一種二氟卡賓銅試劑及其制備和應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種二氟卡賓銅試劑及其制備和應用。
【背景技術】
[0002] 含二氟甲基的化合物在醫藥、農藥和材料等領域內具有非常重要的應用。在藥物 分子中引入二氟甲基，能夠改變其藥代動力學參數，如提高其細胞膜滲透性、生物藥效率、 結合親和力、代謝穩定性和親脂性等。因此，在等排為基礎的藥物設計中，往往考慮往分子 中加入二氟甲基。目前市售的藥物，如依氟鳥氨酸、泮托拉唑和加雷沙星，以及一些農藥如 甲磺草胺和唑草酮等都含有二氟甲基基團。目前為止，最為經濟有效的二氟卡賓前體是 Fre0n22氣體（HCF2Cl)，但其對大氣臭氧層有很大的破壞作用，而且其反應活性一般，所需 要的量較大。而且該試劑是氣體，實驗室操作不便，限制了其廣泛使用。因此，發明一種經 濟可行的二氟甲基化試劑，以促進二氟甲基化反應高效、快速的進行，是十分必要的。
【發明內容】
[0003] 本發明的目的在于提供一種二氟卡賓銅試劑及其制備和應用。本發明以工業上廉 價易得的二氟氯乙酸等為主要原料，與雙齒氮氮配體螯合而制得二氟卡賓銅試劑。該試劑 性能穩定，并能夠高效地促進氧、硫、硒或胺的雜原子上或端炔末端上具有活潑氫的化合物 的二氟甲基化反應。
[0004] 為實現上述目的，本發明采用如下技術方案： 一種二氟卡賓銅試劑，其結構式為;其中，雙齒氮氮配體為
RpR2獨立的選自H或烷基；所述的烷基為碳原子數為1-4 的任意一種烷基。
[0005] 所述二氟卡賓銅試劑的結構式中RdP R2可同為H或同為烷基，或R1為氫、R2為烷 基。
[0006] -種制備二氟卡賓銅試劑的方法，包括以下步驟： 1) 將氯化亞銅、四氫呋喃、叔丁醇鈉在室溫下反應制得叔丁醇化亞銅溶液； 2) 往叔丁醇化亞銅溶液中滴加雙齒氮氮配體，得到深紅棕色溶液；在室溫下，向深紅棕 色溶液中滴加二氟氯乙酸，產物經過濾、洗滌、重結晶后得到二氟卡賓銅試劑。
[0007] 氯化亞銅、叔丁醇鈉、雙齒氮配體和二氟氯乙酸的摩爾比為 1:0. 1-1. 5:0. 1-10:0.1 -IOo
[0008] 所述的二氟卡賓銅試劑的應用：用于二氟甲基化反應，所述的二氟甲基化反應為： 以況展二甲基甲酰胺或展甲基吡咯烷酮為溶劑，將二氟卡賓銅試劑與具有活潑氫的化合 物反應，用于生成活潑氫被二氟甲基取代的產物，反應方程式為： .ν', ?. 、 (b』、.）〇 CCF C丨 * 剛"-w --? .......CfiH ;其中，Nu 為 R0、RS 或 R1R2N, R、R1' 馬獨立選自 4-NO 2C6H5〇-、4-CNC6H50-、4-1C 6H5O-、1 -溴-2 萘酚、4-PhO、4-CIC6H5O-、2PhC6H50-、 2-N02C6H5-、3-N02C6H 5-、2-IC6H50-、3-CNC6H50-、2-CNC 6H50-、4-tBuC6H50-、4-CH0C6H 50-、 4-BrC6H5〇-、3-CH3OC6H 5〇-、6-CN-2-蔡苯酷、甲蔡酷、乙蔡酷、4_氛基-I-蔡酷、8_氛基-2-蔡 酚、CH3C00C6H50-、8-羥基喹啉、NH2SOC 6H5O' Ch3COOCH=CHC6H5O-中的一種。
[0009] 所述的二氟卡賓銅試劑的應用：其具體步驟為：在氮氣氣氛中加入二氟卡賓銅試 劑、化合物Nu-H，再加入溶劑，在密閉體系中75°C攪拌反應8 h后，冷卻至室溫，用乙醚萃取 3次，萃取液濃縮、過硅膠柱色譜，以正戊烷為洗脫劑進行洗脫，得到相應的二氟甲基化產 物；其中，二氟卡賓銅試劑、化合物Nu-H按摩爾量之比1. 5:1~1. 05:1加入；每毫摩爾二氟 卡賓銅試劑中溶劑的加入量為10 mL。
[0010] 本發明的有益效果在于： 本發明以工業上廉價易得的二氟氯乙酸為原料合成一種二氟卡賓銅試劑，其可作為二 氟甲基化的試劑，促進二氟甲基化反應高效進行，且其反應操作簡便，生產成本低，具有良 好的工業應用前景。
【附圖說明】
[0011] 圖1為1，10-菲羅啉配位的二氟卡賓銅試劑單晶結構示意圖。
【具體實施方式】
[0012] 為了使本發明所述的內容更加便于理解，下面結合【具體實施方式】對本發明所述的 技術方案做進一步的說明，但是本發明不僅限于此。
[0013] 實施例1 在氮氣保護下，在反應器中加入一個聚四氟乙烯磁力攪拌子，并往其中加入10. 〇〇 mmol氯化亞銅，加10 mL四氫呋喃溶劑混勻，再在室溫下滴加55mL含有12. 00 mmol叔丁 醇鈉的四氫呋喃溶液，室溫下攪拌25分鐘，過濾，得到淡黃色澄清溶液，滴加15 mL含有 14. 00 mmol鄰菲羅啉的四氫呋喃溶液，得到深紅棕色溶液，用一次性注射器向上述深紅棕 色溶液中緩慢滴加10 mL含有7. 00 mmol二氟氯乙酸的四氫呋喃溶液，滴加完畢后，室溫 下繼續攪拌5分鐘；將生成的沉淀物濾出，所得沉淀物用乙醚洗滌，得到深紅棕色固體，經 重結晶后得到紅棕色粒狀晶體，即為1，10-鄰菲羅啉合二氟氯乙酸亞銅（I)配合物（Phen) Cu(O2CCF2Cl),產率 78%，其單晶結構示意圖見圖 I; 1H-NMRUOO MHz，DMS0-i/6) δ :9.03(s， 2H)，8.84(s，2H)，8.37(s，2H)，7.82(s，2H) ;19F-NMR(376 MHz，DMS0_4)S :-57.8(s, 2F)。 元素分析（%)理論值！C26H16ClCuF2N 4O2: C56. 43，H 2. 91，N 10. 12.實測值：C 56. 23，H 2.84, N 10.01. 實施例2 在氮氣保護下，在反應器中加入一個聚四氟乙烯磁力攪拌子，并往其中加入10.0 O mmol氯化亞銅，加10 mL四氫呋喃溶劑混勻，再在室溫下滴加55mL含有12. 00 mmol叔丁 醇鈉的四氫呋喃溶液，室溫下攪拌25分鐘，過濾，得到淡黃色澄清溶液，滴加15 mL含有 14.00 mmol 2, 2-聯吡啶的四氫呋喃溶液，得到深紅棕色溶液，用一次性注射器向上述深紅 棕色溶液中緩慢滴加10 mL含有7. 00 mmol二氟氯乙酸的四氫呋喃溶液，滴加完畢后，室 溫下繼續攪拌5分鐘；將生成的沉淀物濾出，所得沉淀物用乙醚洗滌，得到深紅棕色固體， 經重結晶后得到紅棕色粒狀晶體，即為2, 2-聯吡啶合二氟氯乙酸亞銅（I)配合物（bpy) Cu(O2CCF2Cl),產率 75%，1H-NMR (400 MHz，DMS0_4) S :8.66 (d，/= 53.1 Ηζ，4Η)，8· 25 (s，2H)，7.71 (s，2H) ;19F-NMR (376 MHz，DMSO-4) S :-57.7(s, 2F)。元素分析（%)理論 值 C22H16ClCuF2N4O2: C51. 65，H 3· 46，N 10. 94.實測值：C 52. 28，H 3· 19，N 11. 09. 實施例3 在氮氣保護下，在反應器中加入一個聚四氟乙烯磁力攪拌子，并往其中加入10. 〇〇 mmol氯化亞銅，加10 mL四氫呋喃溶劑混勻，再在室溫下滴加55mL含有12. 00 mmol叔丁醇 鈉的四氫呋喃溶液，室溫下攪拌25分鐘，過濾，得到淡黃色澄清溶液，滴加15 mL含有14. 00 mmol 2, 9-二甲基鄰菲羅啉的四氫呋喃溶液，得到深紅棕色溶液，用一次性注射器向上述深 紅棕色溶液中緩慢滴加10 mL含有7. 00 mmol二氟氯乙酸的四氫呋喃溶液，滴加完畢后，室 溫下繼續攪拌5分鐘；將生成的沉淀物濾出，所得沉淀物用乙醚洗滌，得到深紅棕色固體， 經重結晶后得到紅棕色粒狀晶體，即為2, 9-二甲基鄰菲羅啉合二氟氯乙酸亞銅（I)配合 物（2, 9-二甲基 phen)Cu(O2CCF2Cl),產率 74%; 1H-NMR (400 MHz，DMS0_4) S :8.78 (d，/ =8.1 Hz, 2Η)，8·22 (s，2H)，7.98 (d，/= 8.1 Ηζ，2Η)，2·40 (S，6H) ;19F-NMR (376 MHz， DMSO-4) δ :-57.9 (s，2F)。
[0014] 應用實施例1 在氮氣氣氛中，在一個反應器中放入聚四氟乙烯磁石一粒，再加入I. 50 mmol實施例1 制得的1，10-鄰菲羅啉合二氟氯乙酸亞銅（I)配合物（Phen)Cu(O2CCF2Cl)、1.00 mmol對硝 基苯酚和4. 50 mmol NaOH，最后加入10 mL況，二甲基甲酰胺溶劑，在密閉體系中75°C 攪拌反應8 h后，冷卻至室溫，用乙醚萃取3次，每次10 mL，萃取液濃縮、過硅膠柱色譜，以