專利名稱：N-烴基取代-3-哌啶酮的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種N-烴基取代-3-哌啶酮的合成方法，它是帶一個氮原子作為唯一雜環原子的N-烴基取代-3-哌啶酮的合成方法。
背景技術：
N-烴基取代-3-哌啶酮是有機合成關鍵中間體(SywAew、 2007,289-293;『O20060/0577)，在有機合成中特別是藥物合成(『02卵507似O7;『(9 2卯5做7757;『O2卯507WP7; t/S2W5070W;說oorg. & Mec . CT ew. 2004， "，2115-2137;73,4667一 4678; /6zW2007， 15, 350 — 364;沾/J2007, 15, 6208 - 6226; z7>W2008, 116, 8447 — 8465;歷oo尸g.& Md CAe附.2005， 75,4780 — 4785;沾W2008, 7& 188 — 193; / Med O e抓，1986,",740 — 747;沾/d 1988， 3/, 486 — 491)和天然產物全合成U J肌CAe附.2008, "0,7568-7569; T^ra/iec/ran丄饑1995,36,2235-2238)中應用廣泛。目前，關于N-烴基取代-3—哌啶酮的合成報道很少，比較常用的方法如下式所示(中國醫藥工業雜志，2004，",385-388;i/e/. CW附.1954, 37， 178 — 184; /.爿w. C/ze附.Soc. 1953， 75, 3727 — 3730;丄J附.5bc.1949， 7/, 1680 - 1682; /. 1933， 5J， 1233 - 1241), R為不同的取代基，雖然該合
成方法具有一定的通用性，但由于氮垸基化和Dieckmann縮合環化反應的收率一般較低，從而限制了該合成方法的應用。
-<formula>formula see original document page 3</formula>另一條合成策略如下04"aCA柳.&""J1976，卯,884-888),該方法合成收率中等，但所用的原料較昂貴。<formula>formula see original document page 3</formula>
其它文獻報道的N-烴基取代-3-哌啶酮合成方法也僅適用于實驗室小規模合成(￡wr.M^/. C/zew. 1981, 76， 163 — 169; Ooa"ca CZ em.爿cto 1991, 6《65 - 77;歷oc/zew. c& 歷op/y^/ca/ Cowwww. 1991, 779, 1368 — 1376; , C/zem. 尸ent/w Tram. / 1999, 2277 - 2280;丄Og. O e附.2007, 72, 2674 - 2677),不適用于工業化規模制備。

發明內容
本發明的目的旨在提供一種新的N-烴基取代-3-哌啶酮的合成方法，可以克服已有 技術的缺陷。以廉價易得的商品化原料環丙基甲基酮為原料，建立高效、簡潔地合成N-烴基取代-3-哌啶酮6的通用方法。該合成方法操作簡單、方便(無柱色譜分離，只經過 一次重結晶，兩次減壓蒸餾)，合成步驟少，條件溫和，產物收率高(總收率為80%)， 純度好，所得到的高純度的產品可以保存較長時間，適用于工業化生產。
本發明提供的N-烴基取代-3-哌啶酮的合成方法包括的反應步驟(在下文的陳述中， 特定的合成產物是根據結構式中的編號，用阿拉伯數字表示)
o-Ri
,o o a
X = Cl、 Br、 I， R, = CH3、 CftCH2、 CH2CH2， R2 = CH3、 CH3CH2、 C6H5CH2、 4-CH30-C6H4CH2、 C6H5、 2-CH30-C6H4、 4-CH30-C6H4.
具體步驟為
步驟l:化合物2在鹵化氫溶液中反應0.5 2小時，反應溫度0 °C ~ 80 °C，優選是 20 °C~60°C,經過萃取、干燥、濃縮、用有機溶劑重結晶后得到化合物3。所述的鹵化 氫優選自氯化氫、溴化氫、碘化氫，特別選自溴化氫、氯化氫。所述的有機溶劑為酯類、 醚類、醇類化合物，特別選自乙醚。化合物2與鹵化氫的摩爾比為1:3~5。
步驟2:化合物3在惰性有機溶劑中與醇或酯在酸或路易斯酸催化劑的作用下反應 15~30小時，反應溫度50。C 110°C,優選70 °C ~ 100°C，經過萃取、干燥、濃縮后得 到化合物4。所述的惰性有機溶劑選自苯、甲苯。所述的醇可以為甲醇、乙醇、乙二醇， 特別選自乙二醇。所述的酯可以為原甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸 三乙酯，特別選自原甲酸三甲酯。所述的酸為硫酸、鹽酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲 磺酸或者三氟化硼、三氟甲磺酸三甲基硅酯，特別選自對甲苯磺酸。化合物3、醇或酯與 催化劑的摩爾比為1:5 ~ 7:0.05 ~ 0.2。
步驟3:化合物4在惰性有機溶劑或者無溶劑狀態下與伯胺在堿存在下反應0.5 ~2小時，反應溫度50。C 110°C,優選70 °C ~ 100 °C,經過過濾、濃縮、減壓蒸餾得到化
合物5。所述的有機溶劑可以為C2 C4的脂肪醚類或脂環醚，特別選自乙醚或四氫呋喃。 鹵代烴類選自d C4的鹵代烴，特別選自二氯甲烷或三氯甲烷。特別地該反應可以選自 無溶劑狀態條件下反應。所述的堿可以為胺類或者無機堿，特別選自芐胺，三乙胺或碳酸 鉀。所述的伯胺可以為芳基伯胺、芐胺、烷基伯胺。特別選自CH3NH2、 CH3CH2NH2、 C6H5CH2NH2、 4-CH30-C6H4CH2NH2、 C6H5NH2、 2-CH30-C6H4NH2 、 4-CH30-C6H4NH2. 化合物4、伯胺與堿的摩爾比為l:3 6:3 ~ 5。
步驟4:化合物5在無機酸的水溶液中反應10 ~ 20小時，反應溫度70 °C ~ 140 °C,優 選90。C 120。C，經過中和、萃取、干燥、濃縮、減壓蒸餾得到化合物6。所述的酸可 以為硫酸、鹽酸、稀硝酸。特別選自鹽酸。化合物5與無機酸摩爾比為1:10~15。
本發明以廉價易得的化合物2(合成方法見文獻7fe/ra/ze^w7, 1987, ￥3, 4609-4619)為原 料，簡潔(總共4步)、高效(總收率為80.5%)、方便(無柱色譜分離，只經過一次重結 晶，二次減壓蒸餾)合成得到N-烴基取代-3-哌啶酮6。合成步驟少，條件溫和，產物收 率高(總收率為80%)，純度好，所得到的高純度的產品可以保存較長時間，適用于工業 化生產。
具體實施例方式
以下再結合實施例對本發明作進一步說明。但不應將此理解為本發明上述主題的范 圍僅限于以下的實施例，凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。 實施例1 1,5-二溴-2-戊酮7的合成
在1 L燒瓶中加入110克化合物2和40%氫溴酸(340 mL)， 50 。C， 0.5小時，乙醚 萃取，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鎂干燥，旋干溶劑得159克白色固體7，收率97%， 自乙醚中重結晶得到白色針狀晶體，熔點29 ~ 30 。C. NMR (400 MHz， CDC13) S 2.15 -2.21 (2H, m), 2.88 (2H， t， /= 6.8 Hz)， 3.46 (2H, t, /= 6.4 Hz)， 3.9 (2H, s); /wz.
實施例2 1,5-二溴-2-乙二醇縮戊酮8的合成
Br 2
Benzene, reflux 97%在2L燒瓶中加入83克化合物7和132克乙二醇，5.9克對甲苯磺酸，苯(1100mL)， 回流分水20小時。蒸去苯，用乙醚萃取，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鎂干燥，旋干溶 劑得無色液體95克，收率97%. NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.96 — 2.02 (4H, m)， 3.37 (2H, s), 3.43 (2H, t, /= 6.0 Hz), 3.98 _ 4.09 (4H， m)ppw.
實施例3 N-芐基-3-乙二醇縮哌啶酮9的合成
在500mL燒瓶中加入98克化合物8和187克芐胺，80。C加熱l小時。乙醚稀釋。 過濾后，固體為芐胺的氫溴酸鹽，加以回收。濾液先常壓蒸出溶劑，再水泵減壓蒸除芐胺， 然后油泵減壓，5~6Pa時收集120。C餾分。得無色液體74克，收率94%.NMR(400 MHz, CDC13) S 1.60 (2H, t， 《/= 6.8 Hz), 1.70—1.76 (2H, m), 2.37 (2H, s), 2.40 (2H， t, /= 5.2 Hz), 3.60 (2H, s), 3.87-3.97 (4H, m)， 7.31 (5H, br)/ / 附.
實施例4 N-芐基-3-哌啶酮10的合成
在2 L燒瓶中加入42克化合物9和1 M鹽酸(1500 mL)，回流15小時。冷至室溫 后用碳酸氫鈉調至堿性，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥，旋干溶劑 得淺黃色液體，-20。C左右時變成固體。減壓蒸餾，60Pa時收集110。C的餾分得產物31 克，收率91%. 'HNMR(400 MHz, CDC13)S 1.91 —1.97 (2H, m), 2.36 (2H, t, 7= 6.8 Hz), 2.64 (2H, t， J= 5.6 Hz)， 3.00 (2H, s), 3.58 (2H, s)， 7.31 (5H, br)
Bn 9
權利要求
1、一種N-烴基取代-3-哌啶酮的合成方法，其特征在于它包括的步驟X＝Cl、Br、I，R1＝CH3、CH3CH2、CH2CH2，R2＝CH3、CH3CH2、C6H5CH2、4-CH3O-C6H4CH2、C6H5、2-CH3O-C6H4、4-CH3O-C6H4.具體步驟為1)化合物2在鹵化氫溶液中反應0.5～2小時，反應溫度0℃～80℃，經過萃取、干燥、濃縮、用有機溶劑重結晶后得到化合物3；2)化合物3在惰性有機溶劑中與醇或酯在酸或路易斯酸催化劑的作用下反應15～30小時，反應溫度50℃～110℃，經過萃取、干燥、濃縮后得到化合物4；3)化合物4在惰性有機溶劑或者無溶劑狀態下與伯胺在堿存在下反應0.5～2小時，反應溫度50℃～110℃，經過過濾、濃縮、減壓蒸餾得到化合物5；4)化合物5在無機酸的水溶液中反應10～20小時，反應溫度70℃～140℃，經過中和、萃取、干燥、濃縮、減壓蒸餾得到化合物6。
2、 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟1)所述的鹵化氫選自氯化氫、 溴化氫、碘化氫；所述的有機溶劑為乙醚；化合物2與鹵化氫的摩爾比為1:3~5。
3、 根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的鹵化氫是溴化氫。
4、 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟2)所述的有機溶劑選自苯、甲 苯；所述的醇為甲醇、乙醇、乙二醇；所述的酯為原甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯、原甲酸三 乙酯、原乙酸三乙酯；所述的酸為硫酸、鹽酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸或者三氟 化硼、三氟甲磺酸三甲基硅酯；化合物3、醇或酯與催化劑的摩爾比為l:5 7:0.05 ~0.2。
5、 根據權利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的醇為乙二醇。
6、 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟3)所述的有機溶劑為乙醚或四 氫呋喃，二氯甲烷或三氯甲烷；所述的堿選自芐胺，三乙胺或碳酸鉀；所述的伯胺選自 CH3NH2、 CH3CH2NH2、 C6H5CH2NH2、 4-CH30-C6H4CH2NH2、 C6H5NH2、 2-CH30-C6H4NH2、 4-CH30-C6H4NH2;化合物4、伯胺和堿的摩爾比為1:3 ~ 6:3 ~ 5。
7、 根據權利要求6所述的合成方法，其特征在于所述的伯胺為芐胺。
8、 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟4)所述的酸為硫酸、鹽酸、稀 硝酸；化合物5與無機酸摩爾比為1:10~15。
9、 根據權利要求7所述的合成方法，其特征在于所述的酸為鹽酸。
全文摘要
本發明涉及一種N-烴基取代-3-哌啶酮的合成方法。該方法包括溴甲基環丙基酮開環，用適當保護基保護酮羰基，再與N-取代伯胺反應，脫保護，直接制備得到N-烴基取代-3-哌啶酮。該合成方法操作簡單、方便(無柱色譜分離，只經過一次重結晶，兩次減壓蒸餾)，合成步驟少，條件溫和，產物收率高(總收率為80％)，純度好，所得到的高純度的產品可以保存較長時間，適用于工業化生產。
文檔編號C07D211/00GK101638378SQ20091006943
公開日2010年2月3日 申請日期2009年6月25日 優先權日2009年6月25日
發明者曾會應, 李衛東, 陳貴才 申請人:浙江匯能動物藥品有限公司