用于治療肺纖維化、肝纖維化、皮膚纖維化和心臟纖維化的經取代的芳族化合物的制作方法
【專利說明】用于治療肺纖維化、肝纖維化、皮膚纖維化和心臟纖維化的 經取代的芳族化合物 發明領域
[0001] 本發明涉及經取代的芳族化合物、其制備、包含其的組合物以及其用于預防或治 療受試者的各種纖維化疾病及病狀，包括肺纖維化、肝纖維化、皮膚纖維化和心臟纖維化的 用途。
[0002] 發明背景
[0003] 肺纖維化
[0004] 肺纖維化（也稱為肺部纖維化（pulmonaryfibrosis))為一種涉及肺組織瘢痕形 成的嚴重醫學病狀。當肺泡和肺間質組織發炎且在組織上形成瘢痕以試圖自我修復時，出 現此病狀。肺纖維化涉及正常肺實質與纖維化組織（纖維瘢痕）的逐漸交換。正常的肺經 瘢痕組織置換造成氧擴散能力不可逆地下降。目前，尚未有可逆轉肺組織的此瘢痕形成的 治療措施或手段。
[0005] 可以造成肺纖維化的許多病狀包括慢性炎性過程（結節病、韋格納氏肉芽腫病 (Wegener'sgranulomatosis))、感染、環境劑（石棉、二氧化娃、暴露于某些氣體）、暴 露于電離輻射（諸如治療胸部腫瘤的輻射療法）、慢性病狀（狼瘡），以及某些藥物治療 (例如胺碘酮（amiodarone)、博萊霉素（bleomycin)、平陽霉素（pingyangmycin)、白消安 (busulfan)、甲氨噪呤（methotrexate)和咲喃妥因（nitrofurantoin))。
[0006] 在稱為過敏性肺炎的病狀中，針對吸入有機粉塵或職業化學物質的免疫反應提高 后可形成肺的纖維化。此病狀最通常起因于吸入受細菌、真菌或動物產品污染的粉塵。
[0007] C0PD(慢性阻塞性肺病）為肺纖維化的另一形式（Gosker等 人，（2003)''Myopathologicalfeaturesinskeletalmuscleofpatientswithchronic obstructivepulmonarydisease"Eur.Respir.J. 22 (2)，280-285)，其由對肺組織的煙霧 刺激造成。吸煙為coro的最常見原因，而多種其他因素諸如空氣污染及遺傳學起到較小作 用。在發展中國家，空氣污染的常見來源之一為烹飪及取暖用火的通風不良。長期暴露于 這些刺激物會造成肺中出現炎癥反應，導致小氣管狹窄及肺組織破壞，此稱為肺氣腫。診斷 是基于通過肺功能測試所測量的氣流不暢。與哮喘不同，通過施用目前批準的藥物治療不 會顯著改善氣流減少。可通過減少暴露于已知原因來預防C0PD。此包括努力降低吸煙率 及改善室內及室外空氣質量。coro治療包括：戒煙、疫苗接種、改變生活習慣及通常吸入支 氣管擴張劑和類固醇類。有些人可自長期氧療法或肺移植獲益。在具有急性惡化期的患者 中，可能需要增加藥物使用和住院治療。
[0008] 囊性纖維化（CF)也為肺纖維化的另一種形式。CF為一種常染色體隱性遺傳性 病癥，其在臨床上最常影響肺、以及胰臟、肝臟和腸。其特征在于氯離子和鈉跨越上皮的輸 送異常，導致粘稠分泌物。名稱囊性纖維化是指胰臟內的特征性瘢痕形成（纖維化）及囊 腫形成，于20世紀30年代首次確認。呼吸困難為最嚴重的癥狀且由用抗生素及其他藥物 治療的頻繁肺感染引起。其他癥狀（包括竇感染、生長不良及不孕癥）影響身體的其他部 分。CF由蛋白質囊性纖維化跨膜傳導調節子（CFTR)的基因突變引起。需要此蛋白質以調 節汗液、消化液及粘液的組分。CFTR調節氯離子及鈉離子跨越上皮細胞膜（諸如位于肺 中的肺泡上皮細胞）的運動。大多數不具有CF的人具有CFTR基因的兩個工作拷貝，且由 于該病癥的隱性性質，該兩個拷貝應為隱藏的以使CF發展。當兩個拷貝均不能正常工作 (由于突變）時形成CF且因此具有常染色體隱性遺傳性。在囊性纖維化和特發性肺纖維 化的肥大細胞中進行研究，所述疾病具有外周肺纖維化作為顯著病理特征（Andersson等 人，（2011)''ActivatedMC(TC)mastcellsinfiltratediseasedlungareasincystic fibrosisandidiopathicpulmonaryfibrosisjRespiratoryResearch12(1) ,139)。盡 管CF及IPF具有不同病因，但纖維化損傷的基本病理特征包括過多膠原沉積。
[0009] 在一些受試者中，在無可鑒別原因的情況下形成慢性肺部炎癥和纖維化。大部分 這些受試者具有稱為特發性肺纖維化（IPF)的病狀。IPF為一種病因不明的慢性進行性肺 纖維化。潑尼松（prednisone)為IPF的常用治療，但其可用目標在于減少作為肺纖維化前 奏的炎癥的其他免疫抑制療法來治療。盡管潑尼松對改善肺功能具有適度可測量的作用， 但對于其長期功效的證據缺乏以及關于其安全性的擔憂限制了其使用。實際上大部分免疫 抑制藥物很少有治療作用并且肺移植可能為必要的。遺憾的是，末期肺病患者中的移植成 功率有限且患者的中位存活時間為診斷后四至六年。因而，需要新穎但有效的IPF治療。
[0010] 關于特異性處理肺中纖維化的抑制或減緩的候選藥物（諸如IFN-y及嗎替麥考 酸酯（mycophenolatemofetil))的一些臨床試驗正在進行中。其他實例包括：吡非尼酮， 其作用機制并不明確，但似乎減少CTGF且已在臨床階段中顯示一些成果；經取代的聯苯 羧酸，其充當溶血磷脂酸受體拮抗劑且在標準肺纖維化小鼠模型（博萊霉素誘發的肺纖維 化）中顯示顯著的抗纖維化活性。因而，據報導此化合物正處于IPF治療的臨床試驗中。用 口服活性候選藥物抑制蛋白激酶或用口服活性抗氧化劑進行治療提供兩種對于肺纖維化 的治療方法：多重受體抑制劑（諸如尼達尼布（nintedanib))及JNK(激酶）抑制劑（諸如 坦茲替布（tanzisertib))。此外，IPF候選藥物包括抗氧化劑N-乙酰基半胱氨酸。然而， 迄今為止，由于毒性和/或功效問題，蛋白激酶抑制劑和抗氧化劑的發展對于治療IPF-直 是值得商榷的。在正常和損傷細胞群體中普通存在蛋白激酶及相關受體，因此特別在迅速 增殖的細胞群體中抑制作用會導致產生毒性。
[0011] 另外，關于靶向用于治療IPF的不同促纖維化蛋白（細胞因子（CTGF、TGF-P、 MCP-1、IL-4及IL-13)、整合素（av 6)及酶（L0XL2酶）的單克隆抗體的臨床試驗正在進 行中。然而，許多相關問題與用于治療IPF的單克隆抗體（其應用于其他重組蛋白）的發 展和使用相關，包括毒性（包括蛋白免疫原性）、制造難度（批次一致性、擴大規模、費用） 和施用難度（需要冷藏，而非口服活性）。
[0012] 此外，雖然研究試驗正在進行，但無證據表明任何藥物治療可顯著有助于此病狀。 肺移植為重度情況下唯一可用的治療選擇。遺憾的是，末期肺病患者中的移植成功率有限。 因而，需要新穎但有效的IPF治療。因此，需要新穎但方便施用（口服活性）的有效的合成 (容易制造）化合物。
[0013] 肝纖維化
[0014] 肝纖維化（Liverfibrosis或hepaticfibrosis))為細胞外基質蛋白（包括膠 原）的過度積聚以及后續瘢痕形成過程，其發生于大多數慢性肝病中。隨著時間推移，晚期 肝纖維化導致肝硬化。肝硬化為慢性肝病的最終階段并且一般長期預后不良且不可逆。在 晚期階段，唯一選擇為肝移植。肝硬化所伴隨的肝癌風險顯著增加且肝硬化可視為癌前病 狀（肝細胞癌）。實際上，肝硬化及肝癌皆屬于全世界范圍內前十大死亡原因。因而，需要 新穎但有效的對肝纖維化和后續肝硬化的治療。遺憾的是，可用治療選擇很少且最通常治 療由處理肝硬化的病因和/或癥狀組成。尚無治療可治愈肝纖維化后續的瘢痕形成和肝硬 化。肝移植為晚期纖維化患者唯一可用的治療。因此，需要侵入性較小的替代性方法來治 愈肝纖維化、治療肝纖維化、減緩肝纖維化的進展或預防肝纖維化。
[0015]腹部流體（腹水）積聚為與肝硬化相關的常見問題。治療選擇包括低鈉飲食、利 尿劑以及通過插入針于腹腔（穿刺術）中來移除流體。肝硬化由酒精濫用、病毒性肝炎（B、 C和D)、與肥胖癥相關的非酒精性脂肪肝病（NAFLD)、糖尿病、蛋白質營養不良、冠狀動脈疾 病、皮質類固醇、自身免疫性肝炎、遺傳性疾病（囊性纖維化、a-1-抗胰蛋白酶缺乏癥等）、 原發性膽汁性肝硬化、藥物反應及暴露于毒素引起。
[0016] 關于特異性處理肝纖維化的抑制或減緩的候選藥物的有限數目的臨床試驗正在 進行中。然而，這些試驗針對特定肝病，諸如NASH(非酒精性脂肪肝炎）。NASH是指脂肪肝 (NAFLD)與炎癥的組合且發生于飲酒很少或不飲酒的受試者中。半胱胺為有效的肝抗氧化 劑谷胱甘肽的前驅體且據信谷胱甘肽的體內產生增加提供NASH相關肝病的改善。因而，半 胱胺正在NASH兒童患者中進行臨床試驗評估。其他抗氧化劑諸如維生素E和硒正在進行 評估，但其用于治療NASH的效用是未知的。此外，處于NASH治療評估中的是甚至在不具有 糖尿病的患者中使用抗糖尿病藥物。此方法處理了大多數NASH患者具有胰島素抗性的事 實。再次，需要新穎但方便施用（口服活性）的用于治療肝纖維化、后續瘢痕形成及肝硬化 的有效化合物。
[0017] 皮膚纖維化
[0018] 皮膚纖維化（skinfibrosis或dermalfibrosis)為皮膚的過度瘢痕形成，且為 病理性傷口愈合反應的結果。存在廣泛多種纖維化皮膚疾病：硬皮病、腎源性纖維化皮膚 病、混合性結締組織疾病、硬化性黏液水腫、硬腫病和嗜酸性筋膜炎。暴露于化學物質或物 理因素（機械創傷、燒傷創面）也為纖維化皮膚疾病的潛在原因。皮膚纖維化可由免疫、 自身免疫性和炎癥機制驅動。膠原產生與由纖維母細胞降解的平衡在皮膚中的纖維化過 程的病理生理學中起關鍵作用。某些細胞因子促進傷口愈合和纖維化，諸如轉化生長因 子-0 (TGF-0 )和白介素-4 (IL-4)，而其他細胞因子抗纖維化，諸如干擾素-丫（IFN-丫）和 腫瘤壞死因子-a(TNF-a)。正常皮膚的纖維母細胞處于靜止狀態。其合成受控量的結締 組織蛋白且具有低增殖活性。在皮膚損傷后，這些細胞變得活化，即其增殖、表達a-平滑 肌肌動蛋白（a-SMA)且合成大量結締組織蛋白。這些活化細胞通常稱為肌纖維母細胞。
[0019] 在皮膚纖維化期間，從美容觀點來看，作為傷口愈合過程的一部分且伴隨著纖維 化的瘢痕形成為特別不合需要的，尤其當瘢痕形成于面部和/或身體的其他暴露部分上 時。硬皮病（scleroderma)是指皮膚纖維化；sclera表示硬且derma表示皮膚。然而，皮 膚纖維化可能具有重要的健康問題，尤其當其為全身性硬皮病的一部分時。全身性硬皮病 是指具有自身免疫性病因的結締組織疾病。局限皮膚型硬皮病受限于面部上和足部上的皮 膚，而彌漫皮膚型硬皮病覆蓋更多皮膚且可發展至內臟器官。
[0020] 用于治療皮膚纖維化的最流行的方法為使用免疫抑制療法。基本原理在于，自身 免疫性病因造成疾病的炎癥方面以及后續組織損傷和纖維化。所研究的藥物包括甲胺喋 呤、嗎替麥考酚酯、環磷酰胺和環孢菌素。盡管已觀察到免疫抑制療法的一些改進，但關于 藥物安全性的擔憂以及確定的臨床數據和可證實的功效的缺乏仍然存在。
[0021] 需要開發用于治療皮膚纖維化、纖維化皮膚疾病和皮膚的病理性瘢痕形成的有效 藥物制劑。
[0022] 心臟纖維化
[0023] 心臟纖維化（心臟疾病的標志）被認為促進心臟性猝死、心室性心動過速、左心室 (LV)功能障礙和心臟衰竭。心臟纖維化的特征在于心肌細胞死亡后發生的原纖化膠原的不 相稱積聚、炎癥、工作負荷增強、肥厚，以及受多種激素、細胞因子和生長因子的刺激。
[0024] 心臟纖維化也可指心臟瓣膜由于心臟纖維母細胞的不當增殖而引起的異常增厚， 但更通常指心肌中纖維母細胞的增殖。纖維細胞通常分泌膠原，且用于對心臟提供結構支 撐。當過度活化時，此過程造成瓣膜增厚和纖維化，其中白色組織主要聚集于三尖瓣上，但 也存在于肺動脈瓣上。增厚和柔性損失最終可導致瓣膜功能不全和右側心臟衰竭。
[0025] 用于心臟瓣膜纖維化或其他部位纖維化的最明顯治療由停用刺激性藥物或產生 血清素組成。在一些患者中有必要為嚴重狹窄（阻塞血流）進行手術三尖瓣置換。此外，已 發現紅葡萄酒中存在的化合物白藜蘆醇(resveratrol)可減緩心臟纖維化的發展。[Olson 等人，（2005)"Inhibitionofcardiacfibroblastproliferationandmyofibroblast differentiationbyresveratrol'，?Americanjournalofphysiology.Heartand circulatoryphysiology288(3):H1131_8;Aubin等人，（2008)"Femaleratsfeda high-fatdietwereassociatedwithvasculardysfunctionandcardiacfibrosis intheabsenceofovertobesityandhyperlipidemia:Therapeuticpotential ofresveratrol'，?TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics 325(3) :961-8。]正在于動物模型中測試抵抗心臟纖維化的更先進方法如微RNA抑制（例 如miR-21)〇
[0026] 市面上不存在用于預防或治療心臟纖維化的藥物且需要開發有效的藥物制劑。
[0027] 發明概沐
[0028]【實施方式】
[0029] 令人驚訝的是，本發明人已確定本發明化合物于肺、肝臟、皮膚及心臟中顯示抗纖 維化活性。已知本發明化合物具有良好的安全性概況；本發明人推斷，本發明化合物為用于 預防/治療肺纖維化、肝纖維化、皮膚纖維化和心臟纖維化的優良藥物候選物。心臟纖維化 (Cardiacfibrosis)與心臟纖維化（heartfibrosis)在本文可互換使用且意欲指示相同 物。
[0030] 更具體而言，本發明涉及一種用于在有需要的受試者中預防纖維化疾病和/或減 緩纖維化疾病的進展和/或治療纖維化疾病的方法。所述纖維化疾病為肺纖維化、肝纖維 化、皮膚纖維化或心臟纖維化。所述方法包括施用治療有效量的由下式表示的化合物：
[0031]
[0032]或其藥學上可接受的鹽，其中
[0033] A為C5烷基、C6烷基、C5烯基、C6烯基、C(0) -(CH2)n-CH3或CH(OH) -(CH2)n-CH3，其 中n為3或4 ;或優選為C5烷基、C5烯基、C(0) -(CH2)「013或CH(OH) -(CH2)n-CH3，其中n為 3 ;或優選為C6烷基、C6烯基、C(0) -(CH2)n-CH3或CH(OH) -(CH2)n-CH3，其中n為 4 ;
[0034] 札為H、0H或F ;或優選為H或0H ;
[0035] 私為H、0H、F或CH 2-OH ;或優選為H、0H或F ;或優選為H或0H ;
[0036] R3為H、0H、F或CH 2Ph ;或優選為H、0H或F ;或優選為H或0H ;
[0037] 心為H、0H或F ;或優選為H或0H ;
[0038] Q為
[0039] 1) (CHiCWOH，其中m為1或2，
[0040] 2)CH(CH3)C(0)0H，
[0041] 3) C (CH3) 2C (0) 0H，
[0042] 4)CH(F)_C(0)0H，
[0043] 5) CF2_C (0) 0H，或
[0044] 6)C(0)_C(0)0H。
[0045] 在一優選實施方案中，所述化合物的藥學上可接受的鹽為鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、 鈣鹽、鎂鹽、錳鹽、鋅鹽、鐵鹽或銅鹽。優選的化合物的藥學上可接受的鹽為鈉鹽。
[0046] 根據本發明的一優選實施方案，所述化合物為下列化合物之一：
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[0050]
[0051] 在一實施方案中，纖維化疾病為肺纖維化。在此實施方案中，治療有效量優選為約 lmg/kg至約50mg/kg，且優選為約lmg/kg至約20mg/kg。化合物優選經口施用。受試者優 選為人類。根據本發明的一優選實施方案，肺纖維化為特發性肺纖維化、結節病、囊性纖維 化、家族性肺纖維化、硅肺病、石綿沉著病、煤礦工人塵肺病、碳塵肺病、過敏性肺炎、由吸入 無機粉塵引起的肺纖維化、由感染物引起的肺纖維化、由吸入有毒氣體、氣溶膠、化學粉塵、 煙霧或蒸氣引起的肺纖維化、藥物誘發的間質性肺病或肺性高血壓。
[0052] 在一實施方案中，纖維化疾病為肝纖維化。在此實施方案中，治療有效量優選為約 lmg/kg至約50mg/kg。化合物優選經口施用。受試者優選為人類。根據本發明的一優選實 施方案，肝纖維化由慢性肝病、乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、丁型肝炎病毒感染、 血吸蟲病、酒精性肝病或非酒精性脂肪肝炎、肥胖癥、糖尿病、蛋白質營養不良、冠狀動脈疾 病、自身免疫性肝炎、囊性纖維化、a-1-抗胰蛋白酶缺乏癥、原發性膽汁性肝硬化、藥物反 應及暴露于毒素引起。
[0053] 在一實施方案中，纖維化疾病為皮膚纖維化。在此實施方案中，化合物優選經局部 或經口施用。當經局部施用時，本發明化合物的治療有效量優選為約0.01%至約10% (w/ w)。受試者優選為人類。當經口施用時，本發明化合物的治療有效量優選為約lmg/kg至約 50mg/kg且受試者為人類。根據本發明的一優選實施方案，皮膚纖維化為瘢痕形成、增生性 瘢痕形成、瘢痕瘤、皮膚纖維化病癥、傷口愈合、傷口延遲愈合、銀肩病或硬皮病。所述瘢痕 形成可能源自燒傷、創傷、手術損傷、輻射或潰瘍。所述潰瘍可為糖尿病性足潰瘍、靜脈性腿 潰瘍或壓力性潰瘍。
[0054] 在一實施方案中，纖維化疾病為心臟纖維化。在此實施方案中，治療有效量優選為 約lmg/kg至約50mg/kg，且優選為約lmg/kg至約20mg/kg。所述化合物優選經口施用。所 述受試者優選為人類。
[0055] 除先前劑量實施方案之外，對于所有上述纖維化疾病，當本發明化合物經口施用 人類時，化合物的治療有效量優選對應于約〇.01%至約10% (w/w)、或約0. 1%至10% (w/ w)、或約1. 0%至約10% (w/w)、約0. 1% 至約5% (w/w)、或約1. 0%至約5% (w/w)。在所 有上述纖維化疾病中，當本發明化合物經口施用人類時，化合物的治療有效量優選對應于 約lmg/kg至約 50mg/kg、或約lmg/kg至 25mg/kg、或約lmg/kg至約 10mg/kg、約 5mg/kg至 約 25mg/kg、或約 10mg/kg至約 20mg/kg。
[0056] 根據一優選實施方案，本發明也涉及一種用于拮抗哺乳動物的器官（諸如肺、肝 臟、皮膚或心臟）中的膠原分泌或膠原沉積的方法，其包括向所述有需要的哺乳動物施用 治療有效量的本發明化合物，其中所述器官為肺、肝臟、皮膚或心臟。有需要的哺乳動物為 在諸如肺、肝臟、皮膚或心臟的器官中經受過多膠原分泌或膠原沉積的哺乳動物。通常，器 官中的過多膠原分泌或膠原沉積由損傷或傷害引起。此類損傷和傷害具器官特異性且于本 文詳細描述于先前技術部分及整個說明書中。上文詳細描述的治療有效量也適用于拮抗器 官中的膠原分泌或膠原沉積的本方法。本文所述的施用途徑也適用于本方法。所述化合物 優選經足夠時段施用以完全或部分拮抗器官中的膠原沉積水平。本文所用的術語"拮抗"欲 意指"降低"或"減少"。足夠時段可為在一周內、或1周至1個月、或1至2個月、或2個月 以上。對于慢性病狀，本發明化合物有利地為終生施用。
[0057] 本發明也涉及一種用于減少細胞中的膠原產生的方法，其包括使所述細胞與治療 有效量的本發明化合物接觸。所述膠原優選為膠原1。該膠原產生優選為膠原mRNA表達 或膠原蛋白產生。根據一優選實施方案，細胞處于培養中，為器官的一部分或為完全為活動 物的一部分的器官的一部分，其中所述動物包括但不限于小鼠、大鼠或人類。在細胞為完全 為活動物的一部分的器官的一部分的情況下，使細胞與治療有效量的本發明化合物接觸的 步驟等效于向動物施用化合物。在細胞為完全為活動物的一部分的器官的一部分且活動物 為人類的情況下，化合物的治療有效量對應于優選約〇. 01 %至約10% (w/w)、或約0. 1 %至 10% (w/w)、或約 1. 0% 至約 10% (w/w)、約 0? 1 % 至約 5% (w/w)、或約 1. 0% 至約 5% (w/w) 的局部施用量，或對應于優選約lmg/kg至約50mg/kg、或約lmg/kg至25mg/kg、或約lmg/kg 至約10mg/kg、約5mg/kg至約25mg/kg、或約10mg/kg至約20mg/kg的經口施用量。在培養 細胞的情況下，化合物的治療有效量對應于〇.OlmM至〇. 5mM，且優選為約0. 2mM。
[0058] 在另一優選實施方案中，本發明化合物與治療有效量的第二化合物組合施用，其 中所述第二化合物優選為已知可有效預防或治療或潛在預防或治療肺纖維化、肝纖維化或 皮膚纖維化的治療劑。在另一優選實施方案中，所述化合物與治療有效量的第二化合物組 合施用，所述第二化合物為免疫抑制藥物、抗炎藥、細胞因子、單克隆抗體、多重受體酪氨酸 激酶抑制劑、抗氧化劑、酶抑制劑、整合素抑制劑、脂質受體調節劑或噻唑啉二酮。
[0059] 在纖維化疾病為肺纖維化的一優選實施方案中，本發明化合物與治療有效量的吡 非尼酮組合施用。在此情況下，優選化合物為化合物I。在受肺纖維化影響的受試者為人 類的情況下，當經口施用時，化合物I的治療有效量為約lmg/kg至約50mg/kg、或約lmg/kg 至 25mg/kg、或約lmg/kg至約 10mg/kg、約 5mg/kg至約 25mg/kg、或約 10mg/kg至約 20mg/ kg，且吡非尼酮為約10mg/kg至約40mg/kg、或約1. 0g/天至約2. 5g/天。本發明化合物與 第二治療劑的組合可于單一制劑中或于獨立制劑中施用。
[0060] 本發明也涉及一種用于在有需要的受試者中預防纖維化疾病和/或減緩纖維化 疾病的進展和/或治療纖維化疾病的試劑盒。所述試劑盒包含由下式表示的化合物：
[0061]
[0062] 或其藥學上可接受的鹽，其中
[0063] A為C5烷基、C6烷基、C5烯基、C6烯基、C(0) -(CH2)n-CH3或CH(0H) -(CH2)n-CH3，其 中n為3或4 ;或優選為C5烷基、C5烯基、C(0) -(CH2)「013或CH(0H) -(CH2)n-CH3，其中n為 3 ;或優選為C6烷基、C6烯基、C(0) -(CH2)n-CH3或CH(0H) -(CH2)n-CH3，其中n為 4 ;
[0064] 札為H、0H或F;或優選為H或0H;
[0065] 私為H、0H、F或CH2-0H;或優選為H、0H或F;或優選為H或0H;
[0066] R3為H、0H、F或CH2Ph;或優選為H、0H或F;或優選為H或0H;
[0067] 心為H、0H或F;或優選為H或0H;
[0068] Q為
[0069] 1) (CHiCWOH，其中m為 1 或 2，
[0070] 2)CH(CH3)C(0)0H，
[0071] 3)C(CH3)2C(0) 0H，
[0072] 4)CH(F)_C(0)0H，
[0073] 5)CF2_C(0) 0H，或
[0074] 6)C(0)-C(0)OH；
[0075] 以及關于向罹患所述纖維化疾病的受試者施用治療有效量的所述化合物的說明 書，其中所述纖維化疾病為肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化或皮膚纖維化。
[0076] 當纖維化疾病為肺纖維化、心臟纖維化或肝纖維化時，所述試劑盒優選進一步包 含關于向人類受試者每天經口施用約lmg/kg至約50mg/kg化合物的說明書。所述試劑盒 也可包含關于施用任何上文公開的治療有效量的經口施用化合物的說明書。
[0077] 當纖維化疾病為皮膚纖維化時，所述試劑盒優選進一