一種2-羰基-2-苯基乙酸水楊酰腙二苯基錫配合物及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種2-羰基-2-苯基乙酸水楊酰腙二苯基錫配合物及其制備方法，以 及該2-羰基-2-苯基乙酸水楊酰腙二苯基錫配合物在制備抗癌藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 有機錫是一類含有Sn-c鍵的金屬有機化合物。科研工作者在很早之前就注意到了 有機錫化合物的體外抗癌活性。1972年，Brown首次發現Ph 3SnOOCCH3對小鼠癌細胞的生長具 有抑制作用。1980年，Crowe等化學家的研究表明，許多有機錫化合物具有體外抗腫瘤活性。 1989年，美國國家抗癌研究所(National Cancer Institute)對兩千多種有機錫化合物進 行了抗腫瘤活性篩選，結果表明一些有機錫化合物對P388淋巴細胞性白血病有抑制作用。 2002年，Gielen等人在對有機錫羧酸酯化合物的活性做了全面總結，研究后認為許多有機 錫化合物的確具有較好的體外抗癌活性。
[0003] 研究表明，有機錫原子上連接的有機基團及參與配位的配體決定著有機錫化合物 的生物活性，選擇一些本身具有良好生物活性的有機配體與有機錫中的錫原子配位引起了 人們的極大興趣。酰腙類化合物是由酰肼類化合物改性而成的一類Schiff堿化合物，它 們由醛或酮和酰肼縮合而成，具有良好的生物活性、較強的配位能力和多樣的配位形式，并 且在醫藥、農藥、材料和分析試劑等方面有著廣泛的應用。近年來，國內外許多研究人員對 其在生物活性方面進行了比較深入地研究，研究發現酰腙類化合物具有抗癌、殺菌、消炎等 多種活性。因此，將酰腙類Schiff堿配體與有機錫結合，試圖得到生物活性更強的新化合 物，成為人們感興趣的一個研究方向。
[0004] 中國專利CN 102718794A公開了一種雙酰腙類Schiff堿二苯基錫配合物及其在 制備抗肺腺癌、結腸癌、白血病細胞的藥物中的應用。
[0005] 中國專利CN 101851251A公開了一種酰腙類Schiff堿配體的二丁基錫配合物及 其在制備治療肝癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、結腸癌或早幼粒白血病的藥物中的應用。
[0006] 文獻（Journal of Organometallic Chemistry, 2014,75: 83-91)報道，有機錫 酰腙類Schiff堿配合物對人結腸癌細胞(HCT-116)、人肺腺癌細胞(A549)、人臍靜脈內皮 細胞(HUVEC)具有較強生物活性，并且優于卡鉑。
[0007] 文獻（Journal of Organometallic Chemistry, 2013,724: 23-31)報道，系列有 機錫酰腙類Schiff堿配合物、有機錫化合物以及酰腙類Schiff堿配體分別對人肺腺癌 細胞(A549)、人結腸癌細胞(HCT-8)、人早幼粒白血病細胞(hl-60)等癌細胞的抑制作用。
[0008] 文獻（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2015，25: 4461- 4463) 報道，多種酰腙類Schiff喊配體對人肝癌細胞(HuH_7)和人肺腺癌細胞(A549)的抗癌活 性。
[0009] 基于酰腙類Schiff堿有機錫配合物是經實驗證明具有抗癌活性的物質，本發明 選擇水楊酰肼、苯甲酰甲酸與二苯基二氯化錫在一定條件下反應，合成得到了對人結腸癌 細胞(C〇1〇205)、人肝癌細胞(HepG2)、乳腺癌細胞(MCF7)、子宮頸癌細胞(Hela)和人肺癌細 胞(NCI-H460)具有一定抑制活性的配合物，為開發抗癌藥物提供了新的途徑。

【發明內容】

[0010] 本發明的第一目的是提供了一種2-羰基-2-苯基乙酸水楊酰腙二苯基錫配合物。
[0011] 本發明的第二目的是提供上述2-羰基-2-苯基乙酸水楊酰腙二苯基錫配合物制備 方法。
[0012] 本發明的第三目的是提供上述2-羰基-2-苯基乙酸水楊酰腙二苯基錫配合物在制 備抗癌藥物中的應用。
[0013] 作為本發明的第一方面的一種2-羰基-2-苯基乙酸水楊酰腙二苯基錫配合物，為 結構式(I)的配合物 (I) 其中Ph為苯基。
[0014] 本發明的2-羰基-2-苯基乙酸水楊酰腙二苯基錫配合物經元素分析、紅外光譜、核 磁共振譜及X-射線單晶衍射結構分析，結果如下： 元素分析(C28H24N2〇5Sn):計算值:C 57.27，H 4.12，N 4.77;實測值:C 57.34，H 4.06，N 4.79〇
[0015] FT-IR (KBr, v/cm-1): 3608， 3057， 2991， 1693， 1589， 1483， 1452， 1384， 1325， 1255， 1166， 1095， 694， 590， 459。
[0016] 4 NMR (500 MHz, CDC13) δ(ρρπ〇: 11.42 (s， 1H)， 8.23 (dd， Ji = 8.0 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 7.78-7.97 (m, 6H), 7.45-7.57 (m, 10H), 7.02 (td, Ji = 7.5 Hz, J2= 0.9 Hz, 1H), 6.95 (dt, Ji = 8.4 Hz, J2 = 0.9 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 1.08 (s， lH)〇
[0017] 13C NMR (125 MHz, CDCb) 5(ppm): 176.04, 162.28, 160.81, 150.53, 136.15, 135.48, 135.21, 132.37, 131.75, 130.88, 130.03, 129.62, 128.33, 128.11， 119.46， 117.87， 114.74， 50.81。
[0018] 119Sn NMR (187 MHz, CDCh) δ(ρρπ〇: -307.15。
[0019] 本發明的2-羰基-2-苯基乙酸水楊酰腙二苯基錫配合物為晶體結構，其晶體為三 斜晶系，空間群P_l，a = 0.9739(4) nm，b = 1.2469(6) nm，c = 1.9945(9) nm，a = 91.654(6)°，β = 91.016(7)°，γ =91.048(7)°，Z=4，V= 2.4203(19) nm3，Dc= 1.611 Mg· m_3,m(MoKa)= 1.099 mm_1,F(000) = 1184〇
[0020] 本發明的2-羰基-2-苯基乙酸水楊酰腙二苯基錫配合物的結構特點是:分子中錫 原子為七配位畸變五角雙錐構型，通過Sn-Ο鍵橋聯構成一維無限鏈狀結構。
[0021]作為本發明的第二方面的一種2-羰基-2-苯基乙酸水楊酰腙二苯基錫配合物的制 備方法，在有氮氣保護的反應容器中加入二苯基二氯化錫、水楊酰肼、苯甲酰甲酸及溶劑無 水甲醇，在溫度為45~65°C的條件下反應5~24 h，冷卻，過濾，在20~35°C的條件下控制溶劑 揮發結晶，得黃色透明晶體，即為2-羰基-2-苯基乙酸水楊酰腙二苯基錫配合物。
[0022]在本發明的一個優選實施例中，所述二苯基二氯化錫、水楊酰肼、苯甲酰甲酸三者 的物質的量比為1:(1~1.05) :(1.05~1.15)。
[0023]在本發明的一個優選實施例中，所述溶劑無水甲醇用量為每毫摩爾二苯基二氯化 錫加15~35毫升。
[0024]本發明的2-羰基-2-苯基乙酸水楊酰腙二苯基錫配合物制備方法為一鍋法，即將 全部原料一起加入反應器中直接反應，不經中間體的分離，直接制備得到2-羰基-2-苯基乙 酸水楊酰腙二苯基錫配合物。而本領域的常規制備方法為先制備得到配體，再將配體與含 金屬的原料化合物反應制備得到配合物，本發明的2-羰基-2-苯基乙酸水楊酰腙二苯基錫 配合物制備方法相比本領域常規制備方法，具有節省了中間步驟的后處理過程，節省了大 量的人力、物力、財力等優點。
[0025]作為本發明的第三方面的一種2-羰基-2-苯基乙酸水楊酰腙二苯基錫配合物在制 備抗癌藥物中的應用。
[0026]申請人對上述2-羰基-2-苯基乙酸水楊酰腙二苯基錫配合物進行了體外抗腫瘤活 性確定研究，確認了 2-羰基-2-苯基乙酸水楊酰腙二苯基錫配合物具有一定的抗癌生物活 性，也就是說上述配合物的用途是在制備抗癌藥物中的應用，具體的說就是在制備抗人結 腸癌、人肝癌、人乳腺癌、人子宮頸癌、人肺癌藥物中的應用。
[0027]本發明的2-羰基-2-苯基乙酸水楊酰腙二苯基錫配合物對人結腸癌細胞、人肝癌 細胞、人乳腺癌細胞、人子宮頸癌細胞、人肺癌細胞等顯示出良好的抗癌活性，本發明的2-羰基-2-苯基乙酸水楊酰腙二苯基錫配合物抗癌活性高、成本低、制備方法簡單等特點，為 開發新的抗癌藥物提供了新途徑。
【附圖說明】
[0028]圖1為2-羰基-2-苯基乙酸水楊酰腙二苯基錫配合物的IR譜圖。
[0029]圖2為2-羰基-2-苯基乙酸水楊酰腙二苯基錫配合物的1H NMR譜圖。
[0030]圖3為2-羰基-2-苯基乙酸水楊酰腙二苯基錫配合物的13C NMR譜圖。
[0031]圖4為2-羰基-2-苯基乙酸水楊酰腙二苯基錫配合物的119Sn NMR譜圖。
[0032]圖5為2-羰基-2-苯基乙酸水楊酰腙二苯基錫配合物的晶體結構圖。
[0033]圖6為2-羰基-2-苯基乙酸水楊酰腙二苯基錫配合物的TG-DTG曲線。
【具體實施方式】
[0034]通過以下實施例進一步詳細說明本發明，但應注意本發明的范圍并不受這些實施 例的任何限制。
[0035] 實施例1: 2-羰基-2-苯基乙酸水楊酰腙二苯基錫配合物的制備： 在有氮氣保護的lOOmL三口燒瓶中加入Ο . 344g (1. Ommol)二苯基二氯化錫、Ο . 152g (1 .Ommol)水楊酰肼、0· 165g (1 · lmmol)苯甲酰甲酸及25mL溶劑無水甲醇，在溫度為45~65 °C的條件下反應8 h，冷卻，過濾，在20~35°C的條件下控制溶劑揮發結晶，得黃色透明晶體， 即為2-羰基-2-苯基乙酸水楊酰腙二苯基錫配合物。產率:90.4%。熔點：105~106°C (dec)。
[0036] 元素分析（(：28!124犯05311):計算值 ：〇 57.27，!14.12 4 4.77;實測值：〇 57.34，!1 4·06，Ν 4.79〇
[0037] FT-IR (KBr, v/cm_1): 3608, 3057, 2991, 1693, 1589, 1483, 1452, 1384, 1325, 1255, 1166, 1095, 694, 590, 459〇
[0038] 4 NMR (500 MHz, CDC13) δ(ρρπ〇: 11.42 (s, 1H), 8.23 (dd, Ji = 8.0 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 7.78-7.97 (m, 6H), 7.45-7.57