，X為雜環基或雜環基烷基，其中雜環基和雜環基烷基為本文定義或例舉的任意雜環基或雜環基烷基。在一個具體的實施方案中，X為雜環基烷基，例如噻唑基甲基。
在式I化合物的另一個實施方案中，X和Y不同，例如X和Y為不同的雜環基，X和Y為不同的雜環基烷基，X為雜環基且Y為雜環基烷基或X為雜環基烷基且Y為雜環基，其中雜環基和雜環基烷基為本文定義或例舉的任意雜環基或雜環基烷基。
在式I化合物的另一個實施方案中，X和Y相同。在一個具體的實施方案中，X和Y均為雜環基烷基，例如噻唑基甲基。
在式I化合物的另一個實施方案中，Ar各自為芳基，取代的芳基，雜芳基或取代的雜芳基，其中芳基或雜芳基為本文定義或例舉的任意芳基或雜芳基，并且如果存在，那么芳基或雜芳基上的取代基包括本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種。
在式I化合物的另一個實施方案中，Ar各自相同，例如Ar各自為芳基，諸如苯基。
在式I化合物的另一個實施方案中，Ar各自不同，例如一個Ar為取代或未取代的芳基且另一個Ar為取代或未取代的雜芳基，Ar各自為不同的取代或未取代的芳基或Ar各自為不同的取代或未取代的雜芳基，其中芳基和雜芳基為本文定義或例舉的任意芳基或雜芳基，并且如果存在，那么芳基或雜芳基上的取代基包括本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種。
在式I化合物的另一個實施方案中，R1，R3和R5各自獨立為H，烷基或取代的烷基，其中烷基和取代的烷基包括本文定義或披露的任意烷基或取代的烷基。
在式I化合物的另一個實施方案中，R1，R3和R5各自相同。在一個具體的實施方案中R1，R3和R5各自為H。在另一個具體的實施方案中R1，R3和R5各自為烷基，例如本文定義或披露的烷基之一。
在式I化合物的另一個實施方案中，R1，R3和R5各自不同。
在式I化合物的另一個實施方案中，R1，R3和R5中之一與另外兩個基團不同。
在式I化合物的另一個實施方案中，n和m均為1且各自R2各自獨立為H，烷基，取代的烷基，芳基雜烷基，芳基烷基或雜環基烷基，其中烷基，取代的烷基，芳基雜烷基，芳基烷基或雜環基烷基為本文定義或披露的任意烷基，取代的烷基，芳基雜烷基，芳基烷基或雜環基烷基。
在式I化合物的另一個實施方案中，n和m均為1且R2為H。
在式I化合物的另一個實施方案中，n為1，m為2且R2為H。
在式I化合物的另一個實施方案中，n和m均為1且至少一個R2為烷基。在一個具體的實施方案中，至少一個R2為甲基。在另一個具體的實施方案中，至少一個R2為乙基。在另一個具體的實施方案中，至少一個R2為i-丙基。在另一個具體的實施方案中，至少一個R2為t-丁基。在另一個具體的實施方案中，一個R2為H且另一個R2為甲基。在另一個具體的實施方案中，一個R2為H且另一個R2為乙基。在另一個具體的實施方案中，一個R2為H且另一個R2為i-丙基。在另一個具體的實施方案中，一個R2為H且另一個R2為t-丁基。
在式I化合物的另一個實施方案中，n和m均為1且R2為取代的烷基。在一個具體的實施方案中，至少一個R2為-CH(CH3)OH或-CH(CH3)O(t-Bu)。
在式I化合物的另一個實施方案中，n和m均為1且至少一個R2為芳基雜烷基。在具體的實施方案中，n和m均為1且至少一個R2選自H，甲基，乙基，芐基-O-CH2-，i-丙基，-CH(CH3)OBn，-CH2CH(CH3)-O-tBu，-CH(CH3)OH，-CH2OH，-CH2OtBu，-CH2CH2NH2，-CH2CH2NH-P(其中P為保護基，諸如Boc，Ac，甲磺酰基等)，-CH2CH2-嗎啉，-CH2C(O)OH，-CH2C(O)OtBu和-CH2C(O)-NH2。
在式I化合物的另一個實施方案中，n和m均為1且至少一個R2為芳基雜烷基。在具體的實施方案中，n和m均為1，一個R2為H且一個R2選自H，甲基，乙基，芐基-O-CH2-，i-丙基，-CH(CH3)OBn，-CH2CH(CH3)-O-tBu，-CH(CH3)OH，-CH2OH，-CH2OtBu，-CH2CH2NH2，-CH2CH2NH-P(其中P為保護基，諸如Boc，Ac，甲磺酰基等)，-CH2CH2-嗎啉，-CH2C(O)OH，-CH2C(O)OtBu和-CH2C(O)-NH2。
在式I化合物的另一個實施方案中，R4為H，烷基，取代的烷基和雜烷基，其中烷基，取代的烷基和雜烷基為本文定義或披露的任意烷基，取代的烷基或雜烷基。在一個具體的實施方案中，R4為H。
在式I化合物的另一個實施方案中，R6為H，烷基，取代的烷基和雜烷基，其中烷基，取代的烷基和雜烷基為本文定義或披露的任意烷基，取代的烷基或雜烷基。在一個具體的實施方案中，R6為H。
在式I化合物的另一個實施方案中，R8和R9各自為一個或多個取代基，其獨立地選自H，烷基，取代的烷基，鹵素，芳基，取代的芳基，雜環基，取代的雜環基和-CN，其中當R8或R9為烷基，取代的烷基，鹵素，芳基，取代的芳基，雜環基或取代的雜環基時，所述的烷基，取代的烷基，鹵素，芳基，取代的芳基，雜環基或取代的雜環基為本文定義或披露的任意這類基團。
在式I化合物的另一個實施方案中，R8和R9相同。在一個具體的實施方案中，R8和R9均為H。
在式I化合物的另一個實施方案中，R8和R9不同。在一個具體的實施方案中，R8為烷基和R9為H。在另一個具體的實施方案中，R8為i-丙基和R9為H， 在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為亞烷基-芳基，其中所述的亞烷基和芳基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基和芳基部分，其任選在亞烷基和/或芳基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為亞烷基-芳基-亞烷基-芳基，其中所述的亞烷基和芳基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基和芳基部分，其任選在亞烷基和/或芳基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為-亞烷基-芳基-亞烷基-雜芳基，其中所述的亞烷基，芳基和雜芳基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基，芳基和雜芳基部分，其任選在亞烷基和/或芳基和/或雜芳基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為-亞烷基-雜芳基-亞烷基-雜芳基，其中所述的亞烷基和雜芳基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基和雜芳基部分，其任選在亞烷基和/或雜芳基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為-亞烷基-雜芳基-亞烷基-芳基，其中所述的亞烷基，芳基和雜芳基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基，芳基和雜芳基部分，其任選在亞烷基和/或芳基和/或雜芳基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為亞烷基-芳基-芳基，其中所述的亞烷基和芳基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基和芳基部分，其任選在亞烷基和/或芳基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為亞烷基-芳基-O-芳基，其中所述的亞烷基和芳基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基和芳基部分，其任選在亞烷基和/或芳基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為亞烷基-芳基-CH2-O-芳基，其中所述的亞烷基和芳基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基和芳基部分，其任選在亞烷基和/或芳基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為亞烷基-芳基-OCH2-芳基，其中所述的亞烷基和芳基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基和芳基部分，其任選在亞烷基和/或芳基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為亞烷基-芳基-NH-芳基，其中所述的亞烷基和芳基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基和芳基部分，其任選在亞烷基和/或芳基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為亞烷基-芳基-雜環基，其中所述的亞烷基，芳基和雜環基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基、芳基和雜環基部分，其任選在亞烷基和/或芳基和/或雜環基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為-亞烷基-芳基-O-雜環基，其中所述的亞烷基，芳基和雜環基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基和芳基部分，其任選在亞烷基和/或芳基和/或雜環基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為-亞烷基-芳基-CH2-O-雜環基，其中所述的亞烷基，芳基和雜環基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基，芳基和雜環基部分，其任選在亞烷基和/或芳基和/或雜環基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為-亞烷基-芳基-OCH2-雜環基，其中所述的亞烷基，芳基和雜環基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基，芳基和雜環基部分，其任選在亞烷基和/或芳基和/或雜環基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為-亞烷基-芳基-NH-雜環基，其中所述的亞烷基，芳基和雜環基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基，芳基和雜環基部分，其任選在亞烷基和/或芳基和/或雜環基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為亞烷基-雜環基-芳基-，其中所述的亞烷基，芳基和雜環基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基，芳基和雜環基部分，其任選在亞烷基和/或芳基和/或雜環基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為-亞烷基-雜環基-O-芳基，其中所述的亞烷基，芳基和雜環基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基，芳基和雜環基部分，其任選在亞烷基和/或芳基和/或雜環基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為-亞烷基-雜環基-CH2-O-芳基，其中所述的亞烷基，芳基和雜環基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基，芳基和雜環基部分，其任選在亞烷基和/或芳基和/或雜環基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為-亞烷基-雜環基-OCH2-芳基，其中所述的亞烷基，芳基和雜環基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基，芳基和雜環基部分，其任選在亞烷基和/或芳基和/或雜環基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為-亞烷基-雜環基-NH-芳基，其中所述的亞烷基，芳基和雜環基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基，芳基和雜環基部分，其任選在亞烷基和/或芳基和/或雜環基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為-亞烷基-雜環基-雜環基，其中所述的亞烷基，芳基和雜環基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基，芳基和雜環基部分，其任選在亞烷基和/或芳基和/或雜環基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為-亞烷基-雜環基-O-雜環基，其中所述的亞烷基，芳基和雜環基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基，芳基和雜環基部分，其任選在亞烷基和/或芳基和/或雜環基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為-亞烷基-雜環基-CH2-O-雜環基，其中所述的亞烷基，芳基和雜環基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基，芳基和雜環基部分，其任選在亞烷基和/或芳基和/或雜環基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為-亞烷基-雜環基-OCH2-雜環基，其中所述的亞烷基，芳基和雜環基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基，芳基和雜環基部分，其任選在亞烷基和/或芳基和/或雜環基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為-亞烷基-雜環基-NH-雜環基，其中所述的亞烷基，芳基和雜環基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基，芳基和雜環基部分，其任選在亞烷基和/或芳基和/或雜環基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為亞烷基-芳基-雜芳基，其中所述的亞烷基，芳基和雜環基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基，芳基和雜環基部分，其任選在亞烷基和/或芳基和/或雜環基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為-亞烷基-芳基-O-雜芳基，其中所述的亞烷基，芳基和雜環基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基，芳基和雜環基部分，其任選在亞烷基和/或芳基和/或雜環基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為-亞烷基-芳基-CH2-O-雜芳基，其中所述的亞烷基，芳基和雜環基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基，芳基和雜環基部分，其任選在亞烷基和/或芳基和/或雜環基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為-亞烷基-芳基-OCH2-雜芳基，其中所述的亞烷基，芳基和雜環基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基，芳基和雜環基部分，其任選在亞烷基和/或芳基和/或雜環基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為-亞烷基-芳基-NH-雜芳基，其中所述的亞烷基，芳基和雜環基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基，芳基和雜環基部分，其任選在亞烷基和/或芳基和/或雜環基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為亞烷基-雜芳基-芳基，其中所述的亞烷基，芳基和雜環基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基，芳基和雜環基部分，其任選在亞烷基和/或芳基和/或雜環基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為-亞烷基-雜芳基-O-芳基，其中所述的亞烷基，芳基和雜環基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基，芳基和雜環基部分，其任選在亞烷基和/或芳基和/或雜環基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為-亞烷基-雜芳基-CH2-O-芳基，其中所述的亞烷基，芳基和雜環基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基，芳基和雜環基部分，其任選在亞烷基和/或芳基和/或雜環基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為-亞烷基-雜芳基-OCH2-芳基，其中所述的亞烷基，芳基和雜環基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基，芳基和雜環基部分，其任選在亞烷基和/或芳基和/或雜環基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為-亞烷基-雜芳基-NH-芳基，其中所述的亞烷基，芳基和雜環基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基，芳基和雜環基部分，其任選在亞烷基和/或芳基和/或雜環基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為-亞烷基-雜環基-雜芳基，其中所述的亞烷基，芳基和雜環基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基，芳基和雜環基部分，其任選在亞烷基和/或芳基和/或雜環基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為-亞烷基-雜環基-O-雜芳基，其中所述的亞烷基，芳基和雜環基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基，芳基和雜環基部分，其任選在亞烷基和/或芳基和/或雜環基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為-亞烷基-雜環基-CH2-O-雜芳基，其中所述的亞烷基，芳基和雜環基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基，芳基和雜環基部分，其任選在亞烷基和/或芳基和/或雜環基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為-亞烷基-雜芳基-OCH2-雜芳基，其中所述的亞烷基，芳基和雜環基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基，芳基和雜環基部分，其任選在亞烷基和/或芳基和/或雜環基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為-亞烷基-雜芳基-NH-雜芳基，其中所述的亞烷基，芳基和雜環基部分為本文定義或例舉的任意亞烷基，芳基和雜環基部分，其任選在亞烷基和/或芳基和/或雜環基上被本文定義或例舉的任意取代基中的一種或多種取代。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分中的至少一個為烷基。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分均為烷基，其中所述的烷基相同或不同。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分均為-CH2-苯基且X和Y均為-CH2-雜環基。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分均為-CH2-苯基且Y為-CH2-雜環基。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分均為-CH2-苯基且X為-CH2-雜環基。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分均為-CH2-苯基且Y為-CH2-噻唑基。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分均為-CH2-苯基且X為-CH2-噻唑基。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分均為-CH2-苯基且X和Y均為-CH2-噻唑基。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分均為-CH2-苯基，X和Y均為-CH2-噻唑基和n和m均為1。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分均為-CH2-苯基，X和Y均為-CH2-噻唑基，n和m均為1且至少一個R2為C1-C6烷基。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分均為-CH2-苯基，X和Y均為-CH2-噻唑基，n和m均為1且至少一個R2為C1-C6羥基烷基。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分均為-CH2-苯基，X和Y均為-CH2-噻唑基，n和m均為1且至少一個R2為C2-C10烷氧基烷基。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分均為-CH2-苯基，X和Y均為-CH2-噻唑基，n和m均為1且至少一個R2為C7-C14芳基烷氧基烷基。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分均為-CH2-苯基，X和Y均為-CH2-噻唑基，n和m均為1且至少一個R2為C1-C6氨基烷基。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分均為-CH2-苯基，X和Y均為-CH2-噻唑基，n和m均為1且至少一個R2為在含有選自酰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，雜環基酰基和芐基的胺保護基的氮上被取代的C1-C6氨基烷基。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分均為-CH2-苯基，X和Y均為-CH2-噻唑基，n和m均為1且至少一個R2為取代或未取代的雜環基烷基。
在式I化合物的另一個實施方案中，-L3-A-(L4-Ar)p部分均為-CH2-苯基，X和Y均為-CH2-噻唑基，n和m均為1且L2為-CH2-。
在式I化合物的另一個實施方案中，至少一個-L3-A-(L4-Ar)p部分為-CH2-苯基-CH2-苯基。
在式I化合物的另一個實施方案中，至少一個-L3-A-(L4-Ar)p部分為-CH2-雜芳基-CH2-苯基。
在式I化合物的另一個實施方案中，至少一個-L3-A-(L4-Ar)p部分為-CH2-苯基-CH2-雜芳基。
在式I化合物的另一個實施方案中，至少一個-L3-A-(L4-Ar)p部分為-CH2-雜芳基-CH2-雜芳基。
在式I化合物的另一個實施方案中，X和Y均為雜環基烷基。
在式I化合物的另一個實施方案中，X和Y均為雜芳基烷基。
在式I化合物的另一個實施方案中，L1為-C(O)-，R4為H且-L3-A-(L4-Ar)p基團均為取代或未取代的芐基。
在式I化合物的另一個實施方案中，L1為-C(O)-，R4為H，-L3-A-(L4-Ar)p基團均為取代或未取代的芐基且L2為-CH2-。
在式I化合物的另一個實施方案中，L1為-C(O)-，R4為H，-L3-A-(L4-Ar)p基團均為取代或未取代的芐基，L2為-CH2-和m和n均為1。
在式I化合物的另一個實施方案中，L1為-C(O)-，R4為H，-L3-A-(L4-Ar)p基團均為取代或未取代的芐基，L2為-CH2-，m和n均為1且R1為H。
在式I化合物的另一個實施方案中，L1為-C(O)-，R4為H，-L3-A-(L4-Ar)p基團均為取代或未取代的芐基，L2為-CH2-，m和n均為1，R1為H和Z1為-N(烷基)-。
在式I化合物的另一個實施方案中，L1為-C(O)-，R4為H，-L3-A-(L4-Ar)p基團均為取代或未取代的芐基，L2為-CH2-，m和n均為1，R1為H和Z1為-N(CH3)-。
在式I化合物的另一個實施方案中，L1為-C(O)-，R4為H，-L3-A-(L4-Ar)p基團均為取代或未取代的芐基，L2為-CH2-，m和n均為1，R1為H，Z1為-N(烷基)-和Z2為-O-。
在式I化合物的另一個實施方案中，L1為-C(O)-，R4為H，-L3-A-(L4-Ar)p基團均為取代或未取代的芐基，L2為-CH2-，m和n均為1，R1為H，Z1為-N(CH3)-和Z2為-O-。
在式I化合物的另一個實施方案中，L1為-C(O)-，R4為H，-L3-A-(L4-Ar)p基團均為取代或未取代的芐基，L2為-CH2-，m和n均為1，R1為H，Z1為-N(烷基)-，Z2為-O-和Y為取代或未取代的-CH2-4-噻唑。
在式I化合物的另一個實施方案中，L1為-C(O)-，R4為H，-L3-A-(L4-Ar)p基團均為取代或未取代的芐基，L2為-CH2-，m和n均為1，R1為H，Z1為-N(烷基)-，Z2為-O-和R8-Y為-CH2-(2-烷基-4-噻唑)。
在式I化合物的另一個實施方案中，L1為-C(O)-，R4為H，-L3-A-(L4-Ar)p基團均為取代或未取代的芐基，L2為-CH2-，m和n均為1，R1為H，Z1為-N(H)-，Z2為-O-和R8-Y為-CH2-(2-iPr-4-噻唑)。
在式I化合物的另一個實施方案中，L1為-C(O)-，R4為H，-L3-A-(L4-Ar)p基團均為取代或未取代的芐基，L2為-CH2-，m和n均為1，R1為H，Z1為-N(烷基)-，Z2為-O-，Y為取代或未取代的-CH2-4-噻唑和X為取代或未取代的-CH2-5-噻唑。
在式I化合物的另一個實施方案中，L1為-C(O)-，R4為H，-L3-A-(L4-Ar)p基團均為取代或未取代的芐基，L2為-CH2-，m和n均為1，R1為H，Z1為-N(烷基)-，Z2為-O-，Y為取代或未取代的-CH2-4-噻唑和X為未取代的-CH2-5-噻唑。
在式I化合物的另一個實施方案中，L1為-C(O)-，R4為H，-L3-A-(L4-Ar)p基團均為取代或未取代的芐基，L2為-CH2-，m和n均為1，R1為H，Z1為-N(H)-，Z2為-O-，R8-Y為-CH2-(2-iPr-4-噻唑)和X為未取代的-CH2-5-噻唑。
在式I化合物的另一個實施方案中，R2各自獨立為H或羥基烷基。
在式I化合物的另一個實施方案中，R2各自獨立為H或雜環基烷基。
在式I化合物的另一個實施方案中，R2各自獨立為H或-CH2-雜環基，其中所述的雜環基為具有至少一個環氮原子的5-或6-元環。
在式I化合物的另一個實施方案中，R2各自獨立為H或-CH2-雜環基，其中所述的雜環基為具有至少一個環氮原子的6-元環。
在式I化合物的另一個實施方案中，R2各自獨立為H或-CH2-雜環基，其中所述的雜環基為具有至少一個環氮原子的6-元環，其中其-CH2-部分與環氮原子鍵合。
在式I化合物的另一個實施方案中，R2各自獨立為H或-CH2-雜環基，其中所述的雜環基選自哌啶基，哌嗪基和嗎啉基。
在式I化合物的另一個實施方案中，R2各自獨立為H或-CH2-雜環基，其中所述的雜環基選自哌啶基(piperadyl)，哌嗪基(piperazyl)和嗎啉基且其-CH2-部分與雜環基的環氮原子鍵合。
在式I化合物的另一個實施方案中，R2各自獨立為H或氨基烷基. 在式I化合物的另一個實施方案中，R2各自獨立為H或被選自乙酰基，烷基磺酰基，Boc，Cbz和Fmoc的胺保護基取代的氨基烷基。
在式I化合物的另一個實施方案中，R2各自獨立為H或乙基乙酰胺(-CH2CH2NHC(O)CH3)。
在式I化合物的另一個實施方案中，L1為-C(O)-，R4為H，-L3-A-(L4-Ar)p基團均為取代或未取代的芐基，L2為-CH2-，m和n均為1，R1為H，Z1為-N(H)-，Z2為-O-，R8-Y為-CH2-(2-iPr-4-噻唑)，X為未取代的-CH2-5-噻唑且R2各自獨立為H或羥基烷基。
在式I化合物的另一個實施方案中，L1為-C(O)-，R4為H，-L3-A-(L4-Ar)p基團均為取代或未取代的芐基，L2為-CH2-，m和n均為1，R1為H，Z1為-N(H)-，Z2為-O-，R8-Y為-CH2-(2-iPr-4-噻唑)，X為未取代的-CH2-5-噻唑且一個R2為H且另一個R2為羥基烷基。
在式I化合物的另一個實施方案中，L1為-C(O)-，R4為H，-L3-A-(L4-Ar)p基團均為取代或未取代的芐基，L2為-CH2-，m和n均為1，R1為H，Z1為-N(H)-，Z2為-O-，R8-Y為-CH2-(2-iPr-4-噻唑)，X為未取代的-CH2-5-噻唑和一個R2為H且另一個R2為羥基甲基。
在式I化合物的另一個實施方案中，L1為-C(O)-，R4為H，-L3-A-(L4-Ar)p基團均為取代或未取代的芐基，L2為-CH2-，m和n均為1，R1為H，Z1為-N(H)-，Z2為-O-，R8-Y為-CH2-(2-iPr-4-噻唑)，X為未取代的-CH2-5-噻唑且R2各自獨立為H或-CH2-雜環基，其中所述的雜環基為具有至少一個環氮原子的5-或6-元環。
在式I化合物的另一個實施方案中，L1為-C(O)-，R4為H，-L3-A-(L4-Ar)p基團均為取代或未取代的芐基，L2為-CH2-，m和n均為1，R1為H，Z1為-N(H)-，Z2為-O-，R8-Y為-CH2-(2-iPr-4-噻唑)，X為未取代的-CH2-5-噻唑且R2各自獨立為H或-CH2-雜環基，其中所述的雜環基選自哌啶基，哌嗪基和嗎啉且其-CH2-部分與雜環基的環氮原子鍵合。
在式I化合物的另一個實施方案中，L1為-C(O)-，R4為H，-L3-A-(L4-Ar)p基團均為取代或未取代的芐基，L2為-CH2-，m和n均為1，R1為H，Z1為-N(H)-，Z2為-O-，R8-Y為-CH2-(2-iPr-4-噻唑)，X為未取代的-CH2-5-噻唑且一個R2為H且另一個R2為-CH2-雜環基，其中所述的雜環基選自哌啶基，哌嗪基和嗎啉且其-CH2-部分與雜環基的環氮原子鍵合。
在式I化合物的另一個實施方案中，L1為-C(O)-，R4為H，-L3-A-(L4-Ar)p基團均為取代或未取代的芐基，L2為-CH2-，m和n均為1，R1為H，Z1為-N(H)-，Z2為-O-，R8-Y為-CH2-(2-iPr-4-噻唑)，X為未取代的-CH2-5-噻唑且R2各自獨立為H或被選自乙酰基，烷基磺酰基，Boc，Cbz和Fmoc的胺保護基取代的氨基烷基。
在式I化合物的另一個實施方案中，L1為-C(O)-，R4為H，-L3-A-(L4-Ar)p基團均為取代或未取代的芐基，L2為-CH2-，m和n均為1，R1為H，Z1為-N(H)-，Z2為-O-，R8-Y為-CH2-(2-iPr-4-噻唑)，X為未取代的-CH2-5-噻唑且一個R2為H且另一個R2為被選自乙酰基，烷基磺酰基，Boc，Cbz和Fmoc的胺保護基取代的氨基烷基。
在式I化合物的另一個實施方案中，L1為-C(O)-，R4為H，-L3-A-(L4-Ar)p基團均為取代或未取代的芐基，L2為-CH2-，m和n均為1，R1為H，Z1為-N(H)-，Z2為-O-，R8-Y為-CH2-(2-iPr-4-噻唑)，X為未取代的-CH2-5-噻唑且一個R2為H且另一個R2為乙基乙酰胺(-CH2CH2NHC(O)CH3)。
在式I化合物的另一個實施方案中，L1為-C(O)-，R4為H，-L3-A-(L4-Ar)p均為取代或未取代的芐基，L2為-CH2-，m和n均為1，R1為H，Z1為-N(烷基)-，Z2為-O-和Y為取代或未取代的-CH2-噻唑。
在另一個實施方案中，式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物，酯類或立體異構體具有式I IA中所示的結構
式IIA 其中R11和R16各自獨立為雜環基或取代的雜環基；且R12，R13，R14和R15各自獨立為H，-C1-4烷基或-C1-4取代的烷基。
在式IIA化合物的另一個實施方案中，R13為H，-C1-4烷基，-(CH2)0-1CR17R18OR19，-(CH2)0-3CR17R18NR20R21，-(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21，-(CH2)1-3C(O)R22，-(CH2)1-3S(O)2R22或-(CH2)1-3-R23；R14和R15各自獨立為H，-C1-4烷基或芳基烷基；R17和R18各自獨立為H或-C1-3烷基；R19為H，-C1-4烷基或芳基烷基；R20和R21各自獨立為H，-C1-3烷基，-C(O)R17或-S(O)2R17；或R20和R21與連接它們的氮原子共同構成含1-2個選自N和O的雜原子的未被取代或取代的5-6元雜環基環；R22為H，-C1-3烷基，-OR19或-NR20R21；且R23為含1-2個選自N和O的雜原子的未被取代或取代的5-6元雜環基環。
在式IIA化合物的另一個實施方案中，R13為-(CH2)0-3CR17R18NR20R21，-(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21或-(CH2)1-3-R23，其中R20和R21構成含1-2個選自N和O的雜原子的5-6元雜環基環或R23為含1-2個選自N和O的雜原子的未被取代或取代的5-6元雜環基環且5-6元雜環基任選被C1-2烷基取代。
在式IIA化合物的另一個實施方案中，R13為-(CH2)0-1CR17R18OR19。在一個具體的實施方案中，R13為C1-2羥基烷基或C1-6烷氧基烷基。
在式IIA化合物的另一個實施方案中，R13為-(CH2)0-3CR17R18NR20R21。在一個具體的實施方案中，R13為C1-4亞烷基-NH2，C1-4亞烷基-NHP(其中P為保護基，諸如Boc，Fmoc，Cbz，Ac，三氟乙酰基，甲苯磺酰基，芐基等)或C1-4亞烷基-N(烷基)2。
在式IIA化合物的另一個實施方案中，R13為-(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21。在一個具體的實施方案中，R13為C1-4亞烷基-C(O)NH2或C1-4亞烷基-C(O)N(烷基)2。
在式IIA化合物的另一個實施方案中，R11，R12，R13，R14，R15和R16各自獨立地選自下表中所示的基團

在式IIA化合物的另一個實施方案中，R11為取代或未取代的雜環基，R12為烷基，R13為取代或未取代的雜環基烷基，R14和R15各自獨立為取代或未取代的芳基烷基和R16為取代或未取代的雜環基。
在式IIA化合物的另一個實施方案中，R11為取代的雜環基，R12為烷基，R13為未取代的雜環基烷基，R14和R15均為未取代的芳基烷基和R16為未取代的雜環基。
在式IIA化合物的另一個實施方案中，R11為取代或未取代的雜環基，R12為烷基，R13為羥基烷基，R14和R15各自獨立為取代或未取代的芳基烷基且R16為取代或未取代的雜環基。
在式IIA化合物的另一個實施方案中，R11為取代的雜環基，R12為烷基，R13為羥基烷基，R14和R15均為未取代的芳基烷基和R16為未取代的雜環基。
在式IIA化合物的另一個實施方案中，R11為取代或未取代的雜環基，R12為烷基，R13為保護或未保護的氨基烷基，R14和R15各自獨立為取代或未取代的芳基烷基且R16為取代或未取代的雜環基。
在式IIA化合物的另一個實施方案中，R11為取代的雜環基，R12為烷基，R13為被保護的氨基烷基，R14和R15均為未取代的芳基烷基且R16為未取代的雜環基。
在式IIA化合物的另一個實施方案中，R11為取代的雜環基，R12為烷基，R13為酰化氨基烷基，R14和R15均為未取代的芳基烷基和R16為未取代的雜環基。
在另一個實施方案中，式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物，立體異構體和/或酯類具有如下結構IIB
式IIB R10a和R10b各自獨立為H或-C1-4烷基；R12為H或-CH3；R13為H，-C1-4烷基，-(CH2)0-1CR17R18OR19，-(CH2)0-3CR17R18NR20R21，-(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)NR20R21，-(CH2)1-3C(O)R22，-(CH2)1-3S(O)2R22或-(CH2)1-3-R23；R14和R15各自獨立為H，-C1-4烷基或芳基烷基；R17和R18各自獨立為H或-C1-3烷基；R19為H，-C1-4烷基或芳基烷基；R20和R21各自獨立為H，-C1-3烷基，-C(O)R17或-S(O)2R17；或R20和R21與連接它們的氮原子共同構成含1-2個選自N和O的雜原子的未被取代或取代的5-6元雜環基環；R22為H，-C1-3烷基，-OR19或-NR20R21；且R23為含1-2個選自N和O的雜原子的未被取代或取代的5-6元雜環基環。
在式IIB化合物的另一個實施方案中，R13為-(CH2)0-3CR17R18NR20R21，-(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21或-(CH2)1-3-R23，其中R20和R21構成含1-2個選自N和O的雜原子的5-6元雜環基環或R23為含1-2個選自N和O的雜原子的未被取代或取代的5-6元雜環基環且5-6元雜環基環任選被C1-2烷基取代。
在另一個實施方案中，式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物，立體異構體和/或酯類具有如下結構IIC
式IIC 其中R13為H，-C1-4烷基，-(CH2)0-1CR17R18OR19，-(CH2)0-3CR17R18NR20R21，-(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)NR20R21，-(CH2)1-3C(O)R22或-(CH2)1-3-R23；R17和R18各自獨立為H或C1-3烷基；R19為H，-C1-4烷基或芳基烷基；R20和R21各自獨立為H，-C1-3烷基，-C(O)R17或-S(O)2R17；或R20和R21與連接它們的氮原子共同構成含1-2個選自N和O的雜原子的5-6元雜環基環；R22為H，-C1-3烷基，-OR19或-NR20R21；且R23為含1-2個選自N和O的雜原子的5-6元雜環基環。
在式IIC化合物的另一個實施方案中，R13為-(CH2)0-3CR17R18NR20R21，-(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21或-(CH2)1-3-R23，其中R20和R21構成含1-2個選自N和O的雜原子的5-6元雜環基環或R23為含1-2個選自N和O的雜原子的未被取代或取代的5-6元雜環基環且5-6元雜環基環任選被C1-2烷基取代。
在式IIC化合物的另一個實施方案中，R13為-(CH2)0-3CR17R18NR20R21。在一個具體的實施方案中，R13為C1-4亞烷基-NH2，C1-4亞烷基-NHP(其中P為保護基，諸如Boc，Fmoc，Cbz，Ac，三氟乙酰基，甲苯磺酰基，芐基等)或C1-4亞烷基-N(烷基)2。
在式IIC化合物的另一個實施方案中，R13為-(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)-NR20R21。在一個具體的實施方案中，R13為C1-4亞烷基-C(O)NH2基團或C1-4亞烷基-C(O)N(烷基)2基團。
在式IIC化合物的另一個實施方案中，R13為-CH2OH，-CH2CH2NHC(O)CH3或
在另一個實施方案中，本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物，立體異構體和/或酯類具有如下結構IID
式IID 其中， L1選自-C(R6)2-，-C(O)-，-S(O2)-，-N(R7)-C(O)-和-O-C(O)-； L3各自獨立為共價鍵，亞烷基或取代的亞烷基； L4各自獨立地選自共價鍵，亞烷基，取代的亞烷基，-O-，-CH2-O-和-NH-； A各自獨立地選自H，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，雜環基和取代的雜環基， 條件是當A為H時，p為0； Z1和Z2各自獨立為-O-或-N(R7)-； Y和X獨立地選自雜環基和雜環基烷基； Ar各自獨立地選自芳基，取代的芳基，雜芳基和取代的雜芳基； R1，R3和R5各自獨立地選自H，烷基，取代的烷基，芳基烷基和取代的芳基烷基； R2各自獨立地選自H，烷基，取代的烷基，烷氧基烷基，羥基烷基，芳基雜烷基，取代的芳基雜烷基，芳基烷基，取代的芳基烷基，雜環基烷基，取代的雜環基烷基，氨基烷基，取代的氨基烷基，-亞烷基-C(O)-OH，-亞烷基-C(O)-O烷基，-亞烷基-C(O)氨基，-亞烷基-C(O)-烷基； R4和R6獨立地選自H，烷基，取代的烷基和雜烷基； R7各自獨立地選自H，烷基，取代的烷基，雜烷基，碳環基，取代的碳環基，雜環基和取代的雜環基； R8和R9各自為一個或多個取代基，其獨立地選自H，烷基，取代的烷基，鹵素，芳基，取代的芳基，雜環基，取代的雜環基和-CN；且 p各自獨立為0或1。
在式IID化合物的另一個實施方案中，L1為-C(R6)2-。
在式IID化合物的另一個實施方案中，L1為-CH2-。
在式IID化合物的另一個實施方案中，L3各自為亞烷基。
在式IID化合物的另一個實施方案中，L3各自為-CH2-。
在式IID化合物的另一個實施方案中，A各自為芳基或取代的芳基。
在式IID化合物的另一個實施方案中，A各自為苯基或取代的苯基。
在式IID化合物的另一個實施方案中，X為雜環基烷基。
在式IID化合物的另一個實施方案中，X為噻唑基甲基。
在式IID化合物的另一個實施方案中，Y為雜環基烷基。
在式IID化合物的另一個實施方案中，Y為噻唑基甲基。
在式IID化合物的另一個實施方案中，Z1為-N(R7)-。
在式IID化合物的另一個實施方案中，Z1為-NH-。
在式IID化合物的另一個實施方案中，Z1為-N(烷基)-。
在式IID化合物的另一個實施方案中，Z1為-N(CH3)-。
在式IID化合物的另一個實施方案中，Z2為-O-。
在式IID化合物的另一個實施方案中，L1為-C(R6)2-且X和Y為雜環基烷基。
在式IID化合物的另一個實施方案中，L1為-CH2-且X和Y為雜環基烷基。
在式IID化合物的另一個實施方案中，L1為-CH2-且X和Y為噻唑基甲基。
在式IID化合物的另一個實施方案中，L1為-C(R6)2-且Z1為-N(R7)-。
在式IID化合物的另一個實施方案中，L1為-CH2-且Z1為-N(R7)-。
在式IID化合物的另一個實施方案中，L1為-CH2-且Z1為-NH-。
在式IID化合物的另一個實施方案中，L1為-CH2-且Z1為-N(烷基)-。
在式IID化合物的另一個實施方案中，L1為-CH2-且Z1為-N(CH3)-。
在式IID化合物的另一個實施方案中，L1為-C(R6)2-和Z2為-O-。
在式IID化合物的另一個實施方案中，L3各自為亞烷基且A各自為芳基或取代的芳基。
在式IID化合物的另一個實施方案中，L3各自為-CH2-且A各自為芳基或取代的芳基。
在式IID化合物的另一個實施方案中，L3-A各自為芐基或取代的芐基。
在式IID化合物的另一個實施方案中，X和Y為雜環基烷基且Z1為-N(R7)-。
在式IID化合物的另一個實施方案中，X和Y為噻唑基甲基且Z1為-N(R7)-。
在式IID化合物的另一個實施方案中，X和Y為噻唑基甲基且Z1為-N(烷基)-。
在式IID化合物的另一個實施方案中，X和Y為噻唑基甲基且Z1為-N(CH3)-。
在式IID化合物的另一個實施方案中，X和Y為噻唑基甲基和Z1為-NH-。
在式IID化合物的另一個實施方案中，X和Y為雜環基烷基和Z2為-O-。
在式IID化合物的另一個實施方案中，X和Y為噻唑基甲基和Z2為-O-。
在式IID化合物的另一個實施方案中，Z1為-N(R7)-和Z2為-O-。
在式IID化合物的另一個實施方案中，Z1為-N(烷基)-和Z2為-O-。
在式IID化合物的另一個實施方案中，Z1為-N(CH3)-和Z2為-O-。
在式IID化合物的另一個實施方案中，Z1為-NH-和Z2為-O-。
在式IID化合物的另一個實施方案中，L1為-C(R6)2-，X和Y為雜環基烷基且Z1為-N(R7)-。
在式IID化合物的另一個實施方案中，L1為-CH2-，X和Y為雜環基烷基且Z1為-N(R7)-。
在式IID化合物的另一個實施方案中，L1為-CH2-，X和Y為噻唑基甲基且Z1為-N(R7)-。
在式IID化合物的另一個實施方案中，L1為-CH2-，X和Y為噻唑基甲基且Z1為-N(烷基)-。
在式IID化合物的另一個實施方案中，L1為-CH2-，X和Y為噻唑基甲基且Z1為-N(CH3)-。
在式IID化合物的另一個實施方案中，L1為-CH2-，X和Y為噻唑基甲基且Z1為-NH-。
在式IID化合物的另一個實施方案中，L1為-C(R6)2-；X和Y為雜環基烷基；且Z2為-O-。
在式IID化合物的另一個實施方案中，L1為-CH2-；X和Y為雜環基烷基；且Z2為-O-。
在式IID化合物的另一個實施方案中，L1為-CH2-；X和Y為噻唑基甲基；且Z2為-O-。
在式IID化合物的另一個實施方案中，L1為-C(R6)2-；L3各自為亞烷基；A各自為芳基或取代的芳基；X和Y為雜環基烷基；Z1為-N(R7)-；且Z2為-O-。
在式IID化合物的另一個實施方案中，L1為-CH2-；L3-A各自為芐基或取代的芐基；X和Y為噻唑基甲基；Z1為-N(CH3)-；和Z2為-O-。
在式IID化合物的另一個實施方案中，L1為-CH2-；L3-A各自為芐基或取代的芐基；Z1為-N(CH3)-；Z2為-O-；X為

且 Y為
在另一個實施方案中，將式I的化合物在下表格(表6)中命名為通式II的化合物
式II。
將通式II的化合物描述為被4個部分T1，T2，X1和X2取代的″核心″結構(Z)。將核心結構Z描述在表1中。將T1，T2，X1和X2的連接點表示在表1中所示各核心結構上。表2-5分別表示T1，T2，X1和X2部分的結構。將核心結構Z的連接點表示在T1，T2，X1和X2各結構上。表1中的各核心結構Z和各取代基T1，T2，X1和X2和表2-5由包含字母和數字的“代碼”表示。可以通過合并使用下列有序排列表示各結構部分的“代碼”將式II的化合物的結構各自命名在表格中Z.T1.T2.X1.X2。因此，例如，Z1.T1A.T2B.X1A.X2A表示如下結構
在表1-5中所示的結構中，術語“Alk”意旨取代或未取代的烷基，環烷基或亞烷基，其中術語“烷基”，“環烷基”和“亞烷基”如本文所定義。“Alk”意旨描述為一價的烷基或環烷基和描述為二價的亞烷基。“Het”為取代或未取代的雜環基或雜亞環基，其中術語“雜環基”如本文所定義且術語“雜亞環基”意旨如本文定義的雜環基，其中氫原子被開放的化合價取代(與亞烷基類似)，由此確定為二價雜環基。“Het”為描述為一價的雜環基和描述為二價的雜亞環基。“Ar”為取代或未取代的芳基或亞芳基，其中術語“芳基”如本文所定義且術語“亞芳基”意旨如本文定義的芳基，其中氫原子被開放的化合價取代(與亞烷基類似)，由此確定為二價芳基。“Ar”為描述為一價的芳基和描述為二價的亞芳基。當取代時的“Alk”，“Het”和“Ar”可以被本文定義或例舉的任意取代基取代。例如，“Alk”的取代基可以包括醚，鹵素，-OH，酰胺，胺等，“Het”的取代基可以包括烷基，芳基，羰基，-OH，鹵素且“Ar”的取代基可以包括烷基，芳基，-OH，鹵素等，條件是所得結構為化學上穩定的并且可以提供足以配制藥學上可接受的組合物的化合物。當下表中所示的結構或子結構包含一個以上“Alk”，“Het”或“Ar”基團時，這些基團獨立地選擇并且可以相同或不同。因此，例如，子結構T1A的“Alk”基團各自獨立地選擇并且可以相同或不同。
表1核心結構 代碼 核心結構
代碼 核心結構
表2T1結構 代碼 T1結構
表3T2結構 代碼T2結構 T2A -O-Alk-Het T2B -NH-Alk-Het 代碼T2結構 T2C -N(Alk)-Alk-Het T2D -N(Alk)-Het 表4X1結構 代碼X1結構 X1A -Alk X1B -Alk-Ar X1C -Alk-Het X1D -Alk-Ar-O-Alk-Ar X1E -Alk-Ar-O-Alk-Het 表5X2結構 代碼X2結構 X2A -Alk X2B -Alk-Ar X2C -Alk-Het X2D -Alk-Ar-O-Alk-Ar X2E -Alk-Ar-O-Alk-Het 表6式II化合物結構列表 Z1.T1A.T2A.X1A.X2A，Z2.T1A.T2A.X1A.X2A，Z3.T1A.T2A.X1A.X2A，Z4.T1A.T2A.X1A.X2A，Z5.T1A.T2A.X1A.X2A，Z6.T1A.T2A.X1A.X2A， Z1.T1B.T2A.X1A.X2A，Z2.T1B.T2A.X1A.X2A，Z3.T1B.T2A.X1A.X2A，Z4.T1B.T2A.X1A.X2A，Z5.T1B.T2A.X1A.X2A，Z6.T1B.T2A.X1A.X2A， Z1.T1C.T2A.X1A.X2A，Z2.T1C.T2A.X1A.X2A，Z3.T1C.T2A.X1A.X2A，Z4.T1C.T2A.X1A.X2A，Z5.T1C.T2A.X1A.X2A，Z6.T1C.T2A.X1A.X2A， Z1.T1D.T2A.X1A.X2A，Z2.T1D.T2A.X1A.X2A，Z3.T1D.T2A.X1A.X2A，Z4.T1D.T2A.X1A.X2A，Z5.T1D.T2A.X1A.X2A，Z6.T1D.T2A.X1A.X2A， Z1.T1A.T2B.X1A.X2A，Z2.T1A.T2B.X1A.X2A，Z3.T1A.T2B.X1A.X2A，Z4.T1A.T2B.X1A.X2A，Z5.T1A.T2B.X1A.X2A，Z6.T1A.T2B.X1A.X2A， Z1.T1B.T2B.X1A.X2A，Z2.T1B.T2B.X1A.X2A，Z3.T1B.T2B.X1A.X2A，Z4.T1B.T2B.X1A.X2A，Z5.T1B.T2B.X1A.X2A，Z6.T1B.T2B.X1A.X2A， Z1.T1C.T2B.X1A.X2A，Z2.T1C.T2B.X1A.X2A，Z3.T1C.T2B.X1A.X2A，Z4.T1C.T2B.X1A.X2A，Z5.T1C.T2B.X1A.X2A，Z6.T1C.T2B.X1A.X2A， Z1.T1D.T2B.X1A.X2A，Z2.T1D.T2B.X1A.X2A，Z3.T1D.T2B.X1A.X2A，Z4.T1D.T2B.X1A.X2A，Z5.T1D.T2B.X1A.X2A，Z6.T1D.T2B.X1A.X2A， Z1.T1A.T2C.X1A.X2A，Z2.T1A.T2C.X1A.X2A，Z3.T1A.T2C.X1A.X2A，Z4.T1A.T2C.X1A.X2A，Z5.T1A.T2C.X1A.X2A，Z6.T1A.T2C.X1A.X2A， Z1.T1B.T2C.X1A.X2A，Z2.T1B.T2C.X1A.X2A，Z3.T1B.T2C.X1A.X2A，Z4.T1B.T2C.X1A.X2A，Z5.T1B.T2C.X1A.X2A，Z6.T1B.T2C.X1A.X2A， Z1.T1C.T2C.X1A.X2A，Z2.T1C.T2C.X1A.X2A，Z3.T1C.T2C.X1A.X2A，Z4.T1C.T2C.X1A.X2A，Z5.T1C.T2C.X1A.X2A，Z6.T1C.T2C.X1A.X2A， Z1.T1D.T2C.X1A.X2A，Z2.T1D.T2C.X1A.X2A，Z3.T1D.T2C.X1A.X2A，Z4.T1D.T2C.X1A.X2A，Z5.T1D.T2C.X1A.X2A，Z6.T1D.T2C.X1A.X2A， Z1.T1A.T2D.X1A.X2A，Z2.T1A.T2D.X1A.X2A，Z3.T1A.T2D.X1A.X2A，Z4.T1A.T2D.X1A.X2A，Z5.T1A.T2D.X1A.X2A，Z6.T1A.T2D.X1A.X2A， Z1.T1B.T2D.X1A.X2A，Z2.T1B.T2D.X1A.X2A，Z3.T1B.T2D.X1A.X2A，Z4.T1B.T2D.X1A.X2A，Z5.T1B.T2D.X1A.X2A，Z6.T1B.T2D.X1A.X2A， Z1.T1C.T2D.X1A.X2A，Z2.T1C.T2D.X1A.X2A，Z3.T1C.T2D.X1A.X2A，Z4.T1C.T2D.X1A.X2A，Z5.T1C.T2D.X1A.X2A，Z6.T1C.T2D.X1A.X2A， Z1.T1D.T2D.X1A.X2A，Z2.T1D.T2D.X1A.X2A，Z3.T1D.T2D.X1A.X2A，Z4.T1D.T2D.X1A.X2A，Z5.T1D.T2D.X1A.X2A，Z6.T1D.T2D.X1A.X2A， Z1.T1A.T2A.X1B.X2A，Z2.T1A.T2A.X1B.X2A，Z3.T1A.T2A.X1B.X2A，Z4.T1A.T2A.X1B.X2A，Z5.T1A.T2A.X1B.X2A，Z6.T1A.T2A.X1B.X2A， Z1.T1B.T2A.X1B.X2A，Z2.T1B.T2A.X1B.X2A，Z3.T1B.T2A.X1B.X2A，Z4.T1B.T2A.X1B.X2A，Z5.T1B.T2A.X1B.X2A，Z6.T1B.T2A.X1B.X2A， Z1.T1C.T2A.X1B.X2A，Z2.T1C.T2A.X1B.X2A，Z3.T1C.T2A.X1B.X2A，Z4.T1C.T2A.X1B.X2A，Z5.T1C.T2A.X1B.X2A，Z6.T1C.T2A.X1B.X2A， Z1.T1D.T2A.X1B.X2A，Z2.T1D.T2A.X1B.X2A，Z3.T1D.T2A.X1B.X2A，Z4.T1D.T2A.X1B.X2A，Z5.T1D.T2A.X1B.X2A，Z6.T1D.T2A.X1B.X2A， Z1.T1A.T2B.X1B.X2A，Z2.T1A.T2B.X1B.X2A，Z3.T1A.T2B.X1B.X2A，Z4.T1A.T2B.X1B.X2A，Z5.T1A.T2B.X1B.X2A，Z6.T1A.T2B.X1B.X2A， Z1.T1B.T2B.X1B.X2A，Z2.T1B.T2B.X1B.X2A，Z3.T1B.T2B.X1B.X2A，Z4.T1B.T2B.X1B.X2A，Z5.T1B.T2B.X1B.X2A，Z6.T1B.T2B.X1B.X2A， Z1.T1C.T2B.X1B.X2A，Z2.T1C.T2B.X1B.X2A，Z3.T1C.T2B.X1B.X2A，Z4.T1C.T2B.X1B.X2A，Z5.T1C.T2B.X1B.X2A，Z6.T1C.T2B.X1B.X2A， Z1.T1D.T2B.X1B.X2A，Z2.T1D.T2B.X1B.X2A，Z3.T1D.T2B.X1B.X2A，Z4.T1D.T2B.X1B.X2A，Z5.T1D.T2B.X1B.X2A，Z6.T1D.T2B.X1B.X2A， Z1.T1A.T2C.X1B.X2A，Z2.T1A.T2C.X1B.X2A，Z3.T1A.T2C.X1B.X2A，Z4.T1A.T2C.X1B.X2A，Z5.T1A.T2C.X1B.X2A，Z6.T1A.T2C.X1B.X2A， Z1.T1B.T2C.X1B.X2A，Z2.T1B.T2C.X1B.X2A，Z3.T1B.T2C.X1B.X2A，Z4.T1B.T2C.X1B.X2A，Z5.T1B.T2C.X1B.X2A，Z6.T1B.T2C.X1B.X2A， Z1.T1C.T2C.X1B.X2A，Z2.T1C.T2C.X1B.X2A，Z3.T1C.T2C.X1B.X2A，Z4.T1C.T2C.X1B.X2A，Z5.T1C.T2C.X1B.X2A，Z6.T1C.T2C.X1B.X2A， Z1.T1D.T2C.X1B.X2A，Z2.T1D.T2C.X1B.X2A，Z3.T1D.T2C.X1B.X2A，Z4.T1D.T2C.X1B.X2A，Z5.T1D.T2C.X1B.X2A，Z6.T1D.T2C.X1B.X2A， Z1.T1A.T2D.X1B.X2A，Z2.T1A.T2D.X1B.X2A，Z3.T1A.T2D.X1B.X2A，Z4.T1A.T2D.X1B.X2A，Z5.T1A.T2D.X1B.X2A，Z6.T1A.T2D.X1B.X2A， Z1.T1B.T2D.X1B.X2A，Z2.T1B.T2D.X1B.X2A，Z3.T1B.T2D.X1B.X2A，Z4.T1B.T2D.X1B.X2A，Z5.T1B.T2D.X1B.X2A，Z6.T1B.T2D.X1B.X2A， Z1.T1C.T2D.X1B.X2A，Z2.T1C.T2D.X1B.X2A，Z3.T1C.T2D.X1B.X2A，Z4.T1C.T2D.X1B.X2A，Z5.T1C.T2D.X1B.X2A，Z6.T1C.T2D.X1B.X2A， Z1.T1D.T2D.X1B.X2A，Z2.T1D.T2D.X1B.X2A，Z3.T1D.T2D.X1B.X2A，Z4.T1D.T2D.X1B.X2A，Z5.T1D.T2D.X1B.X2A，Z6.T1D.T2D.X1B.X2A， Z1.T1A.T2A.X1C.X2A，Z2.T1A.T2A.X1C.X2A，Z3.T1A.T2A.X1C.X2A，Z4.T1A.T2A.X1C.X2A，Z5.T1A.T2A.X1C.X2A，Z6.T1A.T2A.X1C.X2A， Z1.T1B.T2A.X1C.X2A，Z2.T1B.T2A.X1C.X2A，Z3.T1B.T2A.X1C.X2A，Z4.T1B.T2A.X1C.X2A，Z5.T1B.T2A.X1C.X2A，Z6.T1B.T2A.X1C.X2A， Z1.T1C.T2A.X1C.X2A，Z2.T1C.T2A.X1C.X2A，Z3.T1C.T2A.X1C.X2A，Z4.T1C.T2A.X1C.X2A，Z5.T1C.T2A.X1C.X2A，Z6.T1C.T2A.X1C.X2A， Z1.T1D.T2A.X1C.X2A，Z2.T1D.T2A.X1C.X2A，Z3.T1D.T2A.X1C.X2A，Z4.T1D.T2A.X1C.X2A，Z5.T1D.T2A.X1C.X2A，Z6.T1D.T2A.X1C.X2A， Z1.T1A.T2B.X1C.X2A，Z2.T1A.T2B.X1C.X2A，Z3.T1A.T2B.X1C.X2A，Z4.T1A.T2B.X1C.X2A，Z5.T1A.T2B.X1C.X2A，Z6.T1A.T2B.X1C.X2A， Z1.T1B.T2B.X1C.X2A，Z2.T1B.T2B.X1C.X2A，Z3.T1B.T2B.X1C.X2A，Z4.T1B.T2B.X1C.X2A，Z5.T1B.T2B.X1C.X2A，Z6.T1B.T2B.X1C.X2A， Z1.T1C.T2B.X1C.X2A，Z2.T1C.T2B.X1C.X2A，Z3.T1C.T2B.X1C.X2A，Z4.T1C.T2B.X1C.X2A，Z5.T1C.T2B.X1C.X2A，Z6.T1C.T2B.X1C.X2A， Z1.T1D.T2B.X1C.X2A，Z2.T1D.T2B.X1C.X2A，Z3.T1D.T2B.X1C.X2A，Z4.T1D.T2B.X1C.X2A，Z5.T1D.T2B.X1C.X2A，Z6.T1D.T2B.X1C.X2A， Z1.T1A.T2C.X1C.X2A，Z2.T1A.T2C.X1C.X2A，Z3.T1A.T2C.X1C.X2A，Z4.T1A.T2C.X1C.X2A，Z5.T1A.T2C.X1C.X2A，Z6.T1A.T2C.X1C.X2A， Z1.T1B.T2C.X1C.X2A，Z2.T1B.T2C.X1C.X2A，Z3.T1B.T2C.X1C.X2A，Z4.T1B.T2C.X1C.X2A，Z5.T1B.T2C.X1C.X2A，Z6.T1B.T2C.X1C.X2A， Z1.T1C.T2C.X1C.X2A，Z2.T1C.T2C.X1C.X2A，Z3.T1C.T2C.X1C.X2A，Z4.T1C.T2C.X1C.X2A，Z5.T1C.T2C.X1C.X2A，Z6.T1C.T2C.X1C.X2A， Z1.T1D.T2C.X1C.X2A，Z2.T1D.T2C.X1C.X2A，Z3.T1D.T2C.X1C.X2A，Z4.T1D.T2C.X1C.X2A，Z5.T1D.T2C.X1C.X2A，Z6.T1D.T2C.X1C.X2A， Z1.T1A.T2D.X1C.X2A，Z2.T1A.T2D.X1C.X2A，Z3.T1A.T2D.X1C.X2A，Z4.T1A.T2D.X1C.X2A，Z5.T1A.T2D.X1C.X2A，Z6.T1A.T2D.X1C.X2A， Z1.T1B.T2D.X1C.X2A，Z2.T1B.T2D.X1C.X2A，Z3.T1B.T2D.X1C.X2A，Z4.T1B.T2D.X1C.X2A，Z5.T1B.T2D.X1C.X2A，Z6.T1B.T2D.X1C.X2A， Z1.T1C.T2D.X1C.X2A，Z2.T1C.T2D.X1C.X2A，Z3.T1C.T2D.X1C.X2A，Z4.T1C.T2D.X1C.X2A，Z5.T1C.T2D.X1C.X2A，Z6.T1C.T2D.X1C.X2A， Z1.T1D.T2D.X1C.X2A，Z2.T1D.T2D.X1C.X2A，Z3.T1D.T2D.X1C.X2A，Z4.T1D.T2D.X1C.X2A，Z5.T1D.T2D.X1C.X2A，Z6.T1D.T2D.X1C.X2A， Z1.T1A.T2A.X1D.X2A，Z2.T1A.T2A.X1D.X2A，Z3.T1A.T2A.X1D.X2A，Z4.T1A.T2A.X1D.X2A，Z5.T1A.T2A.X1D.X2A，Z6.T1A.T2A.X1D.X2A， Z1.T1B.T2A.X1D.X2A，Z2.T1B.T2A.X1D.X2A，Z3.T1B.T2A.X1D.X2A，Z4.T1B.T2A.X1D.X2A，Z5.T1B.T2A.X1D.X2A，Z6.T1B.T2A.X1D.X2A， Z1.T1C.T2A.X1D.X2A，Z2.T1C.T2A.X1D.X2A，Z3.T1C.T2A.X1D.X2A，Z4.T1C.T2A.X1D.X2A，Z5.T1C.T2A.X1D.X2A，Z6.T1C.T2A.X1D.X2A， Z1.T1D.T2A.X1D.X2A，Z2.T1D.T2A.X1D.X2A，Z3.T1D.T2A.X1D.X2A，Z4.T1D.T2A.X1D.X2A，Z5.T1D.T2A.X1D.X2A，Z6.T1D.T2A.X1D.X2A， Z1.T1A.T2B.X1D.X2A，Z2.T1A.T2B.X1D.X2A，Z3.T1A.T2B.X1D.X2A，Z4.T1A.T2B.X1D.X2A，Z5.T1A.T2B.X1D.X2A，Z6.T1A.T2B.X1D.X2A， Z1.T1B.T2B.X1D.X2A，Z2.T1B.T2B.X1D.X2A，Z3.T1B.T2B.X1D.X2A，Z4.T1B.T2B.X1D.X2A，Z5.T1B.T2B.X1D.X2A，Z6.T1B.T2B.X1D.X2A， Z1.T1C.T2B.X1D.X2A，Z2.T1C.T2B.X1D.X2A，Z3.T1C.T2B.X1D.X2A，Z4.T1C.T2B.X1D.X2A，Z5.T1C.T2B.X1D.X2A，Z6.T1C.T2B.X1D.X2A， Z1.T1D.T2B.X1D.X2A，Z2.T1D.T2B.X1D.X2A，Z3.T1D.T2B.X1D.X2A，Z4.T1D.T2B.X1D.X2A，Z5.T1D.T2B.X1D.X2A，Z6.T1D.T2B.X1D.X2A， Z1.T1A.T2C.X1D.X2A，Z2.T1A.T2C.X1D.X2A，Z3.T1A.T2C.X1D.X2A，Z4.T1A.T2C.X1D.X2A，Z5.T1A.T2C.X1D.X2A，Z6.T1A.T2C.X1D.X2A， Z1.T1B.T2C.X1D.X2A，Z2.T1B.T2C.X1D.X2A，Z3.T1B.T2C.X1D.X2A，Z4.T1B.T2C.X1D.X2A，Z5.T1B.T2C.X1D.X2A，Z6.T1B.T2C.X1D.X2A， Z1.T1C.T2C.X1D.X2A，Z2.T1C.T2C.X1D.X2A，Z3.T1C.T2C.X1D.X2A，Z4.T1C.T2C.X1D.X2A，Z5.T1C.T2C.X1D.X2A，Z6.T1C.T2C.X1D.X2A， Z1.T1D.T2C.X1D.X2A，Z2.T1D.T2C.X1D.X2A，Z3.T1D.T2C.X1D.X2A，Z4.T1D.T2C.X1D.X2A，Z5.T1D.T2C.X1D.X2A，Z6.T1D.T2C.X1D.X2A， Z1.T1A.T2D.X1D.X2A，Z2.T1A.T2D.X1D.X2A，Z3.T1A.T2D.X1D.X2A，Z4.T1A.T2D.X1D.X2A，Z5.T1A.T2D.X1D.X2A，Z6.T1A.T2D.X1D.X2A， Z1.T1B.T2D.X1D.X2A，Z2.T1B.T2D.X1D.X2A，Z3.T1B.T2D.X1D.X2A，Z4.T1B.T2D.X1D.X2A，Z5.T1B.T2D.X1D.X2A，Z6.T1B.T2D.X1D.X2A， 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Z1.T1C.T2D.X1C.X2E，Z2.T1C.T2D.X1C.X2E，Z3.T1C.T2D.X1C.X2E，Z4.T1C.T2D.X1C.X2E，Z5.T1C.T2D.X1C.X2E，Z6.T1C.T2D.X1C.X2E， Z1.T1D.T2D.X1C.X2E，Z2.T1D.T2D.X1C.X2E，Z3.T1D.T2D.X1C.X2E，Z4.T1D.T2D.X1C.X2E，Z5.T1D.T2D.X1C.X2E，Z6.T1D.T2D.X1C.X2E， Z1.T1A.T2A.X1D.X2E，Z2.T1A.T2A.X1D.X2E，Z3.T1A.T2A.X1D.X2E，Z4.T1A.T2A.X1D.X2E，Z5.T1A.T2A.X1D.X2E，Z6.T1A.T2A.X1D.X2E， Z1.T1B.T2A.X1D.X2E，Z2.T1B.T2A.X1D.X2E，Z3.T1B.T2A.X1D.X2E，Z4.T1B.T2A.X1D.X2E，Z5.T1B.T2A.X1D.X2E，Z6.T1B.T2A.X1D.X2E， Z1.T1C.T2A.X1D.X2E，Z2.T1C.T2A.X1D.X2E，Z3.T1C.T2A.X1D.X2E，Z4.T1C.T2A.X1D.X2E，Z5.T1C.T2A.X1D.X2E，Z6.T1C.T2A.X1D.X2E， Z1.T1D.T2A.X1D.X2E，Z2.T1D.T2A.X1D.X2E，Z3.T1D.T2A.X1D.X2E，Z4.T1D.T2A.X1D.X2E，Z5.T1D.T2A.X1D.X2E，Z6.T1D.T2A.X1D.X2E， Z1.T1A.T2B.X1D.X2E，Z2.T1A.T2B.X1D.X2E，Z3.T1A.T2B.X1D.X2E，Z4.T1A.T2B.X1D.X2E，Z5.T1A.T2B.X1D.X2E，Z6.T1A.T2B.X1D.X2E， Z1.T1B.T2B.X1D.X2E，Z2.T1B.T2B.X1D.X2E，Z3.T1B.T2B.X1D.X2E，Z4.T1B.T2B.X1D.X2E，Z5.T1B.T2B.X1D.X2E，Z6.T1B.T2B.X1D.X2E， Z1.T1C.T2B.X1D.X2E，Z2.T1C.T2B.X1D.X2E，Z3.T1C.T2B.X1D.X2E，Z4.T1C.T2B.X1D.X2E，Z5.T1C.T2B.X1D.X2E，Z6.T1C.T2B.X1D.X2E. Z1.T1D.T2B.X1D.X2E，Z2.T1D.T2B.X1D.X2E，Z3.T1D.T2B.X1D.X2E，Z4.T1D.T2B.X1D.X2E，Z5.T1D.T2B.X1D.X2E，Z6.T1D.T2B.X1D.X2E， Z1.T1A.T2C.X1D.X2E，Z2.T1A.T2C.X1D.X2E，Z3.T1A.T2C.X1D.X2E，Z4.T1A.T2C.X1D.X2E，Z5.T1A.T2C.X1D.X2E，Z6.T1A.T2C.X1D.X2E， Z1.T1B.T2C.X1D.X2E，Z2.T1B.T2C.X1D.X2E，Z3.T1B.T2C.X1D.X2E，Z4.T1B.T2C.X1D.X2E，Z5.T1B.T2C.X1D.X2E，Z6.T1B.T2C.X1D.X2E， Z1.T1C.T2C.X1D.X2E，Z2.T1C.T2C.X1D.X2E，Z3.T1C.T2C.X1D.X2E，Z4.T1C.T2C.X1D.X2E，Z5.T1C.T2C.X1D.X2E，Z6.T1C.T2C.X1D.X2E， Z1.T1D.T2C.X1D.X2E，Z2.T1D.T2C.X1D.X2E，Z3.T1D.T2C.X1D.X2E，Z4.T1D.T2C.X1D.X2E，Z5.T1D.T2C.X1D.X2E，Z6.T1D.T2C.X1D.X2E， Z1.T1A.T2D.X1D.X2E，Z2.T1A.T2D.X1D.X2E，Z3.T1A.T2D.X1D.X2E，Z4.T1A.T2D.X1D.X2E，Z5.T1A.T2D.X1D.X2E，Z6.T1A.T2D.X1D.X2E， Z1.T1B.T2D.X1D.X2E，Z2.T1B.T2D.X1D.X2E，Z3.T1B.T2D.X1D.X2E，Z4.T1B.T2D.X1D.X2E，Z5.T1B.T2D.X1D.X2E，Z6.T1B.T2D.X1D.X2E， Z1.T1C.T2D.X1D.X2E，Z2.T1C.T2D.X1D.X2E，Z3.T1C.T2D.X1D.X2E，Z4.T1C.T2D.X1D.X2E，Z5.T1C.T2D.X1D.X2E，Z6.T1C.T2D.X1D.X2E， Z1.T1D.T2D.X1D.X2E，Z2.T1D.T2D.X1D.X2E，Z3.T1D.T2D.X1D.X2E，Z4.T1D.T2D.X1D.X2E，Z5.T1D.T2D.X1D.X2E，Z6.T1D.T2D.X1D.X2E， Z1.T1A.T2A.X1E.X2E，Z2.T1A.T2A.X1E.X2E，Z3.T1A.T2A.X1E.X2E，Z4.T1A.T2A.X1E.X2E，Z5.T1A.T2A.X1E.X2E，Z6.T1A.T2A.X1E.X2E， Z1.T1B.T2A.X1E.X2E，Z2.T1B.T2A.X1E.X2E，Z3.T1B.T2A.X1E.X2E，Z4.T1B.T2A.X1E.X2E，Z5.T1B.T2A.X1E.X2E，Z6.T1B.T2A.X1E.X2E， Z1.T1C.T2A.X1E.X2E，Z2.T1C.T2A.X1E.X2E，Z3.T1C.T2A.X1E.X2E，Z4.T1C.T2A.X1E.X2E，Z5.T1C.T2A.X1E.X2E，Z6.T1C.T2A.X1E.X2E， Z1.T1D.T2A.X1E.X2E，Z2.T1D.T2A.X1E.X2E，Z3.T1D.T2A.X1E.X2E，Z4.T1D.T2A.X1E.X2E，Z5.T1D.T2A.X1E.X2E，Z6.T1D.T2A.X1E.X2E， Z1.T1A.T2B.X1E.X2E，Z2.T1A.T2B.X1E.X2E，Z3.T1A.T2B.X1E.X2E，Z4.T1A.T2B.X1E.X2E，Z5.T1A.T2B.X1E.X2E，Z6.T1A.T2B.X1E.X2E， Z1.T1B.T2B.X1E.X2E，Z2.T1B.T2B.X1E.X2E，Z3.T1B.T2B.X1E.X2E，Z4.T1B.T2B.X1E.X2E，Z5.T1B.T2B.X1E.X2E，Z6.T1B.T2B.X1E.X2E， Z1.T1C.T2B.X1E.X2E，Z2.T1C.T2B.X1E.X2E，Z3.T1C.T2B.X1E.X2E，Z4.T1C.T2B.X1E.X2E，Z5.T1C.T2B.X1E.X2E，Z6.T1C.T2B.X1E.X2E， Z1.T1D.T2B.X1E.X2E，Z2.T1D.T2B.X1E.X2E，Z3.T1D.T2B.X1E.X2E，Z4.T1D.T2B.X1E.X2E，Z5.T1D.T2B.X1E.X2E，Z6.T1D.T2B.X1E.X2E， Z1.T1A.T2C.X1E.X2E，Z2.T1A.T2C.X1E.X2E，Z3.T1A.T2C.X1E.X2E，Z4.T1A.T2C.X1E.X2E，Z5.T1A.T2C.X1E.X2E，Z6.T1A.T2C.X1E.X2E， Z1.T1B.T2C.X1E.X2E，Z2.T1B.T2C.X1E.X2E，Z3.T1B.T2C.X1E.X2E，Z4.T1B.T2C.X1E.X2E，Z5.T1B.T2C.X1E.X2E，Z6.T1B.T2C.X1E.X2E， Z1.T1C.T2C.X1E.X2E，Z2.T1C.T2C.X1E.X2E，Z3.T1C.T2C.X1E.X2E，Z4.T1C.T2C.X1E.X2E，Z5.T1C.T2C.X1E.X2E，Z6.T1C.T2C.X1E.X2E， Z1.T1D.T2C.X1E.X2E，Z2.T1D.T2C.X1E.X2E，Z3.T1D.T2C.X1E.X2E，Z4.T1D.T2C.X1E.X2E，Z5.T1D.T2C.X1E.X2E，Z6.T1D.T2C.X1E.X2E， Z1.T1A.T2D.X1E.X2E，Z2.T1A.T2D.X1E.X2E，Z3.T1A.T2D.X1E.X2E，Z4.T1A.T2D.X1E.X2E，Z5.T1A.T2D.X1E.X2E，Z6.T1A.T2D.X1E.X2E， Z1.T1B.T2D.X1E.X2E，Z2.T1B.T2D.X1E.X2E，Z3.T1B.T2D.X1E.X2E，Z4.T1B.T2D.X1E.X2E，Z5.T1B.T2D.X1E.X2E，Z6.T1B.T2D.X1E.X2E， Z1.T1C.T2D.X1E.X2E，Z2.T1C.T2D.X1E.X2E，Z3.T1C.T2D.X1E.X2E，Z4.T1C.T2D.X1E.X2E，Z5.T1C.T2D.X1E.X2E，Z6.T1C.T2D.X1E.X2E， Z1.T1D.T2D.X1E.X2E，Z2.T1D.T2D.X1E.X2E，Z3.T1D.T2D.X1E.X2E，Z4.T1D.T2D.X1E.X2E，Z5.T1D.T2D.X1E.X2E，和Z6.T1D.T2D.X1E.X2E. 在另一個實施方案中，將選擇的式I的化合物命在下標格(表12)中命名為通式III的化合物(如下)
式III 其中將1，2，3，4和5定義在下表7-11中。通過合并表示各自結構部分的“代碼”，使用下列有序排列1.2.3.4.5將化合物各自命名在表格中。因此，例如，1a.2a.3a.4a.5a表示如下結構
表7“1”結構


表8“2”結構



表9“3”結構 表10“4”結構
表11“5”結構
表12式II化合物結構列表1a.2a.3a.4a.5a.，1b.2a.3a.4a.5a.，1f.2a.3a.4a.5a.，1h.2a.3a.4a.5a.，1j.2a.3a.4a.5a.，1p.2a.3a.4a.5a.，1a.2b.3a.4a.5a.，1b.2b.3a.4a.5a.，1f.2b.3a.4a.5a.，1h.2b.3a.4a.5a.，1j.2b.3a.4a.5a.，1p.2b.3a.4a.5a.，1a.2e.3a.4a.5a.，1b.2e.3a.4a.5a.，1f.2e.3a.4a.5a.，1h.2e.3a.4a.5a.，1j.2e.3a.4a.5a.，1p.2e.3a.4a.5a.，1a.2f.3a.4a.5a.，1b.2f.3a.4a.5a.，1f.2f.3a.4a.5a.，1h.2f.3a.4a.5a.，1j.2f.3a.4a.5a.，1p.2f.3a.4a.5a.，1a.2i.3a.4a.5a.，1b.2i.3a.4a.5a.，1f.2i.3a.4a.5a.，1h.2i.3a.4a.5a.，1j.2i.3a.4a.5a.，1p.2i.3a.4a.5a.，1a.2m.3a.4a.5a.，1b.2m.3a.4a.5a.，1f.2m.3a.4a.5a.，1h.2m.3a.4a.5a.，1j.2m.3a.4a.5a.，1p.2m.3a.4a.5a.，1a.2o.3a.4a.5a.，1b.2o.3a.4a.5a.，1f.2o.3a.4a.5a.，1h.2o.3a.4a.5a.，1j.2o.3a.4a.5a.，1p.2o.3a.4a.5a.，1a.2u.3a.4a.5a.，1b.2u.3a.4a.5a.，1f.2u.3a.4a.5a.，1h.2u.3a.4a.5a.，1j.2u.3a.4a.5a.，1p.2u.3a.4a.5a.，1a.2y.3a.4a.5a.，1b.2y.3a.4a.5a.，1f.2y.3a.4a.5a.，1h.2y.3a.4a.5a.，1j.2y.3a.4a.5a.，1p.2y.3a.4a.5a.，1a.2a.3b.4a.5a.，1b.2a.3b.4a.5a.，1f.2a.3b.4a.5a.，1h.2a.3b.4a.5a.，1j.2a.3b.4a.5a.，1p.2a.3b.4a.5a.，1a.2b.3b.4a.5a.，1b.2b.3b.4a.5a.，1f.2b.3b.4a.5a.，1h.2b.3b.4a.5a.，1j.2b.3b.4a.5a.，1p.2b.3b.4a.5a.，1a.2e.3b.4a.5a.，1b.2e.3b.4a.5a.，1f.2e.3b.4a.5a.，1h.2e.3b.4a.5a.，1j.2e.3b.4a.5a.，1p.2e.3b.4a.5a.，1a.2f.3b.4a.5a.，1b.2f.3b.4a.5a.，1f.2f.3b.4a.5a.，1h.2f.3b.4a.5a.，1j.2f.3b.4a.5a.，1p.2f.3b.4a.5a.，1a.2i.3b.4a.5a.，1b.2i.3b.4a.5a.，1f.2i.3b.4a.5a.，1h.2i.3b.4a.5a.，1j.2i.3b.4a.5a.，1p.2i.3b.4a.5a.，1a.2m.3b.4a.5a.，1b.2m.3b.4a.5a.，1f.2m.3b.4a.5a.，1h.2m.3b.4a.5a.，1j.2m.3b.4a.5a.，1p.2m.3b.4a.5a.，1a.2o.3b.4a.5a.，1b.2o.3b.4a.5a.，1f.2o.3b.4a.5a.，1h.2o.3b.4a.5a.，1j.2o.3b.4a.5a.，1p.2o.3b.4a.5a.，1a.2u.3b.4a.5a.，1b.2u.3b.4a.5a.，1f.2u.3b.4a.5a.，1h.2u.3b.4a.5a.，1j.2u.3b.4a.5a.，1p.2u.3b.4a.5a.，1a.2y.3b.4a.5a.，1b.2y.3b.4a.5a.，1f.2y.3b.4a.5a.，1h.2y.3b.4a.5a.，1j.2y.3b.4a.5a.，1p.2y.3b.4a.5a.，1a.2a.3e.4a.5a.，1b.2a.3e.4a.5a.，1f.2a.3e.4a.5a.，1h.2a.3e.4a.5a.，1j.2a.3e.4a.5a.，1p.2a.3e.4a.5a.，1a.2b.3e.4a.5a.，1b.2b.3e.4a.5a.，1f.2b.3e.4a.5a.，1h.2b.3e.4a.5a.，1j.2b.3e.4a.5a.，1p.2b.3e.4a.5a.，1a.2e.3e.4a.5a.，1b.2e.3e.4a.5a.，1f.2e.3e.4a.5a.，1h.2e.3e.4a.5a.，1j.2e.3e.4a.5a.，1p.2e.3e.4a.5a.，1a.2f.3e.4a.5a.，1b.2f.3e.4a.5a.，1f.2f.3e.4a.5a.，1h.2f.3e.4a.5a.，1j.2f.3e.4a.5a.，1p.2f.3e.4a.5a.，1a.2i.3e.4a.5a.，1b.2i.3e.4a.5a.，1f.2i.3e.4a.5a.，1h.2i.3e.4a.5a.，1j.2i.3e.4a.5a.，1p.2i.3e.4a.5a.，1a.2m.3e.4a.5a.，1b.2m.3e.4a.5a.，1f.2m.3e.4a.5a.，1h.2m.3e.4a.5a.，1j.2m.3e.4a.5a.，1p.2m.3e.4a.5a.，1a.2o.3e.4a.5a.，1b.2o.3e.4a.5a.，1f.2o.3e.4a.5a.，1h.2o.3e.4a.5a.，1j.2o.3e.4a.5a.，1p.2o.3e.4a.5a.，1a.2u.3e.4a.5a.，1b.2u.3e.4a.5a.，1f.2u.3e.4a.5a.，1h.2u.3e.4a.5a.，1j.2u.3e.4a.5a.，1p.2u.3e.4a.5a.，1a.2y.3e.4a.5a.，1b.2y.3e.4a.5a.，1f.2y.3e.4a.5a.，1h.2y.3e.4a.5a.，1j.2y.3e.4a.5a.，1p.2y.3e.4a.5a.，1a.2a.3g.4a.5a.，1b.2a.3g.4a.5a.，1f.2a.3g.4a.5a.，1h.2a.3g.4a.5a.，1j.2a.3g.4a.5a.，1p.2a.3g.4a.5a.，1a.2b.3g.4a.5a.，1b.2b.3g.4a.5a.，1f.2b.3g.4a.5a.，1h.2b.3g.4a.5a.，1j.2b.3g.4a.5a.，1p.2b.3g.4a.5a.，1a.2e.3g.4a.5a.，1b.2e.3g.4a.5a.，1f.2e.3g.4a.5a.，1h.2e.3g.4a.5a.，1j.2e.3g.4a.5a.，1p.2e.3g.4a.5a.，1a.2f.3g.4a.5a.，1b.2f.3g.4a.5a.，1f.2f.3g.4a.5a.，1h.2f.3g.4a.5a.，1j.2f.3g.4a.5a.，1p.2f.3g.4a.5a.，1a.2i.3g.4a.5a.，1b.2i.3g.4a.5a.，1f.2i.3g.4a.5a.，1h.2i.3g.4a.5a.，1j.2i.3g.4a.5a.，1p.2i.3g.4a.5a.，1a.2m.3g.4a.5a.，1b.2m.3g.4a.5a.，1f.2m.3g.4a.5a.，1h.2m.3g.4a.5a.，1j.2m.3g.4a.5a.，1p.2m.3g.4a.5a.，1a.2o.3g.4a.5a.，1b.2o.3g.4a.5a.，1f.2o.3g.4a.5a.，1h.2o.3g.4a.5a.，1j.2o.3g.4a.5a.，1p.2o.3g.4a.5a.，1a.2u.3g.4a.5a.，1b.2u.3g.4a.5a.，1f.2u.3g.4a.5a.，1h.2u.3g.4a.5a.，1j.2u.3g.4a.5a.，1p.2u.3g.4a.5a.，1a.2y.3g.4a.5a.，1b.2y.3g.4a.5a.，1f.2y.3g.4a.5a.，1h.2y.3g.4a.5a.，1j.2y.3g.4a.5a.，1p.2y.3g.4a.5a.，1a.2a.3a.4d.5a.，1b.2a.3a.4d.5a.，1f.2a.3a.4d.5a.，1h.2a.3a.4d.5a.，1j.2a.3a.4d.5a.，1p.2a.3a.4d.5a.，1a.2b.3a.4d.5a.，1b.2b.3a.4d.5a.，1f.2b.3a.4d.5a.，1h.2b.3a.4d.5a.，1j.2b.3a.4d.5a.，1p.2b.3a.4d.5a.，1a.2e.3a.4d.5a.，1b.2e.3a.4d.5a.，1f.2e.3a.4d.5a.，1h.2e.3a.4d.5a.，1j.2e.3a.4d.5a.，1p.2e.3a.4d.5a.，1a.2f.3a.4d.5a.，1b.2f.3a.4d.5a.，1f.2f.3a.4d.5a.，1h.2f.3a.4d.5a.，1j.2f.3a.4d.5a.，1p.2f.3a.4d.5a.，1a.2i.3a.4d.5a.，1b.2i.3a.4d.5a.，1f.2i.3a.4d.5a.，1h.2i.3a.4d.5a.，1j.2i.3a.4d.5a.，1p.2i.3a.4d.5a.，1a.2m.3a.4d.5a.，1b.2m.3a.4d.5a.，1f.2m.3a.4d.5a.，1h.2m.3a.4d.5a.，1j.2m.3a.4d.5a.，1p.2m.3a.4d.5a.，1a.2o.3a.4d.5a.，1b.2o.3a.4d.5a.，1f.2o.3a.4d.5a.，1h.2o.3a.4d.5a.，1j.2o.3a.4d.5a.，1p.2o.3a.4d.5a.，1a.2u.3a.4d.5a.，1b.2u.3a.4d.5a.，1f.2u.3a.4d.5a.，1h.2u.3a.4d.5a.，1j.2u.3a.4d.5a.，1p.2u.3a.4d.5a.，1a.2y.3a.4d.5a.，1b.2y.3a.4d.5a.，1f.2y.3a.4d.5a.，1h.2y.3a.4d.5a.，1j.2y.3a.4d.5a.，1p.2y.3a.4d.5a.，1a.2a.3b.4d.5a.，1b.2a.3b.4d.5a.，1f.2a.3b.4d.5a.，1h.2a.3b.4d.5a.，1j.2a.3b.4d.5a.，1p.2a.3b.4d.5a.，1a.2b.3b.4d.5a.，1b.2b.3b.4d.5a.，1f.2b.3b.4d.5a.，1h.2b.3b.4d.5a.，1j.2b.3b.4d.5a.，1p.2b.3b.4d.5a.，1a.2e.3b.4d.5a.，1b.2e.3b.4d.5a.，1f.2e.3b.4d.5a.，1h.2e.3b.4d.5a.，1j.2e.3b.4d.5a.，1p.2e.3b.4d.5a.，1a.2f.3b.4d.5a.，1b.2f.3b.4d.5a.，1f.2f.3b.4d.5a.，1h.2f.3b.4d.5a.，1j.2f.3b.4d.5a.，1p.2f.3b.4d.5a.，1a.2i.3b.4d.5a.，1b.2i.3b.4d.5a.，1f.2i.3b.4d.5a.，1h.2i.3b.4d.5a.，1j.2i.3b.4d.5a.，1p.2i.3b.4d.5a.，1a.2m.3b.4d.5a.，1b.2m.3b.4d.5a.，1f.2m.3b.4d.5a.，1h.2m.3b.4d.5a.，1j.2m.3b.4d.5a.，1p.2m.3b.4d.5a.，1a.2o.3b.4d.5a.，1b.2o.3b.4d.5a.，1f.2o.3b.4d.5a.，1h.2o.3b.4d.5a.，1j.2o.3b.4d.5a.，1p.2o.3b.4d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2u.3e.4h.5i.，1a.2y.3e.4h.5i.，1b.2y.3e.4h.5i.，1f.2y.3e.4h.5i.，1h.2y.3e.4h.5i.，1j.2y.3e.4h.5i.，1p.2y.3e.4h.5i.，1a.2a.3g.4h.5i.，1b.2a.3g.4h.5i.，1f.2a.3g.4h.5i.，1h.2a.3g.4h.5i.，1j.2a.3g.4h.5i.，1p.2a.3g.4h.5i.，1a.2b.3g.4h.5i.，1b.2b.3g.4h.5i.，1f.2b.3g.4h.5i.，1h.2b.3g.4h.5i.，1j.2b.3g.4h.5i.，1p.2b.3g.4h.5i.，1a.2e.3g.4h.5i.，1b.2e.3g.4h.5i.，1f.2e.3g.4h.5i.，1h.2e.3g.4h.5i.，1j.2e.3g.4h.5i.，1p.2e.3g.4h.5i.，1a.2f.3g.4h.5i.，1b.2f.3g.4h.5i.，1f.2f.3g.4h.5i.，1h.2f.3g.4h.5i.，1j.2f.3g.4h.5i.，1p.2f.3g.4h.5i.，1a.2i.3g.4h.5i.，1b.2i.3g.4h.5i.，1f.2i.3g.4h.5i.，1h.2i.3g.4h.5i.，1j.2i.3g.4h.5i.，1p.2i.3g.4h.5i.，1a.2m.3g.4h.5i.，1b.2m.3g.4h.5i.，1f.2m.3g.4h.5i.，1h.2m.3g.4h.5i.，1j.2m.3g.4h.5i.，1p.2m.3g.4h.5i.，1a.2o.3g.4h.5i.，1b.2o.3g.4h.5i.，1f.2o.3g.4h.5i.，1h.2o.3g.4h.5i.，1j.2o.3g.4h.5i.，1p.2o.3g.4h.5i.，1a.2u.3g.4h.5i.，1b.2u.3g.4h.5i.，1f.2u.3g.4h.5i.，1h.2u.3g.4h.5i.，1j.2u.3g.4h.5i.，1p.2u.3g.4h.5i.，1a.2y.3g.4h.5i.，1b.2y.3g.4h.5i.，1f.2y.3g.4h.5i.，1h.2y.3g.4h.5i.，1j.2y.3g.4h.5i.，1p.2y.3g.4h.5i.，1a.2a.3a.4i.5i.，1b.2a.3a.4i.5i.，1f.2a.3a.4i.5i.，1h.2a.3a.4i.5i.，1j.2a.3a.4i.5i.，1p.2a.3a.4i.5i.，1a.2b.3a.4i.5i.，1b.2b.3a.4i.5i.，1f.2b.3a.4i.5i.，1h.2b.3a.4i.5i.，1j.2b.3a.4i.5i.，1p.2b.3a.4i.5i.，1a.2e.3a.4i.5i.，1b.2e.3a.4i.5i.，1f.2e.3a.4i.5i.，1h.2e.3a.4i.5i.，1j.2e.3a.4i.5i.，1p.2e.3a.4i.5i.，1a.2f.3a.4i.5i.，1b.2f.3a.4i.5i.，1f.2f.3a.4i.5i.，1h.2f.3a.4i.5i.，1j.2f.3a.4i.5i.，1p.2f.3a.4i.5i.，1a.2i.3a.4i.5i.，1b.2i.3a.4i.5i.，1f.2i.3a.4i.5i.，1h.2i.3a.4i.5i.，1j.2i.3a.4i.5i.，1p.2i.3a.4i.5i.，1a.2m.3a.4i.5i.，1b.2m.3a.4i.5i.，1f.2m.3a.4i.5i.，1h.2m.3a.4i.5i.，1j.2m.3a.4i.5i.，1p.2m.3a.4i.5i.，1a.2o.3a.4i.5i.，1b.2o.3a.4i.5i.，1f.2o.3a.4i.5i.，1h.2o.3a.4i.5i.，1j.2o.3a.4i.5i.，1p.2o.3a.4i.5i.，1a.2u.3a.4i.5i.，1b.2u.3a.4i.5i.，1f.2u.3a.4i.5i.，1h.2u.3a.4i.5i.，1j.2u.3a.4i.5i.，1p.2u.3a.4i.5i.，1a.2y.3a.4i.5i.，1b.2y.3a.4i.5i.，1f.2y.3a.4i.5i.，1h.2y.3a.4i.5i.，1j.2y.3a.4i.5i.，1p.2y.3a.4i.5i.，1a.2a.3b.4i.5i.，1b.2a.3b.4i.5i.，1f.2a.3b.4i.5i.，1h.2a.3b.4i.5i.，1j.2a.3b.4i.5i.，1p.2a.3b.4i.5i.，1a.2b.3b.4i.5i.，1b.2b.3b.4i.5i.，1f.2b.3b.4i.5i.，1h.2b.3b.4i.5i.，1j.2b.3b.4i.5i.，1p.2b.3b.4i.5i.，1a.2e.3b.4i.5i.，1b.2e.3b.4i.5i.，1f.2e.3b.4i.5i.，1h.2e.3b.4i.5i.，1j.2e.3b.4i.5i.，1p.2e.3b.4i.5i.，1a.2f.3b.4i.5i.，1b.2f.3b.4i.5i.，1f.2f.3b.4i.5i.，1h.2f.3b.4i.5i.，1j.2f.3b.4i.5i.，1p.2f.3b.4i.5i.，1a.2i.3b.4i.5i.，1b.2i.3b.4i.5i.，1f.2i.3b.4i.5i.，1h.2i.3b.4i.5i.，1j.2i.3b.4i.5i.，1p.2i.3b.4i.5i.，1a.2m.3b.4i.5i.，1b.2m.3b.4i.5i.，1f.2m.3b.4i.5i.，1h.2m.3b.4i.5i.，1j.2m.3b.4i.5i.，1p.2m.3b.4i.5i.，1a.2o.3b.4i.5i.，1b.2o.3b.4i.5i.，1f.2o.3b.4i.5i.，1h.2o.3b.4i.5i.，1j.2o.3b.4i.5i.，1p.2o.3b.4i.5i.，1a.2u.3b.4i.5i.，1b.2u.3b.4i.5i.，1f.2u.3b.4i.5i.，1h.2u.3b.4i.5i.，1j.2u.3b.4i.5i.，1p.2u.3b.4i.5i.，1a.2y.3b.4i.5i.，1b.2y.3b.4i.5i.，1f.2y.3b.4i.5i.，1h.2y.3b.4i.5i.，1j.2y.3b.4i.5i.，1p.2y.3b.4i.5i.，1a.2a.3e.4i.5i.，1b.2a.3e.4i.5i.，1f.2a.3e.4i.5i.，1h.2a.3e.4i.5i.，1j.2a.3e.4i.5i.，1p.2a.3e.4i.5i.，1a.2b.3e.4i.5i.，1b.2b.3e.4i.5i.，1f.2b.3e.4i.5i.，1h.2b.3e.4i.5i.，1j.2b.3e.4i.5i.，1p.2b.3e.4i.5i.，1a.2e.3e.4i.5i.，1b.2e.3e.4i.5i.，1f.2e.3e.4i.5i.，1h.2e.3e.4i.5i.，1j.2e.3e.4i.5i.，1p.2e.3e.4i.5i.，1a.2f.3e.4i.5i.，1b.2f.3e.4i.5i.，1f.2f.3e.4i.5i.，1h.2f.3e.4i.5i.，1j.2f.3e.4i.5i.，1p.2f.3e.4i.5i.，1a.2i.3e.4i.5i.，1b.2i.3e.4i.5i.，1f.2i.3e.4i.5i.，1h.2i.3e.4i.5i.，1j.2i.3e.4i.5i.，1p.2i.3e.4i.5i.，1a.2m.3e.4i.5i.，1b.2m.3e.4i.5i.，1f.2m.3e.4i.5i.，1h.2m.3e.4i.5i.，1j.2m.3e.4i.5i.，1p.2m.3e.4i.5i.，1a.2o.3e.4i.5i.，1b.2o.3e.4i.5i.，1f.2o.3e.4i.5i.，1h.2o.3e.4i.5i.，1j.2o.3e.4i.5i.，1p.2o.3e.4i.5i.，1a.2u.3e.4i.5i.，1b.2u.3e.4i.5i.，1f.2u.3e.4i.5i.，1h.2u.3e.4i.5i.，1j.2u.3e.4i.5i.，1p.2u.3e.4i.5i.，1a.2y.3e.4i.5i.，1b.2y.3e.4i.5i.，1f.2y.3e.4i.5i.，1h.2y.3e.4i.5i.，1j.2y.3e.4i.5i.，1p.2y.3e.4i.5i.，1a.2a.3g.4i.5i.，1b.2a.3g.4i.5i.，1f.2a.3g.4i.5i.，1h.2a.3g.4i.5i.，1j.2a.3g.4i.5i.，1p.2a.3g.4i.5i.，1a.2b.3g.4i.5i.，1b.2b.3g.4i.5i.，1f.2b.3g.4i.5i.，1h.2b.3g.4i.5i.，1j.2b.3g.4i.5i.，1p.2b.3g.4i.5i.，1a.2e.3g.4i.5i.，1b.2e.3g.4i.5i.，1f.2e.3g.4i.5i.，1h.2e.3g.4i.5i.，1j.2e.3g.4i.5i.，1p.2e.3g.4i.5i.，1a.2f.3g.4i.5i.，1b.2f.3g.4i.5i.，1f.2f.3g.4i.5i.，1h.2f.3g.4i.5i.，1j.2f.3g.4i.5i.，1p.2f.3g.4i.5i.，1a.2i.3g.4i.5i.，1b.2i.3g.4i.5i.，1f.2i.3g.4i.5i.，1h.2i.3g.4i.5i.，1j.2i.3g.4i.5i.，1p.2i.3g.4i.5i.，1a.2m.3g.4i.5i.，1b.2m.3g.4i.5i.，1f.2m.3g.4i.5i.，1h.2m.3g.4i.5i.，1j.2m.3g.4i.5i.，1p.2m.3g.4i.5i.，1a.2o.3g.4i.5i.，1b.2o.3g.4i.5i.，1f.2o.3g.4i.5i.，1h.2o.3g.4i.5i.，1j.2o.3g.4i.5i.，1p.2o.3g.4i.5i.，1a.2u.3g.4i.5i.，1b.2u.3g.4i.5i.，1f.2u.3g.4i.5i.，1h.2u.3g.4i.5i.，1j.2u.3g.4i.5i.，1p.2u.3g.4i.5i.，1a.2y.3g.4i.5i.，1b.2y.3g.4i.5i.，1f.2y.3g.4i.5i.，1h.2y.3g.4i.5i.，1j.2y.3g.4i.5i.，和1p.2y.3g.4i.5i. 在一個實施方案中，在一個實施方案中，本申請提供式IV的化合物
式IV 或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、和/或酯，其中 每個A獨立地為芳基或雜環基； Z1和Z2各自獨立地為-O-或-N(R7)-； X和Y各自獨立地為芳基，芳基烷基，雜環基，或雜環基烷基； R1，R3，和R5各自獨立地選自H，烷基，被取代的烷基，芳基烷基，和被取代的芳基烷基； 每個R7獨立地選自H，烷基，被取代的烷基，雜烷基，被取代的雜烷基，碳環基，被取代的碳環基，雜環基，和被取代的雜環基； R8和R9各自為一個或多個取代基，所述取代基獨立地選自H，烷基，鹵素，芳基，雜環基，和CN；和 R24選自-亞烷基-NR5-C(O)-R25，-亞烷基-C(O)-NR5-R26，-亞烷基-N(R27)2，-CH2-雜環基，和被取代的-CH2-雜環基； R25為烷基，雜環基烷基，或被取代的雜環基烷基； R26為被取代的或未被取代的雜環基；或 R5和R26與它們都連接的氮原子合起來形成被取代的或未被取代的雙環雜環基； 每個R27獨立地為相同和不同的被取代的烷基；或 每個R27與它們都連接的氮原子合起來形成被取代的或未被取代的雙環雜環基； 具備以下前提條件 (i)在X和Y都是噻唑基甲基，Z1為-N(R7)-，Z2為-O-，每個A為苯基，且R24為-CH2CH2-NR5-C(O)-烷基時， 則每個R8和R9都是H；和 (ii)在X和Y都是噻唑基甲基，Z1為-N(R7)-，Z2為-O-，每個A為苯基，且R24為-CH2-C(O)-NR5-吡啶基或-CH2-C(O)-NR5-吡咯烷基時， 則R5為烷基，被取代的烷基，芳基烷基，或被取代的芳基烷基；和 (iii)在X和Y都是噻唑基甲基，Z1為-N(R7)-，Z2為-O-，每個A為苯基，且R24為被取代的或未被取代的-CH2-雜環基時， 則所述被取代的或未被取代的-CH2-雜環基不是吡啶基甲基，吡唑基甲基，咪唑烷-2，4-二酮-5-基-甲基，咪唑基甲基，或嗎啉基甲基。
在式IV的化合物的一個實施方案中，每個A獨立地為芳基，被取代的芳基，雜環基，或被取代的雜環基。在A為芳基時，所述芳基包括本文中定義或舉例說明的任何芳基。在A為雜環基時，所述雜環基包括本文中定義或舉例說明的任何雜環基。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，每個A為被取代的或未被取代的芳基，其中芳基為本文中定義或舉例說明的任何芳基，并在存在時所述芳基上的取代基包括一個或多個本文中定義或舉例說明的任何取代基。在特定的實施方案中，每個A為苯基。在另一個特定的實施方案中，每個A為未被取代的苯基。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，每個A為被取代的或未被取代的雜環基，其中雜環基為本文中定義或舉例說明的任何雜環基，并在存在時，所述雜環基上的取代基包括一個或多個本文中定義或舉例說明的任何取代基。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，一個A為被取代的或未被取代的芳基，而另一個A為被取代的或未被取代的雜環基，其中芳基為本文中定義或舉例說明的任何芳基，并且所述芳基上的取代基是本文中定義或舉例說明的任何取代基，并且其中雜環基為本文中定義或舉例說明的任何雜環基，并且所述雜環基上的取代基是本文中定義或舉例說明的任何取代基。在特定的實施方案中，一個A為苯基。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，Z1為-O-或-N(R7)-。在Z1為-N(R7)-時，R7為H，烷基，被取代的烷基，雜烷基，被取代的雜烷基，碳環基，被取代的碳環基，雜環基，或被取代的雜環基，其中烷基，被取代的烷基，雜烷基，被取代的雜烷基，碳環基，被取代的碳環基，雜環基，和被取代的雜環基是本文中定義或舉例說明的任何烷基，被取代的烷基，雜烷基，被取代的雜烷基，碳環基，被取代的碳環基，雜環基，或被取代的雜環基。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，Z2為-O-或-N(R7)-。在Z1為-N(R7)-時，R7為H，烷基，被取代的烷基，雜烷基，被取代的雜烷基，碳環基，被取代的碳環基，雜環基，或被取代的雜環基，其中烷基，被取代的烷基，雜烷基，被取代的雜烷基，碳環基，被取代的碳環基，雜環基，和被取代的雜環基為本文中定義或舉例說明的任何烷基，被取代的烷基，雜烷基，被取代的雜烷基，碳環基，被取代的碳環基，雜環基，或被取代的雜環基。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，Z1和Z2是相同的。例如，Z1和Z2都是-O-，或Z1和Z2都是-N(R7)-，其中R7為H，烷基，被取代的烷基，雜烷基，被取代的雜烷基，碳環基，被取代的碳環基，雜環基，或被取代的雜環基，其中烷基，被取代的烷基，雜烷基，被取代的雜烷基，碳環基，被取代的碳環基，雜環基，和被取代的雜環基是本文中定義或舉例說明的任何烷基，被取代的烷基，雜烷基，被取代的雜烷基，碳環基，被取代的碳環基，雜環基，或被取代的雜環基。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，Z1和Z2是不同的，例如Z1為-O-和Z2為-N(R7)-，Z1為-N(R7)-和Z2為-O-，或Z1和Z2都是-N(R7)-，但是在Z1中的R7與Z2中的R7不同。在Z1或Z2中的任一個為-N(R7)-時，R7為H，烷基，或被取代的烷基，其中烷基或被取代的烷基為本文中定義或舉例說明的任何烷基或被取代的烷基。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，Y為芳基或芳基烷基，其中芳基和芳基烷基為本文中定義或舉例說明的任何芳基或芳基烷基。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，Y為雜環基或雜環基烷基，其中雜環基和雜環基烷基為本文中定義或舉例說明的任何雜環基或雜環基烷基。在特定的實施方案中，Y為雜芳基烷基；例如噻唑基甲基(例如，4-或5-噻唑基甲基)。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，X為芳基或芳基烷基，其中芳基和芳基烷基為本文中定義或舉例說明的任何芳基或芳基烷基。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，X為雜環基或雜環基烷基，其中雜環基和雜環基烷基為本文中定義或舉例說明的任何雜環基或雜環基烷基。在特定的實施方案中，X為雜芳基烷基，例如噻唑基甲基(例如，5-噻唑基甲基)。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，X和Y是相同的，例如相同的雜環基烷基。在特定的實施方案中，X和Y都是噻唑基甲基(例如，都是5-噻唑基甲基，或X和Y中的一個為5-噻唑基甲基而另一個為4-噻唑基甲基)。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，X和Y是不同的。例如，X和Y是不同的雜環基，X和Y是不同的雜環基烷基，X為雜環基和Y為雜環基烷基，或X為雜環基烷基和Y為雜環基，其中雜環基和雜環基烷基為本文中定義或舉例說明的任何雜環基或雜環基烷基；X為芳基烷基和Y為雜環基烷基，或X為雜環基烷基和Y為芳基烷基；X和Y是不同的芳基烷基；X為芳基烷基和Y為芳基，或X為芳基和Y為芳基烷基。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，R1，R3，和R5各自獨立地為H，烷基，或被取代的烷基，其中烷基和被取代的烷基包括本文中定義和披露的任何烷基或被取代的烷基。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，R1，R3，和R5都是相同的。在一個特定的實施方案中，R1，R3，和R5都是H。在另一個特定的實施方案中，R1，R3，和R5都是烷基，例如本文中定義或披露的烷基基團之一。在另一個特定的實施方案中，R1，R3，和R5都是芳基烷基，例如本文中定義或披露的芳基烷基基團之一。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，R1，R3，和R5都是不同的。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，R1，R3，和R5中的一個與另兩個基團不同。例如，R1為H，而R3和R5都是烷基。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，R8和R9各自為一個或多個取代基，所述取代基獨立地選自H，烷基，被取代的烷基，鹵素，芳基，被取代的芳基，雜環基，被取代的雜環基，和-CN，其中在R8或R9是烷基，被取代的烷基，鹵素，芳基，被取代的芳基，雜環基，或被取代的雜環基時，所述烷基，被取代的烷基，鹵素，芳基，被取代的芳基，雜環基，或被取代的雜環基為本文中定義或披露的任何這種基團。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，R8和R9是相同的。在一個特定的實施方案中，R8和R9都是H。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，R8和R9是不同的。在特定的實施方案中，R8為烷基(例如，異丙基)和R9為H。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，Y為芳基烷基和R8為H。在特定的實施方案中，Y為芐基和R8為H。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，Y為雜環基烷基和R8為H。在特定的實施方案中，Y為雜芳基烷基(例如，噻唑基甲基)和R8為H。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，Y為雜環基烷基和R8為烷基。在特定的實施方案中，Y為雜芳基烷基(例如，噻唑基甲基)和R8為烷基。在另一個特定的實施方案中，Y為雜芳基烷基和R8為C1-4烷基(例如，異丙基)。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，X為雜環基或雜環基烷基和R9為H。在特定的實施方案中，X為雜環基烷基(例如，噻唑基甲基)和R9為H。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，X為雜環基或雜環基烷基和R9為烷基。在特定的實施方案中，X為雜環基烷基(例如，噻唑基甲基)和R9為烷基。在另一個特定的實施方案中，X為雜環基烷基和R9為C1-4烷基。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，R8-Y為芳基或芳基烷基和R7為H。在另一個特定的實施方案中，R8-Y為芳基或芳基烷基和R7為烷基，例如，被取代的或未被取代的C1-4烷基。
在式V的化合物的另一個實施方案中，R8-Y為雜環基或雜環基烷基和R7為H。在另一個實施方案中，R8-Y為雜環基或雜環基烷基和R7為烷基，例如，被取代的或未被取代的C1-4烷基。在特定的實施方案中，R8-Y為未被取代的噻唑基和R7為H。在特定的實施方案中，R8-Y為未被取代的噻唑基和R7為烷基，例如，被取代的或未被取代的C1-4烷基。在另一個特定的實施方案中，Y為噻唑基，R8為異丙基，和R7為C1-4烷基。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，R8-Y為雜環基或雜環基烷基和R7為H。在特定的實施方案中，R8-Y為未被取代的噻唑基和R7為H。在另一個特定的實施方案中，Y為噻唑基，R8為異丙基，和R7為H。
在式I V的化合物的另一個實施方案中，R24為-亞烷基-NR5C(O)-R25，其中R25為本文中定義或舉例說明的任何烷基，雜環基烷基，或被取代的雜烷基，條件是，在X和Y都是噻唑基甲基，Z1為-N(R7)-，Z2為-O-，每個A為苯基，且R24為-CH2CH2-NR5-C(O)-烷基時，則每個R8和R9都是H。在另一個實施方案中，R24為-(CH2)1-4NHC(O)-R25。在另一個實施方案中，R24為-(CH2)2NHC(O)-烷基。在另一個實施方案中，R24為-(CH2)2NHC(O)-雜烷基。在另一個實施方案中，R24為-(CH2)2NHC(O)-氨基烷基。在另一個實施方案中，R24為-(CH2)2NHC(O)-雜環基烷基。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，R24為-(CH2)2NHC(O)-烷基，Z1為-N(R7)-，Z2為-O-，和X和Y都是噻唑基甲基。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，R24為-亞烷基-C(O)NR5R26，其中R26為本文中定義或舉例說明的任何被取代的或未被取代的雜環基，條件是，在X和Y都是噻唑基甲基，Z1為-N(R7)-，Z2為-O-，每個A為苯基，且R24為-CH2-C(O)-NR5-吡啶基或-CH2-C(O)-NR5-吡咯烷基時，則R5為烷基，被取代的烷基，芳基烷基，或被取代的芳基烷基。在另一個實施方案中，R24為-(CH2)1-4C(O)NR5R26。在另一個實施方案中，R24為-CH2C(O)NR5R26。在另一個實施方案中，R5和R26與它們都連接的氮原子合起來形成被取代的或未被取代的雙環雜環基。在特定的實施方案中，所述雙環雜環基包含1-4個氮原子。在另一個特定的實施方案中，所述雙環雜環基包含一個芳族環。在另一個特定的實施方案中，所述雙環雜環基為被取代的(例如，-CF3或-CH3)。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，R24為-CH2C(O)NR5R26，Z1為-N(R7)-，Z2為-O-，和X和Y都是噻唑基甲基。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，R24為-亞烷基-N(R27)2，其中每個R27獨立地為相同和不同的被取代的烷基；或每個R27與它們都連接的氮原子合起來形成被取代的或未被取代的雙環雜環基。在另一個實施方案中，R24為-(CH2)1-4N(R27)2。在另一個實施方案中，R24為-(CH2)2N(R27)2。在另一個實施方案中，每個R27獨立地為羥基烷基或烷氧基烷基。在另一個實施方案中，每個R27與它們都連接的氮原子合起來形成被取代的或未被取代的雙環雜環基。在特定的實施方案中，所述雙環雜環基包含1-4個氮原子。在另一個特定的實施方案中，所述雙環雜環基包含一個芳族環。在另一個特定的實施方案中，所述雙環雜環基為被取代的(例如，-CF3或-CH3)。
在另一個實施方案中，R24為-(CH2)2N(R27)2，Z1為-N(R7)-，Z2為-O-，和X和Y都是噻唑基甲基。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，R24為被取代的或未被取代的-亞烷基-雜環基，其中雜環基為本文中定義或舉例說明的任何雜環基，條件是，在X和Y都是噻唑基甲基，Z1為-N(R7)-，Z2為-O-，每個A為苯基，且R24為被取代的或未被取代的-CH2-雜環基時，則所述被取代的或未被取代的-CH2-雜環基不是吡啶基甲基，吡唑基甲基，咪唑烷-2，4-二酮-5-基-甲基，咪唑基甲基，或嗎啉基甲基。在另一個實施方案中，R24為-CH2-雜芳基。在另一個實施方案中，R24為-CH2-雜芳基。在特定的實施方案中，R24的亞甲基結合于雜環基環的碳原子。在另一個實施方案中，所述雜環基部分為單環的。在另一個實施方案中，所述雜環基部分為雙環的。在另一個實施方案中，所述雜環基部分包含1-2個選自N和S的雜原子。
在另一個實施方案中，R24為-CH2-雜環基，Z1為-N(R7)-，Z2為-O-，和X和Y都是噻唑基甲基。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，A為芳基；R24為-亞烷基-NHC(O)-烷基；Z1為-N(R7)-；Z2為-O-；和X和Y都是噻唑基甲基。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，A為苯基；R24為-(CH2)2NHC(O)-烷基；Z1為-N(R7)-；Z2為-O-；和X和Y都是噻唑基甲基。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，A為芳基；R24為-亞烷基-C(O)NR5R26；Z1為-N(R7)-；Z2為-O-；和X和Y都是噻唑基甲基。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，A為苯基；R24為-CH2C(O)NR5R26；Z1為-N(R7)-；Z2為-O-；和X和Y都是噻唑基甲基。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，A為芳基；R24為-亞烷基-N(R27)2；Z1為-N(R7)-；Z2為-O-；和X和Y都是噻唑基甲基。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，A為苯基；R24為-(CH2)2N(R27)2；Z1為-N(R7)-；Z2為-O-；和X和Y都是噻唑基甲基。
在式IV的化合物的另一個實施方案中，A為苯基；R24為-CH2-雜芳基；Z1為-N(R7)-；Z2為-O-；和X和Y都是噻唑基甲基。
在另一個實施方案中，式IV的化合物為以下通式IVA
式IVA 在式IVA的化合物的另一個實施方案中，R24為-(CH2)2NHC(O)-烷基。在一個特定的實施方案中，每個A為苯基。
在式IVA的化合物的另一個實施方案中，R24為-CH2C(O)NR5R26。在一個特定的實施方案中，每個A為苯基。
在式IVA的化合物的另一個實施方案中，R24為-(CH2)2N(R27)2。在一個特定的實施方案中，每個A為苯基。
在式IVA的化合物的另一個實施方案中，R24為被取代的或未被取代的-CH2-雜芳基。在一個特定的實施方案中，每個A為苯基。
在另一個實施方案中，式IV的化合物為以下通式IVB
式IVB 在式IVB的化合物的另一個實施方案中，R24為-(CH2)2NHC(O)-烷基。在一個特定的實施方案中，每個A為苯基。
在式IVB的化合物的另一個實施方案中，R24為-CH2C(O)NR5R26。在一個特定的實施方案中，每個A為苯基。
在式IVB的化合物的另一個實施方案中，R24為-(CH2)2N(R27)2。在一個特定的實施方案中，每個A為苯基。
在式IVB的化合物的另一個實施方案中，R24為-CH2-雜芳基。在一個特定的實施方案中，每個A為苯基。
在另一個實施方案中，式IV的化合物為以下通式IVC
式IVC 在式IVC的化合物的另一個實施方案中，R24為-(CH2)2NHC(O)-烷基。在一個特定的實施方案中，每個A為苯基。
在式IVC的化合物的另一個實施方案中，R24為-CH2C(O)NR5R26。在一個特定的實施方案中，每個A為苯基。
在式IVC的化合物的另一個實施方案中，R24為-(CH2)2N(R27)2。在一個特定的實施方案中，每個A為苯基。
在式IVC的化合物的另一個實施方案中，R24為-CH2-雜芳基。在一個特定的實施方案中，每個A為苯基。
在另一個實施方案中，式IV的化合物為以下結構之一



或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、酯、或立體異構體或立體異構體混合物。
在另一個實施方案中，本申請提供以下結構的化合物
或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、酯、或立體異構體或立體異構體混合物。
在另一個實施方案中，本發明的化合物對P450的抑制活性水平等于或優于由IC50表示的化合物的抑制活性，即低于約2000nM，低于約1500nM，低于約1000nM，低于約900nM，低于約800nM，低于約700nM，低于約650nM，低于約600nM，低于約550nM，低于約500nM，低于約400nM，低于約350nM，低于約300nM，低于約250nM，低于約200nM，低于約100nM或低于約50nM。
在另一個實施方案中，本發明的化合物對P450同工酶，例如3A的抑制活性在IC50表示的范圍，即約2000nM-約100nM，約1000nM-約100nM，約900nM-約200nM，約800nM-約300nM，約700nM-約200nM，約600nM-約200nM，約500nM-約200nM，約700nM-約300nM，約600nM-約300nM，約700nM-約400nM，約600nM-約400nM，約400nM-約100nM，約300nM-約100nM或約600nM-約150nM。
在另一個實施方案中，本發明的化合物對P450的抑制活性水平等于或優于由IC50表示的化合物的抑制活性，即低于約2000nM，低于約1500nM，低于約1000nM，低于約900nM，低于約800nM，低于約700nM，低于約650nM，低于約600nM，低于約550nM，低于約500nM，低于約400nM，低于約350nM，低于約300nM，低于約250nM，低于約200nM，低于約100nM或低于約50nM，只要這類化合物還基本上不表現出非其對P450的抑制活性的生物活性。例如，本發明的化合物可以具有降低或不明顯的蛋白酶抑制活性，包括，但不限于由HIV EC50表示的蛋白酶抑制水平，即大于約1000nM，大于約900nM，大于約800nM，大于約700nM，大于約600nM，大于約500nM，大于約400nM，大于約300nM，大于約200nM，大于約100nM，大于約50nM，大于約40nM，大于約30nM，大于約20nM，大于約10nM，大于約5nM或大于約1nM。
在另一個實施方案中，本發明的化合物特別對P450的一種或多種同工酶具有抑制活性，包括，但不限于1A2，2B6，2C8，2C19，2C9，2D6，2E1和3A4，5，7等。
在另一個實施方案中，本發明的化合物特別對P450的同工酶具有抑制活性，這些同工酶涉及代謝抗病毒藥物，例如茚地那韋，奈非那韋，利托那韋，沙奎那韋等。
在另一個實施方案中，本發明的化合物特別對P450的一種或多種同工酶，但不限于其它具有抑制活性。例如，本發明的化合物特別對P4503A具有抑制活性，但對P450的另一種同工酶，例如P4502C9具有降低，無或最低限度的抑制活性。
藥物制劑 可以使用根據常規實踐選擇的常用載體和賦形劑配制本發明的化合物。表中包含賦形劑，助流劑，填充劑，粘合劑等。制備無菌形式的含水制劑并且在指定通過非口服給藥的遞送時一般為等滲的。所有制劑任選包含賦形劑，諸如在Handbook of PharmaceuticalExcipients(1986)中所列的那些，將該文獻完整地引入本文作為參考。賦形劑包括抗壞血酸和其它抗氧化劑，螯合劑，諸如EDTA，碳水化合物，諸如糊精，羥基烷基纖維素，羥基烷基甲基纖維素，硬脂酸等。制劑的pH在約3-約11，但通常在約7-10。
盡管能夠將活性組分單獨給藥，但是優選將它們制成藥物制劑。本發明的制劑，無論是用于獸類還是人類應用，均包含至少一種活性組分，例如本發明的化合物與一種或多種可接受的載體和任選的其它治療組分。載體必須是″可接受的″，其含義是與制劑中的其它組分相容并且在生理上對其接受者而言無害。
制劑包括適合于上述給藥途徑的那些。可以將制劑便利地制成單位劑型并且可以通過制藥領域眾所周知的任意方法制成制劑。技術和制劑一般可以在Remington′s Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Co.，Easton，Pa.)中找到，將該文獻完整地引入本文作為參考。這類方法包括將活性組分與構成一種或多種輔助組分的載體混合的步驟。一般而言，通過均勻和緊密混合活性組分與液體載體或固體載體細粉或它們兩者且然后如果必要使產物成形制備制劑。
可以將適合于口服給藥的本發明制劑制成分散單位，諸如各自包含預定量活性組分的膠囊，扁囊劑或片劑；粉末或顆粒；在水性或非水性液體中的溶液或混懸液；或水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑。還可以將活性組分作為丸劑，藥糖劑或糊劑給藥。
通過任選使用一種或多種輔助組分壓制或模制制備片劑。可以通過在合適的機器中壓制自由流動形式的任選混合了粘合劑，潤滑劑，惰性稀釋劑，防腐劑，表面活性劑分散劑的活性組分，諸如粉末或顆粒制備壓制片。可以通過在合適的機器中模制使用經惰性液體稀釋劑濕潤的粉狀活性組分混合物制備模制片。可以任選給片劑包衣或刻痕并且任選配制以提供活性組分緩慢或受控釋放。
就對眼或其它外部組織，諸如口腔和皮膚給藥而言，優選將制劑作為局部用軟膏劑或霜劑施用，其含例如，0.075-20％w/w的用量(包括活性組分)，范圍在0.1％-20％以0.1％w/w遞增，諸如0.6％w/w，0.7％w/w等)，優選0.2-15％w/w且最優選0.5-10％w/w。當配制成軟膏劑時，可以將活性組分與石蠟或與水易混溶的軟膏劑基質一起使用。可選擇地，可以使用水包油型霜劑基質將活性組分配制成霜劑。
如果需要，霜劑基質的水相可以包括，例如，至少30％w/w的多元醇，即具有兩個或多個羥基的醇，諸如丙二醇，丁1，3-二醇，甘露糖醇，山梨醇，甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部用制劑可以理想地包括促進活性組分通過皮膚或其它受侵害區域吸收或滲透的化合物。這類透皮促進劑的實例包括二甲亞砜和相關類似物。
本發明乳劑的油相可以由已知組分按照已知方式構成。盡管該相可以僅包含乳化劑(也稱作利泄劑)，但是理想的是包含至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪和油的混合物。優選包括親水性乳化劑與作為穩定劑起作用的親脂性乳化劑。還優選包括油和脂肪。乳化劑與或不與穩定劑共同構成所謂的乳化蠟并且該蠟與油和脂肪共同構成所謂的乳化軟膏劑基質，該基質形成霜劑的油分散相。
適用于本發明制劑的利泄劑和乳劑穩定劑包括


十六醇十八醇混合物(cetostearyl alcohol)，芐醇，肉豆蔻醇，單硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸鈉。
用于制劑的合適的油或脂肪的選擇基于實現所需的化妝品特性。霜劑應優選為具有合適的稠度的非油膩性的無染色和可洗滌的產品，以避免從管或其它容器中滲漏。可以使用直鏈或支鏈一-或二元烷基酯類，諸如二-異己二酸酯，硬脂酸異鯨蠟酯，椰子油脂肪酸丙二醇二酯，肉豆蔻酸異丙酯，油酸癸酯，棕櫚酸異丙酯，硬脂酸丁酯，棕櫚酸2-乙基己酯或稱作Crodamol CAP的支鏈酯類的摻合物，最后三種為優選的酯類。可以單獨或以組合方式使用它們，這取決于所需的特性。可選擇地，使用高熔點脂質，諸如白軟石蠟和/或液體石蠟或其它礦物油。
本發明的藥物制劑包含本發明的一種或多種化合物與一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑和任選的其它治療劑。含有活性組分的藥物制劑可以適合于指定給藥方法的任意形式。當用于口服應用時，例如，可以制備片劑，藥片，錠劑，水或油混懸液，可分散粉末或顆粒，乳劑，硬或軟膠囊，糖漿劑或酏劑。可以按照制備藥物組合物領域公知的任意方法制備指定用于口服應用的組合物，并且這類組合物可以包含一種或多種試劑，包括甜味劑，矯味劑，著色劑和防腐劑，以便提供適口的制劑。包含活性組分與適合于制備片劑的無毒性藥學上可接受賦形劑的片劑為接受的。這些賦形劑可以為，例如，惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉，乳糖，乳糖一水合物，交聯羧甲基纖維素鈉，聚維酮，磷酸鈣或磷酸鈉；制粒劑和崩解劑，諸如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，諸如纖維素，微晶纖維素，淀粉，明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，諸如硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石粉。可以給片劑不包衣或通過公知技術，包括微囊化包衣以便延緩在胃腸道中崩解和吸收且由此在延長時間期限內提供持續作用。例如，可以使用延時材料，諸如單獨或與蠟混合的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
還可以將口服使用的制劑制成硬膠囊，其中將活性組分與惰性固體稀釋劑混合，例如磷酸鈣或高嶺土或軟膠囊，其中將活性組分與水或油介質混合，諸如花生油，液體石蠟或橄欖油。
本發明的含水混懸液包含活性物質與適合于制備含水混懸液的賦形劑的混合物。這類賦形劑包括懸浮劑，諸如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，藻酸鈉，聚乙烯吡咯烷酮，黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠和分散或濕潤劑，諸如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)，環氧乙烷與脂肪酸的縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，環氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物(例如十七乙烯氧基鯨蠟醇(hoptadecaethyleneoxycetanol))，環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產物(例如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯)。含水混懸液還可以包含一種或多種防腐劑，諸如對-羥基-苯甲酸乙酯或對-羥基-苯甲酸正-丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。
可以通過將活性組分懸浮于植物油中配制油混懸液，諸如花生油，橄欖油，芝麻油或椰子油或礦物油，諸如液體石蠟。口服混懸液可以包含增稠劑，諸如蜂蠟，硬石蠟或鯨蠟醇。可以加入甜味劑，諸如本文所述的那些和矯味劑以便提供適口的口服制劑。可以通過添加抗氧化劑，諸如抗壞血酸對這些組合物防腐。
適合于通過添加水制備含水混懸液的本發明的可分散粉末和顆粒提供了活性組分與分散劑或濕潤劑，懸浮劑和一種或多種防腐劑的混合物。通過以上述披露例舉那些合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑。還可以存在其它賦形劑，例如甜味劑，矯味劑和著色劑。
本發明的藥物組合物還可以為水包油型乳劑的形式。油相可以為植物油，諸如橄欖油或花生油，礦物油，諸如液體石蠟或它們的混合物。合適的乳化劑包括天然存在的樹膠，諸如阿拉伯樹膠和黃蓍樹膠，天然存在的磷脂類，諸如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯類或偏酯類，諸如失水山梨糖醇單油酸酯和這些偏酯與環氧乙烷的縮合產物，諸如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯。該乳劑還可以包含甜味劑和矯味劑。可以使用甜味劑，諸如甘油，山梨醇或蔗糖配制糖漿劑和酏劑。這類制劑還可以包含緩和劑，防腐劑，矯味劑或著色劑。
本發明的藥物組合物可以為無菌可注射制劑形式，諸如無菌可注射的水或油混懸液。可以按照公知技術，使用本文所述的合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配制該混懸液。無菌可注射制劑還可以為在無毒性非腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸液，諸如在1，3-丁-二醇中的溶液或制備成凍干粉末。在可以使用的可接受的媒介物和溶劑中有水，林格液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌固定油常用作溶劑或懸浮介質。為了這一目的，可以使用任意溫和的固定油，包括合成的一-或二甘油酯類。此外，脂肪酸，諸如油酸同樣可以用于制備可注射制劑。
可以與載體物質合并產生單一劑型的活性組分的量根據所治療宿主和特定給藥方式的不同而改變。例如，指定用于對人體口服給藥的定時釋放制劑可以包含混合了適當和適宜用量的載體物質的約1-1000mg活性組分，所述的載體物質的適當和適宜用量可以占總組合物的約5-約95％(重量∶重量)。可以制備該藥物組合物以便提供易于給藥的可測定用量。例如，指定用于靜脈內輸注的水溶液可以包含約3-500μg活性組分/毫升溶液，以便可以約30mL/hr的速率輸注適當的體積。
適合于對眼部給藥的制劑包括滴眼劑，其中將活性組分溶于或懸浮于合適的載體，尤其是用于活性組分的含水溶劑中。活性組分優選以0.5-20％，有利的是0.5-10％，特別是約1.5％w/w的濃度存在于這類制劑中。
適合于在口腔中局部給藥的制劑包括包含在矯味基質，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠中的活性組分的錠劑；包括在惰性基質，諸如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的活性組分的軟錠劑；和包括在合適的液體載體中的活性組分的漱口藥。
可以將用于直腸給藥的制劑制成含合適的基質的栓劑，所述的合適的基質例如為可可脂或水楊酸酯。
適合于肺內或鼻部給藥的制劑具有例如0.1-500μm的粒度(包括0.1-500μm的粒度，以諸如0.5μm，1μm，30μm，35μm等遞增)，通過經鼻道快速吸入或通過經口腔吸入給藥，以便達到肺泡囊。合適的制劑包括活性組分的水或油溶液。可以按照常規方法制備適合于氣霧劑或干粉給藥的制劑并且可以使其與其它治療劑一起遞送，諸如上文所用治療或預防本文所述感染的化合物。
可以將適合于陰道給藥的制劑制成陰道栓劑，棉塞，霜劑，凝膠劑，糊劑，泡沫劑或噴霧劑，其除包含活性組分外還包含諸如本領域公知的合適的這類載體。
適合于非腸道給藥的制劑包括水性和非水性的無菌注射溶液，其可以包含抗氧化劑，緩沖劑，制菌劑和賦予制劑與指定接受者血液等滲的溶質；和可以包括懸浮劑和增稠劑的水和非水的無菌混懸液。
將制劑提供在單位劑量或多劑量容器中，例如密封安瓿和小瓶并且可以將其儲存在僅需要在使用前即刻添加無菌液體載體，例如注射用水的冷凍干燥(凍干)條件下。由上述類型的無菌粉末，顆粒和片制備臨時注射溶液和混懸液。優選的單位劑量制劑為包含如上文所述活性組分的每日劑量或單位每日亞劑量或其適當部分的那些。
應理解除本發明提供的組分外，本發明的制劑可以包括本領域中有關所討論制劑類型的其它試劑，例如適合于口服給藥的那些可以包括矯味劑。
本發明進一步提供了獸用組合物，其包含至少一種活性組分，例如本發明的化合物與獸用載體。
獸用載體為用于給予組合物目的的物質并且可以為固體，液體或氣態物質，另外其為惰性的或獸藥領域中可接受的且與活性成分相容。可以通過口服，非腸道或通過任意其它所需途徑給予這些獸用組合物。
還可以將本發明的化合物配制成可提供活性組分控釋，以使給藥頻率較少或改善活性組分的藥代動力學或毒性特性。因此，本發明還提供了包括本發明一種或多種化合物的配制成可緩釋或控釋的組合物。
活性組分的有效劑量至少取決于所治療疾患的性質，毒性，無論是以預防方式使用化合物(較低劑量)還是針對活動型疾病或疾患，遞送方法和藥物制劑，并且由臨床醫師使用常規劑量按比例上升研究確定。可以預計有效劑量約為0.0001-約100mg/kg體重/天。例如約0.01-約10mg/kg體重/天。例如約0.01-約5mg/kg體重/天，或約0.05-約0.5mg/kg體重/天。例如，約70kg體重的成年人的每日候選劑量在1mg-1000mg或5mg-500mg并且可以采用單劑量或多劑量形式。
本申請在另一個實施方案中披露了藥物組合物，其包含本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物和/或酯和藥學上可接受的載體或賦形劑。
本申請在另一個實施方案中披露了藥物組合物，其包含本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物和/或酯與至少一種額外的治療劑和藥學上可接受的載體或賦形劑。
按照本發明，與本發明化合物聯用的治療劑可以在與本發明化合物聯用時具有治療作用的任意活性劑。例如，與本發明化合物聯用的治療劑可以為易于被細胞色素P450酶，尤其是細胞色素P450單加氧酶，例如1A2，2B6，2C8，2C19，2C9，2D6，2E1，3A4，5，7等氧化代謝的任意活性劑。
在另一個實例中，用于本發明化合物組合的治療劑可以為任意的抗病毒藥，例如抗-HIV，抗-HCV等，抗菌藥，抗真菌藥，免疫調節劑，例如免疫抑制劑，抗腫瘤藥，化療劑，用于心血管疾患，神經疾患的活性劑等。
在另一個實例中，用于本發明化合物組合的治療劑可以為任意的質子泵抑制劑，抗癲癇藥，NSAID，口服降血糖藥，血管緊張素II，磺酰脲類，β阻滯劑，抗抑郁藥，抗精神病藥或麻醉藥或其組合。
在另一個實施方案中，用于與本發明的化合物組合的治療劑可以是任何1)大環內酯抗生素類，例如克拉霉素，紅霉素，泰利霉素，2)抗心律不齊藥，例如奎尼丁＝＞3-OH，3)苯二氮卓類，例如阿普唑侖，地西泮＝＞3OH，咪達唑侖，三唑侖，4)免疫調節劑，例如環孢菌素，他克莫司(FK506)，5)HIV抗病毒藥，例如茚地那韋，奈非那韋，利托那韋，沙奎那韋，6)促運動藥，例如西沙必利，7)抗組胺藥，例如阿司咪唑，氯苯那敏，非索芬那定(terfenidine)，8)鈣通道阻滯劑，例如氨氯地平，地爾硫卓，非洛地平，樂卡地平，硝苯地平，尼索地平，尼群地平，維拉帕米，9)HMG CoA還原酶抑制劑，例如阿托伐他汀，西立伐他汀，洛伐他汀，辛伐他汀或10)類固醇6β-OH，例如雌二醇，氫化可的松，孕酮，睪酮。
在另一個實施方案中，用于與本發明的化合物組合的治療劑可以是任何四唑芬太尼，阿瑞匹坦，阿立哌唑，丁螺環酮，咖啡角，咖啡因＝＞TMU，西洛他唑，可卡因，可待因-N-去甲基化，氨苯砜，右美沙芬，多西他賽，多潘立酮，依普利酮，芬太尼，非那雄胺，格列衛，氟哌啶醇，伊立替康，LAAM，利多卡因，美沙酮，那格列奈，昂丹司瓊，匹莫齊特，普萘洛爾，喹硫平，奎寧，沙美特羅，西地那非，西羅莫司，他莫昔芬，泰素，特非那定，曲唑酮，長春新堿，扎來普隆或唑吡坦或其組合。
本申請在另一個實施方案中披露了藥物組合物，其包含本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物和/或酯與至少一種額外的治療劑和藥學上可接受的載體或賦形劑，所述額外的治療劑選自抑制HIV蛋白酶的化合物，逆轉錄酶的HI V非核苷抑制劑，逆轉錄酶的HIV核苷抑制劑，逆轉錄酶的HIV核苷酸抑制劑，HIV整合酶抑制劑，HCV的非-核苷抑制劑，CCR5抑制劑及其組合。
本申請在另一個實施方案中披露了藥物組合物，其包含本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物和/或酯與至少一種額外的治療劑和藥學上可接受的載體或賦形劑，所述額外的治療劑選自氨普那韋，阿扎那韋，呋山那韋，茚地那韋，洛匹那韋，利托那韋，奈非那韋，沙奎那韋，替拉那韋，貝卡那韋(brecanavir)，地瑞那韋(darunavir)，TMC-126，TMC-114，莫折那韋(mozenavir)(DMP-450)，JE-2147(AG1776)，L-756423，RO0334649，KNI-272，DPC-681，DPC-684，GW640385X，卡普韋林，乙米韋林(emivirine)，地拉韋定(delaviridine)，依法韋侖，奈韋拉平，右旋胡桐素A((+)calanolideA)，依曲韋林(etravirine)，GW5634，DPC-083，DPC-961，DPC-963，MIV-150，TMC-120，齊多夫定，恩曲他濱，去羥肌苷，司他夫定，扎西他濱，拉米夫定，阿巴卡韋，氨多索韋(amdoxovir)，艾夫他濱(elvucitabine)，阿洛夫定，MIV-210，Racivir(±-FTC)，D-d4FC，AVX754，富馬酸替諾福韋酯，阿德福韋二匹伏酯，姜黃素，姜黃素衍生物，菊苣酸，菊苣酸衍生物，3，5-二咖啡酰奎寧酸，3，5-二咖啡酰奎寧酸衍生物，金精三羧酸，金精三羧酸衍生物，咖啡酸苯乙酯，咖啡酸苯乙酯衍生物，酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)，酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)衍生物，槲皮素，槲皮素衍生物，S-1360，zintevir(AR-177)，L-870812，L-870810，苯并咪唑衍生物，苯并-1，2，4-噻二嗪衍生物，苯丙氨酸衍生物，阿拉韋羅，vicriviroc和馬拉韋羅，環孢素，FK-506，雷帕霉素，泰素，泰素帝，克拉霉素，A-77003，A-80987，MK-639，沙奎那韋，VX-478，AG1343，DMP-323，XM-450，BILA 2011 BS，BILA 1096 BS，BILA 2185 BS，BMS 186，318，LB71262，SC-52151，SC-629(N，N-二甲基甘氨酰基-N-(2-羥基-3-(((4-甲氧基苯基)磺酰基)(2-甲基丙基)氨基)-1-(苯基甲基)丙基)-3-甲基-L-纈氨酰胺)，KNI-272，CGP 53437，CGP 57813和U-103017。
本申請在另一個實施方案中提供了組合藥劑，包括 a)第一種藥物組合物，其包括本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑化物或酯；和 b)第兩種藥物組合物，其包括至少一種額外的治療劑，該治療劑選自抑制HIV蛋白酶的化合物，逆轉錄酶的HIV非核苷抑制劑，逆轉錄酶的HIV核苷抑制劑，逆轉錄酶的HIV核苷酸抑制劑，HIV整合酶抑制劑，gp41抑制劑，CXCR4抑制劑，gp120抑制劑，CCR5抑制劑，干擾素，利巴韋林類似物，NS3蛋白酶抑制劑，α-糖苷酶1抑制劑，肝保護劑，HCV的非-核苷抑制劑和治療HCV的其它藥物及其組合。
給藥途徑 通過適合于所治療疾患的任意途徑給予本發明的一種或多種化合物(本文稱作活性組分)。合適的途徑包括口服，直腸，鼻部，局部(包括口含和舌下)，陰道和非腸道(包括皮下，肌內，靜脈內，真皮內，鞘內和硬膜外)等。可以理解優選的途徑可以根據例如接受者疾患的不同而改變。本發明化合物的優點在于它們為口服生物可利用的并且可以通過口服給藥。
聯合療法 在一個實施方案中，可以單獨使用本發明的化合物，例如用于抑制細胞色素P450單加氧酶。在另一個實施方案中，可以將本發明的化合物與其它治療組分或活性劑聯用。優選其它的活性治療組分或活性劑易于被細胞色素P450酶，例如單加氧酶，諸如1A2，2B6，2C8，2C19，2C9，2D6，2E1，3A4，5，7等氧化代謝。
一般基于所治療的疾患，組分的交叉反應性和組合中的藥物特性選擇本發明化合物的組合。例如，當治療感染(例如HIV或HCV)時，本發明的組合物與抗感染藥(諸如本文所述的那些)聯用。
在一個實施方案中，合適的組合的非限制性實例包括本發明的一種或多種化合物與一種或多種抗病毒藥的組合，例如抗-HIV，抗-HCV等，抗菌藥，抗真菌藥，免疫調節劑，例如免疫抑制劑，抗腫瘤藥，化療劑，用于治療心血管疾患，神經疾患的活性劑等。
在另一個實施方案中，合適的組合的非限制性實例包括本發明的一種或多種化合物與一種或多種質子泵抑制劑，抗癲癇藥，NSAID，口服降血糖藥，血管緊張素II，磺酰脲類，β阻滯劑，抗抑郁藥，抗精神病藥或麻醉藥或其組合的組合。
在另一個實施方案中，合適的組合的非限制性實例包括本發明的一種或多種化合物與一種或多種如下藥物的組合1)大環內酯抗生素類，例如克拉霉素，紅霉素，泰利霉素，2)抗心律不齊藥，例如奎尼丁＝＞3-OH，3)苯二氮卓類，例如阿普唑侖，地西泮＝＞3OH，咪達唑侖，三唑侖，4)免疫調節劑，例如環孢菌素，他克莫司(FK506)，5)HIV抗病毒藥，例如茚地那韋，奈非那韋，利托那韋，沙奎那韋，6)促運動藥，例如西沙必利，7)抗組胺藥，例如阿司咪唑，氯苯那敏，非索芬那定(terfenidine)，8)鈣通道阻滯劑，例如氨氯地平，地爾硫卓，非洛地平，樂卡地平，硝苯地平，尼索地平，尼群地平，維拉帕米，9)HMG CoA還原酶抑制劑，例如阿托伐他汀，西立伐他汀，洛伐他汀，辛伐他汀或10)類固醇6β-OH，例如雌二醇，氫化可的松，孕酮，睪酮。
在另一個實施方案中，合適的組合的非限制性實例包括本發明的一種或多種化合物與一種或多種選自如下化合物的組合四唑芬太尼，阿瑞匹坦，阿立哌唑，丁螺環酮，咖啡角，咖啡因＝＞TMU，西洛他唑，可卡因，可待因-N-去甲基化，氨苯砜，右美沙芬，多西他賽，多潘立酮，依普利酮，芬太尼，非那雄胺，格列衛，氟哌啶醇，伊立替康，LAAM，利多卡因，美沙酮，那格列奈，昂丹司瓊，匹莫齊特，普萘洛爾，喹硫平，奎寧，沙美特羅，西地那非，西羅莫司，他莫昔芬，泰素，特非那定，曲唑酮，長春新堿，扎來普隆或唑吡坦或其組合。
在一個實施方案中，合適的組合的非限制性實例包括本發明的一種或多種化合物與一種或多種抑制HIV蛋白酶的抑制劑逆轉錄酶的HIV非核苷抑制劑，逆轉錄酶的HIV核苷抑制劑，逆轉錄酶的HIV核苷酸抑制劑，HIV整合酶抑制劑，gp41抑制劑，CXCR4抑制劑，gp120抑制劑，CCR5抑制劑，CCR8抑制劑，進入抑制劑，核糖核酸酶H抑制劑，成熟抑制劑，和治療HIV的其它藥物。
更具體地，可以將本發明的一種或多種化合物與選自以下的一種或多種化合物組合(1)HIV蛋白酶抑制劑，例如，氨普那韋(Agenerase)，阿扎那韋(Reyataz)，呋山那韋(Lexiva)，茚地那韋(Crixivan)，洛匹那韋(norvir)，利托那韋，奈非那韋(Viracept)，沙奎那韋(Invirase)，替拉那韋(Aptivus)，貝卡那韋，地瑞那韋(Prezista)，TMC-126，TMC-114，莫折那韋(DMP-450)，JE-2147(AG1776)，L-756423，RO0334649，KNI-272，DPC-681，DPC-684，DG17，GS-8374，MK-8122(PPL-100)，DG35，和AG 1859，SPI-256，TMC 52390，PL-337，SM-322377，SM-309515，GRL-02031，CRS-074，CRS-075，KB-98，和A-790742；(2)逆轉錄酶的HIV非-核苷抑制劑，例如卡普韋林，乙米韋林，地拉韋定(Rescriptor)，依法韋侖(Sustiva)，奈韋拉平(Viramune)，右旋胡桐素A，胡桐素B，依曲韋林(Intelence)，GW5634，DPC-083，DPC-961，DPC-963，MIV-150，MIV-160，MIV-170，dapivirine(TMC-120)，rilpivirine(TMC-278)，BILR 355 BS，VRX 840773，UK-453061，和RDEA806，RDEA 427，RDEA640，IDX 899，ANX-201(Thiovir)，R-1206，LOC-dd，IQP-0410(SJ-3366)，YM-215389，YM-228855，CMX-052，和CMX-182；3)逆轉錄酶的HIV核苷抑制劑，例如齊多夫定(Retrovir)，恩曲他濱(Emtriva)，去羥肌苷(Videx)，司他夫定(Zerit)，扎西他濱(Hivid)，拉米夫定(Epivir)，阿巴卡韋(Ziagen)，氨多索韋，艾夫他濱(ACH126443)，阿洛夫定(MIV-310)，MIV-210，racivir(外消旋FTC，PSI-5004)，D-d4FC，疊氮膦(phosphazide)，福齊夫定替酯(fozivudine tidoxil)，阿立他濱(apricitibine)(AVX754，SPD-754)，GS-7340，KP-1461，AVX756，OBP-601，二氧戊環胸腺嘧啶，TMC-254072，INK-20，PPI-801，PPI-802，MIV-410，4’-Ed4T，B-108，和磷夫定酯(fosalvudine tidoxil)(HDP 99.0003)；(4)逆轉錄酶的HIV核苷酸抑制劑，例如富馬酸替諾福韋酶(Viread)和阿德福韋二匹伏酯；(5)HIV整合酶抑制劑，例如姜黃素，姜黃素衍生物，菊苣酸，菊苣酸衍生物，3，5-二咖啡酰奎寧酸，3，5-二咖啡酰奎寧酸衍生物，金精三羧酸，金精三羧酸衍生物，咖啡酸苯乙酯，咖啡酸苯乙酯衍生物，酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)，酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)衍生物，槲皮素，槲皮素衍生物，S-1360，zintevir(AR-177)，L-870812和L-870810，雷特格韋(Isentress，MK-0518)；elvitegravir(GS-9137)，BMS-538158，GSK364735C，BMS-707035，MK-2048，GSK-349572(S-349572)，GSK-265744(S-265744)，GSK-247303(S-247303)，S-1360(GW810871)，1，5-DCQA，INH-001，INT-349，V-165，RIN-25，BFX-1001，BFX-1002，BFX-1003，RSC-1838，BCH-33040，和BA 011；(6)gp41抑制劑，例如恩夫韋地(Fuzeon)，西夫韋肽(sifuvirtide)，MPI-451936，FB006M，A-329029，和TRI-1144；(7)CXCR4抑制劑，例如，AMD-070，KRH-3955(CS-3955)，AMD-9370，AMD-3451，RPI-MN，MSX-122，和POL-2438；(8)進入抑制劑，例如，SP01A，PA-161，SPC3，TNX-355，DES6，SP-10，SP-03，CT-319，和CT-32；(9)gp120抑制劑，例如BMS-488043及其前體藥物，BlockAide/CR，KPC-2，和MNLP62；(10)G6PD和NADH-氧化酶抑制劑，例如，immunitin；(11)CCR5抑制劑，例如阿拉韋羅，nifeviroc，vicriviroc(SCH-417690)，馬拉韋羅(Se1zentry)，PRO-140，PRO-542，INCB15050，INCB9471，PF-232798，SCH-532706，GSK-706769，TAK-652，TAK-220，ESN-196，RO-1752，ZM-688523，AMD-887，YM-370749，NIBR-1282，SCH-350634，ZM-688523，和CCR5mAb004；(12)CCR8抑制劑，例如，ZK-756326；(13)核糖核酸酶H抑制劑，例如，ODN-93，和ODN-112；(14)成熟抑制劑，例如，bevirimat(PA-457)，PA-040，MPC-9055(vicecon，MPI-49839)，ACH-100703，ACH-100706；和(15)治療HIV的其它藥物，例如，REP 9，SP-01A，TNX-355，DES6，ODN-93，ODN-112，VGV-1，Ampligen，HRG214，Cytolin，VGX-410，VGX-820，KD-247，AMZ 0026，CYT 99007，A-221 HIV，HPH-116，DEBIO-025，BAY 50-4798，MDX010(ipilimumab)，PBS 119，BIT-225，UBT-8147，ITI-367，AFX-400，BL-1050，GRN-139951，GRN-140665，AX-38679，RGB-340638，PPI-367和ALG 889。
還可以預期本發明的化合物可以與任意其它明顯被細胞色素P450單加氧酶酶，例如細胞色素P450單加氧酶3A代謝的活性治療劑或組分聯用，由此降低被代謝的其它活性治療劑或組分的量或速率，從而改善其它活性治療劑或組分的藥代動力學。這類改善可以包括升高其它治療劑或組分的血漿水平或在治療上維持比未與本發明化合物聯合給藥的其它治療活性劑或組分的血漿水平更有效的其它治療活性劑或組分的血漿水平。
還能將本發明的任意化合物與一種或多種其它活性治療劑合并在單位劑型中可同時或依次對患者給藥。可以將該聯合療法作為同時或依次方案給予。當依次給予時，可以將該組合以兩次或多次給藥形式給予。
本發明化合物與一種或多種其它活性治療劑的共同給藥一般意旨同時或依次給予本發明的化合物與一種或多種其它活性治療劑，使得本發明化合物和一種或多種其它活性治療劑的治療有效量均存在于患者體內。
共同給藥包括在給予一種或多種其它活性治療劑之前或之后給予單位劑量的本發明的化合物，例如，在給予一種或多種其它活性治療劑的數秒，數分鐘或數小時內給予本發明的化合物。例如，可以通過在給予單位劑量的一種或多種活性治療劑的數秒或數分鐘內，首先給予單位劑量的本發明的化合物。可選擇地，可以在首先給予單位劑量的一種或多種其它治療劑，隨后在數秒或數分鐘內給予單位劑量的本發明的化合物。在某些情況中，可能需要在給予單位劑量的一種或多種其它活性治療劑的數小時(例如1-12小時)前，首先給予單位劑量的本發明的化合物。在其它情況中，可能需要在給予單位劑量的本發明的化合物的數小時(例如1-12小時)前，首先給予單位劑量的一種或多種其它活性治療劑。
聯合療法可以提供″協同作用″和″協同效應″，即在共同使用活性組分時獲得的作用大于因單獨使用所述化合物獲得的作用總和。可以獲得協同效應，此時活性組分(1)以合并制劑同時共同配制和給藥或遞送；(2)作為單獨制劑交替或平行遞送；或(3)通過某些其它方案。當以交替療法遞送時，協同作用在依次給予或遞送化合物，例如在單獨的片劑，丸劑或膠囊中時或用在單獨的系統中的不同注射劑獲得。一般而言，在交替療法過程中，依次，即按順序給予有效劑量的各活性組分，而在聯合療法中，共同給予有效劑量的兩種或多種活性組分。
本申請在另一個實施方案中提供了改善被細胞色素P450單加氧酶代謝的藥物的藥代動力學的方法，包括對使用所述藥物治療的患者給予治療有效量的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物和/或酯。
本申請在另一個實施方案中提供了改善被細胞色素P450單加氧酶代謝的藥物的藥代動力學的方法，包括對使用所述藥物治療的患者給予治療有效量組合，該組合包括所述的藥物和本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物和/或酯。
本申請在另一個實施方案中提供了改善被細胞色素P450單加氧酶3A代謝的藥物的藥代動力學的方法，包括對使用所述藥物治療的患者給予治療有效量的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物和/或酯。
本申請在另一個實施方案中提供了增加被細胞色素P450單加氧酶代謝的藥物的血漿水平的方法，包括對使用所述藥物治療的患者給予治療有效量的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物和/或酯。
本申請在另一個實施方案中提供了增加被細胞色素P450單加氧酶代謝的藥物的血漿水平的方法，包括對使用所述藥物治療的患者給予治療有效量的組合，該組合包括所述的藥物和本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物和/或酯。
本申請在另一個實施方案中提供了增加被細胞色素P450單加氧酶3A代謝的藥物的血漿水平的方法，包括對使用所述藥物治療的患者給予治療有效量的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物和/或酯。
本申請在另一個實施方案中提供了改善被細胞色素P450單加氧酶代謝的藥物的藥代動力學的方法，包括對使用所述藥物治療的患者給予治療有效量的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物和/或酯，并且其中以有效抑制細胞色素P450單加氧酶的用量給予本發明的化合物。
本申請在另一個實施方案中提供了抑制患者細胞色素P450單加氧酶的方法，包括對有此需要的患者給予有效抑制細胞色素P450單加氧酶的用量的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物和/或酯。
本申請在另一個實施方案中提供了抑制患者細胞色素P450單加氧酶3A的方法，包括對有此需要的患者給予有效抑制細胞色素P450單加氧酶3A的用量的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物和/或酯。
本申請在另一個實施方案中提供了抑制細胞色素P450單加氧酶的方法，包括使細胞色素P450單加氧酶接觸有效抑制細胞色素P450單加氧酶的用量的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物和/或酯。
本申請在另一個實施方案中提供了抑制細胞色素P450單加氧酶3A的方法，包括使細胞色素P450單加氧酶3A接觸有效抑制細胞色素P450單加氧酶3A的用量的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物和/或酯。
本申請在另一個實施方案中提供了治療HIV感染的方法，包括對有此需要的患者給予治療有效量的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物和/或酯與治療有效量的一種或多種額外的治療劑的組合，所述的一種或多種額外的治療劑選自抑制HIV蛋白酶的化合物，逆轉錄酶的HIV非核苷抑制劑，逆轉錄酶的HIV核苷抑制劑，逆轉錄酶的HIV核苷酸抑制劑，HIV整合酶抑制劑，gp41抑制劑，CXCR4抑制劑，進入抑制劑，gp120抑制劑，G6PD和NADH-氧化酶抑制劑，CCR5抑制劑，CCR8抑制劑，核糖核酸酶H抑制劑，成熟抑制劑，治療HIV的其它藥物，及其混合物。
本申請在另一個實施方案中提供了治療HIV感染的方法，包括對有此需要的患者給予治療有效量的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物和/或酯與治療有效量的一種或多種額外的治療劑的組合，所述的一種或多種額外的治療劑選自氨普那韋，阿扎那韋，呋山那韋，茚地那韋，洛匹那韋，利托那韋，奈非那韋，沙奎那韋，替拉那韋，貝卡那韋，地瑞那韋，TMC-126，TMC-114，莫折那韋(DMP-450)，JE-2147(AG1776)，L-756423，RO0334649，KNI-272，DPC-681，DPC-684，DG17，GS-8374，MK-8122(PPL-100)，DG35，AG 1859，SPI-256，TMC52390，PL-337，SM-322377，SM-309515，GRL-02031，CRS-074，CRS-075，KB-98，和A-790742；卡普韋林，乙米韋林，地拉韋定，依法韋侖，奈韋拉平，右旋胡桐素A，胡桐素B，依曲韋林，GW5634，DPC-083，DPC-961，DPC-963，MIV-150，MIV-160，TMC-120(dapiravine)，TMC-278(rilpivirene)，BILR355BS，VRX840773，UK-453061，RDEA806，RDEA806，RDEA 427，RDEA 640，IDX 899，ANX-201，R-1206，LOC-dd，IQP-0410(SJ-3366)，YM-215389，YM-228855，CMX-052，和CMX-182；齊多夫定，恩曲他濱，去羥肌苷，司他夫定，扎西他濱，拉米夫定，阿巴卡韋，氨多索韋，艾夫他賓，阿洛夫定，MIV-210，racivir(±-FTC)，D-d4FC，恩曲他濱，疊氮膦，福齊夫定替酯，阿立他濱(AVX754)，氨多索韋(amdoxovir)，KP-1461，OBP-601，二氧戊環胸腺嘧啶，TMC-254072，INK-20，PPI-801，PPI-802，MIV-410，4’-Ed4T，B-108，和磷夫定酯(以前稱為HDP99.0003)，富馬酸替諾福韋酯，和阿德福韋二匹伏酯；姜黃素，姜黃素衍生物，菊苣酸，菊苣酸衍生物，3，5-二咖啡酰奎寧酸，3，5-二咖啡酰奎寧酸衍生物，金精三羧酸，金精三羧酸衍生物，咖啡酸苯乙酯，咖啡酸苯乙酯衍生物，酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)，酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)衍生物，槲皮素，槲皮素衍生物，S-1360，zintevir(AR-177)，L-870812，L-870810，MK-0518(雷特格韋)，elvitegravir(GS-9137)，GSK-349572(S-349572)，GSK-265744(S-265744)，GSK-247303(S-247303)，S-1360(GW810871)，1，5-DCQA，INH-001，INT-349，V-165，RIN-25，BFX-1001，BFX-1002，BFX-1003，RSC-1838，BCH-33040，BMS-538158，GSK364735C，BMS-707035，MK-2048和BA011，恩夫韋地，西夫韋肽，MPI-451936，FB006M，Z-329029，和TRI-1144，AMD-070，KRH-3955(CS-3955)，AMD-9370，AMD-3451，RPI-MN，MSX-122，和POL-2438；SP01A，PA-161，SPC3，TNX-355，DES6，SP-10，SP-03，CT-319，和CT-326；BMS-488043，BMS-488043前藥，BlockAide/CR，KPC-2，和MNLP62；immunitin；阿拉韋羅，nifeviroc，vicriviroc(SCH-417690)，馬拉韋羅，PRO-140，PRO-452，INCB15050，PF-232798，SCH-532706，GSK-706769，TAK-652，TAK-220，ESN-196，RO-1752，ZM-688523，AMD-887，YM-370749，NIBR-1282，SCH-350634，ZM-688523，and CCR5mAb004；ZK-756326，ODN-93 orODN-112，bevirimat (PA-457)，PA-040，MPC-9055(vicecon，MPI-49839)，ACH-100703，and ACH-100706；BAS-100，SPI-452，PF-4194477，TMC-41629，和roxythromycin，REP9，SP-01A，TNX-355，DES6，ODN-93，ODN-112，VGV-1，PA-457(bevirimat)，聚肌胞，HRG214，Cytolin，VGX-410，KD-247，AMZ0026，CYT99007A-221HIV，DEBIO-025，BAY50-4798，MDX010(ipilimumab)，PBS119 BIT-225，UBT-8147，ITI-367，AFX-400，BL-1050，GRN-139951，GRN-140665，AX-38679，RGB-340638，PPI-367，和ALG 889。
在另一個實施方案中，本申請提供了治療HCV感染的方法，包括對有此需要的患者給予治療有效量的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物和/或酯與治療有效量的一種或多種額外的治療劑的組合，所述的一種或多種額外的治療劑選自干擾素，利巴韋林及其類似物，HCV NS3蛋白酶抑制劑，α葡糖苷酶1抑制劑，保肝藥，HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制劑，HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制劑，HCV NS5A抑制劑，TLR-7激動藥，親環素抑制劑，HCV IRES抑制劑，治療HCV的其它藥物。
本申請在另一個實施方案中提供了治療HCV感染的方法，包括對有此需要的患者給予治療有效量的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物和/或酯與治療有效量的一種或多種額外的治療劑的組合，所述的一種或多種額外的治療劑選自聚乙二醇化的rIFN-α2b(PEG-Intron)，聚乙二醇化的rIFN-α2a(Pegasys)，rIFN-alpha 2b(Intron A)，rIFN-α2a(Roferon-A)，干擾素α(MOR-22，OPC-18，Alfaferone，Alfanative，Multiferon，subalin)，干擾素alfacon-1(Infergen)，干擾素α-n1(Wellferon)，干擾素α-n3(Alferon)，干擾素-β(Avonex，DL-8234)，干擾素-ω(ωDUROS，Biomed 510)，干擾素α-2b(Albuferon)，IFNα，-2b XL，BLX-883(Locteron)，DA-3021，糖基化干擾素α-2b(AVI-005)，PEG-Infergen，PEG化干擾素λ-1(PEG化IL-29)，和belerofon；(2)利巴韋林及其類似物，例如利巴韋林(Rebetol，Copegus)，和taribavirin(Viramidine)；(3)HCV NS3蛋白酶抑制劑，例如boceprevir SCH-503034，SCH-7)，替拉瑞韋(VX-950)，TMC435350，BI-1335，BI-1230，MK-7009，VBY-376，VX-500，BMS-790052，BMS-605339，PHX-1766，AS-101，YH-5258，YH5530，YH5531，和ITMN-191；(4)α葡糖苷酶1抑制劑，例如celgosivir(MX-3253)，Miglitol，和UT-231B；(5)保肝藥，例如.IDN-6556，ME3738，LB-84451，水飛薊賓，和MitoQ；(6)HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制劑，例如R1626，R7128(R4048)，IDX184，IDX-102，BCX-4678，伐洛他濱(NM-283)，和MK-0608；(7)HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制劑，例如PF-868554，VCH-759，VCH-916，JTK-652，MK-3281，VBY-708，VCH-222，A848837，ANA-598，GL60667，GL59728，A-63890，A-48773，A-48547，BC-2329，VCH-796(nesbuvir)，GSK625433，BILN-1941，XTL-2125，和GS-9190；(8)HCV NS5A抑制劑，例如AZD-2836(A-831)，和A-689；(9)TLR-7激動藥，例如ANA-975，和SM-360320；(10)親環素抑制劑，例如DEBIO-025，SCY-635，和NIM811；(11)HCV IRES抑制劑，例如MCI-067；和(12)用于治療HCV的其他藥物，例如胸腺素α1(Zadaxin)，硝唑尼特(Alinea，NTZ)，BIVN-401(virostat)，PYN-17(altirex)，KPE02003002，actilon(CPG-10101)，KRN-7000，civacir，GI-5005，XTL-6865，BIT225，PTX-111，ITX2865，TT-033i，ANA 971，NOV-205，巴維昔單抗(tarvacin)，EHC-18，GX-410C，EMZ-702，AVI 4065，BMS-650032，BMS-791325，巴維昔單抗(Bavituximab)，MDX-1106(ONO-4538)，Oglufanide，和VX-497(merimepodib). 本申請在另一個實施方案中提供了本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物和/或酯在制備抑制患者細胞色素P450單加氧酶的藥劑中的應用。
本申請在另一個實施方案中提供了本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物和/或酯在制備治療HIV感染的藥劑中的應用。
本申請在另一個實施方案中提供了本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物和/或酯在制備增加細胞色素P450單加氧酶代謝的藥物的血漿水平的藥劑中的應用。
本申請在另一個實施方案中提供了本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物和/或酯在制備改善細胞色素P450單加氧酶代謝的藥物的藥代動力學的藥劑中的應用。
實施例 實施例A的制備 方案1
化合物2 向化合物1(利托那韋)(1.8g，2.5mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)中的溶液中加入1，1’-硫代羰基二咪唑(890mg，5.0mmol)。將該混合物在75℃下加熱6小時并且冷卻至25℃。在減壓下蒸發而得到白色固體。通過快速柱色譜法純化(固定相硅膠；洗脫劑EtOAc)而得到化合物2(1.6g)。m/z831.1(M+H)+。
實施例A 在30分鐘內向氫化三丁基錫(0.78mL，2.9mmol)在甲苯(130mL)中的回流溶液中加入化合物2(1.6g，1.9mmol)和2，2’-偶氮二異丁腈(31mg，0.19mmol)在甲苯(30mL)中的溶液。將該混合物在115℃下加熱6小時并且冷卻至25℃。在減壓下除去甲苯。通過快速柱色譜法純化(固定相硅膠；洗脫劑己烷/EtOAc＝1/10)而得到實施例A(560mg)。m/z705.2(M+H)+.1H-NMR(CDCl3)δ8.79(1H，s)，7.82(1H，s)，7.26-7.05(10H，m)，6.98(1H，s)，6.28(1H，m)，6.03(1H，m)，5.27(1H，m)，5.23(2H，s)，4.45-4.22(2H，m)，4.17(1H，m)，3.98(1H，m)，3.75(1H，m)，3.25(1H，m)，2.91(3H，s)，2.67(4H，m)，2.36(1H，m)，1.6-1.2(10H，m)，0.85(6H，m)。
實施例B的制備 方案2
實施例B 向化合物1(利托那韋)(98mg，0.136mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin periodinane)(61mg，0.143mmol)。將該混合物在室溫下攪拌6小時。然后使該混合物分配在二氯甲烷與鹽水之間，分離二氯甲烷層，干燥并且蒸發干。使用

純化(固定相硅膠；洗脫劑40-80％EtOAc/己烷梯度)而得到實施例B，為白色固體。通過與MeOH/己烷一起研磨進一步純化實施例B而得到83mg白色固體。m/z719(M+H)+。
實施例C的制備 方案3
化合物3 按照J.Med.Chem.1998，41，602的操作制備化合物3，為了所有目的而將該文獻完整地引入本文作為參考。
化合物4 在室溫下給燒瓶中添加環丙胺(8.2mL，117.8mmol)。在5分鐘內滴加化合物3(1g，4.71mmol)在MeCN(8.5mL)中的溶液以便產生澄清黃色溶液，使其在室溫下穩定過夜。在真空中除去揮發性物質并且通過硅膠色譜法純化所得殘余物(梯度洗脫，0-50％EtOAc/己烷)而得到0.65g(70％)4，為黃色液體(LC/MSm/z197(M+H)+；218(M+Na)+)。
方案4
化合物5 化合物5購自Aldrich或可選擇地按照J.Org.Chem.1994，59，1937的操作制備，為了所有目的而將該文獻完整地引入本文作為參考。
化合物6 向室溫下化合物4在DCM(3mL)中的溶液中加入5(0.1mL，0.695mmol)。使所得澄清溶液在室溫下穩定2h。在真空中除去溶劑并且使用硅膠色譜法直接對殘余物進行色譜(梯度洗脫，0-50％EtOAc/己烷)而得到0.218g(89％)6(LC/MSm/z354(M+H)+；729(2M+Na)+)，為無色玻璃狀物。
化合物7 在室溫下將化合物6溶于THF(5mL)并且加入LiOH(在H2O中1M)。然后將所得反應混合物劇烈攪拌1.5h。用1M HCl將該反應混合物酸化至pH為3(使用pH試紙監測)。然后用EtOAc將酸化的反應混合物萃取幾次。用鹽水洗滌合并的有機相，用無水Na2SO4干燥并且在真空中濃縮至得到0.20g(定量產量)7(LC/MSm/z340(M+H)+)，為無色薄膜狀物。不經進一步純化使用該物質。
方案5
實施例C 在室溫下用THF(2mL)稀釋化合物7(0.034g，0.100mmol)和8(0.034g，0.083mmol)。向所得溶液中加入，N，N-二異丙基乙胺(0.022mL，0.125mmol)，EDC(0.018mL，0.099mmol)和HOBt(0.013g，0.099mmol)。然后使該溶液在室溫下穩定過夜。在真空中除去溶劑并且將殘余物溶于MeCN(0.5mL)且通過Acrodisc LC13PVDF濾膜(0.45μM)，此后通過制備型HPLC純化而得到0.043g(71％)實施例C，為松散白色固體(1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.79(s，1H)；7.82(s，1H)；7.27-7.02(m，10H)；6.81(s，1H)；5.97(brd，J＝8.7Hz，1H)；5.76(brd，J＝7.2Hz，1H)；5.21(dt，J＝7.5，12.6Hz，2H)；5.02，brd，J＝8.4Hz，1H)；4.58(s，2H)；4.16(m，1H)；3.99(brt，J＝6.6Hz，1H)；3.79(m，1H)；3.27(五重峰，J＝6.6Hz，1H)；2.85-2.50(m，3H)；2.23(m，1H)；1.82(brs，2H)；1.60-1.22(m，4H)；1.36(d，J＝6.6Hz，6H)；0.91(d，J＝6.6Hz，3H)；0.90-0.7(m，4H)；0.80(d，J＝6.6Hz，3H)；LC/MSm/z731(M+))。
實施例D-I的制備 方案6
化合物9 按照J.Med.Chem.1998，41，602的操作制備化合物9。
化合物10 按照J.Med.Chem.1998，41，602的操作制備化合物10的結構。
化合物11 化合物11的結構購自Aldrich或按照J.Org.Chem.1994，59，1937的操作制備。
化合物12 方法1向化合物9(0.8mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入化合物10的氨基甲酸酯(0.6mmol)，隨后加入DMAP(16mg)和三乙胺(0.25mL)。將所得混合物在70℃下加熱2小時并且用EtOAc稀釋。分離有機相并且依次用飽和Na2CO3水溶液，水和鹽水洗滌，然后在減壓下濃縮。通過快速柱色譜法純化殘余物(硅膠，1/1-1/3己烷/EtOAc梯度)而得到化合物12的結構。
方法2向化合物9(2.4mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入化合物11的異氰酸酯(2mmol)。將所得混合物攪拌4小時并且濃縮。通過快速柱色譜法純化殘余物(硅膠，己烷/EtOAc1/1-1/3)而得到化合物12的結構。
化合物13 向化合物12的結構(1.8mmol)在二噁烷(8mL)和水(8mL)中的溶液中加入氫氧化鈉(3.6mmol)。將所得反應混合物攪拌1小時并且用在二噁烷中的HCl(3.6mmol)酸化。用EtOAc萃取該反應混合物并且用無水MgSO4干燥有機相。濃縮干燥的有機相而得到化合物13的結構。
方案7
化合物16 向化合物15(購自Molekula)(17mmol)在DCM(40mL)中的溶液中加入化合物14(19mmol)，隨后加入三乙胺(26mmol)。將所得反應混合物攪拌12小時并且在減壓下濃縮。用EtOAc稀釋該反應混合物并且依次用水溶液Na2CO3，水和鹽水洗滌。在減壓下除去溶劑。通過快速柱色譜法純化殘余物(硅膠，洗脫劑己烷/EtOAc＝1/1)而得到化合物16(4.7g)。
方案8
化合物17 按照Tetrahedron1997，53，4769的操作制備化合物17，為了所有目的而將該文獻完整地引入本文作為參考。
化合物18 按照J.Org.Chem.1987，52，3759的操作制備化合物18，為了所有目的而將該文獻完整地引入本文作為參考。
化合物19 在回流狀態下加熱化合物18(7.4mmol)在THF(200mL)中的混懸液，直到獲得澄清溶液。將該溶液冷卻至-78℃并且滴加正-丁基鋰(14.8mmol)而得到砜18的二價離子溶液。
向在0℃下DIBAL-H的溶液(7.8mmol)中加入MeOH(7.8mmol)在THF(5mL)中的溶液。將該混合物攪拌5分鐘并且冷卻至-78℃。將化合物17(6.6mmol)在THF(5mL)中的溶液加入到上述DIBAL-H/MeOH溶液中并且將所得反應混合物再攪拌5分鐘。將所得醛復合物的溶液轉移至砜18的二價陰離子溶液中。將所得混合物在-78℃下攪拌30分鐘，用NH4Cl水溶液淬滅并且溫至25℃。然后用EtOAc萃取該混合物并且濃縮而得到化合物19，為非對映體混合物。(m/z737.3(M+Na)+。
化合物20 向化合物19在DCM(20mL)中的溶液中加入Ac2O(1.5mL)，隨后加入吡啶(3mL)。將所得混合物攪拌12小時并且濃縮。將濃縮物溶于MeOH(30mL)并且冷卻至0℃。將NaH2PO4(4.9g)加入到該溶液中，隨后加入新近制備的Na-Hg(6％，6g)。將所得混合物溫至25℃并且攪拌12小時。然后加入水(50mL)并且過濾和濃縮該混合物。用EtOAc稀釋濃縮物并且用鹽水洗滌。濃縮有機相。通過快速柱色譜法純化(硅膠，洗脫劑己烷/EtOAc＝10/1)而得到化合物20(1.4g)。
化合物21 向在-33℃下的液氨(25mL)中加入化合物20(1.4g)在THF(2.5mL)中的溶液。緩慢加入鈉，直到溶液藍色持續為止。將所得混合物攪拌1小時。然后緩慢加入固體NH4Cl(6g)，將該混合物溫至25℃并且蒸發氨。用EtOAc稀釋該混合物并且用水和鹽水依次洗滌。在減壓下除去溶劑。通過快速柱色譜法純化所得殘余物(硅膠，洗脫劑己烷/EtOAc＝5/1)而得到化合物21(1.15g)。
化合物22 將化合物21(1.15g)和10％Pd/C(160mg)在MeOH(20mL)中的混合物氫化12小時。加入CELITE并且將所得混合物攪拌5分鐘。然后過濾該混合物并且濃縮而得到中間體(1g)。將該中間體(700mg)溶于DCM(20mL)和TFA(4mL)并且將所得混合物攪拌4小時，然后在減壓下濃縮。用EtOAc稀釋濃縮的混合物并且依次用飽和Na2CO3水溶液，水和鹽水洗滌。濃縮洗滌的EtOAc混合物而得到化合物22(420mg)。
化合物8 向化合物22(1.57mmol)在CH3CN(16mL)中的溶液中加入化合物16(1.57mmol)，隨后加入二異丙基乙胺(3.14mmol)。將所得混合物攪拌12小時。然后用EtOAc稀釋該混合物并且依次與飽和Na2CO3水溶液，水和鹽水洗滌。通過反相HPLC純化(Phenomenex

Comb-HTS柱，洗脫劑在水中25％-100％CH3CN)純化而得到化合物8(460mg)。
實施例D 向化合物13a(R＝H；0.08mmol)和化合物8(0.06mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入HOBt(15mg)，EDC(26mg)和二異丙基乙胺(0.25mL)。將該混合物攪拌12小時并且濃縮。通過反相HPLC純化(Phenomenex

Comb-HTS柱，洗脫劑在水中25％-100％CH3CN)而得到實施例D(27mg)。m/z663.1(M+H)+.1H-NMR(CDCl3)δ8.79(1H，s)，7.83(1H，s)，7.25-7.04(10H，m)，6.98(1H，s)，6.25(1H，m)，5.25(3H，m)，4.40(2H，s)，4.12(1H，m)，3.8(3H，m)，3.22(1H，m)，2.95(3H，s)，2.70(4H，m)，1.60(4H，m)，1.26(6H，d，J＝7Hz)。
實施例E 按照實施例D的操作制備實施例E(30mg)，但使用化合物13b而不是化合物13a。m/z677.1(M+H)+。
實施例F 按照實施例D的操作制備化合物F(40mg)，但使用化合物13c而不是化合物13a。m/z691.2(M+H)+。1H-NMR(CDCl3)δ8.80(1H，s)，7.83(1H，s)，7.25-7.06(10H，m)，6.98(1H，s)，6.35(1H，m)，6.23(1H，m)，5.24(2H，s)，5.12(1H，m)，4.34(2H，s)，4.10(2H，m)，3.78(1H，m)，3.23(1H，m)，2.90(3H，s)，2.68(4H，m)，1.90(2H，m)，1.7-1.4(4H，m)，1.36(6H，d，J＝7.0Hz)，0.90(3H，t，J＝7.3Hz)。
實施例G 按照實施例D的操作制備實施例G(84mg)，但使用化合物13d而不是化合物13a。m/z783.2(M+H)+。
實施例H 按照實施例D的操作制備實施例H(90mg)，但使用化合物13e而不是化合物13a。m/z763.2(M+H)+。
實施例I 將實施例H(24mg)溶于TFA(2mL)并且將該混合物攪拌12小時，然后濃縮，通過反相HPLC純化(Phenomenex

Comb-HTS柱，洗脫劑在水中25％-100％CH3CN)而得到實施例I(14mg)。m/z707.2(M+H)+。1H-NMR(CDCl3)δ8.82(1H，s)，7.85(1H，s)，7.26-7.04(10H，m)，7.0(1H，s)，5.25(2H，s)，4.86(1H，m)，4.56(1H，m)，4.37(2H，m)，4.13(1H，m)，4.06(1H，m)，3.86(1H，m)，3.32(1H，m)，2.99(3H，s)，2.8-2.6(4H，m)，1.6-1.4(4H，m)，1.37(6H，m)，1.15(3H，m)。
實施例J的制備 方案9
實施例J 按照化合物13的操作制備化合物23，但使用3-異氰酸丙酸甲酯而不是化合物11。
按照實施例D的操作制備實施例J(37mg)，但使用化合物23而不是化合物13a。m/z677.2(M+H)+。
實施例K的制備 方案10
實施例K 化合物5a 按照文獻Synthesis823，1976的操作制備化合物5a，為了所有目的而將該文獻完整地引入本文作為參考。
化合物5b 向化合物5a(700mg，3.9mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入水(69μL，3.9mmol)，隨后加入三苯膦(1.06g，4.0mmol)。將該混合物攪拌12小時。除去溶劑并且干燥該混合物而得到化合物5b，將其不經進一步純化用于下一步。
化合物5c 在30分鐘期限內向在0℃下三光氣(110mg，0.37mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入化合物5b(1mmol)和iPrNEt2(0.38mL，2.2mmol)在CH2Cl2(3.5mL)中的溶液。將該混合物攪拌30分鐘并且加入氨基N-甲基亮氨酸甲酯HCl鹽(182mg，1mmol)和iPrNEt2(0.34mL，2.2mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液。將該混合物攪拌12小時并且用EtOAc稀釋。用飽和Na2CO3(2x)，水(2x)和鹽水洗滌該溶液并且用Na2SO4干燥。濃縮并且使用硅膠快速柱進行純化而得到化合物3c(300mg)。
化合物5d 按照化合物13的操作制備化合物5d，但使用化合物5c而不是化合物12。
實施例K 按照實施例D的操作制備實施例K(7mg)，但使用化合物5d而不是化合物13a。m/z705.2(M+H)+。1H-NMR(CDCl3)δ8.8(1H，m)，7.86(1H，s)，7.26-6.8(11H，m)，6.10(1H，m)，5.5-5.10(4H，m)，4.46(2H，m)，4.2-3.75(3H，m)，3.25(1H，m)，2.82/2.4(3H)，2.8-2.5(4H，m)，2.17(1H，m)，1.7-1.2(10H，m)，0.8(6H，m)。
實施例L的制備 方案11
實施例L 向化合物22(1.57mmol)在CH3CN(16mL)中的溶液中加入化合物16(3.14mmol)，隨后加入三乙胺(4.71mmol)。將所得混合物攪拌12小時。用EtOAc稀釋該反應混合物并且依次用飽和Na2CO3水溶液，水和鹽水洗滌。在減壓下除去溶劑。通過快速柱色譜法純化殘余物(硅膠，洗脫劑己烷/EtOAc＝1/1)而得到實施例L(460mg)。m/z551.2(M+H)+。1H-NMR(CDCl3)δ8.81(2H，s)，7.85(2H，s)，7.26-7.0(10H，m)，5.24(4H，s)，4.50(2H，m)，3.87(2H，m)，2.73(4H，m)，1.4-1.2(4H，m)。
可選擇的化合物22的制備 方案12
化合物25 按照J.Org.Chem.1996，61，444中所述的操作制備化合物25(將該文獻完整地引入本文作為參考)，但使用L-異構體而不是D-異構體制備。
化合物26 將化合物25(7.4g)和1，1’-硫代羰基二咪唑(4.5g)在THF(260mL)中的混合物在65℃下加熱54小時。在減壓下從混合物中除去溶劑。通過快速柱色譜法純化(硅膠，己烷/EtOAc＝1/1)而得到化合物26(7.33g)。
化合物27 將化合物26(7.3g)和三乙基亞磷酸酯(100mL)的混合物在160℃下加熱4小時。在減壓下除去過量試劑。通過快速柱色譜法純化(硅膠，己烷/EtOAc＝3/1)而得到化合物27(5g)。
化合物22 在有10％Pd/C(75mg)存在下將化合物27(250mg)在i-PrOH/EtOAc(5mL/5mL)中的混合物氫化14小時。向該混合物中加入CELITE并且將該混合物攪拌5分鐘。過濾并且蒸發溶劑而得到化合物22(116mg)。
本領域技術人員公認方案12中概括的操作可以用于制備各種與化合物22類似的1，4-取代的1，4-二胺類。例如，可以制備與化合物25類似的胺-被保護的2，3-二羥基-1，4-二胺
化合物25的類似物 其中L3，A，Ar和P如本文所定義并且保護基“P”為描述在Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts(John Wiley&Sons，Inc.，New York，1999，ISBN0-471-16019-9)中的任意胺保護基，為了所有目的而將該文獻完整地引入本文作為參考。然后可以按照方案12中概括的方法將化合物25的類似物轉化成化合物26的類似物
化合物26的類似物； 化合物27的類似物
化合物27的類似物；和 化合物22的類似物
化合物22的類似物。
實施例M和N的制備 方案13
化合物29 按照與用于制備化合物6類似的操作(描述在方案4中)制備化合物28，但使用化合物9而不是化合物4。
向在室溫下化合物28(0.757g，2.31mmol)在THF(9mL)中的溶液中加入新近制備的1M LiOH(4.6mL，4.6mmol)。在1.5h后，加入1MHCl(7mL，7mmol)并且使用EtOAc(5×15mL)充分萃取該反應混合物。用無水Na2SO4干燥合并的有機層并且在真空中除去揮發性物質而得到0.677g(93％)化合物29，為無色玻璃狀固體(LC/MSm/z314.0(M+H)+)，將其不經進一步純化用于隨后的操作。
方案14
化合物30 化合物30購自Aldricn Chemical Co.并且不經進一步純化使用。
化合物31 向化合物30(8.25g，80mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中加入苯甲醛(8.1mL，80mmol)并且將所得溶液在室溫下攪拌。2h后，將該反應混合物冷卻至0℃并且分部分加入NaBH4(3.33g，88mmol)。在2h內使該反應混合物溫至室溫后，加入冰醋酸(2mL)。在真空中濃縮所得粘性溶液。加入EtOAc和H2O(每個50mL)并且用EtOAc萃取水相。用飽和NaHCO3，鹽水洗滌有機相并且在真空中濃縮。在室溫下將所得物質溶于THF(25mL)和H2O(25mL)并且加入Boc2O(15.1g，69.2mmol)以便產生不透明的混懸液，將其在室溫下劇烈攪拌2h。在真空中除去THF并且用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機層并且用無水MgSO4干燥且在真空中濃縮。使用SiO2(3/1Hex/EtOAC)進行色譜而得到18.5g(79％)化合物31，為無色油狀物(LC/MSm/z293.9(M+H)+。
化合物32 用DMSO(65mL)稀釋化合物31(5.95g，20.3mmol)和Et3N(9.9mL，71mmol)并且使其在室溫下放置30min，此后冷卻至0℃。一次加入吡啶·SO3并且將該反應混合物維持在5℃下以防止冷凍。45min后，將該反應混合物傾入冰水并且用EtOAc萃取。用飽和NaHCO3，H2O洗滌合并的有機層并且用無水MgSO4干燥，此后在真空中濃縮(浴溫25℃)而得到4.39g(74％)化合物32，為澄清黃色油狀物，將其不經進一步純化使用。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(主要旋轉異構體)9.36(brs，1H)；5.01(d，J＝15Hz，1H)；4.12(d，J＝15Hz，1H)；3.45(m，1H)；2.04-1.88(m，1H)；1.80-1.58(m，1H)；1.54-1.20(m，2H)；1.47(s，9H)；0.91(t，J＝7.2Hz，3H)。(次要旋轉異構體)9.46(brs，1H)；4.71(d，J＝15Hz，1H)；4.20(d，J＝15Hz，1H)；3.78(m，1H)；2.04-1.88(m，1H)；1.80-1.58(m，1H)；1.54-1.20(m，2H)；1.47(s，9H)；0.91(t，J＝7.2Hz，3H) 化合物34 在回流狀態下加熱化合物33(6.23g，16.6mmol)在THF(500mL)中的混懸液，直到獲得均勻溶液為止。將該溶液冷卻至-78℃并且導入1.6Mn-BuLi(19.7mL，31.5mmol)而產生澄清黃色溶液。同時通過用THF(8mL)稀釋DIBAL-H(在己烷中1M，18.1mL，18.1mmol)并且在添加MeOH(0.73mL，18.1mmol)前冷卻至0℃制備DIBAL-OMe。使該溶液放置，同時用THF(15mL)稀釋化合物32(4.39g，15.1mmol)并且冷卻至-78℃。用套管將DIBAL-OMe溶液導入化合物32的溶液并且放置5min，此后將套管插入硫的二價陰離子溶液。使所得澄清黃色溶液在-78℃下放置1h。通過在-78℃下添加飽和NH4Cl(100mL)使反應淬滅并且溫至室溫。加入水，直到沉淀的固體溶解并且各層分離。在真空中濃縮THF層，同時用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌重新合并的有機層并且用固體NaOH處理所得乳濁液，直到產生均勻雙層為止。用EtOAc萃取水層并且用無水Na2SO4干燥合并的有機層。在真空中濃縮而得到9.57g(95％)化合物34，為非晶形白色固體(LC/MSm/z689.3(M+Na)+)，將其不經進一步純化用于隨后的操作。
化合物35 將粗的化合物34懸浮于CH2Cl2(65mL)中，隨后添加吡啶(6.7mL，83mmol)和乙酐(3.5mL，36.5mmol)。使所得溶液在室溫下放置過夜。加入MeOH(6mL)并且在10min后，將該反應體系傾入鹽水。添加水產生雙層，分離它們并且用CH2Cl2反復萃取水相。用無水MgSO4干燥合并的有機層并且在真空中濃縮而得到8.95g(88％)白色固體，將其即刻溶于MeOH(100mL)。加入Na2HPO4(11.4g，80.3mmol)并且將所得淤漿冷卻至0℃，此后分部分添加Na-Hg(6％，14.5g，37.8mmol)。在室溫下放置過夜后，加入H2O(30mL)并且通過硅藻土墊過濾該反應體系。在真空中除去MeOH并且用EtOAc萃取含水殘余物。用鹽水洗滌合并的有機層，用無水MgSO4干燥并且在真空濃縮而得到黃色油狀物，將其在SiO2上通過色譜法(0-15％EtOAc/己烷)純化而得到2.14g(34％)化合物35，為無色油狀物(LC/MSm/z531.2(M+Na)+)。
化合物36 用MeOH(7.5mL)稀釋化合物35(1.73g，3.4mmol)并且加入10％Pd/C(0.36g，0.34mmol)。用H2氣囊取代氣體并且將該反應混合物在室溫下放置。2h后，將該反應混合物通過硅藻土墊過濾，用MeOH將濾液洗滌幾次并且在真空中濃縮合并的有機層而得到1.45g(83％)化合物36，為無色油狀物(LC/MSm/z533.2(M+Na)+)，將其不經進一步純化用于隨后的操作。
化合物37 用THF(3mL)稀釋化合物36(0.528g，1.03mmol)并且在-35℃下加入到液氨(約20mL)中.加入小片Na，直到藍色持續為止。1.5h后，分部分加入固體NH4Cl，直到破壞剩余的Na為止并且使氨在環境溫度下脫離。加入水和EtOAc(各20mL)用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機層，用Na2SO4干燥并且在真空中濃縮而得到0.395g(91％)化合物37，為非晶形白色固體，將其不經進一步純化用于隨后的操作(LC/MSm/z421.1(M+H)+；443.2(M+Na)+)。
化合物38 用CH2Cl2(3.2mL)稀釋化合物37(0.362g，0.861mmol)。加入三氟乙酸(0.8mL)并且將澄清溶液放置過夜。在真空中濃縮后，將殘余物與甲苯一起共沸幾次以便除去殘留的TFA。收集0.382g(99％)化合物38的雙-三氟乙酸鹽，為無色油狀物，將其不經進一步純化使用(LC/MSm/z221.1(M+H)+)。
方案15
化合物39和40 用MeCN(10mL)稀釋化合物38(0.382g，0.852mmol)并且加入N，N-二異丙基乙胺(0.60mL，3.41mmol)，隨后加入化合物16在MeCN(1.5mL)中的溶液。將澄清的黃色溶液在室溫下放置4h并且在真空中除去揮發性物質。將殘余物溶于3/1 CHCl3/IPA(v/v，13mL)并且用飽和Na2CO3(3mL)處理。用H2O(3mL)稀釋所得混懸液并且用3/1 CHCl3/IPA充分萃取水相。用3/2(w/w)無水Na2SO4/無水Na2CO3的混合物干燥合并的有機層并且在真空中濃縮。進行SiO2色譜(0-20％MeOH/CH2Cl2)而得到0.043g(14％)化合物39，為無色薄膜狀物(LC/MSm/z362.1(M+H)+)；和0.105g(34％)化合物40，為無色薄膜狀物(LC/MSm/z362.1(M+H)+)。
實施例M 給燒瓶添加作為0.2M在THF(0.8mL，0.160mmol)中的溶液的化合物39(0.048g，0.133mmol)和化合物29。加入THF(1mL)，隨后加入DIPEA(0.026mL，0.145mmol)，HOBt(0.022g，0.160mmol)且最終加入EDC(0.028mL，0.160mmol)。將澄清的無色溶液放置過夜。在真空中除去揮發性物質并且對殘余物進行SiO2色譜(0-20％MeOH/CH2Cl2)。在真空中濃縮含所需化合物的級分并且進行制備型LC/MS純化而得到0.018g(20％)實施例M，為無色薄膜狀物，LC/MSm/z657.2(M+H)+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.95(s，1H)；7.88(brs，1H)；7.27-7.04(m，5H)；7.04(s，1H)；6.60-6.20(m，2H)；5.22(m，2H)；5.12(d，J＝9.3Hz，1H)；4.50(m，2H)；4.01(brs，1H)；3.83(m，2H)；3.38(m，1H)；3.10-2.94(m，3H)；2.74(m，2H)；2.23(m，1H)；1.64-1.15(m，8H)；1.40(d，J＝6.9Hz，6H)；0.96(m，6H)；0.83(t，J＝6.9Hz，3H)。
實施例N 使用與制備實施例M類似的操作，使用如下試劑制備實施例N化合物40(0.055g，0.152mmol)；化合物29(0.92mL的0.2M THF溶液，0.183mmol)；THF(1mL)；DIPEA(0.040mL，0.228mmol)；HOBt(0.025g，0.182mmol)；EDC(0.032mL，0.182mmol)。分離0.087g(87％)實施例N，為無色薄膜狀物(LC/MSm/z657.2(M+H)+；1H-NMRCDCl3，300MHz)δ8.84(s，1H)；7.86(s，1H)；7.27-7.04(m，5H)；7.04(s，1H)；6.28(brs，1H)；6.12(brs，1H)；5.25(m，2H)；5.11(d，J＝9.0Hz，1H)；4.62-4.32(m，2H)；4.19(m，1H)；4.01(brs，1H)；3.53(m，1H)；3.10-2.90(m，3H)；2.72(d，J＝6.0Hz，2H)；2.29(m，1H)；1.65-1.18(m，8H)；1.39(d，J＝6.9Hz，6H)；1.00-0.78(m，9H)。
實施例O和P的制備 方案16
化合物41 按照J.Org.Chem.1996，61，444-450中所述的操作制備化合物41。
化合物42 將化合物41(1.73g，3mmol)和1，1’-硫代羰基二咪唑(1.14g，6.1mmol)在THF(60mL)中的混合物在65℃下加熱72小時。在減壓下除去溶劑。用EtOAc稀釋該混合物并且依次用1N HCl，水和鹽水洗滌且用MgSO4干燥。通過快速柱色譜法純化(硅膠，己烷/EtOAc＝1/1)而得到化合物42(980mg)。m/z611.1(M+H)+。
化合物43 將化合物42(980mg)和亞磷酸三乙酯(10mL)的混合物在160℃下加熱14小時。在減壓下除去過量試劑。從己烷(11mL)和EtOAc(3.6mL)的混合物中重結晶而得到化合物57(580mg)。m/z557.3(M+Na)+。
化合物44 在有存在10％Pd/C(200mg)下化合物43(580mg)在i-PrOH/EtOAc(12mL/12mL)中的混合物在高壓(100psi)下氫化24小時。加入硅藻土并且將該混合物攪拌5分鐘。過濾并且蒸發而得到化合物44(285mg)。m/z269.1(M+H)+。
本領域技術人員公認方案16中概括的操作可以用于制備與化合物44類似的各種1，4-取代的1，4-二胺類。例如，可以制備與化合物41類似的胺-被保護的2，3-二羥基-1，4-二胺
化合物41的類似物 其中L3，A，Ar和P如本文所定義并且保護基“P”為描述在Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts(John Wiley&Sons，Inc.，New York，1999，ISBN0-471-16019-9)中的任意胺保護基。然后可以按照方案16中概括的方法將化合物41的類似物轉化成化合物42的類似物
化合物42的類似物； 化合物43的類似物
化合物43的類似物；和 化合物44的類似物
化合物44的類似物。
還公認可以通過選擇具有在手性中心上具有合適的立體化學構型的化合物41的類似物制備非所示的那些的立體化學構型(即對映體或非對映體)。
方案17
化合物46 向在0℃下化合物45(950mg，3.5mmol)在CH3CN(36mL)中的溶液中加入化合物16(892mg，3.2mmol)，隨后加入二異丙基乙胺(1.2mL，7mmol)。將該混合物在25℃下攪拌12小時。用EtOAc稀釋該混合物并且依次用飽和Na2CO3，水和鹽水洗滌。通過快速柱色譜法純化(硅膠，100％EtOAc-CH2Cl2/MeOH＝4/1)而得到化合物46(770mg)。m/z410.1(M+H)+。
本領域技術人員公認方案17中概括的操作可以用于制備與化合物46類似的各種化合物。例如，可以如上所述制備與化合物44類似的1，4-二胺類
化合物44的類似物。
可以使化合物44的類似物與化合物16的類似物反應
化合物16的類似物， (其中Z2，X和R9如本文所定義)而形成化合物46的類似物
還公認可以通過選擇具有在手性中心上具有合適的立體化學構型的化合物44的類似物制備非所示的那些的立體化學構型(即對映體或非對映體)。
方案18
化合物47 化合物47商購自TCI。
化合物48 向化合物9(500mg，3mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入化合物47(500mg，2.5mmol)。將該混合物攪拌14小時。通過快速柱色譜法純化(己烷/EtOAc＝1/1.5)而得到化合物48(242mg)。m/z372.1(M+H)+。
化合物49 向化合物48(240mg，0.65mmol)在二噁烷(4mL)和水(4mL)中的溶液中加入氫氧化鈉(40mg，1mmol)。將該混合物攪拌1小時并且用在二噁烷中的4NHCl(0.25mL，1mmol)酸化。用EtOAc萃取該混合物并且用MgSO4干燥有機相。濃縮而得到化合物49(200mg)。m/z356.2(M-H)+。
實施例O 向相應的酸49(30mg，0.08mmol)和化合物46(22mg，0.05mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入HOBt(15mg，0.11mmol)，EDC(20μL，0.11mmol)和二異丙基乙胺(0.2mL)。將該混合物攪拌12小時并且濃縮。通過快速柱色譜法純化(己烷/EtOAc＝1/5-0/100)而得到實施例O(17mg)。m/z749.3(M+H)+。
實施例P 向實施例O(17mg)中加入TFA(2mL)。將該混合物攪拌3小時并且濃縮。用THF(2mL)稀釋該混合物并且加入1.0NNaOH溶液，直到pH11。將該混合物攪拌10分鐘并且用EtOAc萃取。用水和鹽水洗滌有機相。通過快速柱色譜法純化(EtOAc)而得到實施例P(12mg)。1H-NMR(CDCl3)δ8.76(1H，s)，7.79(1H，s)，7.25-6.9(11H，m)，6.51(1H，寬峰)，5.42(1H，m)，5.18(2H，m)，4.42(2H，m)，4.22(1H，m)，4.10(1H，m)，3.95(1H，m)，3.79(1H，m)，3.58(1H，m)，3.23(1H，m)，2.93(3H，s)，2.9-2.5(4H，m)，1.6-1.2(10H，m)；m/z693.2(M+H)+。
實施例Q，R和S的制備 方案19
化合物50 化合物50商購自Chem Impex International并且不經進一步純化使用。
化合物51 將化合物50(7.0g，26.0mmol)溶于CH2Cl2(330mL)并且加入1，1-羰基二咪唑(4.22g，26.0mmol)，隨后加入i-Pr2NEt(19mL，104mmol)。將該溶液在25℃下攪拌12小時。將化合物9(4.44g，26.0mmol)溶于20mL CH2Cl2并且加入到該反應混合物中。將該溶液在25℃下攪拌7小時。在真空中除去溶劑并且用乙酸乙酯稀釋殘余物且用水和鹽水洗滌。干燥有機層(Na2SO4)，過濾并且蒸發。通過

純化(固定相硅膠；洗脫劑66-100％EtOAc/己烷梯度)而得到化合物51(7.34g)。m/z429.0(M+H)+。
化合物52 將化合物51(7.34g，17.13mmol)溶于THF(90mL)并且加入1MLiOH水溶液(35mL)。將該混合物在25℃下攪拌0.5小時。用1MHCl(51mL)使反應淬滅并且將該混合物調整至pH2。用乙酸乙酯萃取該混合物。用Na2SO4干燥有機層，過濾并且蒸發至得到化合物52(7.00g)。將回收的化合物52不經進一步純化用于下一步。m/z415.0(M+H)+。
本領域技術人員公認方案19中概括的操作可以用于制備與化合物51和52類似的各種化合物。例如，可以使與化合物9類似的胺類與和化合物50類似的合適的氨基酯反應
從而形成與化合物51類似的化合物，使其進一步反應而形成與化合物52類似的化合物
其中R1，R2，R7，R8和Y如本文所定義。
還公認可以通過選擇在手性中心上具有合適的立體化學構型的化合物50的類似物制備非所示的那些的立體化學構型(即對映體或非對映體)。
實施例Q 將化合物52(2.57g，6.21mmol)溶于THF(67mL)。加入化合物8(2.10g，5.13mmol)，隨后加入HOBt(1.04g，7.70mmol)，i-Pr2NEt(3.67mL，20.52mmol)和EDC(1.82mL，10.26mmol)。將該混合物在25℃下攪拌12小時。在減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯稀釋殘余物并且依次用飽和Na2CO3水溶液，水和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥有機相，過濾并且蒸發。通過快速柱色譜法純化(固定相硅膠；洗脫劑5％iPrOH/CH2Cl2)而得到實施例Q(3.02g)。m/z806.2(M+H)+。
實施例R 將實施例Q(3.02g，3.74mmol)懸浮于4.0NHCl/二噁烷溶液(30mL)中并且在25℃下攪拌3小時。在減壓下除去溶劑并且將Et2O傾入該反應混合物。將所得混懸液劇烈攪拌1.5小時。使固體沉降并且傾析醚層。用Et2O反復洗滌沉淀兩次以上。在真空中干燥產物而得到白色固體(3.18g，定量產量)。在攪拌下向上述固體(3.18g)中加入飽和Na2CO3水溶液，直到固體消失。用乙酸乙酯萃取該水溶液。用Na2SO4干燥有機相，過濾并且蒸發而得到實施例R，為黃色泡沫(2.44g，81％)。將回收的實施例R不經進一步純化用于下一步。m/z706.1(M+H)+。
實施例S 方法I 將實施例R(1.00g，1.42mmol)溶于DMF(20mL)并且滴加溴乙醚(196μL，1.56mmol)，隨后滴加NaHCO3(0.239g，2.84mmol)。將該反應混合物在25℃下攪拌2小時。將該溶液加熱至65℃并且攪拌12小時。在減壓下除去溶劑。用EtOAc稀釋殘余物并且依次用水和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥有機相，過濾并且蒸發。通過反相HPLC純化(Phenomenex

Comb-HTS柱，洗脫劑5-95％CH3CN/水)而得到化合物70(580mg，53％)。1HNMR(CDCl3)δ8.98(s，1H)；7.90(s，1H)；7.75(m，1H)；7.40-7.00(m，11H)，6.55(brs，1H)；5.58(m，1H)；5.28，5.19(dAB，J＝14Hz，2H)；4.70-4.37(m，3H)；3.99(m，5H)；3.76(brs，1H)；3.65-3.30(m，3H)；2.97(m，5H)；2.90-2.60(m，6H)；2.28(brs，1H)；1.91(brs，1H)；1.60-1.30(m，10H)。m/z776.2(M+H)+ 方法II 方案20
化合物54 按照J.Med.Chem.1993，36，1384中所述的操作制備化合物54(為了所有目的而將該文獻完整地引入本文作為參考)。
向在0℃下化合物53(0.550g，5.28mmol)(Sigma-Aldrich)在H2O(8.8mL)中的溶液中加入NaIO4(1.016g，4.75mmol)。將該混合物緩慢溫至25℃并且攪拌12小時。向該反應混合物中加入固體NaHCO3，直到pH7。加入CHCl3(16mL)并且將該混合物攪拌5分鐘。過濾該混合物并且用CHCl3(6mL)洗滌固體。將合并的H2O/CHCl3溶液不經進一步純化直接用于下一步。
方案21
實施例S 向實施例R(70mg，0.1mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液中加入在水(5mL)中的氰基硼氫化鈉(50mg)。向上述混合物中加入二醛化合物54(0.6mmol)在CHCl3/H2O)(4mL/1mL)中的溶液。將該混合物攪拌12小時并且用飽和Na2CO3溶液堿化。用EtOAc萃取該混合物并且用水和鹽水洗滌有機相且用Na2SO4干燥。通過反相HPLC純化(Phenomenex

Comb-HTS柱)而得到實施例S(57mg)。
方法III 方案22
化合物55 將化合物51(0.28g，0.66mmol)溶于CH2Cl2(4mL)并且滴加TFA(1mL)。將該反應體系在25℃下攪拌1小時。在減壓下除去溶劑而得到化合物55(0.39g)。m/z329.0(M+H)+。
化合物56 向化合物55(0.39g，0.89mmol)在CH3CN(45mL)中的溶液中加入NaBH3CN(0.45g，7.12mmol)和H2O(45mL)。加入化合物54(0.55g，5.34mmol)在CHCl3/H2O(40mL)中的溶液。將該混合物在25℃下攪拌12小時。用飽和Na2CO3水溶液堿化該反應混合物并且依次用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。依次用H2O和鹽水洗滌合并的有機層，用Na2SO4干燥，過濾并且蒸發。通過

純化(固定相硅膠；洗脫劑0-10％MeOH/CH2Cl2梯度)而得到化合物56(0.17g)。m/z399.1(M+H)+。
化合物57 將化合物56(377mg，0.95mmol)溶于THF(4mL)并且加入1MLiOH水溶液(1.90mL)。將該混合物在25℃下攪拌1小時。用1MHCl中和該反應體系。在減壓下除去THF并且凍干該水溶液而得到化合物57(365mg)。將該物質不經進一步純化直接用于下一步。m/z385.1(M+H)+。
實施例S 按照與實施例Q相同的操作制備實施例S(185mg，57％)，但使用化合物57(160mg，0.42mmol)而不是化合物52。質量m/z776.2(M+H)+。
本領域技術人員公認方案22中概括的操作可以用于制備與化合物55-57類似的各種化合物
其中R7，R8和Y如本文所定義。
還公認可以通過選擇具有在手性中心上具有合適的立體化學構型的化合物51的類似物制備非所示的那些的立體化學構型(即對映體或非對映體)。
方法IV 方案23
化合物59 向在0℃下化合物122(33g，112mmol)(參見方案69)在乙醇(366mL)中的溶液中加入氫氧化鈉(4.7g，117mmol)在水(62mL)中的溶液。將該化合物在25℃下攪拌1小時并且在減壓下除去溶劑。將該混合物與乙醇(3x400mL)共蒸發并且在60℃下和高度真空中干燥2小時而得到白色固體。向上述在DMF中的溶液(180mL)中加入芐基溴(16.2mL，136mmol)。將該混合物在黑暗中攪拌16小時并且用水(300mL)淬滅。用EtOAc(4x300mL)萃取該混合物。用水(5x)和鹽水洗滌合并的有機相并且用Na2SO4干燥。濃縮而得到化合物59(48g)，將其不經進一步純化用于下一步。
化合物60 將化合物59(33g，74mmol)在DMSO(225mL)和Et3N(36mL)中的混合物攪拌30分鐘。將該混合物冷卻至0-10℃，加入SO3-吡啶(45g)并且持續攪拌60分鐘。加入冰(300g)并且將該混合物攪拌30分鐘。加入EtOAc(300mL)并且加入飽和Na2CO3，直到pH為9～10。從水相中分離有機相并且用EtOAc(2x300ml)萃取水相。用飽和Na2CO3(2x)，水(3x)和鹽水洗滌合并的有機相。用Na2SO4干燥該混合物并且濃縮而得到化合物60(32g)，將其不經進一步純化直接用于下一步。
化合物61 向化合物60(32g)在CH3CN(325mL)中的溶液中加入嗎啉(12.9mL，148mmol)，其中在反應容器周圍使用水浴，隨后加入HOAc(8.9mL，148mmol)和NaBH(OAc)3(47g，222mmol)。將該混合物攪拌12小時。在減壓下除去CH3CN并且用EtOAc(300mL)稀釋該混合物。加入飽和Na2CO3，直到pH為9～10。從水相中分離有機相并且用EtOAc(2x300mL)萃取水相。用飽和Na2CO3(2x)，水(1x)和鹽水(1x)洗滌合并的有機相。用Na2SO4干燥該混合物。濃縮所得殘余物并且通過硅膠柱色譜法純化(EtOAc-DCM/iPrOH＝10/1)而得到化合物61(30g)。
化合物57 向在0℃下化合物61(26.5g，56mmol)在乙醇(160mL)中的溶液中加入氫氧化鈉(2.5g，62mmol)在水(30mL)中的溶液。將該混合物在25℃下攪拌1小時并且在減壓下除去溶劑。用水(200mL)稀釋該混合物并且用CH2Cl2(6x100mL洗滌。用12N HCl(5.2mL)酸化水相并且在減壓下干燥而得到化合物57(22g)。
實施例S 使用上述方法III中所述的操作將化合物57轉化成實施例S。
化合物T和U的制備 方案24
實施例T 方法I 將實施例R的鹽酸鹽(100mg，0.13mmol)懸浮于CH2Cl2(2mL)中并且通過添加iPr2NEt(69μL)溶解。滴加乙酰氯(11μL)并且將該混合物在25℃下攪拌4小時。在真空中除去溶劑。通過快速柱色譜法純化殘余物(固定相硅膠；洗脫劑8％iPrOH/CH2Cl2)而得到實施例T(39mg，40％)。m/z748.2(M+H)+。1HNMR(CDCl3)δ8.85(s，1H)；7.87(s，1H)；7.73(s，1H)；7.40-7.00(m，13H)；6.45(brs，1H)；5.70(m，1H)；5.32，5.22(dAB，J＝13Hz，2H)；4.51(s，2H)；4.20-3.90(m，4H)；3.78(m，1H)；3.38(m，2H)；3.20-2.50(m，8H)；1.95(s，4H)；1.82(m，2H)；1.41(m，6H)。
方法II 將飽和Na2CO3水溶液加入到實施例R的鹽酸鹽(3.18g，3.46mmol)中，同時攪拌至固體消失。用乙酸乙酯萃取該水溶液。用Na2SO4干燥有機相，過濾并且蒸發至得到實施例R，為黃色泡沫(2.44g，81％)。將該物質不經進一步純化用于下一步。m/z706.1(M+H)+。
將實施例R(300mg，0.43mmol)溶于THF(5.5mL)。加入乙酸(37μL，0.64mmol)，隨后加入HOBt(85mg，0.64mmol)，iPr2NEt(304μL，1.70mmol)和EDC(151μL，0.85mmol)。將該反應混合物在25℃下攪拌12小時。在減壓下除去溶劑。用EtOAc稀釋殘余物并且依次用飽和Na2CO3水溶液，水和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥有機相，過濾并且蒸發。通過

純化(固定相硅膠；洗脫劑10％MeOH/CH2Cl2)而得到實施例T(249mg，77％)。m/z748.2(M+H)+。
實施例U 將實施例R(100mg，0.13mmol)懸浮于CH2Cl2(2mL)中并且通過添加iPr2NEt(69μL)溶解。滴加甲磺酰氯(12μL)并且將該混合物在25℃下攪拌4小時。在真空中除去溶劑。通過快速柱色譜法純化殘余物(固定相硅膠；洗脫劑8％iPrOH/CH2Cl2)而得到實施例U(55mg，54％)。m/z784.2(M+H)+。1HNMR(CDCl3)δ8.90(s，1H)；7.88(s，1H)；7.40-7.00(m，12H)；6.54(brs，1H)；6.19(brs，1H)；5.25(s，2H)；4.53(s，2H)；4.38(m，1H)；4.12(m，1H)；3.79(m，1H)；3.79(m，1H)；3.48(m，1H)；2.99(s，3H)；2.90(m，3H)；2.73(m，6H)；2.00(m，1H)；1.79(m，1H)；1.60-1.18(m，10H)。
實施例V，W，X和Y的制備 方案25
實施例V 按照與制備實施例Q相同的操作制備實施例V(692mg)，但使用化合物46而不是化合物8。m/z806.2(M+H)+。
實施例W 按照實施例R相同的操作制備實施例W(770mg，定量產量)，但使用實施例V而不是實施例Q.m/z706.2(M+H)+。1HNMR(CD3OD)δ9.86(s，1H)；8.23(s，1H)；7.66(s，1H)；7.40-7.00(m，10H)；5.29，5.17(dAB，J＝13Hz，2H)；4.80-4.60(m，2H)；4.18(s，2H)；4.26(m，2H)；3.67(brs，1H)；3.55(m，2H)；3.03(m，3H)；2.90-2.60(m，8H)；2.53(s，2H)；2.00-1.80(m，2H)；1.85-1.30(m，10H)。
化合物59 方法I 按照實施例T方法I的操作制備實施例X(107mg，55％)，但使用實施例W而不是實施例R。m/z748.2(M+H)+.1HNMR(CDCl3)δ8.80(s，1H)；7.85(s，1H)；7.40(m，1H)；7.38-7.00(m，10H)，6.94(s，1H)；6.30(m，2H)；5.75(m，1H)；5.30，5.23(dAB，J＝13Hz，2H)；4.54，4.46(dAB，J＝8Hz，2H)；4.20-3.90(m，2H)；3.74(brs，1H)；3.46(brs，1H)；3.28(m，1H)；2.98(s，3H)；2.83(m，3H)；2.72(m，1H)；2.62(m，1H)；2.05-1.20(m，15H)。
方法II 按照實施例T方法II的操作制備實施例X(205mg，65％)，但使用實施例W而不是實施例R。m/z748.2(M+H)+， 實施例Y 按照實施例U相同的操作制備實施例Y(106mg，50％)，但使用實施例W而不是實施例R。m/z784.2(M+H)+。1HNMR(CDCl3)δ8.81(s，1H)；7.85(s，1H)；7.40-7.05(m，10H)，6.98(s，1H)；6.22(brs，1H)；5.78(s，1H)；5.25(m，4H)；4.29(m，2H)；4.33(brs，1H)；4.12(brs，1H)；3.77(brs，1H)；3.10(brs，1H)；2.98(s，3H)；2.90(s，3H)；2.73(m，6H)；2.00-1.20(m，12H)。
實施例Z-AD的制備 方案26
化合物62 2-氨基乙基氨基甲酸叔-丁酯(62)商購自Aldrich并且不經進一步純化使用。
化合物63 向化合物62(2.0mmol)在CH3CN(15mL)中的溶液中加入化合物16(1.82mmol)，隨后添加N，N-二異丙基乙胺(0.61mL)。將該混合物在25℃下攪拌12小時。在真空中除去溶劑并且用乙酸乙酯稀釋殘余物且依次用飽和Na2CO3水溶液，水和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥有機層，過濾并且蒸發。通過

純化(固定相硅膠；洗脫劑25-100％EtOAc/己烷梯度)而得到化合物63。m/z301.9(M+H)+。
化合物64 向化合物63(1.05mmol)在EtOAc(3mL)中的溶液中加入4N HCl/二噁烷溶液(1.1mL)。將該混合物在25℃下攪拌12小時。在減壓下除去溶劑并且獲得化合物64，為白色粉末。將該物質不經進一步純化用于下一步。m/z216.0(M+H)+。
實施例Z 將化合物64(70mg，0.29mmol)溶于THF(2.2mL)。向反應燒瓶中加入作為1.0M在THF中的溶液的化合物29(91mg，0.29mmol)，隨后加入HOBt(59mg，0.44mmol)，N，N-二異丙基乙胺(207μL，1.16mmol)和EDC(103μL，0.58mmol)。將該反應體系在25℃下攪拌12小時并且在減壓下濃縮。用EtOAc稀釋殘余物并且依次用飽和Na2CO3水溶液，水和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥有機層，過濾并且蒸發。通過

純化(固定相硅膠；洗脫劑0-10％MeOH/CH2Cl2梯度)而得到實施例Z(54mg，38％)。m/z497.1(M+H)+.1HNMR(CDCl3)δ8.78(s，1H)；7.83(s，1H)；6.99(s，1H)；6.80(brs，1H)；6.22(brs，1H)；5.87(brs，1H)；5.25(s，2H)；4.43(s，2H)；3.97(m，1H)；3.34(m，4H)；2.95(s，3H)；2.22(m，2H)；1.38(d，J＝7Hz，6H)；0.97(d，J＝7Hz，6H)。
實施例AA 按照實施例Z步驟I-III的操作(方案20)制備實施例AA，但使用3-氨基丙基氨基甲酸叔丁酯而不是2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物62)。在

純化后，獲得38mg(34％)實施例AA。m/z511.1(M+H)+.1HNMR(CDCl3)δ8.78(s，1H)；7.84(s，1H)；6.96(s，2H)；6.17(brs，1H)；5.80(m，1H)；5.26(m，2H)；4.44(s，2H)；4.09(m，1H)；3.40-3.10(m，5H)；2.97(s，3H)；2.20(m，1H)；1.60(m，2H)；1.36(d，J＝7Hz，6H)；0.96(d，J＝7Hz，6H)。
實施例AB 按照實施例Z步驟I-III的操作(方案20)制備實施例AB，但使用1-哌嗪甲酸叔丁酯而不是2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物62)。在

純化后，獲得64mg(45％)實施例AB。m/z523.1(M+H)+.1HNMR(CDCl3)δ8.82(s，1H)；7.89(s，1H)；6.96(s，1H)；5.93(brs，1H)；5.35(s，2H)；4.62(m，1H)；4.50(m，2H)；3.80-3.40(m，8H)；3.34(m，1H)；3.00(s，3H)；1.97(m，1H)；1.40(d，J＝7Hz，6H)；0.96，0.93(d，J＝7Hz，6H)。
實施例AC 按照實施例Z步驟I-III的操作(方案20)制備實施例AC，但使用4-氨基-1-哌嗪甲酸叔丁酯而不是2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物62)。在

純化后，獲得60mg(44％)實施例AC。m/z537.1(M+H)+.1HNMR(CDCl3)δ8.82(s，1H)；7.87(s，1H)；6.97(s，1H)；5.82(brs，1H)；5.30(m，3H)；4.80-4.40(m，5H)；4.03(m，1H)；3.72(brs，1H)；3.34(m，1H)；3.18(m，1H)；3.01(s，3H)；2.79(m，1H)；2.20-1.90(m，4H)；1.40(d，J＝7Hz，6H)；0.97，0.90(d，J＝7Hz，6H)。
實施例AD 按照實施例Z步驟I-III的操作制備實施例AD，但使用4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯而不是2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物62)。在

純化后，獲得49mg(36％)實施例AD。m/z537.1(M+H)+。1HNMR(CDCl3)δ8.82(s，1H)；7.87(s，1H)；7.01(s，1H)；6.33(brs，1H)；6.11(brs，1H)；5.32(s，2H)；4.47(s，2H)；4.20-3.80(m，4H)；3.35(m，1H)；3.10-2.80(m，6H)；2.21(m，2H)；1.90(m，2H)；1.40(d，J＝7Hz，6H)；0.97(d，J＝7Hz，6H)。
實施例AE-AG的制備 方案27
化合物65 化合物65商購自Chem Impex International并且不經進一步純化使用。
化合物66 將化合物65(956mg，4.0mmol)溶于CH2Cl2(45mL)并且加入1，1-羰基二咪唑(648mg，4.0mmol)，隨后加入i-Pr2NEt(2.8mL，16mmol)。將該溶液在25℃下攪拌12小時。將化合物9(679mg，4.0mmol)溶于CH2Cl2(5mL)并且加入到該反應體系中。將該混合物攪拌5小時。然后在減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯稀釋殘余物并且通過硅藻土過濾。然后在真空中除去乙酸乙酯。通過快速柱色譜法純化(固定相硅膠；洗脫劑EtOAc)而得到化合物66(841mg)。m/z400.0(M+H)+。
化合物67 將化合物66(841mg，2.11mmol)溶于THF(9mL)并且加入2N NaOH水溶液。將該溶液在25℃下攪拌2小時。用1N HCl將該反應體系調整至pH2。用乙酸乙酯萃取該混合物，用Na2SO4干燥，過濾并且蒸發。將化合物67(772mg)不經進一步純化直接用于下一步。m/z386.0(M+H)+。
實施例AE 將化合物67(569mg，1.48mmol)溶于THF(17mL)。加入化合物8(970mg，2.37mmol)，隨后加入HOBt(300mg，2.22mmol)，i-Pr2NEt(1.06mL，5.92mmol)和EDC(0.52mL，2.96mmol)。將該混合物在25℃下攪拌36小時。在減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯稀釋所得殘余物并且依次用飽和Na2CO3水溶液，水和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥有機相，過濾并且蒸發。通過快速柱色譜法純化(固定相硅膠；洗脫劑8％iPrOH/CH2Cl2)而得到實施例AE(3.02g)。m/z777.2(M+H)+。
實施例AF 將實施例AE(100mg，0.13mmol)溶于凈TFA(3mL)。將該混合物在25℃下攪拌2小時。在減壓下除去溶劑。通過反相HPLC純化(Phenomenex

Comb-HTS柱，洗脫劑5-95％CH3CN/H2O梯度)而得到實施例AF(20mg，21％)。m/z721.2(M+H)+。1HNMR(CDCl3)δ8.92(s，1H)；7.91(s，1H)；7.40-7.00(m，11H)；6.41(brs，1H)；6.12(brs，1H)；5.40-5.00(m，3H)；4.70-4.50(m，3H)；4.05(brs，1H)；3.81(brs，1H)；3.51(brs，1H)；2.97(s，3H)；2.90-2.60(m，6H)；1.41(d，J＝7Hz，10H)。
實施例AG 將實施例AF(70mg，0.10mmol)溶于二噁烷(0.5mL)。加入DMF(83μL)，吡啶(25μL，0.29mmol)，二碳酸二叔丁酯(27mg，0.13mmol)和碳酸氫銨(15mg，0.19mmol)。將該混合物在25℃下攪拌48小時，然后用乙酸乙酯稀釋并且依次用水和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥有機相，過濾并且蒸發。通過反相HPLC純化(Phenomenex

Comb-HTS柱，洗脫劑5-95％CH3CN/H2O梯度)而得到實施例AG(35mg，50％)。1HNMR(CDCl3)δ8.80(s，1H)；7.84(s，1H)；7.40-7.00(m，10H)；7.08(s，1H)；6.83(m，1H)；6.65(m，1H)；5.40-5.10(m，4H)；4.60-4.40(m，3H)；4.06(m，1H)；3.79(m，1H)；3.36(m，1H)；2.97(s，3H)；2.90-2.60(m，6H)；2.45(m，1H)；1.70-1.20(m，10H)。
化合物68和69的制備 方案28
化合物15 化合物15商購自Molekula并且不經進一步純化使用。
化合物68 將化合物15(6.81g，59.1mmol)溶于CH3CN(340mL)并且加入甲磺酰氯(7.03mL，65.1mmol)，隨后加入三乙胺(9.03mL，65.1mmol)。在將該混合物攪拌20min后，將40％wt.甲胺/水(516mL)加入到該反應混合物中。將該溶液在25℃下攪拌12小時。在減壓下除去溶劑并且使殘余物分配在飽和Na2CO3水溶液與CH2Cl2之間。分離有機相，用Na2SO4干燥，過濾并且蒸發。通過快速色譜法純化(固定相硅膠；洗脫劑0-10％MeOH/CH2Cl2梯度)而得到化合物68(5.07g)。m/z128.9(M+H)+。
化合物69 將化合物15(10.0g，80mmol)溶于CH3CN(500mL)并且加入甲磺酰氯(7.0mL，88mmol)，隨后加入三乙胺(12.3mL，88mmol)。在將該混合物攪拌2h后，將在CH3CN(500mL)中的環丙基胺(140mL，2000mmol)加入到該反應混合物中。將該溶液在25℃下攪拌36小時。在減壓下除去溶劑并且使淤漿分配在飽和Na2CO3水溶液與3∶1(CH2Cl2∶i-PrOH)之間。分離有機相，用Na2SO4干燥，過濾并且蒸發。將化合物69(12.81g)不經進一步純化用于下一步。m/z155.0(M+H)+。
實施例AH和AI的制備 方案29
化合物70 將化合物68(1.00g，7.80mmol)溶于THF(25mL)并且加入化合物10e(2.51g，7.09mmol)，隨后加入N，N-二甲氨基吡啶(200mg，1.63mmol)和三乙胺(4.34mL，31.2mmol)。將該化合物在60℃下攪拌6小時。在減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯稀釋殘余物并且依次用飽和Na2CO3水溶液，H2O和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥有機層，過濾并且蒸發。通過

純化所得殘余物(固定相硅膠；洗脫劑20-100％EtOAc/己烷梯度)而得到化合物70(2.14g)。m/z343.9(M+H)+。
化合物71 將化合物70(2.14g，6.23mmol)溶于THF(25mL)并且加入1MLiOH水溶液(12.5mL)。將該混合物在25℃下攪拌2小時。用1MHCl(15mL)使反應淬滅并且將該混合物調整至pH2。用乙酸乙酯萃取該混合物。用Na2SO4干燥有機層，過濾并且蒸發而得到化合物71(1.96g)。將該物質不經進一步純化用于下一步。m/z330.0(M+H)+。
實施例AH 將化合物71(43mg，0.13mmol)溶于THF(1.5mL)。加入化合物8(50mg，0.12mmol)，隨后加入HOBt(24mg，0.18mmol)，iPr2NEt(86μL，0.48mmol)和EDC(42μL，0.24mmol)。將該混合物在25℃下攪拌12小時。在減壓下除去溶劑并且用乙酸乙酯稀釋所得殘余物并且依次用飽和Na2CO3水溶液，水和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥有機相，過濾并且蒸發。通過快速柱色譜法純化(固定相硅膠；洗脫劑1-10％MeOH/CH2Cl2梯度)而得到實施例AH(66mg)。m/z721.2(M+H)+。
化合物AI 將實施例AH(66mg，0.09mmol)溶于TFA并且在25℃下攪拌3小時。在減壓下除去溶劑并且用THF(3mL)稀釋殘余物且加入2N NaOH水溶液至pH12。將該混合物攪拌20min并且用EtOAc萃取。依次用水和鹽水洗滌有機層，用Na2SO4干燥，過濾并且蒸發。通過快速色譜法純化(固定相硅膠；洗脫劑0-20％i-PrOH/CH2Cl2梯度)而得到實施例AI(71mg，97％)。m/z665.2(M+H)+。1HNMR(CDCl3)δ8.84(s，1H)；8.80(s，1H)；7.85(s，1H)；7.79(s，1H)；7.40-7.00(m，10H)；6.69(m，1H)；5.34(m，1H)；5.24(s，2H)；4.86(m，2H)；4.73，4.59(dAB，J＝16Hz，2H)；4.30(s，1H)；4.15(m，2H)；3.86(brs，1H)；2.88(s，3H)；2.85-2.60(m，4H)；2.01(s，1H)；1.58(s，2H)；1.44(s，2H)；1.09(d，J＝6Hz，3H)。
實施例AJ和AK的制備 方案30
化合物47 化合物47商購自TCI America并且不經進一步純化使用。
化合物72 按照化合物48的操作(方法II)制備化合物72，但使用化合物68而不是化合物9。
化合物73 按照化合物49的操作制備化合物73，但使用化合物72而不是化合物48。
實施例AJ 按照用于制備實施例AH相同的操作制備實施例AJ(70mg)，但使用化合物73(41mg，0.13mmol)而不是化合物71。m/z707.2(M+H)+。
實施例AK 按照用于制備實施例AI相同的操作制備實施例AK(43mg，67％)，但使用實施例AJ(70g，0.10mmol)而不是實施例AH。m/z651.2(M+H)+。1HNMR(CDCl3)δ8.83(s，2H)；7.84(s，1H)；7.79(s，1H)；7.40-7.00(m，10H)；6.65(brs，1H)；5.47(brs，1H)；5.24(s，2H)；4.90(m，1H)；4.82-4.50(m，2H)；4.30-4.00(m，3H)；3.84(brs，1H)；3.49(m，1H)；2.87(s，3H)；2.75(brs，5H)；1.60-1.20(m，4H)。
實施例AL和AM的制備 方案31
化合物74 將化合物69(1.56g，10.1mmol)溶于CH2Cl2(10mL)。加入在CH2Cl2(20mL)中的化合物47(1.7g，8.5mmol)，隨后加入iPr2NEt(3.02mL，16.9mmol)。將該反應體系在25℃下攪拌12小時。在減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯稀釋殘余物并且依次用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并且蒸發。通過

純化(固定相硅膠；洗脫劑50-100％EtOAc/己烷梯度)而得到化合物74(2.92g)。m/z356.0(M+H)+。
化合物75 將化合物74(0.97mmol)溶于THF(3mL)并且用新近制備的1MLiOH(2mmol)處理且劇烈攪拌1h。用1M HCl(2.5mmol)使反應淬滅并且用EtOAc(3×15mL)萃取。用鹽水(25mL)洗滌合并的有機相，用無水Na2SO4干燥并且在真空中濃縮而得到0.331g(定量)的化合物75，為無色薄膜狀物(m/z342.0(M+H)+)。
實施例AL 按照用于制備實施例AH相同的操作制備實施例AL(2.20g)，但使用化合物75(2.00g，4.88mmol)而不是化合物71。m/z733.2(M+H)+。
實施例AM 按照用于制備實施例AI相同的操作制備實施例AM(1.88g，92％)，但使用實施例AL(2.20g，3.01mmol)而不是實施例AH。m/z677.2(M+H)+.1HNMR(CDCl3)δ8.79(s，1H)；8.72(s，1H)；7.82(s，1H)；7.77(s，1H)；7.40-7.00(m，10H)；6.59(m，1H)；6.31(m，1H)；5.23(s，2H)；5.00(m，1H)；4.72，4.60(dAB，J＝15Hz，2H)；4.18(s，2H)；4.03(m，1H)；3.84(brs，1H)；3.48(m，1H)；2.85-2.60(m，4H)；2.37(brs，2H)；1.58(s，2H)；1.41(s，2H)；0.93(m，2H)；0.76(m，2H)。
方案32
化合物76 使用與用于制備化合物25(方案7中所述)類似的操作制備化合物76(m/z 117.0(M+H)+的二胺)，但使用CBZ-L-alininol而不是CBZ-D-phenylalininol且使用添加的1M HCl進行步驟III。
化合物77 使用與用于制備化合物76類似的操作制備化合物77(m/z145.0(M+H)+的二胺)，但使用(S)-(+)-2-CBZ-氨基-1-丁醇而不是CBZ-L-丙氨醇。
化合物78 將化合物76(7.93mmol)加入到冷卻至0℃的NaOH(16.7mmol)在H2O(5mL)中的溶液中并且用MeCN(40mL)稀釋。加入DIPEA(2.1mL，11.9mmol)。將化合物16(7.9mmol)溶于MeCN(40mL)并且通過加液漏斗在1h內滴加到反應溶液中。將所得溶液溫至室溫下過夜。在真空中除去溶劑并且將殘余物溶于3/1(CHCl3/IPA(50mL))。用飽和Na2CO3(50mL)洗滌所得溶液并且加入水，直到水層均勻。用3/1(CHCl3/IPA(3X25mL))萃取水層。用飽和Na2CO3(50mL)，水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌合并的有機層并且用無水Na2SO4干燥。在真空中除去溶劑并且通過SiO2柱色譜法純化殘余物(100％EtOAc，然后0-20％MeOH/DCM)而得到0.63g(31％)78，為黃白色固體。(m/z258.0(M+H)+)。
化合物79 按照化合物78的操作制備化合物79(m/z286.1(M+H)+)，但使用化合物77而不是化合物76。
方案33
實施例AN 按照用于制備實施例AH相同的操作制備實施例AN(68mg)，但使用化合物49(68mg，0.19mmol)而不是化合物71且使用化合物79(50mg，0.18mmol)而不是化合物8。m/z625.2(M+H)+。
實施例AO 按照用于制備實施例AI相同的操作制備實施例AO(66mg，76％)，但使用實施例AN(43mg，0.13mmol)而不是實施例AH。m/z569.2(M+H)+。1HNMR(CDCl3)δ8.85(s，1H)；7.89(s，1H)；7.08(s，1H)；6.81(m，1H)；5.29(s，2H)；4.87(m，1H)；4.63，4.48(dAB，J＝16Hz，2H)；4.31(m，1H)；4.11(m，1H)；3.76(m，2H)；3.44(m，2H)；3.02(m，4H)；1.60-1.20(m，14H)；1.00-0.70(m，6H)。
實施例AP和AQ的制備 方案34
化合物13d 按照用于制備化合物71相同的操作制備化合物13e(1.39g)，但使用化合物12e(1.53g，3.97mmol)而不是化合物70m/z372.0(M+H)+。
實施例AP 按照用于制備實施例AH相同的操作制備實施例AP(87mg)，但使用化合物13e(71mg，0.19mmol)而不是化合物71且使用化合物79(50mg，0.18mmol)而不是化合物8。m/z639.2(M+H)+。
化合物AQ 按照用于制備實施例AI相同的操作制備實施例AQ(61mg，76％)，但使用實施例AP(87mg，0.14mmol)而不是實施例AH。m/z583.2(M+H)+.1HNMR(CDCl3)δ8.81(s，1H)；7.87(s，1H)；7.01(s，1H)；6.87(m，1H)；6.52(s，1H)；5.28(m，2H)；4.47(m，1H)；4.59，4.43(dAB，J＝16Hz，2H)；4.45(m，1H)；4.17(brs，1H)；3.75(brs，1H)；3.52(brs，1H)；3.35(brs，1H)；3.01(m，3H)；2.07(brs，1H)；1.60-1.10(m，17H)；1.00-0.70(m，6H)。
實施例AR的制備 方案35
化合物80 化合物80商購自Chem Impex International并且不經進一步純化使用。
化合物81 將化合物80(2.0g，11.0mmol)溶于CH2Cl2(170mL)并且加入1，1-羰基二咪唑(1.78g，11.0mmol)，隨后加入iPr2NEt(7.83mL，43.8mmol)。將該溶液在25℃下攪拌12小時。將化合物9(1.86g，11.0mmol)溶于20mLCH2Cl2并且加入到該反應混合物中。將該溶液在25℃下攪拌12小時。在真空中除去溶劑并且用乙酸乙酯稀釋殘余物且用水和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥有機層，過濾并且蒸發。通過

純化(固定相硅膠；洗脫劑66-100％EtOAc/己烷梯度)而得到化合物81(0.252mg)。m/z343.0(M+H)+。
化合物82 將化合物82(0.252g，0.74mmol)溶于THF(4mL)并且加入1M LiOH水溶液(1.48mL)。將該混合物在25℃下攪拌3小時。用1M HCl(2mL)使反應淬滅并且將該混合物調整至pH2。用乙酸乙酯萃取該混合物。用Na2SO4干燥有機層，過濾并且蒸發至得到化合物82(0.18g)。將該物質不經進一步純化用于下一步。m/z329.1(M+H)+。
實施例AR 將化合物82(182mg，0.55mmol)溶于THF(7.15mL)。加入化合物46(225mg，0.55mmol)，隨后加入HOBt(112mg，0.83mmol)，iPr2NEt(393μL，2.20mmol)和EDC(194μL，1.10mmol)。將該混合物在25℃下攪拌12小時。在減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯稀釋殘余物并且依次用飽和Na2CO3水溶液，水和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥有機相，過濾并且蒸發。通過快速柱色譜法純化(固定相硅膠；洗脫劑5-10％MeOH/CH2Cl2梯度)而得到實施例AR(208mg，53％)。m/z720.2(M+H)+。1HNMR(CDCl3)δ8.80(s，1H)；7.84(s，1H)；7.40-7.00(m，10H)；6.97(s，1H)；6.83(m，1H)；6.65(brs，1H)；5.99(m，1H)；5.40-5.10(m，4H)；4.52(m，3H)；4.06(m，1H)；3.79(m，1H)；3.34(m，1H)；2.97(s，3H)；2.90-2.60(m，5H)；2.50-2.40(brs，1H)；1.80-1.20(m，10H)。
實施例AS的制備 方案36
化合物85a 按照與化合物4相同的操作制備化合物85a，但使用4-氯甲基噻唑(購自TCI America)而不是化合物3并且使用甲胺而不是異丙胺。
化合物83 向在CH2Cl2(9mL)中的化合物85a(0.40g，3.12mmol)中加入N，N-二異丙基乙胺(1.04mL，5.85mmol)，隨后加入化合物5(280μL，1.95mmol)。將該反應混合物在25℃下攪拌3.5小時。在減壓下除去溶劑。通過

純化(固定相硅膠；洗脫劑90-100％EtOAc/己烷梯度)而得到化合物83(0.51g)。m/z286.0(M+H)+。
化合物84 將化合物83(0.51g，1.77mmol)溶于THF(10mL)并且加入1M LiOH水溶液(3.54mL)。將該混合物在25℃下攪拌2小時。用1M HCl(4.8mL)使反應淬滅并且將該混合物調整至pH2。用乙酸乙酯萃取該混合物。用Na2SO4干燥有機層，過濾并且蒸發而得到化合物84(0.430g)。將該物質不經進一步純化在下一步使用。m/z272.0(M+H)+。
實施例AS 將化合物84(150mg，0.55mmol)溶于THF(7.15mL)。加入化合物8(225mg，0.55mmol)，隨后加入HOBt(112mg，0.83mmol)，iPr2NEt(393μL，2.20mmol)和EDC(198μL，1.11mmol)。將該混合物在25℃下攪拌12小時。在減壓下除去溶劑。用乙酸乙酯稀釋殘余物并且依次用飽和Na2CO3水溶液，水和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥有機相，過濾并且蒸發。通過快速柱色譜法純化(固定相硅膠；洗脫劑7％i-PrOH/CH2Cl2)而得到實施例AS(219mg，60％)。m/z663.1(M+H)+.1HNMR(CDCl3)δ8.87(s，1H)；8.76(s，1H)；7.84(s，1H)；7.40-7.00(m，10H)；6.22(brs，1H)；5.73(brs，1H)；5.22(m，2H)；4.50(m，2H)；4.16(brs，1H)；4.05(brs，1H)；3.75(m，1H)；2.93(s，3H)；2.90-2.60(m，5H)；2.90(m，1H)；2.31(m，1H)；1.60-1.30(m，4H)；1.00-0.80(m，6H)。
實施例AT的制備 方案37
化合物87 按照用于由化合物6制備化合物7相同的操作由化合物86制備化合物87(386mg)，但使用化合物68而不是化合物4。m/z 286.0(M+H)+ 實施例AU的制備 方案38
化合物85b 按照與化合物4相同的操作制備化合物85b，但使用4-氯甲基噻唑(獲自TCI America)而不是化合物3。
化合物88 按照用于制備化合物83相同的操作制備化合物88(341mg)，但使用化合物85b(300mg，1.95mmol)而不是化合物68a。m/z312.0(M+H)+。
化合物89 按照與84相同的操作制備化合物89(341mg)，但使用化合物88(293mg，0.99mmol)而不是化合物83。m/z298.0(M+H)+。
實施例AU 按照用于制備實施例AS相同的操作制備實施例AU(226mg，64％)，但使用化合物89(150mg，0.51mmol)而不是化合物84。m/z689.1(M+H)+.1HNMR(CDCl3)δ8.87(s，1H)；8.74(s，1H)；7.83(s，1H)；7.40-7.00(m，10H)；6.21(m，1H)；5.73(m，1H)；5.29(m，1H)；5.17(m，2H)；4.88(d，J＝16Hz，1H)；4.47(d，J＝16Hz，1H)；4.18(m，1H)；3.75(brs，1H)；2.90-2.60(m，6H)；2.51(brs，1H)；2.31(m，1H)；1.60-1.30(m，4H)；1.00-0.80(m，10H)。
實施例AV的制備 方案39
化合物90 按照用于制備化合物4的操作制備化合物90(190mg)，但使用4-(氯甲基)-2-甲基噻唑而不是化合物3。m/z141.1(M-H) 化合物91 按照用于制備化合物6相同的操作制備化合物91(400mg)，但使用化合物90而不是化合物4。m/z300.0(M+H)+ 化合物92 按照用于制備化合物7相同的操作制備化合物92(188mg)，但使用化合物91而不是化合物6。m/z284.0(M-H)- 實施例AV 按照用于制備實施例C的操作制備實施例AV(107mg)，但使用化合物92而不是化合物7。1HNMR(CDCl3)δ8.76(s，1H)，7.78(s，1H)，7.27-7.07(m，10H)，6.93(s，1H)，6.25(m，2H)，5.39(m，1H)，5.19(m，2H)，4.37-4.32(m，2H)，4.06(m，1H)，3.81(brs，1H)，2.83(m，4H)，2.65(brs，7H)，2.28-2.22(m，1H)，1.51-1.37(m，4H)，0.82(m，6H)m/z677.2(M+H)+ 實施例AW的制備 方案40
化合物93 化合物93商購自TCI并且不經進一步純化使用。
化合物94 向化合物93(500mg，3.76mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中滴加亞硫酰氯(0.5mL，6.6mmol)。將該混合物在60℃下攪拌20分鐘并且在真空中濃縮而得到化合物94。
化合物95 向攪拌的化合物94(3.7mmol)和二異丙基乙胺(1.4mL，8.3mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入CDI(609mg，3.7mmol)。將該混合物攪拌12小時。加入化合物9并且將該混合物再攪拌12小時。濃縮并且通過快速柱色譜法純化(0-100％EtOAc/己烷)而得到化合物95(100mg)。m/z344.3(M+H)+ 化合物96 按照用于制備化合物7相同的操作制備化合物96(39mg)，但使用化合物95而不是化合物6。m/z328.3(M-H)- 實施例AW 按照實施例C的操作制備實施例AW(107mg)，但使用化合物96而不是化合物7。1HNMR(CDCl3)δ8.79(s，1H)，7.82(s，1H)，7.27-7.09(m，10H)，6.95(s，1H)，6.23(m，1H)，6.14(s，1H)，5.22(s，3H)，4.45(m，2H)，4.35-4.0(m，3H)，3.8(m，1H)，3.6(m，1H)，3.25(s，3H)，3.21(m，2H)，2.95(s，3H)，2.8-2.6(m，4H)，2.0-1.4(m，4H)，1.25(m，4H)，1.05(m，4H)m/z721.3(M+H)+ 實施例AX和AY的制備 方案41
實施例AX 向實施例I(650mg，1.00mmol)在DMSO(3.5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.5mL)。將該混合物攪拌30分鐘。在5℃向該混合物中加入吡啶SO3，然后攪拌60分鐘。將該混合物傾倒在冰水上，然后攪拌30分鐘。用EtOAc稀釋該混合物并且用水，飽和NaHCO3和鹽水洗滌。濃縮而得到實施例AX。m/z705.2(M+H)+ 實施例AY 向實施例AX(70mg，0.099mmol)和甲胺(1.5mL，2M)在MeOH(1.5mL)中的攪拌溶液中加入AcOH(119mg，1.99mmol)。將該混合物攪拌2小時。加入NaBH(OAc)3(94mg)并且將該混合物攪拌2小時。濃縮并且通過制備型HPLC純化而得到實施例AY(30mg)。1HNMR(CDCl3)δ8.79(s，1H)，7.82(s，1H)，7.27-7.09(m，10H)，6.95(s，1H)，6.23(m，1H)，6.14(s，1H)，5.22(s，2H)，4.45(m，1H)，4.35-4.0(m，4H)，3.8(m，1H)，3.6(m，1H)，3.21(m，1H)，2.95(s，3H)，2.93(s，3H)，2.8-2.6(m，4H)，2.0-1.4(m，4H)，1.25(m，4H)，1.05(m，4H)m/z720.3(M+H)+ 實施例AZ的制備 方案42
實施例AZ 按照實施例C的操作制備化合物AZ(61mg)，但使用化合物87而不是化合物7和化合物79而不是化合物8。1HNMR(CDCl3)δ8.77(s，1H)，8.72(s，1H)，7.78(s，1H)，7.71(s，1H)，6.23(d，1H)，5.28-5.24(m，2H)，4.85(d，1H)，4.71-4.57(m，2H)，4.08-4.03(m，1H)，3.78(brs，1H)，3.51(brs，1H)，2.87(s，3H)，2.33(brs，1H)，2.13-2.06(m，1H)，1.49-1.33(m，8H)，0.93-0.80(m，12H)m/z539.2(M+H)+ 實施例BA和BB的制備 方案43
化合物97 化合物97商購自TCI并且作為普遍接受的使用。
化合物98 向化合物97(1g，2.2mmol)和二異丙基乙胺(1.6mL，8.9mmol)在二氯甲烷(26mL)中的攪拌溶液中加入CDI(362mg，2.2mmol)。將該混合物攪拌12小時。加入化合物9并且將該混合物再攪拌12小時。濃縮并且通過快速柱色譜法純化(0-8％MeOH/DCM)而得到化合物98(1.2g)。m/z608.1(M+H)+ 化合物99 按照用于制備化合物67相同的操作制備化合物99(1.2g)，但使用化合物98而不是化合物66。m/z592.2(M-H)- 實施例BA 按照用于制備實施例C的操作制備實施例BA(111mg)，但使用化合物99而不是化合物7。m/z986.1(M+H)+ 實施例BB 向實施例BA(111mg，0.113mmol)和TFA(1.4mL)的攪拌溶液中加入Et3SiH(0.1mL)。將該混合物攪拌60分鐘，然后濃縮并且使用EtOAc和飽和NaHCO3分配，隨后用EtOAc(2X)萃取并且用Na2SO4干燥。濃縮并且通過快速柱色譜法純化(0-15％MeOH/DCM)而得到實施例BB(50mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.75(s，1H)，7.79(s，1H)，7.42(s，1H)，7.22-7.12(m，9H)，6.99-6.96(m，2H)，6.86(s，1H)，6.71(m，2H)，5.51(brs，1H)，5.17(m，2H)，4.57-4.52(m，1H)，4.39-4.35(m，2H)，4.07(m，1H)，3.74(brs1H)，3.28-3.19(m，1H，)，3.09-2.76(m，6H)，3.65-2.58(m，3H)，1.49(m，2H)，1.36-1.20(m，8H)；m/z743.2(M+H)+ 實施例BC的制備 方案44
實施例BC 按照用于制備實施例C的操作制備實施例BC(95mg)，但使用化合物29而不是化合物7和化合物78而不是化合物8。1HNMR(CDCl3)δ8.75(s，1H)，7.80(s，1H)，6.93(s，1H)，6.28(d，1H)，6.18(m，1H)，5.26-5.21(m，3H)，4.47-4.30(m，2H)，4.11-4.00(m，1H)，3.91(brs，1H)，3.59(brs，1H)，3.28(m，1H)，2.97-2.90(m，3H)，2.26-2.19(m，1H)，1.39-1.24(m，10H)，1.09-1.01(m，6H)，0.94-0.86(m，6H)m/z553.1(M+H)+ 實施例BD和BE的制備 方案45
實施例BD 按照用于制備實施例C的操作制備實施例BD(148mg)，但使用化合物13e而不是化合物7和化合物78而不是胺8。m/z611.1(M+H)+ 實施例BE 將實施例BD(148mg，0.242mmol)溶于TFA(3mL)并且在25℃下攪拌3小時。在減壓下除去溶劑并且用THF(3mL)稀釋殘余物且加入2NNaOH水溶液至pH10。將該混合物攪拌20min并且用EtOAc萃取。依次用水和鹽水洗滌有機層，用Na2SO4干燥，過濾并且蒸發。通過快速色譜法純化(0-10％MeOH/CH2Cl2)而得到實施例BE(109mg)。1HNMR(CDCl3)δ8.75(s，1H)，7.80(s，1H)，6.97-6.94(d，1H)，6.90(s，1H)，6.32(brs，1H)，5.26-5.22(m，2H)，5.12(d，1H)，4.51-4.39(m，3H)，4.25-4.22(m，2H)，3.87(brs，1H)，3.62(brs，1H)，3.27-3.18(m，1H)，2.94(s，3H)，1.41-1.31(m，10H)，1.13-1.00(m，9H)。m/z555.1(M+H)+。
實施例BF的制備 方案46
化合物100 使用制備化合物122相同的方法制備化合物100，但使用化合物9而不使用化合物68(參考方案70)。
化合物101 將化合物100(108mg，0.423mmol)溶于THF(2mL)，然后加入847μl 1M LiOH/H2O。在攪拌過夜后，加入843μl 1N HCl。濃縮而得到化合物101。
實施例BF 按照用于制備實施例C的操作制備實施例BF(24mg)，但使用化合物101而不是化合物7。1HNMR(CDCl3)δ8.77(s，1H)，8.73(s，1H)，7.80(s，1H)，7.74(s，1H)，7.27-7.10(m，10H)，6.55-6.52(d，1H)，5.84(d，1H)，5.21-5.19(m，3H)，4.77-4.53(m，2H)，4.39(brs，1H)，4.11-3.99(m，2H)，3.81(brs，1H)，3.58(m，2H)，2.86(s，3H)，2.81-1.72(m，5H)，2.04(m，1H)，1.85(m，1H)，1.66-1.37(m，6H)m/z665.2(M+H)+ 實施例BG的制備 方案47
實施例BG 將實施例R(102mg，0.137mmol)溶于THF(2mL)，然后加入2mL乙基三氟乙酸酯。然后加入1.3eq MeI和過量的Cs2CO3。在攪拌1天后，使用EtOAc和飽和Na2CO3分配該混合物，用EtOAc(2X)萃取并且用Na2SO4干燥。通過快速色譜法純化(0-20％MeOH/CH2Cl2)而得到實施例BG(6.5mg)。1HNMR(CD3OD)δ9.94(s，1H)，8.27(s，1H)，7.73(s，1H)，7.30-7.10(m，10H)，5.29，5.17(d2H)，4.72(s，3H)，4.29(m，1H)，4.15(brs，1H)，3.83(brs，1H)，3.61(m，2H)，3.07(s，3H)，2.93(m，2H)，2.82-2.70(m，4H)，2.68-2.58(m，2H)，2.42(s，3H)，2.05(m，2H)，1.70-1.40(m，10H)。m/z720.2(M+H)+。
實施例BH的制備 方案48
實施例BH 按照用于制備實施例C的操作制備實施例BH(78mg)，但使用化合物87而不是化合物7和化合物46而不是化合物8。1HNMR(CDCl3)δ8.73(s，1H)，8.68(s，1H)，7.76(s，1H)，7.68(s，1H)，7.18-7.09(m，10H)，6.26(m，1H)，5.76(m，1H)，5.22-5.18(m，4H)，4.71-4.65(d，1H)，4.46-4.40(d，1H)，4.11-4.04(m，2H)，3.81(brs，1H)，3.14(brs，1H)，2.83(s，3H)，2.76-2.52(m，4H)，1.88(m，1H)，1.51-1.37(m，2H)，0.73-0.69(m，6H)m/z663.2(M+H)+ 實施例BI和BJ的制備 方案49
實施例BI 按照用于制備實施例C的操作制備實施例BI(1.78g)，但使用化合物99而不是化合物7和化合物46而不是化合物8。m/z 986.1(M+H)+ 實施例BJ 按照用于制備實施例BB的操作制備實施例BJ(728mg)，但使用實施例BI而不是實施例BA。1H-NMR(CDCl3)δ8.75(s，1H)，7.79(s，1H)，7.42(s，1H)，7.22-7.12(m，9H)，6.99-6.96(m，2H)，6.86(s，1H)，6.71(m，2H)，5.51(brs，1H)，5.17(m，2H)，4.57-4.52(m，1H)，4.39-4.35(m，2H)，4.07(m，1H)，3.74(brs1H)，3.28-3.19(m，1H，)，3.09-2.76(m，6H)，3.65-2.58(m，3H)，1.49(m，2H)，1.36-1.20(m，8H)；m/z743.2(M+H)+ 化合物104-115的制備 方案50
化合物102 化合物102商購自Aldrich Chemical Co.并且不經進一步純化使用。
化合物103 將化合物102(5.5mmol)懸浮于MeCN(55mL)中并且加入DIPEA(8.25mmol)。用MeCN(20mL)稀釋羰基二咪唑(5.5mmol)并且在45min內將該溶液緩慢加入反應混合物中。將所得混合物放置過夜。用MeCN(10mL)稀釋化合物9(5.5mmol)并且用DIPEA(8.25mmol)處理，此后加入到反應混合物中，然后放置過夜。在真空中除去揮發性物質并且將殘余物溶于EtOAc(50mL)且用1M HCl(50mL)洗滌。分離各層并且用EtOAc(3×50mL)萃取水層。用飽和Na2CO3洗滌合并的有機層，直到洗滌液的pH～pH8。在鹽水洗滌(30mL)后用無水MgSO4干燥。在真空中濃縮后，用SiO2(0-65％EtOAc/己烷)純化殘余物而得到0.340g(20％)化合物103，為非晶形白色固體(m/z 314.0(M+H)+)。
化合物104 用THF(5mL)稀釋化合物103(1.1mmol)并且用新近制備的1MLiOH(2.2mmol)處理。將該兩相反應體系劇烈攪拌2h，此后用1MHCl(3mmol)淬滅。用EtOAc(5×15mL)萃取該反應體系并且用鹽水(30mL)洗滌合并的有機層，用無水Na2SO4干燥并且濃縮至得到0.282g(86％)化合物104，為非晶形白色粉末，將其不經進一步純化使用。1H-NMR(CDCl3，300MHz)7.06(s，1H)；4.37(s，1H)；3.28(p，J＝6.9Hz，1H)；3.00(s，3H)；1.62(s，6H)；1.39(d，J＝6.9Hz，6H)。
方案51
化合物105 化合物105商購自Aldrich Chemical Co.并且不經進一步純化使用。
化合物106 用MeOH(100mL)稀釋外消旋化合物105(12.2mmol)。加入HCl/二噁烷溶液(4M，25mmol)并且將該溶液回流過夜。在真空中除去揮發性物質而得到2.60g(97％)化合物106，為外消旋混合物。將該泡沫狀白色固體不經進一步純化使用(m/z147.0(M+H)+)。
化合物107 用MeCN(65mL)稀釋化合物106(5mmol)并且用DIPEA(25mmol)處理。將所得溶液通過加液漏斗緩慢加入到CDI(5mmol)在MeCN(30mL)中的溶液中并且放置過夜。向該反應溶液中加入化合物9(5mmol)和DIPEA(3mmol)，將其放置過夜。在真空中除去揮發性物質并且將殘余物溶于EtOAc和飽和Na2CO3(各30mL)。用EtOAc(3X25mL)萃取水層并且用鹽水(50mL)洗滌合并的有機層且用無水MgSO4干燥。在真空中濃縮后，通過SiO2柱色譜法(0-10％MeOH/DCM)純化而得到0.36g(21％)外消旋化合物107，為黃色油狀物(m/z343.1(M+H)+)。
化合物108 將化合物107(1.05mmol)溶于THF(5mL)并且用新近制備的1MLiOH溶液(2.1mmol)處理。將該溶液劇烈攪拌2h并且用1MHCl(2.1mmol)淬滅。在真空中除去揮發性物質并且將所得油狀物與甲苯一起共沸，直到獲得定量產率的外消旋化合物108，為非晶形白色固體，將其不經進一步純化使用(m/z329.1(M+H)+)。
方案52
化合物109 化合物109商購自Bachem并且作為普遍接受的使用。
化合物110 用DCM(5mL)稀釋化合物109(4.1mmol)并且用N-甲基嗎啉(8.2mmol)處理。在0℃下將該溶液緩慢加入到氯甲酸4-硝基苯酯(4.1mmol)的DCM(5mL)溶液中。然后將該反應體系溫至室溫下過夜。在真空中除去揮發性物質并且將殘余物溶于EtOAc和飽和Na2CO3。用EtOAc(3X10mL)萃取水層并且用鹽水(30mL)洗滌合并的有機層，此后用無水Na2SO4干燥。在真空中濃縮后，通過SiO2柱色譜法純化(0-25％EtOAc/己烷)而得到0.75g(51％)化合物110，為非晶形白色固體(m/z354.8(M+H)+)。
化合物111 用THF(3.5mL)稀釋化合物110(1.1mmol)。用THF(3mL)稀釋化合物9(1.4mmol)，用Et3N(2.8mmol)處理并且轉至反應溶液中。加入DMAP(0.11mmol)并且將該反應體系加熱至70℃下保持2h。在冷卻至室溫后，加入EtOAc(10mL)和飽和Na2CO3。用EtOAc(3X10mL)萃取水相并且用飽和Na2CO3，H2O和鹽水(各15mL)洗滌合并的有機相。在用無水MgSO4干燥后，在真空中除去揮發性物質并且通過SiO2柱色譜法(0-50％EA/己烷)純化而得到0.346g(82％)化合物111(m/z386.0(M+H)+)。
化合物112 將化合物111(0.88mmol)溶于THF(4mL)并且用新近制備的1MLiOH(1.8mmol)處理。將該反應混合物劇烈攪拌1.5h并且用1MHCl(2.5mmol)淬滅。用EtOAc(3X10mL)萃取該反應混合物并且用鹽水(30mL)洗滌合并的有機層且用無水Na2SO4干燥。在真空中濃縮而得到0.300g(92％)化合物112，為無色薄膜狀物，將其不經進一步純化使用(m/z372.0(M+H)+)。
方案53
化合物113 化合物113商購自Chem-Impex并且不經進一步純化使用。
化合物114 用THF(15mL)稀釋化合物113(3.2mmol)。緩慢加入TMSCHN2(3.2mmol)，隨后加入MeOH(5mL)。該溶液快速變無色并且觀察到濃重氣體排出。在放置過夜后，在真空中除去揮發性物質并且通過SiO2柱色譜法純化殘余物(0-50％EtOAc/己烷)而得到0.805g(52％)化合物114(m/z505.2(M+Na)+)。
化合物115 用DMF(4mL)稀釋化合物114(1.7mmol)并且加入哌啶(1mL)。30min后，在真空中除去揮發性物質并且通過SiO2柱色譜法(0-5％MeOH/DCM)純化殘余物而得到0.414(94％)化合物115，為非晶形白色固體(m/z261.0(M+H)+)。
實施例BK的制備 方案54
化合物BK 在THF(7mL)中合并化合物79(0.70mmol)和化合物29(0.91mmol)。在室溫下連續加入HOBt(0.91mmol)，DIPEA(1.05mmol)和BDC(0.91mmol)并且將該反應體系放置過夜。在真空中除去揮發性物質并且將殘余物溶于3/1(CHCl3/IPA)和飽和Na2CO3(各15mL)。用3/1(CHCl3/IPA)(3X10mL)萃取水層并且用飽和Na2CO3，水和鹽水(各15mL)洗滌合并的有機層。在用無水MgSO4干燥后，在真空中除去揮發性物質并且通過SiO2柱色譜法純化殘余物(0-10％MeOH/DCM)而得到8.5mg(2％)化合物BK m/z581.2(M+H)+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.91(s，1H)；7.89(s，1H)；7.15(s，1H)；6.52-6.0(brm，2H)；5.26(s，2H)；5.18(brd，J＝8.1Hz，1H)；4.55(s，2H)；4.06(brs，1H)；3.79(brs，1H)；3.48(m，2H)；3.09(s，3H，次要旋轉異構體)；3.01(s，3H，主要旋轉異構體)；2.34(m，1H)；1.60-1.30(m，8H)；1.42(d，J＝6.9Hz，6H)；0.98(t，J＝7.2Hz，6H)；0.86(m，6H)。
實施例BL的制備 方案55
實施例BL 按照與實施例BK類似的方式，使用化合物104(0.26mmol)和化合物8(0.29mmol)制備實施例BL，得到0.087g(64％)實施例BL，為非晶形白色固體，m/z691.3(M+H)+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.82(s，1H)；7.82(s，1H)；7.30-7.10(m，11H)；7.06(s，1H)；6.54(d，J＝9.6Hz，1H)；5.89(d，J＝8.4Hz，1H)；5.22(s，1H)；5.07(m，1H)；4.45(ABd，J＝16.5Hz，1H)；4.37(AB d，J＝15.6Hz，1H)；4.07(m，1H)；3.68(m，1H)；3.40(m，1H)；3.06(s，3H，次要旋轉異構體)；2.89(s，3H，主要旋轉異構體)；2.90-2.54(m，4H)；1.60-1.25(m，16H)。
實施例BMa和BMb的制備 方案56
實施例BMa和BMb 按照與實施例BK類似的方式，使用外消旋化合物108(0.36mmol)和化合物8(0.28mmol)制備實施例BMa和BMb。通過制備型HPLC分離對映體產物(Chiralcel OD-H(250X4.6mm，70∶30庚烷/IPA，30min)而得到0.008g(4％)對映體BMa(HPLC RT＝11.71min)m/z720.3(M+H)+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.73(s，1H)；7.78(s，1H)；7.41(brs，1H)；7.30-7.00(m，11H)；6.94(s，1H)；5.40(brs，1H)；5.18(brs，2H)；4.56(ABd，J＝15Hz，1H)；4.48(ABd，J＝16Hz，1H)；4.39(brs，1H)；4.05(brs，1H)；3.73(brs，1H)；3.25(s，3H，次要旋轉異構體)；3.23(m，1H)；2.98(s，3H，主要旋轉異構體)；2.82-2.30(m，10H)；1.60-1.20(m，6H)；1.32(d，J＝7Hz，6H)；和0.010g(5％)對映體BMb(HPLC RT＝15.41min)。(m/z720.3(M+H)+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.78(s，1H)；7.83(s，1H)；7.38(brd，J＝8Hz，1H)；7.30-7.7.05(m，11H)；7.02(s，1H)；5.52(d，J＝9Hz，1H)；5.25(ABd，J＝13Hz，1H)；5.21(ABd，J＝13Hz，1H)；4.85-4.62(m，2H)；4.44(d，J＝16Hz，1H)；3.99(brs，1H)；3.78(brs，1H)；3.37(brs，3H，次要旋轉異構體)；3.26(m，1H)；3.07(s，3H，主要旋轉異構體)；2.77(s，6H)；2.86-2.60(m，4H)；1.6-1.3(m，6H)；1.35(d，J＝7Hz，6H)。
實施例BN和BO的制備 方案57
實施例BP 按照與實施例BK類似的方式，使用化合物112(0.78mmol)和化合物8(0.60mmol)制備實施例BN，得到0.227g(50％)化合物BN，為無色薄膜狀物。(m/z763.3(M+H)+)。
實施例BO 按照與實施例AM類似的方式，使用實施例BN(0.29mmol)制備實施例BO，得到0.149g(72％)實施例BO，為非晶形白色固體。(m/z707.3(M+H)+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.82(s，1H)；7.84(s，1H)；7.26-7.03(m，11H)；6.99(s，1H)；6.69(d，J＝9.6，1H)；6.42(brs，1H)；5.47(brd，J＝8.7Hz，1H)；5.27(ABd，J＝13Hz，1H)；5.22(ABd，J＝13Hz，1H)；4.55(ABd，J＝16Hz，1H)；4.43(ABd，J＝16Hz，1H)；4.18(m，1H)；4.00(m，2H)；3.72(brs，1H)；2.25(m，1H)；2.99(s，3H)；2.84-2.60(m，3H)；2.54-2.42(m，1H)；1.64-1.12(m，4H)；1.37(d，J＝7Hz，6H)；1.11(d，J＝6Hz，3H)。
實施例BP-BR的制備 方案58
實施例BP 按照與實施例BK類似的方式，使用化合物52(0.22mmol)和化合物78(0.20mmol)制備實施例BP，得到0.091g(71％)實施例BP，為無色薄膜狀物(m/z654.2(M+H)+)。
實施例BQ 用在二噁烷中的4M/HCl(2mL)處理實施例BQ(0.14mmol)而在5min內得到白色沉淀。除去溶劑并且將固體溶于MeOH。在真空中濃縮而得到0.083g(99％)實施例BQ的HCl鹽，為無色薄膜狀物(m/z554.1(M+H)+；1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ10.03(s，1H)；8.41(s，1H)；7.81(s，1H)；5.48(s，2H，次要旋轉異構體)；5.35(s，2H，主要旋轉異構體)；4.74(s，2H)；4.34(brs，1H)；3.90(brs，1H)；3.78-3.54(m，2H)；3.20-2.98(m，5H)；2.20(brs，1H)；2.07(brs，1H)；1.60-1.4(m，10H)；1.12(m，6H)。
實施例BR 將實施例BQ(0.11mmol)溶于MeOH(1.5mL)。加入甲醛(在H2O中37％，13.4mmol)并且放置10min。加入NaHB(OAc)3(0.324mmol)并且將該反應混合物在室溫下放置過夜。再加入更多甲醛(13.4mmol)和NaHB(OAc)3(0.324mmol)并且在室溫下再放置6h。在真空中除去溶劑并且通過制備型HPLC分離產物而得到0.058g(77％)實施例BR的TFA鹽，為非晶形固體。m/z582.3(M+H)+；1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ9.07(s，1H)；7.91(s，1H)；7.25(s，1H)；5.47(s，2H，次要旋轉異構體)；5.28(s，2H，主要旋轉異構體)；4.59(ABd，J＝16Hz，1H)；4.53(ABd，J＝16Hz，1H)；4.31(dd，J＝9.2，5Hz，1H)；3.88(m，1H)；3.59(m，1H)；3.32(m，1H)；3.20(m，2H)；2.98(s，3H)；2.89(brs，6H)；2.23(m，1H)；2.00(m，1H)；1.44(m，4H)；1.37(d，J＝7Hz，6H)；1.10(m，6H)。
實施例BS和BT的制備 方案5
化合物116 按照與實施例75類似的方式，使用化合物4(0.76mmol)和化合物47(0.64mmol)制備化合物116，得到0.218g(90％)化合物116，為泡沫狀白色固體(m/z384.1(M+H)+)。
實施例BS 按照與實施例BK類似的方式，使用化合物116(0.28mmol)和化合物8(0.25mmol)制備實施例BS，得到0.139g(72％)實施例BS，為無色薄膜狀物(m/z775.3(M+H)+)。
實施例BT 按照與實施例AM類似的方式，使用實施例BU(0.18mmol)制備實施例BT，得到0.080g(62％)實施例BT，為非晶形白色固體。m/z719.3(M+H)+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.79(s，1H)；7.82(s，1H)；7.27-7.0(m，10H)；6.98-6.82(m，1H)；6.85(s，1H)；6.44(brs，1H)；5.30(s，2H，次要旋轉異構體)；5.22(s，2H，主要旋轉異構體)；5.04(brs，1H)；4.62(ABd，J＝15Hz，1H)；4.54(ABd，J＝15Hz，1H)；4.27(brs，1H)；4.11(brs，1H)；3.97(brd，J＝10Hz，1H)；3.82，brs，1H)；3.57(brs，1H)；3.40-3.10(m，2H)；2.80-2.60(m，4H)；2.55(m，1H)；1.54(m，2H)；1.46-1.30(m，2H)；1.35(d，J＝7Hz，6H)；0.94-0.72(m，4H)。
實施例BU和BV的制備 方案6
化合物117 按照與化合物13d類似的方式制備化合物117，但將化合物4(1.5mmol)和化合物10d的L-對映體(1.15mmol)用于最終產生0.328g(88％)化合物190，為泡沫狀白色固體(m/z398.1(M+H)+)。
實施例BU 按照與實施例AL類似的方式，使用化合物117(0.33mmol)和化合物8(0.30mmol)制備實施例BU，得到0.196g(84％)實施例BU，為非晶形白色固體(m/z789.3(M+H)+)。
實施例BV 按照與實施例AM類似的方式，使用實施例BU(0.29mmol)制備實施例BV，得到0.140g(77％)實施例BV，為非晶形白色固體。m/z733.3(M+H)+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.80(s，1H)；7.84(s，1H)；7.27-7.10(m，10H)；6.70-6.10(m，1H)；6.86(s，1H)；6.20(brd，J＝7Hz，1H)；5.24(s，2H)；4.81(brd，J＝7Hz，1H)；4.82(s，2H)；4.34(brd，J＝7Hz，1H)；4.16(brs，1H)；4.07(brd，J＝6Hz，1H)；3.86(brs，1H)；3.38(brs，1H)；2.69(m，6H)；1.62-1.50(m，2H)；1.50-1.34(m，2H)；1.38(m，6H)；1.13(d，J＝6Hz，3H)；0.98-0.76(m，4H)。
實施例BW和BX的制備 方案61
實施例BW 按照與實施例BK類似的方式，使用化合物75(0.27mmol)和化合物46(0.24mmol)制備實施例BW，得到0.154g(86％)實施例BW，為非晶形白色固體(m/z733.3(M+H)+)。
實施例BX 按照與實施例AM類似的方式，使用實施例BW(0.21mmol)制備實施例BX，得到0.091g(98％)實施例BX的TFA鹽，為非晶形白色固體。m/z677.5(M+H)+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.83(s，1H)；8.77(s，1H)；7.84(s，1H)；7.77(s，1H)；7.27-7.00(m，10H)；6.62(d，J＝9Hz，1H)；6.44(d，J＝6Hz，1H)；5.35(d，J＝10Hz，1H)；5.24(s，2H)；4.69(ABd，J＝15Hz，1H)；4.62(ABd，J＝16Hz，1H)；4.14(brm，2H)；3.96-3.78(m，2H)；3.51(dd，J＝11，4.5Hz，1H)；3.38(brs，1H)；2.82-2.58(m，4H)；2.41(m，1H)；1.70-1.24(m，4H)；1.20-0.88(m，2H)；0.88-0.54(m，2H)。
實施例BY和BZ的制備 方案62
化合物118 按照與化合物104類似的方式制備化合物118，但使用化合物115(0.40mmol)而不是化合物102，使其與化合物9(0.48mmol)反應而最終生成0.075g(89％)化合物118，為泡沫狀白色固體(m/z443.4(M+H)+)。
實施例BY 按照與實施例BM類似的方式，使用化合物118(0.17mmol)和化合物8(0.15mmol)制備實施例BY，得到0.079g(62％)實施例BY，為非晶形白色固體(m/z834.3(M+H)+)。
實施例BZ 按照與實施例BQ類似的方式，使用實施例BY(0.095mmol)制備實施例BZ，得到0.082g(99％)實施例BZ的HCl鹽，為非晶形白色固體m/z734.2(M+H)+；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.08(s，1H)；7.86(brm，3H)；7.58(d，J＝9Hz，1H)；7.25-7.00(m，11H)；6.32(brs，1H)；5.16(s，2H)；4.99(brm，4H)；4.48(ABd，J＝15Hz，1H)；4.43(ABd，J＝15Hz，1H)；4.02(m，1H)；3.89(m，1H)；3.63(m，1H)；3.22(hep，J＝7Hz，1H)；2.87(s，3H)；2.76-2.56(m，4H)；1.58-1.15(m，10H)；1.29(d，J＝7Hz，6H)。
實施例CA的制備 方案63
實施例CA 用DCM(1mL)稀釋實施例R(0.11mmol)并且用4-嗎啉甲酰氯(0.13mmol)和DIPEA(0.16mmol)處理。2h后，在真空中除去揮發性物質并且通過SiO2柱色譜法純化殘余物(0-20％MeOH/DCM)而得到0.068g(76％)實施例CA，為非晶形白色固體m/z819.1(M+H)+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.82(s，1H)；7.85(s，1H)；7.27-7.07(m，12H)；6.94(s，1H)；6.26(brs，1H)；5.73(d，J＝8Hz，1H)；5.28(ABd，J＝13Hz，1H)；5.22(ABd，J＝13Hz，1H)；4.50(ABd，J＝16Hz，1H)；4.44(ABd，J＝16Hz，1H)；4.17(m，1H)；3.98(brs，1H)3.76(brs，1H)；3.68(brs，1H)；3.60(m，4H)；3.40(m，2H)，3.32(m，4H)；2.97(s，3H)；2.87(dd，J＝13，5Hz，2H)；2.73，(m，2H)；2.57(m，2H)；1.79(m，2H)；1.60-1.20(m，6H)；1.37(d，J＝7Hz，6H)。
化合物CB的制備 方案64
實施例CB 用THF(1mL)稀釋實施例AF(0.15mmol)并且用嗎啉(0.61mmol)，HOBt(0.18mmol)且最終用EDC(0.18mmol)處理。將該反應混合物放置過夜。然后用EtOAc和飽和Na2CO3稀釋該反應混合物。用EtOAc萃取水層并且用鹽水洗滌合并的有機層，用無水MgSO4干燥并且在真空中濃縮。通過制備型HPLC純化所得殘余物而得到0.024g(20％)實施例CB，為非晶形白色固體。/z790.4(M+H)+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.81(s，1H)；7.84(s，1H)；7.27-7.10(m，10H)；6.96(s，1H)；6.78(d，J＝8Hz，1H)；6.67(s，1H)；5.36(d，J＝9Hz，1H)；5.27(ABd，J＝13Hz，1H)；5.20(ABd，J＝13Hz，1H)；4.59(s，1H)；4.51(s，2H)；4.02(m，1H)；3.80-3.30(m，10H)；2.98(s，3H)；2.90-2.45(m，6H)；1.52(m，2H)；1.39(d，J＝7Hz，6H)；1.32(m，2H)。
化合物CC的制備 方案65
實施例CC 按照與實施例CB類似的方式制備實施例CC，但使用N-甲基哌嗪(0.16mmol)與化合物AF(0.10mmol)反應而不是嗎啉并且加入DIPEA(0.19mmol)產生0.009g(11％)實施例CC，為非晶形白色固體m/z803.4(M+H)+；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.80(s，1H)；7.84(s，1H)；7.27-7.10(m，11H)；6.91(s，1H)；6.78(m，2H)；5.27(ABd，J＝13Hz，1H)；5.21(ABd，J＝13Hz，1H)；4.59(m，1H)；4.49(ABd，J＝16Hz，4.44(ABd，J＝16Hz，1H)；4.01(m，1H)；3.90-3.40(m，4H)；3.27(hep，J＝7Hz，1H)；3.10-2.90(m，1H)；2.97(s，3H)；2.90-2.30(m，11H)；1.60-1.25(m，6H)；1.37(d，J＝7Hz，6H)。
實施例CD的制備 方案66
實施例CD 向實施例R(30.5mg，0.043mmol)在甲醇(1.5mL)中的溶液中加入甲醛(1mL，在H2O中37％)。在攪拌10分鐘后，加入NaBH(OAc)3(49mg，0.23mmol)并且將所得混合物攪拌10h。使用LC/MS監測反應。當LC/MS顯示不存在原料實施例R，將該反應混合物蒸發至干并且通過棉絮塞過濾。然后通過CombiFlash純化粗產物(10％MeOH/CH2Cl2)而得到29.7mg實施例CD。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.78(s，1H)；7.83(s，1H)；7.12-7.22(m，10H)；6.85(s，1H)；5.83(d，1H，J＝8.5Hz)，5.23(dAB，2H，J＝13.1Hz)；4.49(dAB，2H，J＝16.5Hz)；4.29(m，1H)；4.15(m，1H)；3.75(m，1H)；3.30(m，1H)；2.93(s，3H)；2.87(dd，1H，J1＝5.5Hz，J2＝13.5Hz)；2.72(m，2H)；2.66(dd，J1＝7.3Hz，J2＝13.3Hz)，2.47(brs，1H)，2.36(brs，1H)，2.23(s，6H)，1.91(m，2H)，1.56(m，2H)，1.40(m，2H)，1.40(d，6H，J＝6.8Hz)。m/z734(M+H)+；756(M+Na)+； 實施例CE的制備 方案67
化合物119 化合物119商購自Aldrich并且作為普遍可接受的使用。
化合物120 將化合物119(200mg，0.91mmol)，化合物8(373.7mg，0.91mmol)，EDC(212mg，1.37mmol)，HOBt(160.3mg，1.19mmol)和iPr2NEt(794.7μL，4.56mmol)在THF中的混合物在室溫下攪拌10h。然后將該混合物蒸發至小體積并且通過CombiFlash純化(用1-10％MeOH/CH2Cl2洗脫)。收集含靶化合物的級分并且通過CombiFlash再純化(40-100％EtOAc/己烷)而得到449mg化合物120，為油狀物。(m/z611.0(M+H)+)。
實施例CE 用HCl/二噁烷(3mL)處理化合物120(449mg，0.74mmol)。將所得混合物蒸發至干并且凍干至得到373.6mg白色固體。
向上述白色化合物(52.5mg，0.096mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入化合物9(19.8mg，0.096mmol)，CDI(15.6mg，0.096mmol)，隨后加入iPr2NEt(33.4μL，0.192mmol)。將該混合物攪拌20h，此后將其蒸發至干。向該混合物中加入CH2Cl2，然后通過棉絮塞過濾。將濾液蒸發至干并且用CombiFlash純化。收集含實施例CE的級分并且使用TLC再純化而得到15.1mg實施例CE。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.79(s，1H)；7.82(s，1H)；7.09-7.27(m，10H)，6.94(s，1H)；6.25(d，2H，J＝8.7Hz)；5.23(s，2H)；5.17(brs，1H)；4.43(dAB，2H，J＝16.5Hz)；4.29(m，1H)；4.13(m，1H)，3.76(m，2H)；3.48(m，1H)；3.29(s，3H)；3.25(m，1H)，2.94(s，3H)，2.65-2.82(m，4H)，1.75(m，2H)，1.54(m，2H)，1.39(d，5H，J＝6.9Hz)。m/z707(M+H)+；729(M+Na)+。
實施例CF的制備 方案68
實施例CF 使用與實施例CE相同的方法制備實施例CF，但使用化合物68替代化合物9。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.79(s，1H)；8.74(s，1H)，7.81(s，1H)，7.73(s，1H)；7.12-7.27(m，10H)；6.15(d，1H，J＝8.7Hz)，5.39(d，1H，J＝6.8Hz)；5.21(s，2H)，5.06(d，J＝9.1Hz，1H)；4.64(dAB，2H，J＝15.5Hz)；4.28(m，1H)；4.134(m，1H)，3.79(m，1H)，3.70(m，1H)；3.34(m，1H)；3.28(s，3H)；2.87(s，3H)；2.72(m，4H)；1.57(m，2H)；1.50(m，2H)。(m/z665.2(M+H)+；687.3(M+Na)+。
化合物CG的制備 方案69
化合物121 化合物121商購自Aldrich并且作為普遍接受的使用。
化合物122 向化合物121(2.05g，11.3mmol)在CH2Cl2(40mL)中的混懸液中加入iPr2NEt(5.87mL，33.9mmol)，隨后加入CDI(1.86g，11.3mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌6h，然后加入化合物9(2.33g，11.3mmol)。將所得混合物再攪拌10h，此后將其蒸發至干。將該混合物再溶于CH2Cl2并且通過過濾除去固體。將濾液蒸發至干并且通過CombiFlash純化(用20-80％EtOAc/己烷洗脫)而得到3.2g化合物122，為淡黃色油狀物。m/z 298.0(M+H)+。
化合物123 向化合物122(3.2g，10.8mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入新近制備的1M LiOH(10.8mmol)。將兩相反應體系在室溫下劇烈攪拌16h，此后用1M HCl淬滅。將該混合物的pH調整至2.5-3且然后蒸發至小體積。使該混合物分配在CH2Cl2與鹽水(50mL)之間，分離水層并且用CH2Cl2萃取兩次。用無水Na2SO4干燥合并的CH2Cl2層并且濃縮而得到3.37g化合物123，為淡黃色油狀物，將其不經進一步純化使用。m/z316.0(M+H)+，338(M+Na)+； 實施例CG 按照實施例C相同的操作制備實施例CG，但使用化合物123而不是化合物7。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ8.80(s，1H)；7.83(s，1H)，7.11-7.26(m，10H)，6.96(s，1H)；7.12-7.27(m，10H)；6.52(brs，1H)，6.40(brs，1H)，5.23(s，2H)，5.20(m，1H)，4.44(dAB，2H，J＝15.5Hz)，4.39(m，1H)，4.11(m，1H)，3.80(m，1H)，3.61(m，2H)，3.28(sep，1H，J＝7.0Hz)；2.94(s，3H)，2.79(dd，1H，J1＝6.1Hz，J2＝13.4Hz)；2.71(m，3H)，1.93(m，1H)，1.71(m，1H)，1.54(m，1H)，1.38(d，6H，J＝7.0Hz)1.37(m，1H)。()+；m/z707.3(M+H)+)，729.2(M+Na)+。
化合物100的制備 方案70
使用用于制備化合物122相同的方法制備化合物100，但使用化合物9替代化合物68。
實施例CH的制備 方案71
化合物124和125 向化合物29(135mg，0.43mmol)和化合物22(116mg，0.43mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入HOBt(70mg，0.52mmol)，EDC(94μL，0.52mmol)和二異丙基乙胺(150μL，0.83mmol)。將該混合物攪拌12小時并且濃縮。通過反相HPLC純化而得到化合物124(70mg)和化合物125(120mg)。化合物1241H-NMR(CDCl3)δ7.2-7.1(10H，m)，7.0(2H，s)，6.45(2H，m)，6.15(2H，m)，4.45(4H，s)，4.1(2H，m)，3.96(2H，m)，3.3(2H，m)，2.98(6H，s)，2.7(4H，m)，2.1(2H，m)，1.6-1.3(16H，m)，0.90(12H，m)。m/z859.3(M+H)+；化合物125m/z564.3(M+H)+ 化合物126 向化合物125(120mg，0.21mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中加入37％甲醛溶液(17μL，0.23mmol)，隨后加入HOAc(24μl，0.42mmol)。將該混合物攪拌2小時并且加入NaBH(OAc)3(140mg，0.63mmol)。將該混合物再攪拌2小時并且用EtOAc稀釋。用飽和Na2CO3溶液，水和鹽水洗滌有機相并且用Na2SO4干燥。濃縮而得到化合物126，將其不經進一步純化使用。m/z578.3(M+H)+ 實施例CH 按照用于制備實施例L的操作制備實施例CH(26mg)，但使用化合物126而不是化合物22。1H-NMR(CDCl3)δ8.91(1H，m)，7.82(1H，m)，7.2-7.0(11H，m)，6.4(1H，m)，6.2(1H，m)，5.23-5.05(2H，m)，4.44(2H，s)，4.44(1H，m)，4.2(1H，m)，3.95(1H，m)，3.32(1H，m)，2.98(3H，s)，2.8-2.5(7H，m)，2.15(1H，m)，1.7-1.2(10H，m)，0.88(6H，m)。m/z719.3(M+H)+ 實施例CI的制備 方案72
化合物127 按照用于制備化合物126的操作制備化合物127(110mg)，但使用化合物8而不是化合物125。m/z424.4(M+H)+ 實施例CI 按照用于制備實施例C的操作制備實施例CI(7mg)，但使用化合物127和29而不是化合物8和7。1H-NMR(CDCl3)δ9.0(1H，s)，8.92(1H，s)，7.4-7.0(11H，m)，5.25(2H，m)，4.6-4.0(5H，m)，3.4(1H，m)，3.1-2.6(10H，m)，1.9(1H，m)，1.8(10H，m)，0.9(6H，m)；m/z719.2(M+H)+ 化合物CJ的制備 方案73
化合物128 向化合物21(100mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。將該混合物攪拌3小時并且蒸發過量的試劑。用EtOAc稀釋油狀物且然后用飽和Na2CO3溶液(2x)，水(2x)和鹽水洗滌并且用Na2SO4干燥。濃縮而得到化合物128(46mg)。m/z267.1(M+H)+ 化合物129 按照化合物8的操作制備化合物129(44mg)，但使用化合物128而不是化合物22。m/z408.10(M+H)+ 實施例CJ 按照實施例C的操作制備實施例CJ(55mg)，但使用化合物129和29而不是化合物8和7。1H-NMR(CDCl3)δ8.81(1H，s)，7.85(1H，s)，7.2-7.0(11H，m)，6.4(1H，m)，6.12(1H，m)，5.44(2H，m)，5.26(2H，s)，4.85(1H，m)，4.70(1H，m)，4.4(3H，m)，4.06(1H，m)，3.25(1H，m)，2.98(3H，s)，2.78(4H，m)，2.21(1H，m)，1.38(6H，m)，0.88(6H，m)；m/z703.2(M+H)+ 化合物CK和CL的制備 方案74
實施例CK 按照用于制備實施例C的操作制備實施例CK(88mg)，但使用化合物49而不是化合物7。m/z749.2(M+H)+ 實施例CL 將實施例CK(85mg)和TFA(5mL)的混合物攪拌3小時。蒸發過量的TFA并且在高度真空中干燥該混合物。將該混合物溶于THF(5mL)并且加入1.0N氫氧化鈉，直到pH為11。將該溶液攪拌10分鐘并且用EtOAc萃取。用水，鹽水洗滌有機相并且用Na2SO4干燥。
濃縮并且通過快速柱色譜法純化(EtOAc)而得到實施例CL(66mg)。1H-NMR(CDCl3)δ8.81(1H，s)，7.84(1H，s)，7.30-6.96(11H，m)，5.22(2H，s)，4.90(1H，m)，4.45(1H，m)，4.35-4.0(4H，m)，3.8(1H，m)，3.6(1H，m)，3.21(1H，m)，2.95(3H，s)，2.8-2.6(4H，m)，2.0-1.4(4H，m)，1.25(6H，m)。m/z693.2(M+H)+。
實施例CM的制備 方案75
化合物130 化合物130商購自(TCI)并且作為普遍接受的使用。
化合物131 向在0℃下化合物130(510mg，3mmol)在甲醇(12mL)中的溶液中滴加亞硫酰氯(0.5mL，6.6mmol)。將該混合物在0℃下攪拌30分鐘并且使其達到回流3小時。濃縮而得到化合物131，為白色固體。
化合物132 向化合物131(3mmol)和二異丙基乙胺(2mL，12mmol)在二氯甲烷(35mL)中的攪拌溶液中加入CDI(486mg，3mmol)。將該混合物攪拌12小時。加入化合物9并且將該混合物再攪拌12小時。濃縮并且通過快速柱色譜法純化(CH2Cl2/iPrOH＝10/1)而得到化合物132(414mg)。m/z380.0(M+H)+ 化合物133 按照用于制備化合物67的操作制備化合物133，但使用化合物132而不是化合物66。m/z364.0(M-H)- 實施例CM 按照實施例C的操作制備實施例CM(600mg)，但使用化合物133而不是化合物7。1H-NMR(CDCl3)δ9.18(1H，s)，8.35(1H，s)，7.95(1H，s)，7.6(1H，m)，7.3-7.0(11H，m)，5.22(2H，m)，4.70(1H，m)，4.50(2H，m)，4.05(1H，m)，3.86(3H，s)，3.80(2H，m)，3.55(1H，m)，3.10(1H，m)，2.90(3H，s)，2.70(4H，m)，1.45(10H，m)；m/z757.3(M+H)+ 實施例O，P，CN和CO的制備 方案76
實施例O 按照實施例C的操作制備實施例O(17mg)，但使用化合物46和49而不是化合物8和7。m/z749.3(M+H)+ 實施例CN 按照用于制備實施例C的操作制備實施例CN(22mg)，但使用化合物46和13e而不是化合物8和7。m/z763.2(M+H)+ 實施例P 按照用于制備實施例CM的操作制備實施例P(12mg)，但使用實施例O而不是實施例CL。1H-NMR(CDCl3)δ8.76(1H，s)，7.79(1H，s)，7.25-6.9(11H，m)，6.51(1H，寬峰)，5.42(1H，m)，5.18(2H，m)，4.42(2H，m)，4.22(1H，m)，4.10(1H，m)，3.95(1H，m)，3.79(1H，m)，3.58(1H，m)，3.23(1H，m)，2.93(3H，s)，2.9-2.5(4H，m)，1.6-1.2(10H，m)；m/z693.2(M+H)+。
化合物CO 按照用于制備實施例CL的操作制備實施例CO(13mg)，但使用實施例CN而不是化合物CK。1H-NMR(CDCl3)δ8.85(1H，m)，7.88(1H，m)，7.3-7.0(11H，m)，6.55(1H，m)，6.24(1H，m)，5.45(1H，m)，5.23(2H，m)，4.6(2H，m)，4.2(1H，m)，4.0(2H，m)，3.7(1H，m)，3.5(1H，m)，3.02(3H，s)，2.70(4H，m)，1.6-1.0(13H，m)；m/z707.3(M+H)+。
實施例CP-CS的制備 方案77
化合物134 使用對化合物76所述的操作制備化合物134，但使用CBZ-D-丙氨醇而不是CBZ-L-丙氨醇。
化合物135 按照用于制備化合物8的操作制備化合物135，但使用化合物134而不是化合物22。
實施例CP 按照用于制備實施例C的操作制備實施例CP(12mg)，但使用化合物135和49而不是化合物8和7。m/z597.2(M+H)+。
實施例CQ 按照用于制備實施例C的操作制備實施例CQ(11mg)，但使用化合物135和13d而不是化合物8和7。m/z611.2(M+H)+。
實施例CR 按照用于制備實施例P的操作制備實施例CR(7mg)，但使用實施例CP而不是實施例O。1H-NMR(CDCl3)δ8.82(1H，s)，7.88(1H，s)，7.02(1H，s)，6.92(1H，m)，5.28(2H，s)，5.10(1H，m)，4.5(2H，m)，4.15(2H，m)，3.88(1H，m)，3.8-3.5(2H，m)，3.35(1H，m)，3.0(3H，s)，1.5-1.0(16H，m)；m/z541.1(M+H)+。
實施例CS 按照用于制備實施例CO的操作制備實施例CS(8mg)，但使用實施例CQ而不是實施例CN。1H-NMR(CDCl3)δ8.83(1H，s)，7.88(1H，s)，6.98(1H，s)，6.81(1H，m)，6.58(1H，m)，5.28(2H，s)，5.18(1H，m)，4.4-4.3(2H，m)，4.03(1H，m)，3.85(1H，m)，3.58(2H，m)，3.3(1H，m)，2.99(3H，s)，1.5-0.98(19H，m)；m/z555.2(M+H)+。
實施例CT-CV的制備 方案78
化合物136 化合物136a-c為商購的(Sigma-Aldrich)。
化合物137 向化合物136(20mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中滴加苯甲醛(40mmol)。將該混合物攪拌2小時并且冷卻至0℃。分部分加入硼氫化鈉(44mmol)。將該混合物溫至25℃并且攪拌2小時。加入乙酸(10mL)并且將該混合物攪拌10分鐘。除去甲醇并且使用EtOAc和3NNaOH溶液分配該混合物。分離有機層并且用EtOAc(2x)萃取水相。用水，鹽水洗滌合并的有機層并且用Na2SO4干燥。濃縮而得到化合物137。
化合物138 按照用于制備化合物8的操作制備化合物138，但使用化合物137而不是化合物22。
實施例CT 按照用于制備實施例C的操作制備實施例CT(70mg)，但使用化合物29和138a而不是化合物13a和8。1H-NMR(CDCl3)δ8.79(1H，s)，7.86(1H，s)，6.97(1H，s)，6.49(1H，m)，6.15(1H，m)，5.28(2H，s)，5.20(1H，m)，4.44(2H，m)，4.05(1H，m)，3.25(5H，m)，3.0(3H，s)，2.24(1H，m)，1.8-1.45(4H，m)，1.38(6H，m)，0.97(6H，m)；m/z525.2(M+H)+。
實施例CU 按照用于制備實施例C的操作制備實施例CU(140mg)，但使用化合物29和138b而不是化合物13a和8。1H-NMR(CDCl3)δ8.78(1H，s)，7.85(1H，m)，7.4-7.05(10H，m)，6.93(1H，s)，5.90(1H，m)，5.35(2H，s)，4.9-4.6(2H，m)，4.6-4.4(4H，m)，4.2(1H，m)，3.4-3.05(5H，m)，3.0(3H，s)，2.0(1H，m)，1.8-1.3(10H，m)，0.90(6H，m)；m/z705.2(M+H)+。
實施例CV 按照用于制備實施例C的操作制備實施例CV(145mg)，但使用化合物29和138c而不是化合物13a和8。1H-NMR(CDCl3)δ8.76(1H，m)，7.86(1H，m)，7.4-7.02(10H，m)，6.97(1H，m)，5.75(1H，m)，5.38(2H，m)，4.95-4.3(6H，m)，4.15(1H，m)，3.4-3.0(5H，m)，3.0(3H，s)，2.2-1.6(3H，m)，1.4(6H，m)，0.88(6H，m)；m/z691.2(M+H)+。
實施例CW的制備
可以例如通過使化合物8與具有如下結構的化合物反應制備實施例CW
其中“LG”為離去基，諸如鹵素。這類化合物可以通過使用公知方法，諸如Hunsdieker反應或Kochi反應或類似方法使相應羧酸或酯(例如化合物28或29)的一-碳降解制備。
實施例CX和CY的制備
化合物139 在0℃向三光氣(1.1g，3.7mmol)在二氯甲烷(20mL)的溶液中，緩慢加入化合物50(2.69g，10mmol)和二異丙基乙基胺(3.74mL)在二氯甲烷(35mL)中的溶液。攪拌混合物30分鐘。加入化合物68(1.27g，10mmol)和二異丙基乙基胺(3.75mL)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。攪拌混合物12小時并用EtOAc稀釋。有機相用飽和碳酸鈉溶液(2x)和鹽水洗滌，和在Na2SO4上干燥。通過快速柱色譜濃縮和純化(在己烷中10-100％EtOAc)得到化合物139(1.63g)。m/z386.8(M+H)+。
化合物140 根據用于制備化合物7的操作制備化合物140，除了使用化合物139替代化合物6。
化合物141 根據用于制備實施例C的操作制備化合物141(3g)，除了用化合物140和46替代化合物7和8。m/z764.1(M+H)+。
化合物142 向化合物141(3g)在二氯甲烷(20mL)的溶液中加入三氟乙酸(20mL)。攪拌混合物2小時和在減壓下濃縮。混合物用EtOAc稀釋，和用2N氫氧化鈉溶液(2x)、水和鹽水洗滌，和在Na2SO4上干燥。濃縮得到化合物142(2.5g)。
實施例CX 根據用于制備實施例C的操作制備實施例CX(1.56g)，除了用化合物142和乙酸替代化合物7和8。m/z706.1(M+H)+.1H NMR(CD3OD)δ8.91(1H，s)，8.88(1H，s)，7.80(2H，m)，7.22-7.01(10H，m)，5.20(2H，s)，4.8-4.6(2H，m)，4.2-4.05(2H，m)，3.75(1H，m)，3.05(1H，m)，3.0-2.6(8H，m)，1.94(3H，s)，1.7-1.3(6H，m)。
實施例CY 向化合物142(50mg，0.075mmol)在二氯甲烷(1mL)的溶液中加入三甲基乙酸酐(17μl，0.0825mmol)，然后加入二異丙基乙基胺(30μl，0.15mmol)。攪拌混合物12小時。通過快速柱色譜濃縮和純化(0-10％MeOH，在二氯甲烷中)得到實施例CY(40mg)。m/z748.2(M+H)+。1H NMR(CD3OD)δ8.98(1H，s)，8.88(1H，s)，7.80(2H，m)，7.22-7.05(10H，m)，5.20(2H，s)，4.8-4.6(2H，m)，4.2-4.0(2H，m)，3.8(1H，m)，3.2-3.05(1H，m)，2.9-2.6(8H，m)，1.65-1.40(6H，m)，1.19(9H，s)。
實施例CZ的制備 方案80
化合物143 化合物143從Aldrich Chemical Co.商購且不需要進一步純化來使用。
實施例CZ 根據用來制備實施例C的操作制備實施例CZ(60mg)，除了使用化合物143和實施例R替代化合物7和8。m/z833.2(M+H)+。1HNMR(CD3OD)δ8.99(1H，s)，7.83(1H，s)，7.25-7.02(11H，m)，5.21(2H，s)，4.54(2H，m)，4.2-4.0(2H，m)，3.8-3.6(5H，m)，3.3(2H，m)，3.10(1H，m)，3.0-2.9(5H，m)，2.65(4H，m)，2.45(4H，m)，1.9-1.6(2H，m)，1.6-1.4(4H，m)，1.37(6H，d，J＝7.0Hz)。
實施例DA和DB的制備 方案81
實施例DA 與實施例CB類似的方式制備實施例DA，除了用2-(甲基氨基)吡啶(2.77mmol；購自Aldrich)與化合物AF(0.28mmol)反應，替代加入嗎啉和DIPEA(1.11mmol)。在這些條件下反應產生0.017g(9％)的實施例DA，作為白色固體。m/z811.0(M+H)+；1H-NMR(CD3OD，300MHz)8.98(s，1H)；8.45(d，J＝2Hz，1H)；7.95(m，1H)；7.82(s，1H)；7.45(d，J＝4Hz，1H)；7.37(m，1H)；7.20--7.08(m，11H)；5.20(s，2H)；4.59(d，J＝2Hz，1H)；4.54(m，2H)；4.03(s，1H)；；3.74(s，1H)；3.32-3.29(m，4H)；2.95(d，J＝4Hz，3H)；2.90(s，1H)；2.69(s，3H)；2.54(s，2H)；1.55-1.44(m，4H)；1.33-1.30(m，6H)。
實施例DB 與實施例CB類似的方式制備實施例DB，除了使5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡嗪(0.24mmol；購自GeneTech Inc.)與化合物AF(0.24mmol)反應，替代加入嗎啉和DIPEA(0.96mmol)。反應在這些條件下產生0.025g(15％)的實施例DB，作為澄清的油。m/z826.2(M+H)+；1H-NMR(CD3OD，300MHz)8.97(s，1H)；7.82(s，1H)；7.61(s，1H)；7.18(s，1H)；7.14(s，10H)；6.80(d，J＝8Hz，1H)；5.20(s，2H)；4.80(s，1H)；4.73-4.66(m，2H)；4.49(d，J＝4Hz，2H)；4.18-4.10(m，1H)；4.06(s，1H)；3.92-3.76(m，4H)；3.32(s，1H)；2.94-2.83(m，4H)；2.71-2.66(m，5H)；1.52-1.447(m，4H)；1.37-1.34(m，6H)。
實施例DC的制備 方案82
化合物144 根據J.Med.Chem.2005，48，141的操作制備化合物144。
實施例DC 與實施例CB類似的方式制備實施例DC，除了使3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪(化合物144)(0.08mmol)與化合物AF(0.08mmol)反應，替代加入嗎啉和DIPEA(0.32mmol)。反應在這些條件下產生0.010g(13％)的實施例DC，作為澄清的油。m/z 895.1(M+H)+；1H-NMR(CD3OD，300MHz)8.97(s，1H)；7.82(s，1H)；7.15(s，1H)；7.14(s，10H)；5.20(s，2H)；5.01(s，1H)；4.94(s，1H)；4.68-4.64(m，1H)；4.50(s，2H)；4.31(s，1H)；4.20-4.02(m，4H)；3.76(s，1H)；3.32(s，1H)；2.73-2.67(m，4H)；1.53-1.45(m，4H)；1.36(d，J ＝4Hz，6H)。
實施例DD-DI的制備 方案83
化合物147a 化合物147a從GeneTech Inc.商購且不需進一步純化使用。
化合物145a 向化合物60(82mg，0.20mmol)在CH3CN(1mL)的溶液中加入5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡嗪(化合物147a)(49mg，0.40mmol)的CH3CN(1mL)溶液，然后加入HOAc(23μl，0.40mmol)和NaBH(OAc)3(129g，0.60mmol)。攪拌混合物12小時并用EtOAc稀釋。有機相用飽和Na2CO3溶液、水和鹽水洗滌，并在硫酸鈉上干燥Na2SO4。通過快速柱色譜濃縮和純化(0-5％MeOH于二氯甲烷中)得到化合物145a(88mg)。m/z511.2(M+H)+. 化合物146a 向化合物145a(88mg，0.17mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中加入1.0N氫氧化鈉溶液(0.26mL，0.26mmol)。攪拌混合物1小時并在減壓下除去溶劑。加入在二噁烷(70μL，0.26mmol)中的4.0N鹽酸，且蒸發混合物。與DMF(2x100mL)共同蒸發得到化合物146a，其不需進一步純化用于下一個步驟。
實施例DD 根據用于制備實施例C的操作制備實施例DD(73mg)，除了使用化合物146a替代化合物7。m/z811.0(M+H)+.1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.97(s，1H)；7.81(s，1H)；7.52(s，1H)；7.25-7.11(m，11H)；6.69(s，1H)，5.19(d，J＝2Hz，2H)；4.52-4.39(m，2H)；4.28-4.24(m，1H)；4.13(s，1H)；4.06-4.03(m，2H)；3.76(s，1H)；3.61(AB d，J＝20Hz，2H)；3.35(s，1H)；2.80-2.74(m，6H)；2.71-2.68(m，3H)；2.50(s，2H)；1.94-1.77(m，2H)；1.55-1.49(m，4H)；1.38(d，J＝3Hz，6H)。
化合物147b 根據J.Med.Chem.2005，48，141的操作制備化合物147b。
化合物145b 根據用于制備化合物145a的操作化合物145b(60mg)，除了使用3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪(化合物147b)替代5，6，7，8-四氫咪唑并[1，5-a]吡嗪(化合物147a)。m/z580.2(M+H)+。
化合物146b 根據用于制備化合物146a的操作制備化合物146b，除了使用化合物145b替代化合物145a. 實施例DE 根據用于制備實施例DD制備實施例DE(51mg)，除了使用化合物146b替代化合物146a。m/z881.2(M+H)+。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.97(s，1H)；7.81(s，1H)；7.26-7.14(m，11H)；5.20(s，2H)；4.49(s，2H)；4.32-4.27(m，1H)；4.21-4.17(m，2H)；4.09(s，1H)；3.85-3.75(m，3H)；3.35(s，1H)；2.94-2.88(m，5H)；2.75-2.69(m，4H)；2.59-2.56(m，2H)；1.94-1.73(m，2H)；1.55-1.47(m，4H)；1.38(d，J＝4Hz，6H)。
化合物147c 根據J.Med.Chem.2005，48，141的操作制備化合物147c。
化合物145c 向化合物60在CH3CN(1mL)中的溶液加入3-甲基-5，6，7，8-四氫咪唑并[4，3-a]吡嗪(化合物147c)的CH3CN(1mL)溶液，然后加入HOAc和NaBH(OAc)3。攪拌混合物12小時并用EtOAc稀釋。有機相用飽和Na2CO3溶液，水和鹽水洗滌，并在硫酸鈉上干燥。通過快速柱色譜濃縮和純化(0-5％MeOH，于二氯甲烷中)得到化合物145c。
化合物146c 向化合物145c的乙醇溶液中加入1.0N氫氧化鈉溶液。攪拌混合物1小時，且在減壓下除去溶劑。加入于二噁烷中的4.0N鹽酸，且蒸發混合物。與DMF共蒸發得到化合物146c，其不需要進一步純化用于下一個步驟中。
實施例DF 根據用于制備實施例DD的操作制備實施例DF，除了使用化合物146c替代化合物146a。
化合物147d，147e，和147f 化合物147d和147f可分別從Chem-Impex International和ASDIInc.商購。根據J.Med.Chem.2005，48，141的操作制備化合物147e。
實施例DG 根據用于制備實施例DD的操作制備實施例DG，除了使用化合物146d替代化合物146a。
實施例DH 根據用于制備實施例DD的操作制備實施例DH，除了使用化合物146e替代化合物146a。
實施例DI 根據用于制備實施例DD的操作制備實施例DI，除了使用化合物146f替代化合物146a。
實施例DJ，DK，和DL的制備 方案84
化合物148 向化合物122(2.1g，7mmol)在二氯甲烷(9mL)的溶液中加入乙醇(2.6mL，45mmol)，然后加入碘化三甲基硅烷(3.5mL，25mmol)。攪拌混合物12小時，并在減壓下除去溶劑。混合物用EtOAc稀釋，且用飽和碳酸氫鈉溶液(2x)，10％NaHSO3溶液和鹽水洗滌。有機溶液在硫酸鈉上干燥。濃縮得到化合物148。m/z453.8(M+H)+. 化合物149a 向雙(2-二甲氧基乙基)胺(665mg，5mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液加入化合物148(458mg，1mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。攪拌混合物12小時，并在減壓下除去溶劑。通過快速柱色譜法純化(0-20％MeOH，于二氯甲烷)得到化合物149a(350mg)。m/z459.0(M+H)+. 化合物149b 根據用于制備化合物149a的操作制備化合物149b(303mg)，除了使用雙(2-羥基乙基)胺替代雙(2-二甲氧基乙基)胺。m/z431.0(M+H)+. 化合物149c 根據用于制備化合物149a的操作制備化合物149c(1.1g)，除了使用N-(2-羥基乙基)-N-(2-二甲氧基乙基)胺替代雙(2-二甲氧基乙基)胺。m/z445.0(M+H)+. 化合物150a 根據用于制備化合物7的操作制備化合物150a，除了使用化合物149a替代化合物6。m/z431.0(M+H)+. 化合物150b 根據用于制備化合物7的操作制備化合物150b，除了使用化合物149b替代化合物6。m/z403.0(M+H)+. 化合物150c 根據用于制備化合物7的操作制備化合物150c，除了使用化合物149c替代化合物6。m/z417.0(M+H)+. 實施例DJ 實施例DJ(280mg)根據用于制備實施例C的操作來制備，除了使用化合物150a替代化合物7。m/z822.3(M+H)+。1H NMR(CD3OD)δ8.98(1H，s)，7.82(1H，s)，7.24-7.10(11H，m)，5.20(2H，m)，4.52(2H，m)，4.2-4.0(2H，m)，3.75(1H，m)，3.4(3H，m)，3.3-3.2(8H，m)，2.97(3H，s)，2.8-2.4(10H，m)，1.8-1.4(6H，m)，1.37(6H，d，J＝7.0Hz)。
實施例DK 實施例DK(8mg)根據用于制備實施例C的操作來制備，除了使用化合物150b替代化合物7。m/z794.3(M+H)+。1H NMR(CD3OD)δ9.01(1H，s)，7.84(1H，s)，7.22-7.10(11H，m)，5.20(2H，s)，4.65-4.45(2H，m)，4.25(1H，m)，4.12(1H，m)，3.85(4H，m)，3.80(1H，m)，3.4-3.2(7H，m)，2.95(3H，s)，2.8-2.6(4H，m)，2.2-1.8(2H，m)，1.6-1.4(4H，m)，1.37(6H，d，J＝6.5Hz)。
實施例DL 實施例DL(5mg)根據用于制備實施例C的操作來制備，除了使用化合物150c替代化合物7。m/z808.2(M+H)+。1H NMR(CD3OD)δ9.0(1H，s)，7.83(1H，s)，7.22-7.05(11H，m)，5.21(2H，s)，4.55(2H，m)，4.25(1H，m)，4.15(1H，m)，3.9-3.65(5H，m)，3.45-3.20(10H，m)，2.96(3H，s)，2.8-2.6(4H，m)，2.2-1.8(2H，m)，1.6-1.4(4H，m)，1.37(6H，d，J＝7.0Hz)。
實施例DM的制備 方案85
實施例DM 向實施例W(1.36g，1.9mmol)在二氯乙烷(8mL)的溶液中加入琥珀酸酐(231mg，2.3mmol)。將該混合物在45℃加熱12小時。除去溶劑，且在高真空下干燥所得的白色固體。向該干燥的固體加入乙酸鈉(57mg，0.69mmol)，然后加入乙酸酐(8mL)。將該混合物在85℃加熱1小時，且在減壓下除去溶劑。殘余物用EtOAc稀釋，且用水、飽和NaHCO3，水和鹽水洗滌，且在硫酸鈉上干燥。通過快速柱色譜濃縮和純化(0-15％ iPrOH(梯度)，于二氯甲烷中)得到實施例DM(130mg)。m/z788.1(M+H)+。1H NMR(CD3OD)δ8.97(1H，s)，7.82(1H，s)，7.22-7.01(11H，m)，5.20(2H，s)，4.56(2H，m)，4.15-3.95(2H，m)，3.75(1H，m)，3.5-3.2(3H，m)，3.0(3H，s)，2.8-2.5(8H，m)，1.8-1.35(6H，m)，1.34(6H，m)。
實施例DN的制備 方案86
化合物151 化合物151可從Aldrich Chemical Co.商購且不需要純化使用。
化合物152 與制備化合物132的那些類似的操作制備化合物152，化合物除了使用化合物151替代化合物131。m/z 415.0(M+H)+. 化合物153 根據用于制備化合物7的操作制備化合物153，除了使用化合物152替代化合物6。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.13-7.05(m，2H)，6.97(t，J＝7.8Hz，1H)，6.75(s，1H)，4.68-4.60(m，1H)，4.50-4.30(m，2H)，3.44-3.14(m，3H)，2.85(s，3H)，1.36-1.38(m，6H)。
實施例DN 根據用于實施例C的操作制備實施例DN，除了使用化合物153替代化合物7。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.93(s，1H)，7.80(s，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25-6.95(m，13H)，6.68(s，1H)，5.18(s，2H)，4.60-4.30(m，3H)，4.10-3.95(m，1H)，3.75-3.60(m，1H)，3.30-2.95(m，3H)，2.90-2.80(m，4H)，2.75-2.50(m，4H)，1.50-1.05(m，10H)；m/z 792.1(M+H)+. 實施例DO的制備 方案87
化合物154 化合物154可從Chem-Impex商購且不需要純化使用。
化合物155 根據用于制備化合物94的操作制備化合物155，除了使用化合物154替代化合物93。1H-NMR(300MHz，D2O)δ9.0(s，1H)，7.42(s，1H)，4.40(t，J＝7.8Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.50-3.25(m，2H)。
化合物156 根據制備化合物132的那些類似的操作制備化合物156，除了使用化合物155替代化合物131。m/z 383.1(M+H)+. 化合物157 根據用于制備化合物7的操作制備化合物157，除了使用化合物156替代化合物6。m/z 368.9(M+H)+；367.0(M-H)-. 實施例DO 根據用于實施例C的操作制備實施例DO，除了使用化合物157替代化合物7。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.97(s，1H)，8.89(s，1H)，7.98(s，1H)，7.83(s，1H)，7.25-7.00(m，11H)，5.20(s，2H)，4.60-4.35(m，3H)，4.10-3.95(m，1H)，3.80-3.65(m，1H)，3.20-3.02(m，2H)，3.02-2.82(m，7H)，2.75-2.60(m，4H)，1.60-1.25(m，10H)；m/z 760.0(M+H)+. 實施例DP的制備 方案88
化合物158 化合物158可從Aldrich Chemical Co.商購且不需要進一步純化使用。
化合物159 根據用于制備化合物94的操作制備化合物159，除了使用化合物158替代化合物93。m/z 232.9(M+H)+. 化合物160 在0℃向化合物159(150mg，0.56mmol)和DIPEA(0.39mL，2.24mmol)在二氯甲烷(10mL)的溶液中緩慢加入光氣的甲苯(0.44mL，20％在甲苯中，0.84mmol)溶液。在0℃攪拌混合物2小時然后用更多的二氯甲烷(50mL)稀釋。用水洗滌有機層并在硫酸鈉上干燥。過濾后，在真空濃縮濾液。將所得的殘余物溶于二氯甲烷(5mL)，然后加入DIPEA(0.39mL，2.24mmol)和化合物9(143mg，0.84mmol)。在室溫攪拌混合物16小時，然后用二氯甲烷(50mL)稀釋。有機層用水(2X)和鹽水(1X)洗滌，并在硫酸鈉上干燥。通過柱色譜濃縮和純化得到化合物160(100mg)。m/z 429.0(M+H)+. 化合物161 根據用于制備化合物7的操作制備化合物161，除了使用化合物160替代化合物6。m/z 415.0(M+H)+，413.2(M-H)-. 實施例DP 根據用于實施例C的操作制備實施例DP，除了使用化合物161替代化合物7。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.94(s，1H)，7.82(s，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25-6.95(m，13H)，6.41(s，1H)，5.22(s，2H)，4.85-4.75(m，1H)，4.30-4.00(m，3H)，3.90-3.75(m，1H)，3.30-2.95(m，3H)，2.90-2.50(m，4H)，2.42(s，3H)，2.33(s，3H)，1.65-1.25(m，10H)；m/z 806.1(M+H)+. 人肝細胞色素P450的IC50測定 材料和一般方法 采集的(n≥15個供體)人肝微粒體部分獲自BD-Gentest(Woburn，MA)，其還提供了羥基-特非那定，4’-羥基雙氯芬酸和NADPH再生系統。利托那韋由商購

口服溶液(AbbottLaboratories，Abbott Park，IL)制備。其它試劑來自Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)并且包括特非那定，非索非那定，BRL15572，雙氯芬酸和甲芬那酸。
使用作為制造商描述使用的NADPH再生系統按照一式兩份在pH7.4的50mM磷酸鉀緩沖液中進行孵育。預先測定最終微粒體蛋白質濃度在活性的線性范圍內并且在孵育過程中產生小于20％的底物消耗。所用的最終底物濃度等于在相同條件下測定的活性的表觀Km值。將抑制劑溶于DMSO并且來自底物和抑制劑媒介物的DMSO終濃度為1％(v/v)。在37℃下通過振搖進行孵育并且通過添加底物啟動。然后在0，7和15分鐘時取出等分部分。通過用包含內標的乙腈，甲酸，水(94.8％/0.2％/5％，v/v/v)混合物處理使樣品淬滅。通過以3000rpm離心10min除去沉淀的蛋白質且然后對上清液進行LC-MS分析。
LC-MS系統由Waters Acquity UPLC與二元溶劑控制器和冷卻(8℃)樣品收集儀和樣品控制器組成，它與以電噴射離子化模式操作的Micromass QuattroPremier串聯質譜儀銜接。柱為Waters AcquityUPLC BEH C182.1x50mm，1.7μm孔徑。流動相由乙腈，甲酸和水的混合物組成，流動相A的組成為1％/0.2％/98.8％(v/v/v)且流動相B的組成為94.8％/0.2％/5％(v/v/v)。注射體積為5μL且流速為0.8mL/min。通過參比在與孵育相同條件下使用可靠分析物生成的標準曲線確定代謝物濃度。
通過使用GraphPad Prism4.0軟件和S形模型進行非線性回歸計算IC50值(將CYP3A活性降低50％的抑制劑濃度)。
CYP3A抑制測定 使用特非那定氧化酶評價作為人肝CYP3A亞族的P450細胞色素(特別是CYP3A4)抑制劑的化合物的效能，即一種充分表征的Ling，K.-H.J.等在Drug Metab.Dispos.23，631-636，(1995)和Jurima-Romet，等在Drug Metab.Dispos.22，849-857，(1994)中所述的CYP3A-選擇性活性。微粒體蛋白和特非那定底物的終濃度分別為0.25mg/mL和3μM。通過用7個體積的含0.1μMBRL 15572作為內標的淬滅溶液處理終止代謝反應。再加入8個體積的水，此后離心并且取出上清液的等分部分用于LC-MS分析。
就LC-MS分析而言，通過下列步驟進行色譜洗脫以20％B開始的一系列線性梯度并且保持0.1分鐘，然后在1.5內增加至80％B，保持0.4min且然后恢復到起始條件0.05min。該系統需要再平衡至少0.25分鐘，此后進行接下來的注射。以正離子模式操作質譜儀并且監測下列前體([M+H]+)/產物離子對并且用MassLynx4.0(SP4，525)軟件定量羥基-特非那定488.7/452.4，非索非那定502.7/466.4和BRL15572 407.5/209.1。根據羥基-特非那定和羧基-特非那定(非索非那定)代謝物的總和確定特非那定氧化酶活性。
CYP2C9抑制測定 使用雙氯芬酸4’-羥化酶評價人肝CYP2C9抑制劑的化合物的效能，即一種如Leeman，T.等在Life Sci.52，29-34，(1992)中所述的該酶的特異性活性。微粒體蛋白和雙氯芬酸底物的終濃度分別為0.08mg/mL和4μM。通過用3個體積的含1μM甲芬那酸作為內標的淬滅溶液處理終止代謝反應。再離心后，加入4個體積的水。然后取出上清液的等分部分用于LC-MS分析。
就LC-MS分析而言，通過下列步驟進行色譜洗脫以20％B開始的一系列線性梯度并且保持0.3分鐘，然后在1.2分鐘內增加99％B，保持0.5分鐘且然后恢復到起始條件0.25min。該系統需再平衡至少0.25分鐘，此后進行接下來的注射。以負離子模式操作質譜儀并且監測下列前體([M-H]-)/產物離子對并且定量4’-羥基-雙氯芬酸312.4/294.2且甲芬那酸242.4/224.2。
用于HIV蛋白酶抑制劑表征的生物學試驗 HIV-1蛋白酶測定法(Ki) 本測定法基于用HIV-1蛋白酶在最初如M.V.Toth和G.R.Marshall，Int.J.Peptide Protein Res.36，544(1990)(為了所有目的而將該文獻完整地引入本文作為參考)所述的確定的反應緩沖液中對合成的六肽底物裂解進行熒光檢測。
本測定法使用(2-氨基苯甲酰基)Thr-Ile-Nle-(對-硝基)Phe-Gln-Arg作為底物和在大腸桿菌(E.Coli)中表達的重組HIV-1蛋白酶作為酶。兩種試劑均由Bachem California，Inc.(Torrance，CA；Cat.no.H-2992)提供。用于該反應的緩沖液為100mM乙酸銨，pH5.3，1M氯化鈉，1mM乙二胺四乙酸，1mM二硫蘇糖醇和10％二甲基亞砜。
為了測定抑制常數Ki，制備含相同量酶(1-2.5nM)和在反應緩沖液中不同濃度下測試的抑制劑的一系列溶液。隨后將這些溶液轉入白色96-孔平板(各190μl)并且在37℃下預孵育15min。使底物以800μM的濃度在100％二甲基亞砜中增溶并且將10μl 800μM底物加入到各孔中以便達到40μM的最終底物濃度。在37℃下使用Gemini96-孔平板熒光計(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)在λ(Ex)＝330nm和λ(Em)＝420nm測定實時反應動力學。測定與不同抑制劑濃度反應的初速度并且通過使用EnzFitter程序(Biosoft，Cambridge，U.K.)，按照Ermolieff J.，Lin X.和Tang J.，Biochemistry36，12364(1997)所述用于緊密結合競爭性抑制的算法計算Ki值(以皮摩爾濃度單位計)。
HIV-1蛋白酶測定法(IC50) 就上述Ki測定而言，IC50測定法基于使用HIV-1蛋白酶在最初如M.V.Toth和G.R.Marshall，Int.J.Peptide Protein Res.36，544(1990)所述的確定的反應緩沖液中對合成的六肽底物裂解進行熒光檢測。
本測定法使用(2-氨基苯甲酰基)Thr-Ile-Nle-(對-硝基)Phe-Gln-Arg作為底物和在大腸桿菌中表達的重組HIV-1蛋白酶作為酶。兩種試劑均由Bachem California，Inc.(Torrance，CA；Cat.nos.分別為H-2992和H-9040)提供。用于該反應的緩沖液為100mM乙酸銨，pH5.5，1M氯化鈉，1mM乙二胺四乙酸，1mM二硫蘇糖醇和10％二甲基亞砜。
為了測定IC50值，將170μL反應緩沖液轉入白色96-孔微量滴定板的各孔。制備一系列測試抑制劑在DMSO中的3-倍稀釋液并且將10μL所得稀釋液轉入微量滴定板的各孔。將10μL在反應緩沖液中20-50nM酶儲備溶液加入到96-孔平板的各孔中以便提供1-2.5nM的最終酶濃度。然后將平板在37℃下預孵育10分鐘。使底物以400μM的濃度在100％二甲亞砜中增溶并且將10μl 400μM底物加入到各孔中以便達到20μM的最終底物濃度。使用Gemini96-孔平板熒光計(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)在λ(Ex)＝330nm和λ(Em)＝420nm測定實時反應動力學。測定與不同抑制劑濃度反應的初速度并且通過使用GraphPad PrismTM軟件擬合非線性回歸曲線計算IC50值(以納摩爾濃度單位計)。
抗-HIV-1細胞培養物測定(EC50) 本測定法基于在有或沒有測試抑制劑存在下通過對病毒感染細胞的存活率進行比色檢測對HIV-1-關聯的致細胞病變效應進行定量。使用代謝底物2，3-雙(2-甲氧基-4-硝基-5-磺基苯基)-2H-四唑-5-甲酰苯胺(XTT)測定HIV-1-誘導的細胞死亡，所述的代謝底物2，3-雙(2-甲氧基-4-硝基-5-磺基苯基)-2H-四唑-5-甲酰苯胺(XTT)僅由完整細胞轉化成具有如Weislow OS，Kiser R，Fine DL，Bader J，ShoemakerRH和Boyd MR，J.Natl.Cancer Inst.81，577(1989)(為了所有目的而將該文獻完整地引入本文作為參考)所述特異性吸收特征的產物。
在37℃下用野生型HIV-1株IIIB(Advanced Biotechnologies，Columbia，MD)，使用相當于等于0.01的感染復數的病毒接種物將維持在補充了5％胎牛血清和抗生素的RPMI-1640培養基中的MT2細胞(NIH AIDS試劑程序，Cat#237)感染3小時。使在培養基中的感染細胞分布入96-孔平板(以100μl/孔的20,000個細胞)并且在37℃和一組含5-倍測試抑制劑的系列稀釋液的溶液(100μl/孔)存在下孵育5天。還使未處理的感染的細胞和未處理的模擬感染的對照組細胞分布入96-孔平板并且在相同條件下孵育。
為了測定所測試抑制劑的抗病毒活性，在55℃下在水浴中使在磷酸緩沖鹽水pH7.4中2mg/mL濃度的底物XTT溶液(6mL/測定平板)加熱5min，此后每6mL XTT溶液加入50μl N-甲基二甲基苯基吡唑酮鎓(n-methylphen azonium methasulfate)(5μg/mL)。在從測定平板的各孔中取出100μl培養基后，將100μl XTT底物溶液加入到各孔中。將細胞和XTT溶液在37℃下和CO2孵育箱中孵育45-60min。為了使病毒失活，向各孔中加入20μl 2％TritonX-100。根據在450nm處的吸收度，以分光光度法對如通過產生的XTT代謝物量確定的存活率進行定量(其中扣除在650nm處的背景吸收度)。將來自本測定的數據表示為相對于未處理對照組的百分比吸收度并且將50％有效濃度(EC50)計算為使感染的化合物處理的細胞中XTT代謝物產生百分比增加至未感染的無化合物細胞產生的50％的化合物濃度。
在40％人血清或人血清蛋白存在下的抗-HIV-1細胞培養物測定(EC50) 本測定法基本上與上述抗-HIV-1細胞培養物測定法相同，但在有或沒有生理濃度的40％人血清(Type AB Male Cambrex 14-498E)或人血清蛋白(人α-酸糖蛋白，SigmaG-9885；人血清白蛋白，Sigma A1653，96-99％)存在下進行感染。如上所述測定HIV-1-誘導的細胞死亡，但將在96-孔平板中分布的感染細胞在80％人血清(2X濃度)或2mg/mL人α-酸糖蛋白+70mg/mL HSA(2X濃度)而非培養基中孵育。
細胞毒性細胞培養物測定(CC50) 本測定法基于使用如Weislow OS，Kiser R，Fine DL，Bader J，Shoemaker RH和Boyd MR，J.Natl.Cancer Inst.81，577(1989)所述的代謝底物2，3-雙(2-甲氧基-4-硝基-5-磺基苯基)-2H-四唑-5-甲酰苯胺(XTT)對測試化合物進行的細胞毒性效應評價。本測定法基本上與上述測定法相同(抗-HIV-1細胞培養物測定法)，但不感染細胞。如上所述測定化合物誘導的細胞死亡(或生長減少)。
將維持在補充了5％胎牛血清和抗生素的RPMI-1640培養基的MT-2細胞分布在96-孔平板(100μl/孔中的20,000個細胞)中并且在37℃和有或沒有5-倍測試抑制劑系列稀釋液(100μl/孔)存在下孵育5天。對照組包括未處理的感染細胞和被1μM P4405(鬼臼毒素，SigmaCat#P4405)保護的感染細胞。
為了測定細胞毒性，在55℃下和黑暗中的水浴中使在磷酸緩沖鹽水pH7.4中2mg/mL濃度的XTT溶液(6mL/測定平板)加熱5min，此后每6mL XTT溶液加入50μl N-甲基二甲基苯基吡唑酮鎓(5μg/mL)。在從測定平板的各孔中取出100μl培養基后，將100μl XTT底物溶液加入到各孔中。將細胞和XTT溶液在37℃下和CO2孵育箱中孵育45-60min。為了使病毒失活，向各孔中加入20μl 2％Triton X-100。根據在450nm處的吸收度，以分光光度法對如通過產生的XTT代謝物量確定的存活率進行定量(其中扣除在650nm處的背景吸收度)。將來自本測定的數據表示為相對于未處理對照組的百分比吸收度并且將50％細胞毒性濃度(EC50)計算為使化合物處理細胞中的細胞生長百分比增加至由未感染的無化合物的細胞提供的細胞生長的50％的化合物濃度。
基于有代表性的實施例CX-CZ，DA，和DM-DN的實驗數據證實本發明式IV的化合物可以具有由IC50約100nM-約4700nM表示的范圍的CYP4503A4抑制活性和由IC50約500nM-大于約25000nM表示的范圍的CYP4502C9抑制活性。
基于有代表性的實施例CX-CZ，DA-DE，DJ-DK，和DM的實驗數據證實本發明式IV的化合物可以具有由HIV EC50約300nM-大于約30000nM表示的范圍的蛋白酶抑制活性。
基于有代表性的實施例CX-CZ，DA，DJ-DK，和DM的實驗數據具有由IC50約80-350nM表示的范圍的CYP4503A4抑制活性，由IC50約1000-12,000nM表示的范圍的CYP450 2C9抑制活性和由HIV EC50大于約20,000nM表示的范圍的蛋白酶抑制活性。
權利要求
1.式IV的化合物
式IV
或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、和/或酯，其中
每個A獨立地為芳基或雜環基；
Z1和Z2各自獨立地為-O-或-N(R7)-；
X和Y各自獨立地為芳基，芳基烷基，雜環基或雜環基烷基；
R1，R3和R5各自獨立地選自H，烷基，被取代的烷基，芳基烷基，和被取代的芳基烷基；
每個R7獨立地選自H，烷基，被取代的烷基，雜烷基，被取代的雜烷基，碳環基，被取代的碳環基，雜環基，和被取代的雜環基；
R8和R9各自為一個或多個取代基，所述取代基獨立地選自H，烷基，鹵素，芳基，雜環基，和CN；和
R24選自-亞烷基-NR5-C(O)-R25，-亞烷基-C(O)-NR5-R26，-亞烷基-N(R27)2，-CH2-雜環基，和被取代的-CH2-雜環基；
R25為烷基，雜環基烷基，或被取代的雜環基烷基；
R26為被取代的或未被取代的雜環基；或
R5和R26與它們兩者連接的氮原子合起來形成被取代的或未被取代的雙環雜環基；
每個R27獨立地為相同和不同的被取代的烷基；或
每個R27與它們兩者連接的氮原子合起來形成被取代的或未被取代的雙環雜環基；
具備以下前提條件
(i)在X和Y都是噻唑基甲基，Z1為-N(R7)-，Z2為-O-，每個A為苯基，且R24為-CH2CH2-NR5-C(O)-烷基時，
則每個R8和R9都是H；和
(ii)在X和Y都是噻唑基甲基，Z1為-N(R7)-，Z2為-O-，每個A為苯基，且R24為-CH2-C(O)-NR5-吡啶基或-CH2-C(O)-NR5-吡咯烷基時，
則R5為烷基，被取代的烷基，芳基烷基，或被取代的芳基烷基；和
(iii)在X和Y都是噻唑基甲基，Z1為-N(R7)-，Z2為-O-，每個A為苯基，且R24為被取代的或未被取代的-CH2-雜環基時，
則所述被取代的或未被取代的-CH2-雜環基不是吡啶基甲基，吡唑基甲基，咪唑烷-2，4-二酮-5-基-甲基，咪唑基甲基或嗎啉基甲基。
2.權利要求1的化合物，其中R24為-(CH2)1-4NHC(O)-R25，-(CH2)1-4C(O)NR5R26，-(CH2)1-4N(R27)2，或-CH2-雜芳基。
3.權利要求1或2的化合物，其中每個A是芳基。
4.權利要求1-3中任一項的化合物，其中每個A是未被取代的苯基。
5.權利要求1-4中任一項的化合物，其中R1，R3和R5為H。
6.權利要求1-5中任一項的化合物，其中X和Y為雜環基烷基。
7.權利要求1-6中任一項的化合物，為下式
8.權利要求1-7中任一項的化合物，為下式
9.權利要求1-7中任一項的化合物，為下式
10.權利要求1-9中任一項的化合物，其中R24為-(CH2)2NHC(O)-烷基。
11.權利要求1-9中任一項的化合物，其中R24為-CH2C(O)NR5R26。
12.權利要求1-9中任一項的化合物，其中R24為-(CH2)2N(R27)2。
13.權利要求1-9中任一項的化合物，其中R24為被取代的或未被取代的-(CH2)-雜芳基。
14.權利要求1的化合物，選自
以及其藥學可接受的鹽、溶劑合物、酯、和/或立體異構體。
15.具有以下結構的化合物
及其藥學可接受的鹽、溶劑合物、和/或酯。
16.藥物組合物，包括權利要求1-15中任一項的化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、和/或酯，以及藥學可接受的載體或賦形劑。
17.權利要求16的藥物組合物，另外包括至少一種額外的治療劑。
18.權利要求17的藥物組合物，其中所述至少一種額外的治療劑被細胞色素P450單加氧酶代謝。
19.權利要求16的藥物組合物，其中所述至少一種額外的治療劑選自抑制HIV蛋白酶的化合物，逆轉錄酶的HIV非核苷抑制劑，逆轉錄酶的HIV核苷抑制劑，逆轉錄酶的HIV核苷酸抑制劑，HIV整合酶抑制劑，gp41抑制劑，CXCR4抑制劑，進入抑制劑，gp120抑制劑，G6PD和NADH-氧化酶抑制劑，CCR5抑制劑，CCR8抑制劑，核糖核酸酶H抑制劑，成熟抑制劑，治療HIV的其它藥物，干擾素，利巴韋林或其類似物，HCV NS3蛋白酶抑制劑、α-葡糖苷酶1抑制劑、肝保護劑，HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制劑，HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制劑，HCV NS5A抑制劑，TLR-7激動劑，親環素抑制劑，HCV IRES抑制劑，治療HCV的其它藥物，及其混合物。
20.權利要求19的藥物組合物，其中
(1)所述HIV蛋白酶抑制劑選自氨普那韋，阿扎那韋，呋山那韋，茚地那韋，洛匹那韋，利托那韋，奈非那韋，沙奎那韋，替拉那韋，貝卡那韋，地瑞那韋，TMC-126，TMC-114，莫折那韋(DMP-450)，JE-2147(AG1776)，L-756423，RO0334649，KNI-272，DPC-681，DPC-684，DG17，GS-8374，MK-8122(PPL-100)，DG35，AG 1859，SPI-256，TMC52390，PL-337，SM-322377，SM-309515，GRL-02031，CRS-074，CRS-075，KB-98，和A-790742；
(2)所述的逆轉錄酶的HIV非核苷抑制劑選自卡普韋林，乙米韋林，地拉韋定，依法韋侖，奈韋拉平，右旋胡桐素A，胡桐素B，依曲韋林，GW5634，DPC-083，DPC-961，DPC-963，MIV-150，MIV-160，TMC-120(dapiravine)，TMC-278(rilpivirene)，BILR 355BS，VRX840773，UK-453061，RDEA806，RDEA806，RDEA 427，RDEA 640，IDX899，ANX-201，R-1206，LOC-dd，IQP-0410(SJ-3366)，YM-215389，YM-228855，CMX-052，和CMX-182；
(3)所述的逆轉錄酶的HIV核苷抑制劑選自齊多夫定，恩曲他濱，去羥肌苷，司他夫定，扎西他濱，拉米夫定，阿巴卡韋，氨多索韋，艾夫他濱，阿洛夫定，MIV-210，racivir(±-FTC)，D-d4FC，疊氮膦，福齊夫定替酯，阿立地濱(AVX754)，GS-7340，KP-1461，OBP-601，二氧戊環胸腺嘧啶，TMC-254072，INK-20，PPI-801，PPI-802，MIV-410，4’-Ed4T，B-108，和磷夫定酯(以前稱為HDP 99.0003)；
(4)所述的逆轉錄酶的HIV核苷酸抑制劑選自富馬酸替諾福韋酯和阿德福韋二匹伏酯；
(5)所述的HIV整合酶抑制劑選自姜黃素，姜黃素衍生物，菊苣酸，菊苣酸衍生物，3，5-二咖啡酰奎寧酸，3，5-二咖啡酰奎寧酸衍生物，金精三羧酸，金精三羧酸衍生物，咖啡酸苯乙酯，咖啡酸苯乙酯衍生物，酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)，酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)衍生物，槲皮素，槲皮素衍生物，S-1360，zintevir(AR-177)，L-870812，L-870810，MK-0518(雷特格韋)，elvitegravir(GS-9137)，GSK-349572(S-349572)，GSK-265744(S-265744)，GSK-247303(S-247303)，S-1360(GW810871)，1，5-DCQA，INH-001，INT-349，V-165，RIN-25，BFX-1001，BFX-1002，BFX-1003，RSC-1838，BCH-33040BMS-538158，GSK364735C，BMS-707035，MK-2048，和BA 011；
(6)所述的gp41抑制劑選自恩夫韋地，西夫韋肽，MPI-451936，FB006M，Z-329029，和TRI-1144；
(7)所述CXCR4抑制劑選自AMD-070，KRH-3955(CS-3955)，AMD-9370，AMD-3451，RPI-MN，MSX-122，和POL-2438；
(8)所述進入抑制劑選自SP01A，PA-161，SPC3，TNX-355，DES6，SP-10，SP-03，CT-319，和CT-326；
(9)所述gp120抑制劑選自BMS-488043，BMS-488043的前藥，BlockAide/CR，KPC-2，和MNLP62；
(10)所述G6PD和NADH-氧化酶抑制劑為immunitin；
(11)所述CCR5抑制劑選自阿拉韋羅，nifeviroc，vicriviroc(SCH-417690)，馬拉韋羅，PRO-140，PRO-542，INCB15050，INCB9471，PF-232798，SCH-532706，GSK-706769，TAK-652，TAK-220，ESN-196，RO-1752，ZM-688523，AMD-887，YM-370749，NIBR-1282，SCH-350634，ZM-688523，和CCR5mAb004；
(12)所述CCR8抑制劑為ZK-756326；
(13)所述核糖核酸酶H抑制劑為ODN-93或ODN-112；
(14)成熟抑制劑選自bevirimat(PA-457)，PA-040，MPC-9055(vicecon，MPI-49839)，ACH-100703，和ACH-100706；
(15)所述的治療HIV的其它藥物選自REP9，SP-01A，TNX-355，DES6，ODN-93，ODN-112，VGV-1，PA-457(bevirimat)，Ampligen，HRG214，Cytolin，VGX-410，KD-247，AMZ0026，CYT99007A-221HIV，DEBIO-025，BAY50-4798，MDX010(ipilimumab)，PBS119，BIT-225，UBT-8147，ITI-367，AFX-400，BL-1050，GRN-139951，GRN-140665，AX-38679，RGB-340638，PPI-367，和ALG 889；
(16)所述的干擾素選自聚乙二醇化的rIFN-α2b，聚乙二醇化的rIFN-α2a，rIFN-α2b，rIFN-α2a，干擾素α，干擾素alfacon-1，干擾素α-n1，干擾素α-n3(Alferon)，干擾素-β，干擾素-ω，a1b干擾素α-2b，IFN α-2b XL，BLX-883，DA-3021，糖基化的干擾素α-2b，PEG-Infergen，聚乙二醇化的干擾素λ-1，和belerofon；
(17)所述的利巴韋林類似物選自利巴韋林和taribavirin；
(18)所述HCV NS3蛋白酶抑制劑選自boceprevir(SCH-503034，SCH-7)，替拉瑞韋(VX-950)，TMC435350，BI-1335，BI-1230，MK-7009，VBY-376，VX-500，BMS-790052，BMS-605339，PHX-1766，AS-101，YH-5258，YH5530，YH5531，和ITMN-191；
(19)所述α-葡糖苷酶1抑制劑選自西戈斯韋(MX-3253)，Miglitol，和UT-231B，
(20)所述的肝保護劑選自IDN-6556，ME 3738，LB-84451，水飛薊賓，和MitoQ，
(21)所述HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制劑選自R1626，R7128(R4048)，IDX184，IDX-102，BCX-4678，伐洛他濱(NM-283)，和MK-0608，
(22)所述HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制劑選自PF-868554，VCH-759，VCH-916，JTK-652，MK-3281，VBY-708，VCH-222，A848837，ANA-598，GL60667，GL59728，A-63890，A-48773，A-48547，BC-2329，VCH-796(nesbuvir)，GSK625433，BILN-1941，XTL-2125，和GS-9190，
(23)所述HCV NS5A抑制劑選自AZD-2836(A-831)和A-689，
(24)所述TLR-7激動劑選自ANA-975和SM-360320
(25)所述親環素抑制劑選自DEBIO-025，SCY-635，和NIM811，
(26)所述HCV IRES抑制劑為MCI-067；以及
(27)用于治療HCV的其它藥物選自胸腺素α1，硝唑尼特(NTZ)，BIVN-401(virostat)，PYN-17(altirex)，KPE02003002，actilon(CPG-10101)，KRN-7000，civacir，GI-5005，XTL-6865，BIT225，PTX-111，ITX2865，TT-033i，ANA 971，NOV-205，巴維昔單抗(tarvacin)，EHC-18，VGX-410C，EMZ-702，AVI 4065，BMS-650032，BMS-791325，巴維昔單抗(Bavituximab)，MDX-1106(ONO-4538)，Oglufanide，和VX-497(merimepodib)。
21.基本上如本文中所述的新的化合物。
22.基本上如本文中描述和舉例說明的權利要求1-15中任一項所述的化合物。
23.基本上如本文中所述的新的藥物組合物或用于制備藥物的用途。
24.權利要求1-15中任一項的化合物，作為治療物質。
25.權利要求1-15中任一項的化合物用于生產藥物的用途，所述藥物用于在患者中改善被細胞色素P450單加氧酶代謝的藥物的藥代動力學，增加被細胞色素P450單加氧酶代謝的藥物的血漿水平，抑制細胞色素P450單加氧酶，治療HIV感染，或治療HCV感染。
26.權利要求25的用途，其中所述被細胞色素P450單加氧酶代謝的藥物為抑制HIV蛋白酶的化合物，逆轉錄酶的HIV非核苷抑制劑，逆轉錄酶的HIV核苷抑制劑，逆轉錄酶的HIV核苷酸抑制劑，HIV整合酶抑制劑，gp41抑制劑，CXCR4抑制劑，進入抑制劑，gp120抑制劑，G6PD和NADH-氧化酶抑制劑，CCR5抑制劑，CCR8抑制劑，核糖核酸酶H抑制劑，成熟抑制劑，治療HIV的任何其它藥物，干擾素，利巴韋林、利巴韋林類似物，HCV NS3蛋白酶抑制劑、α-葡糖苷酶1抑制劑、肝保護劑，HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制劑，HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制劑，HCV NS5A抑制劑，TLR-7激動劑，親環素抑制劑，HCV IRES抑制劑，治療HCV的任何其它藥物，及其混合物。
27.權利要求26的用途，其中所述藥物為權利要求1-15中任一項的化合物與一種或多種額外的治療劑的組合，所述額外的治療劑選自抑制HIV蛋白酶的化合物，逆轉錄酶的HIV非核苷抑制劑，逆轉錄酶的HIV核苷抑制劑，逆轉錄酶的HIV核苷酸抑制劑，HIV整合酶抑制劑，gp41抑制劑，CXCR4抑制劑，進入抑制劑，gp120抑制劑，G6PD和NADH-氧化酶抑制劑，CCR5抑制劑，CCR8抑制劑，核糖核酸酶H抑制劑，成熟抑制劑，治療HIV的其它藥物，干擾素，利巴韋林或其類似物，HCV NS3蛋白酶抑制劑、α-葡糖苷酶1抑制劑、肝保護劑，HCVNS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制劑，HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制劑，HCV NS5A抑制劑，TLR-7激動劑，親環素抑制劑，HCV IRES抑制劑，治療HCV的其它藥物，及其混合物。
28.權利要求27的用途，其中
(1)所述HIV蛋白酶抑制劑選自氨普那韋，阿扎那韋，呋山那韋，茚地那韋，洛匹那韋，利托那韋，奈非那韋，沙奎那韋，替拉那韋，貝卡那韋，地瑞那韋，TMC-126，TMC-114，莫折那韋(DMP-450)，JE-2147(AG1776)，L-756423，RO0334649，KNI-272，DPC-681，DPC-684，DG17，GS-8374，MK-8122(PPL-100)，DG 35，AG 1859，SPI-256，TMC52390，PL-337，SM-322377，SM-309515，GRL-02031，CRS-074，CRS-075，KB-98，和A-790742；
(2)所述的逆轉錄酶的HIV非核苷抑制劑選自卡普韋林，乙米韋林，地拉韋定，依法韋侖，奈韋拉平，右旋胡桐素A，胡桐素B，依曲韋林，GW5634，DPC-083，DPC-961，DPC-963，MIV-150，MIV-160，TMC-120(dapiravine)，TMC-278(rilpivirene)，BILR 355BS，VRX840773，UK-453061，RDEA806，RDEA806，RDEA 427，RDEA 640，IDX899，ANX-201，R-1206，LOC-dd，IQP-0410(SJ-3366)，YM-215389，YM-228855，CMX-052，和CMX-182；
(3)所述的逆轉錄酶的HIV核苷抑制劑選自齊多夫定，恩曲他濱，去羥肌苷，司他夫定，扎西他濱，拉米夫定，阿巴卡韋，氨多索韋，艾夫他濱，阿洛夫定，MIV-210，racivir(±-FTC)，D-d4FC，疊氮膦，福齊夫定替酯，阿立地濱(AVX754)，GS-7340，KP-1461，OBP-601，二氧戊環胸腺嘧啶，TMC-254072，INK-20，PPI-801，PPI-802，MIV-410，4’-Ed4T，B-108，和磷夫定酯(以前稱為HDP 99.0003)；
(4)所述的逆轉錄酶的HIV核苷酸抑制劑選自富馬酸替諾福韋酯和阿德福韋二匹伏酯；
(5)所述的HIV整合酶抑制劑選自姜黃素，姜黃素衍生物，菊苣酸，菊苣酸衍生物，3，5-二咖啡酰奎寧酸，3，5-二咖啡酰奎寧酸衍生物，金精三羧酸，金精三羧酸衍生物，咖啡酸苯乙酯，咖啡酸苯乙酯衍生物，酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)，酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)衍生物，槲皮素，槲皮素衍生物，S-1360，zintevir(AR-177)，L-870812，L-870810，MK-0518(雷特格韋)，elvitegravir(GS-9137)，GSK-349572(S-349572)，GSK-265744(S-265744)，GSK-247303(S-247303)，S-1360(GW810871)，1，5-DCQA，INH-001，INT-349，V-165，RIN-25，BFX-1001，BFX-1002，BFX-1003，RSC-1838，BCH-33040BMS-538158，GSK364735C，BMS-707035，MK-2048，和BA011；
(6)所述的gp41抑制劑選自恩夫韋地，西夫韋肽，MPI-451936，FB006M，Z-329029，和TRI-1144；
(7)所述CXCR4抑制劑選自AMD-070，KRH-3955(CS-3955)，AMD-9370，AMD-3451，RPI-MN，MSX-122，和POL-2438；
(8)所述進入抑制劑選自SP01A，PA-161，SPC3，TNX-355，DES6，SP-10，SP-03，CT-319，和CT-326；
(9)所述gp120抑制劑選自BMS-488043，BMS-488043的前藥，BlockAide/CR，KPC-2，和MNLP62；
(10)所述G6PD和NADH-氧化酶抑制劑為immunitin；
(11)所述CCR5抑制劑選自阿拉韋羅，nifeviroc，vicriviroc(SCH-417690)，馬拉韋羅，PRO-140，PRO-542，INCB15050，INCB9471，PF-232798，SCH-532706，GSK-706769，TAK-652，TAK-220，ESN-196，RO-1752，ZM-688523，AMD-887，YM-370749，NIBR-1282，SCH-350634，ZM-688523，和CCR5mAb 004；
(12)所述CCR8抑制劑為ZK-756326；
(13)所述核糖核酸酶H抑制劑為ODN-93或ODN-112；
(14)成熟抑制劑選自bevirimat(PA-457)，PA-040，MPC-9055(vicecon，MPI-49839)，ACH-100703，和ACH-100706；
(15)所述的治療HIV的其它藥物選自REP 9，SP-01A，TNX-355，DES6，ODN-93，ODN-112，VGV-1，PA-457(bevirimat)，Ampligen，HRG214，Cytolin，VGX-410，KD-247，AMZ 0026，CYT 99007A-221HIV，DEBIO-025，BAY 50-4798，MDX010(ipilimumab)，PBS 119，BIT-225，UBT-8147，ITI-367，AFX-400，BL-1050，GRN-139951，GRN-140665，AX-38679，RGB-340638，PPI-367，和ALG 889；
(16)所述的干擾素選自聚乙二醇化的rIFN-α2b，聚乙二醇化的rIFN-α2a，rIFN-α2b，rIFN-α2a，干擾素α，干擾素alfacon-1，干擾素α-n1，干擾素α-n3(Alferon)，干擾素-β，干擾素-ω，a1b干擾素α-2b，IFN α-2b XL，BLX-883，DA-3021，糖基化的干擾素α-2b，PEG-Infergen，聚乙二醇化的干擾素λ-1，和belerofon；
(17)所述的利巴韋林類似物選自利巴韋林和taribavirin；
(18)所述HCV NS3蛋白酶抑制劑選自boceprevir(SCH-503034，SCH-7)，替拉瑞韋(VX-950)，TMC435350，BI-1335，BI-1230，MK-7009，VBY-376，VX-500，BMS-790052，BMS-605339，PHX-1766，AS-101，YH-5258，YH5530，YH5531，和ITMN-191；
(19)所述α-葡糖苷酶1抑制劑選自西戈斯韋(MX-3253)，pMiglitol，和UT-231B，
(20)所述的肝保護劑選自IDN-6556，ME 3738，LB-84451，水飛薊賓，和MitoQ，
(21)所述HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制劑選自R1626，R7128(R4048)，IDX184，IDX-102，BCX-4678，伐洛他濱(NM-283)，和MK-0608，
(22)所述HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制劑選自PF-868554，VCH-759，VCH-916，JTK-652，MK-3281，VBY-708，VCH-222，A848837，ANA-598，GL60667，GL59728，A-63890，A-48773，A-48547，BC-2329，VCH-796(nesbuvir)，GSK625433，BILN-1941，XTL-2125，和GS-9190，
(23)所述HCV NS5A抑制劑選自AZD-2836(A-831)和A-689，
(24)所述TLR-7激動劑選自ANA-975和SM-360320
(25)所述親環素抑制劑選自DEBIO-025，SCY-635，和NIM811，
(26)所述HCV IRES抑制劑為MCI-067；以及
(27)用于治療HCV的其它藥物選自胸腺素α1，硝唑尼特(NTZ)，BIVN-401(virostat)，PYN-17(altirex)，KPE02003002，actilon(CPG-10101)，KRN-7000，civacir，GI-5005，XTL-6865，BIT225，PTX-111，ITX2865，TT-033i，ANA 971，NOV-205，巴維昔單抗(tarvacin)，EHC-18，VGX-410C，EMZ-702，AVI 4065，BMS-650032，BMS-791325，巴維昔單抗(Bavituximab)，MDX-1106(ONO-4538)，Oglufanide，和VX-497(merimepodib)。
全文摘要
本申請提供了式(IV)化合物，或其藥學上可接受的鹽，溶劑合物和/或酯，包含這類化合物的組合物，包括給予這類化合物的治療方法和包括給予這類化合物與至少一種額外的治療劑的治療方法。
文檔編號A61P31/12GK101796040SQ200880105422
公開日2010年8月4日 申請日期2008年7月3日 優先權日2007年7月6日
發明者M·C·德賽, 許漢中, 劉洪濤, 孫建宇, 徐連紅 申請人:吉里德科學公司