N-取代-3,5-二(2-(三氟甲基)亞芐基)哌啶-4-酮衍生物及其制備方法與應用
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種作用于抗炎的N-取代-3, 5-二（2-(三 氟甲基）亞芐基）哌啶-4-酮衍生物及其制備方法與應用。
【背景技術】
[0002] 炎癥指機體組織及細胞受到生物性因素、物理性因素、化學性因素或抗原性因素 等損傷時所發生的反應，是損傷和抗損傷的統一過程，是機體的一種重要的防御性反應。在 炎癥過程中，導致組織損傷和機體系統開啟抗損傷之間形成一對互相對抗的力量，兩方的 強弱直接影響炎癥發展的方向。機體產生炎癥，會引起物質代謝障礙，細胞變性和壞死。近 年來，研究發現機體炎癥在某些因素的影響下，還會誘發心血管疾病和癌癥等嚴重危害人 們健康的疾病。
[0003] 姜黃素（1，7_二（4-羥基-5-甲氧基）苯基_1，6_庚二烯_3,5_二酮），是姜科 植物姜黃、莪術、郁金的塊根或根莖提取精制得到的橘黃色結晶或粉末。具有抗炎、抗菌、抗 氧化、防癌、抗癌，抗動脈粥樣硬化、降血脂等功效，具有很好的開發前景。但姜黃素也有其 難以解決的問題，即其在體外和溶液狀態中表現出明顯的不穩定性。C66((2E，6E)-2, 6-二 (2-三氟甲基亞芐基環己酮）是人工合成的新型姜黃素類似物，又名鄰三氟甲基環戊酮姜 黃素類似物，是根據姜黃素的結構優化、合成的一種結構對稱的姜黃素類似物，其結構中含 有雙三氟甲基、雙烯烴以及酮基，這些與生物大分子結合的潛在位點。其藥理學研究表明， C66能夠抑制多種炎癥因子，如TNF-a、IL-6、IL-1P等的表達，有研究發現姜黃素類似物 C66可以通過抑制腎臟炎癥反應和巨噬細胞浸潤引起的高血糖而保護糖尿病誘發的腎臟損 傷，這些證據都顯示了其非常明顯的抗炎活性。
【發明內容】
[0004] 本發明提供了一種N-取代-3, 5-二（2-(三氟甲基）亞芐基）哌啶-4-酮衍生物 及其制備方法與應用，該N-取代-3, 5-二（2-(三氟甲基）亞芐基）哌啶-4-酮衍生物具 有較好的抗炎活性，具有作為抗炎藥物的潛力。
[0005] -種N-取代-3, 5-二（2_(三氟甲基）亞芐基）哌啶-4-酮衍生物，結構如式 (I)所示：
[0006]
[0007] 式（I)中，R選自（；~(：4烷基、取代或者未取代的芐基、取代或者未取代的苯酰 基中的一種；
[0008] 所述的芐基上的取代基獨立地選自鹵素、-CF3、（；~C4烷氧基和硝基中的一種或 者多種；
[0009] 所述的苯酰基上的取代基獨立地選自鹵素、Ci~C4烷基和CC4烷氧基中的一 種或者多種。
[0010] 試驗結果表明，同姜黃素類似物C66相比，本發明的N-取代-3, 5-二（2-(三氟甲 基）亞芐基）哌啶-4-酮衍生物對炎癥因子的抑制率更高，具有更好的抗炎活性，具有作為 抗炎藥物的潛力。
[0011] 作為優選，所述的N-取代_3,5_二（2-(三氟甲基）亞芐基）哌啶-4-酮衍生物， 結構如式（II)~（IV)中的一種所示：
[0012]
[0013]
[0014]式（II)中，札為-CH 3、_012013或-CH 2CH2CH3;
[0015]式（III)中，私為F、Cl、Br、-CF 3、-0CH3或-NO 2;
[0016]式（IV )中，R3為-CH 3、-0CH3、F或Cl。
[0017] 作為優選，式（II)所示的化合物為N1~N3中的一種，式（III)所示的化合物為 N4~Nil中的一種，式（IV)所示的化合物為N12~N18中的一種，取代基的種類和位置如 表1所示。
[0018] 表1:N1~N18的取代基的種類和位置
[0019]
[0020] 作為進一步的優選，所述的N-取代-3, 5-二（2_(三氟甲基）亞芐基）哌啶-4-酮 衍生物為下列具體化合物中的一種：
[0021]N-甲基-3, 5-二（2-(三氟甲基）亞芐基）哌啶-4-酮，化學結構如下：
[0022]
[0023]N-(3, 5-二甲氧基芐基）-3,5-二（2-(三氟甲基）亞芐基）哌啶-4-酮，化學結構 如下：
[0024]
[0025]N-(4-氯苯甲酰基）-3, 5-二（2-(三氟甲基）亞芐基）哌啶-4-酮，化學結構如 下：
[0026]
[0027] 本發明還提供了一種所述的N-取代-3, 5-二（2_(三氟甲基）亞芐基）哌啶-4-酮 衍生物的制備方法，包括以下步驟：
[0028] 在堿性催化劑的作用下，鄰三氟甲基苯甲醛與N-取代哌啶酮進行縮合反應，反應 結束后，經過后處理得到所述的N-取代-3, 5-二（2-(三氟甲基）亞芐基）哌啶-4-酮衍 生物；
[0029] 所述的R選自C4烷基、取代或者未取代的芐基。
[0030] 所述的N-取代哌啶酮的結構如式（V)所示：
[0031]
[0032]
[0033] 作為優選，所述的堿性催化劑為氫氧化鈉，所述的縮合反應在無水乙醇中進行。
[0034] 該制備方法適合1?為(^~(：4烷基、取代或者未取代的芐基的產物。當R為Ci~ (：4烷基時，N-取代哌啶酮一般可以從市場上直接購得。
[0035] 以N1為例，具體制備過程如下：
[0036] 將5mmol的鄰三氟甲基苯甲醛溶解在15_50mL無水乙醇中，再加入2. 5mmol的 N-甲基哌啶酮，加入3-5滴40%NaOH作為催化劑，控制反應溫度在8°C以下，用TLC監測反 應的進行。反應完后，對固體進行抽濾，用50%乙醇，水洗滌沉淀，真空干燥，倘若沒有固體 析出，用10%HC1調節PH至中性，再按上述方法操作。用硅膠柱層析（用氯仿：甲醇或者石 油醚：乙酸乙酯的混合溶劑為洗脫劑）或者重結晶方法純化得到N-甲基-3, 5-二（2-(三 氟甲基）亞芐基）哌啶-4-酮的純品。
[0037] 當R為取代或者未取代的芐基，原料N-取代哌啶酮通過如下方法制備：
[0038] 在無機堿的作用下，哌啶酮與取代或者未取代的芐溴在有機溶劑中進行取代反 應，反應結束后，經過后處理得到所述的N-取代哌啶酮。
[0039] 以N4為例，具體制備過程如下：
[0040] 取1111111〇1的哌啶酮鹽酸鹽、1111111〇1的各種具有3,5-二甲氧基取代的芐溴以及 2mmol的無水K2C03溶于10ml的乙腈，TLC監測反應，反應結束，旋干乙腈，加水攪拌過夜，用 乙酸乙酯萃取得N-3, 5-二甲氧基哌啶酮。將5mmol的鄰三氟甲基苯甲醛溶解在15-50mL 無水乙醇中，再加入2. 5mmol的N-3, 5-二甲氧基哌啶酮，加入3-5滴40%的氫氧化鈉作為 催化劑，控制反應溫度在8°C以下，用TLC監測反應的進行。反應完后，對固體進行抽濾，用 50%乙醇，水洗滌沉淀，真空干燥，倘若沒有固體洗出，用10%HC1調節pH至中性，再按上述 方法操作。用硅膠柱層析（用氯仿：甲醇或者石油醚：乙酸乙酯的混合溶劑為洗脫劑）或者 重結晶方法純化得到N-(3,5-二甲氧基芐基）-3,5_二（2-(三氟甲基）亞芐基）哌啶酮的 純品。
[0041] 本發明還提供了另外一種所述的N-取代-3, 5-二（2_(三氟甲基）亞芐基）哌 啶-4-酮衍生物的制備方法，包括以下步驟：
[0042] (1)在堿性催化劑的作用下，鄰三氟甲基苯甲醛與哌啶酮鹽酸鹽進行縮合反應，反 應結束后，經過后處理得到所述的3, 5-二（2-(三氟甲基）亞芐基）哌啶-4-酮；
[0043] (2)步驟（1)得到的3, 5-二（2_(三氟甲基）亞芐基）哌啶-4-酮化合物與取代 或者未取代的苯酰氯發生酰化反應，反應結束后經過后處理得到所述的N-取代-3, 5-二 (2-(三氟甲基）亞芐基）哌啶-4-酮衍生物；
[0044] 該制備方法適合R為取代或者未取代的苯酰基的產物。
[0045] 作為優選，步驟（1)中，所述的堿性催化劑為氫氧化鈉，所述的縮合反應在無水乙 醇中進行。
[0046] 作為優選，步驟（2)中，所述的酰化反