專利名稱：Z-α-烷氧基亞氨基苯基乙酸衍生物的制備方法
技術領域：
本發明涉及Z-α-烷氧基亞氨基苯基乙酸衍生物的制備方法。
背景技術：
Z-α-烷氧基亞氨基苯基乙酸衍生物作為例如特開平8-259570號公報或特開平2000-44571號公報記載的殺蟲性米爾倍霉素(milbemycin)衍生物等生理活性物質的合成中間體有用。
Z-α-烷氧基亞氨基苯基乙酸衍生物的制備方法已在特開昭48-4487號公報或特開昭54-135792號公報中公開。但是，生成Z型異構體的生成比率并不高。而且，為了進一步選擇性地得到Z型異構體，需要使肟化得到的肟羧酸衍生為甲酯或乙酯后，用硅膠柱色譜法分離Z型異構體和E型異構體，最后將酯水解。另外，日本化學會志1981年5月號800頁中也記載了制備Z-α-烷氧基亞氨基苯基乙酸的方法，但是生成Z型異構體的生成比率也不高。
發明公開本發明人鑒于Z-α-烷氧基亞氨基苯基乙酸衍生物的重要性，對選擇性制備Z型異構體的方法進行了悉心研究，結果發現將烷氧基胺衍生物的鹽類用堿中和后，在冷卻條件下與苯甲酰甲酸反應，可以選擇性地制備Z性異構體，從而完成了本發明。
本發明為下述通式(I)表示的Z-α-烷氧基亞氨基苯基乙酸衍生物的制備方法，其特征在于，使下述通式(II)表示的烷氧基胺衍生物與下述通式(III)表示的苯甲酰甲酸在-40℃至0℃下反應。
(式中，R表示具有1至6個碳原子的烷基)RO-NH2，(II)(式中，R表示與上述相同的含義) 另外，本發明的目的化合物Z-α-烷氧基亞氨基苯基乙酸衍生物用下述通式(I)表示，其特征在于亞氨基的幾何異構體為Z型，另一方面，對應的幾何異構體E型是指下述通式(IV)表示的幾何異構體。
(式中，R表示具有1至6個碳原子的烷基) (式中，R表示與上述相同的含義)在上述通式(I)和(II)表示的化合物中，作為R的定義中“具有1至6個碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基”，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基或2-乙基丁基，優選甲基、乙基、正丙基或正丁基，進一步優選甲基或乙基，特別優選甲基。
本發明的制備方法可以在溶劑存在或不存在的條件下進行，優選在溶劑存在的條件下進行的方法。
作為可以使用的溶劑，只要對反應沒有影響，并沒有特別地限定，例如己烷、苯或甲苯等烴類；乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧六環或二甲氧基乙烷等醚類；N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺等酰胺類；氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷等鹵代烴類；甲醇、乙醇、異丙醇或正丁醇等醇類；乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯等酯類；二甲基亞砜等亞砜類；或水；以及將這些溶劑混合得到的混合溶劑，優選二氧六環、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇或者水和這些溶劑混合得到的混合溶劑，更優選甲醇或者甲醇和水的混合溶劑。
反應溫度優選在-40℃至0℃的范圍，更優選在-30℃至10℃的范圍內進行。
反應時間根據反應溫度等不同，通常為10分鐘至72小時，優選30分鐘至24小時，進一步優選1小時至8小時。
反應結束后，上述通式(I)表示的化合物可以按照常規方法由反應混合物獲得。例如根據需要將反應混合物減壓濃縮，加入稀鹽酸或稀硫酸水溶液等酸，用與水不相混合的溶劑進行萃取。將萃取液用無水硫酸鈉等干燥后，蒸餾除去溶劑，得到上述通式(I)表示的化合物。得到的化合物可以根據需要通過重結晶、蒸餾或升華等常規方法進行精制。
本發明中使用的烷氧基胺衍生物優選使用將烷氧基胺衍生物的鹽用堿中和后得到的化合物。
作為上述“烷氧基胺衍生物的鹽”，只要是上述烷氧基胺衍生物的穩定的鹽，并沒有特別的限定，例如烷氧基胺衍生物與鹽酸、硫酸、高氯酸、次氯酸、亞氯酸、氯酸或溴酸、硝酸等無機酸；甲酸、乙酸、丙酸、異丁酸、新戊酸或三氟乙酸等有機羧酸；三氟甲磺酸或對甲苯磺酸等磺酸；或谷氨酸、天冬氨酸等氨基酸；等形成的酸加成鹽。優選上述烷氧基胺衍生物與無機酸或有機酸形成的鹽，進一步優選上述烷氧基胺衍生物與無機酸形成的鹽，最優選上述烷氧基胺衍生物的鹽酸鹽或硫酸鹽。
作為上述“堿”，只要是一般化學反應中可以使用的堿和/或其溶液，并沒有特別的限定，例如碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鋰、碳酸氫鋰、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀等無機堿及其水溶液；甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、乙醇鈉、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀等醇化物及其醇溶液(作為該醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇等具有1至6個碳原子的醇)；或者三乙胺、吡啶等有機堿。優選無機堿及其水溶液，或者醇化物及其醇溶液，進一步優選氫氧化鈉的水溶液或甲醇鈉的醇溶液。
反應溫度優選在-40℃至0℃的范圍，進一步優選在-30℃至-10℃的范圍內進行。
反應時間根據反應溫度等不同，通常為10分鐘至72小時，優選10分鐘至24小時，進一步優選30分鐘至8小時。
上述制備方法中，優選的實施方式是下式通式(I)表示的Z-α-烷氧基亞氨基苯基乙酸衍生物的制備方法，其特征在于，使下述通式(II)表示的烷氧基胺衍生物與無機酸形成的鹽，在二氧六環、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇或者水和這些溶劑混合得到的混合溶劑存在的條件下，用氫氧化鈉的水溶液或甲醇鈉的醇溶液中和后，與下式(III)表示的苯甲酰甲酸在-40℃至0℃下反應。
(式中，R表示具有1至6個碳原子的烷基)RO-NH2(II)(式中，R表示與上述相同的含義)
進一步優選的實施方式是下式通式(I)表示的Z-α-烷氧基亞氨基苯基乙酸衍生物的制備方法，其特征在于，使下述通式(II)表示的烷氧基胺衍生物的鹽酸鹽或硫酸鹽，在甲醇或者水和甲醇混合得到的混合溶劑存在的條件下，用氫氧化鈉的水溶液或甲醇鈉的醇溶液中和后，與下式(III)表示的苯甲酰甲酸在-30℃至-10℃下反應。
(式中，R表示具有1至6個碳原子的烷基)RO-NH2(II)(式中，R表示與上述相同的含義) 發明的最佳實施方式以下結合實施例具體說明本發明的方法，但是本發明并不受這些
〔實施例1〕Z-α-甲氧基亞氨基苯基乙酸(R＝甲基)的制備將O-甲基羥胺鹽酸鹽6.13g(71.9mmol)的甲醇(80ml)溶液冷卻至-20℃，攪拌。向該溶液中滴加甲醇鈉的甲醇溶液(約28％)進行中和，使用pH計，直到pH達到7。接著，向該溶液中滴加苯甲酰甲酸9.5g(63.3mmol)的甲醇(40ml)溶液，在-20℃下攪拌8小時。反應結束后，減壓濃縮，倒入飽和食鹽水和1N鹽酸水溶液的混合物中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥(MgSO4)后，過濾，減壓濃縮，得到目的物的粗產物11.5g。核磁共振波譜(200MHz，CDCl3δppm)10.3(1H，br)，7.60-7.72(2H，m)，7.32-7.45(3H，m)，4.03(3H，s).
質譜(m/z)179(M+)，134，119，103.
Z型異構體和E型異構體的比＝20∶1(生成比在下述條件下采用液相色譜法確定)液相色譜條件柱puresil C18(φ6.0×150mm，孔徑120，平均粒徑5μm)溶劑0.1M KH2PO4水溶液/MeOH＝84/16溫度室溫流速1.0ml/min檢測UV240nm保留時間Z型異構體約10min，E型異構體約13min〔實施例2〕Z-α-甲氧基亞氨基苯基乙酸(R＝甲基)的制備Z-α-甲氧基亞氨基苯基乙酸(R＝甲基)的制備將O-甲基羥胺鹽酸鹽6.81g(79.9mmol)的甲醇(80ml)溶液冷卻至0℃，攪拌。向該溶液中滴加8N氫氧化鈉水溶液進行中和，使用pH計，直到pH達到7。接著，向該溶液中滴加苯甲酰甲酸10.0g(66.6mmol)的甲醇(40ml)溶液，在0℃下攪拌1小時。反應結束后，減壓濃縮，倒入飽和食鹽水和1N鹽酸水溶液的混合物中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥(MgSO4)后，過濾，減壓濃縮，得到目的物的粗產物11.8g。
Z型異構體和E型異構體的比＝16∶1(生成比在與實施例1同樣的條件下采用液相色譜法確定)〔實施例3〕
Z-α-甲氧基亞氨基苯基乙酸(R＝甲基)的制備將O-甲基羥胺硫酸鹽水溶液1.42g(相當于O-甲基羥胺8.0mmol)溶解于甲醇(11.5ml)中，添加酚酞，冷卻至-20℃，攪拌。向該溶液中滴加甲醇鈉的甲醇溶液(約28％)，直到溶液的顏色變成紅紫色。接著，向該溶液中滴加O-甲基羥胺硫酸鹽水溶液，直到溶液的顏色消失。向該溶液中緩慢加入苯甲酰甲酸1.00g(6.7mmol)后，在-20℃下攪拌3小時。將反應液倒入飽和食鹽水和1N鹽酸水溶液的混合物中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥(MgSO4)后，過濾，減壓濃縮，得到目的物的粗產物1.13g。
Z型異構體和E型異構體的比＝19∶1(生成比在與實施例1與的條件下采用液相色譜法確定)〔實施例4〕Z-α-甲氧基亞氨基苯基乙酸(R＝甲基)的制備將O-甲基羥胺鹽酸鹽6.81g(79.9mmol)的甲醇(60ml)溶液冷卻至0℃，攪拌。向該溶液中滴加甲醇鈉的甲醇溶液(約28％)，使用pH計，直到pH達到7。在0℃攪拌30分鐘后，過濾除去析出的氯化鈉。向濾液中滴加苯甲酰甲酸10.0g(66.6mmol)的甲醇(35ml)溶液，在0℃下攪拌1小時。反應結束后，減壓濃縮，倒入飽和食鹽水和1N鹽酸水溶液的混合物中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥(MgSO4)后，過濾，減壓濃縮，得到目的物的粗產物12.0g。
Z型異構體和E型異構體的比＝16∶1(生成比在與實施例1同樣的條件下采用液相色譜法確定)〔實施例5〕Z-α-甲氧基亞氨基苯基乙酸(R＝甲基)的制備將O-甲基羥胺鹽酸鹽31.22g(366mmol)的甲醇(300ml)溶液冷卻至-10℃，攪拌。向該溶液中滴加8N氫氧化鈉水溶液，使用pH計，直到pH達到7。接著，向該溶液中滴加苯甲酰甲酸50.0g(333mmol)的甲醇(100ml)溶液，在-10℃下攪拌1小時。反應結束后，減壓濃縮，倒入飽和食鹽水和1N鹽酸水溶液的混合物中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥(MgSO4)后，過濾，減壓濃縮，得到目的物的粗產物59.89g。
Z型異構體和E型異構體的比＝19∶1(生成比在與實施例1同樣的條件下采用液相色譜法確定)〔比較例1〕Z-α-甲氧基亞氨基苯基乙酸(R＝甲基)的制備按照特開昭54-135792號公報的制備例1記載的方法，在室溫下，向O-甲基羥胺鹽酸鹽6.0g(70.4mmol)的甲醇(40ml)溶液中，滴加甲醇鈉的甲醇溶液(約28％)，使用pH計，直到pH達到7。在室溫下攪拌30分鐘后，過濾除去析出的氯化鈉。向濾液中滴加苯甲酰甲酸10.0g(66.6mmol)的甲醇(40ml)溶液，加熱回流2.5小時。反應結束后，減壓濃縮，倒入飽和食鹽水和1N鹽酸水溶液的混合物中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥(MgSO4)后，過濾，減壓濃縮，得到目的物的粗產物12.0g。
Z型異構體和E型異構體的比＝10∶1(生成比在與實施例1同樣的條件下采用液相色譜法確定)〔比較例2〕Z-α-甲氧基亞氨基苯基乙酸(R＝甲基)的制備按照日本化學會志1981年5月號800頁記載的方法，在室溫下，向O-甲基羥胺鹽酸鹽0.62g(7.33mmol)的甲醇(15ml)溶液中，滴加甲醇鈉的甲醇溶液(約28％)，進行中和，直到pH達到6至8。在室溫下攪拌30分鐘后，過濾除去析出的氯化鈉。向濾液中加入苯甲酰甲酸1.0g(6.66mmol)，在室溫下攪拌2.5小時。反應結束后，減壓濃縮，倒入飽和食鹽水和1N鹽酸水溶液的混合物中，用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥(MgSO4)后，過濾，減壓濃縮，得到目的物的粗產物1.1g。
Z型異構體和E型異構體的比＝11∶1(生成比在與實施例1同樣的條件下采用液相色譜法確定)工業實用性按照本發明的制備方法，可以容易且選擇性地制備作為殺蟲性米爾倍霉素衍生物等生理活性物質的合成中間體有用的Z-α-甲氧基亞氨基苯基乙酸。
權利要求
1.下述通式(I)表示的Z-α-烷氧基亞氨基苯基乙酸衍生物的制備方法，其特征在于，使下述通式(II)表示的烷氧基胺衍生物與下式(III)表示的苯甲酰甲酸在-40℃至0℃下反應， 式中，R表示具有1至6個碳原子的烷基，RO-NH2(II)式中，R表示與上述相同的含義，
2.如權利要求1所述的Z-α-烷氧基亞氨基苯基乙酸衍生物的制備方法，其中烷氧基胺衍生物是將烷氧基胺衍生物的鹽用堿中和得到的烷氧基胺衍生物。
3.如權利要求1或2所述的Z-α-烷氧基亞氨基苯基乙酸衍生物的制備方法，其中反應溫度為-30℃至-10℃。
4.下式通式(I)表示的Z-α-烷氧基亞氨基苯基乙酸衍生物的制備方法，其特征在于，使下述通式(II)表示的烷氧基胺衍生物與無機酸形成的鹽，在二氧六環、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇或者水和這些溶劑混合得到的混合溶劑存在的條件下，用氫氧化鈉的水溶液或甲醇鈉的醇溶液中和后，與下式(III)表示的苯甲酰甲酸在-40℃至0℃下反應， 式中，R表示具有1至6個碳原子的烷基，RO-NH2(II)式中，R表示與上述相同的含義，
5.下式通式(I)表示的Z-α-烷氧基亞氨基苯基乙酸衍生物的制備方法，其特征在于，使下述通式(II)表示的烷氧基胺衍生物的鹽酸鹽或硫酸鹽，在甲醇或者水和甲醇混合得到的混合溶劑存在的條件下，用氫氧化鈉的水溶液或甲醇鈉的醇溶液中和后，與下式(III)表示的苯甲酰甲酸在-30℃至-10℃下反應， 式中，R表示具有1至6個碳原子的烷基，RO-NH2(II)式中，R表示與上述相同的含義，
全文摘要
本發明涉及通式(I)(式中，R表示C1－C6烷基)表示的Z－α－烷氧基亞氨基苯基乙酸衍生物的制備方法，其特征在于，使通式(II)(式中，R表示與上述相同的含義)表示的化合物與式(III)表示的苯甲酰甲酸在－40℃至0℃下反應。
文檔編號C07C249/08GK1524070SQ02807128
公開日2004年8月25日 申請日期2002年1月17日 優先權日2001年1月23日
發明者筑山孝弘, 佐藤一雄, 雄 申請人:三共阿格羅株式會社