一種手性2-取代基-4-哌啶酮-1-羧酸叔丁酯的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于有機合成領域，涉及一種哌啶衍生物的合成方法，具體涉及一種手性 2-取代-4-哌啶酮-1-羧酸叔丁酯的合成新方法。
【背景技術】
[0002] 哌啶酮是極其重要的哌啶衍生物，是制備多種生物堿和藥物的重要合成中間體。 尤其是手性哌啶酮，含有該片段的化合物有很多已被發現具有抗血栓、解痙攣、抗抑郁、抗 心律失常、鎮靜、降低膽固醇和抗癌活性。但是目前手性2-取代-4-哌啶酮衍生物的合成 方法還很有限，一般可以分為化學拆分法，手性誘導和不對稱催化法，但是都存在一些局限 性。化學拆分法往往存在拆分試劑較難篩選，而且收率不高，原子經濟性不高的問題。手性 誘導法往往需要試劑量的手性誘導試劑，成本較高。不對稱催化的方法往往需要較稀有昂 貴的貴金屬催化劑，而且底物適應性一般較低，不適合工業化生產。
[0003] 化學拆分法舉例：
[0004] 國際專利申請W02004/94380公開了用D-DTTA(D-(+)_二對甲基苯甲酰酒石酸） 對外消旋的2-甲基-1-(1-苯基乙基）-4-哌啶酮的拆分，收率39%。
[0005]
【主權項】
1. 一種手性2-取代-4-哌啶酮-1-羧酸叔丁酯的合成方法，所述手性2-取代-4-哌 啶酮-1-羧酸叔丁酯的結構式：
所述合成方法的起始原料0-氨基酸的結構式：
其中：R為C1-C8的烷基或C6-C18的芳基，其特征在于所述合成方法包括以下步驟： (1) 酯化反應：將手性0 _氨基酸與二氯亞砜和甲醇反應，得到手性0 _氨基酸甲酯鹽 酸鹽； (2) 邁克爾加成與叔丁氧羰基保護反應：將手性氨基酸甲酯鹽酸鹽與丙烯酸甲酯 發生邁克爾加成反應，再與二碳酸二叔丁酯反應得到手性3-取代-3-(叔丁氧羰基（3-丙 酸甲酯）氨基）丙酸甲酯； (3) 內酯縮合、脫羧反應：將手性3-取代_3_(叔丁氧羰基（3-丙酸甲酯）氨基）丙酸 甲酯經分子內酯縮合、水解脫羧得到手性2-取代-4-哌啶酮-1-羧酸叔丁酯。
2. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步驟（1)的具體操作：將手性 0 _氨基酸溶于甲醇中，然后室溫下滴加二氯亞砜，室溫反應至完全，40?50°C濃縮，得到 手性氨基酸甲酯鹽酸鹽；所述步驟⑵的具體操作：將手性氨基酸甲酯鹽酸鹽溶 于有機溶劑中，在三乙胺存在下滴加丙烯酸甲酯，室溫反應完全，加入水和堿調pH至7-8， 滴加二碳酸二叔丁酯，室溫反應完全得到手性3-取代_3_(叔丁氧羰基（3-丙酸甲酯）氨 基）丙酸甲酯；所述步驟⑶的具體操作：將手性3-取代_3_(叔丁氧羰基（3-丙酸甲酯） 氨基）丙酸甲酯滴入堿的四氫呋喃溶液，室溫反應完全，淬滅，萃取，濃縮，加入氫氧化鈉水 溶液加熱回流即得手性2-取代-4-哌啶酮-1-羧酸叔丁酯。
3. 根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于：步驟⑴中所述手性0 -氨基酸與 二氯亞砜的摩爾比為1:1. 2?1. 5。
4. 根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于：步驟（2)中所述手性0 -氨基酸甲酯 鹽酸鹽、三乙胺、丙烯酸甲酯與二碳酸二叔丁酯的摩爾比為1 :1. 2?1. 5 :1. 2?1. 5 :1. 2? 1. 5〇
5. 根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于：步驟（2)中所述有機溶劑為甲醇或 乙醇。
6. 根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于：步驟（2)中所述堿為三乙胺、碳酸 鉀、碳酸鈉或氫氧化鈉中的一種。
7. 根據權利要求2所述的手合成方法，其特征在于：步驟（3)中所述手性3-取 代_3_(叔丁氧羰基（3-丙酸甲酯）氨基）丙酸甲酯與堿的摩爾比為1:1. 4?1.6。
8. 根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于：步驟（3)中所述的堿為叔丁醇鉀、氫 化鈉、甲醇鈉或二異丙基氨基鋰中的一種。
9. 根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于：步驟（3)中所述的堿為叔丁醇鉀。
10. 根據權利要求2所述的合成方法，其特征在于：步驟（3)中所述的氫氧化鈉水溶液 的濃度為10 %?20%。
【專利摘要】本發明公開了手性2-取代-4-哌啶酮-1-羧酸叔丁酯的合成方法，包括以下步驟：(1)酯化反應:將手性β-氨基酸與二氯亞砜和甲醇反應，得到手性β-氨基酸甲酯鹽酸鹽；(2)邁克爾加成與叔丁氧羰基保護反應：將手性β-氨基酸甲酯鹽酸鹽與丙烯酸甲酯發生邁克爾加成反應，再與二碳酸二叔丁酯反應得到手性3-取代-3-（叔丁氧羰基（3-丙酸甲酯）氨基）丙酸甲酯；(3)內酯縮合、脫羧反應：將手性3-取代-3-（叔丁氧羰基（3-丙酸甲酯）氨基）丙酸甲酯經分子內酯縮合、水解脫羧得到手性2-取代-4-哌啶酮-1-羧酸叔丁酯。本發明提供的合成方法操作簡單，收率較高，原料成本低、易得，適合工業化生產。
【IPC分類】C07D211-74
【公開號】CN104610129
【申請號】CN201510009592
【發明人】魏庚輝, 寧兆倫, 李 榮, 郭鵬
【申請人】愛斯特（成都）生物制藥有限公司
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2015年1月8日