N-(4-氟芐基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)-n’-(4-(2-甲基丙氧基)-苯基甲基)脲半酒石酸鹽 ...的制作方法
【專利說明】N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基脈啶-4-基）-Ν' -(4-(2-甲基 丙氧基）-苯基甲基）脲半酒石酸鹽的晶型及其制備方法 所屬技術領域
[0001] 本發明涉及化學醫藥領域，特別是涉及N-(4-氟芐基）-Ν-(1-甲基哌 啶-4-基）-Ν' -(4-(2-甲基丙氧基）-苯基甲基）脲半酒石酸鹽的晶型及其制備方法。
【背景技術】
[0002] N-(4-氟芐基）-Ν-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-(2-甲基丙氧基）-苯基甲基） 脲（式I所示化合物），又名Pimavanserin,，是由美國生物制藥公司阿卡迪亞（Acadia)研 發的抗精神病藥物，用于改善帕金森氏病精神癥狀，目前處在臨床階段。
[0003] 目前全世界帕金森氏病患者約七百萬到一千萬，而50%以上的帕金森氏病患者曾 有過精神癥狀。這些精神癥狀主要表現為幻覺和妄想，給帕金森氏病患者的治療和護理帶 來更大挑戰。經典抗精神病藥物有多巴胺D2拮抗效應，因此這些帕金森氏病伴精神癥狀患 者可供選擇藥物甚少。Pimavanserin是一種血清5-輕色胺2A型受體（5-HT2A)選擇性反 向激動劑，因其高選擇性而較目前其他抗精神病藥副作用少，既往研究表明其對帕金森氏 病精神癥狀安全有效。其結構式如下所示：
[0004]
[0005] 通過成鹽方式提高候選化合物的溶解度已成為藥物研發早期階段的重要手段。與 藥物的游離形式相比，適宜的藥物鹽型能提高藥物的溶解度，增加物理化學穩定性，而且藥 物成鹽后還可改善其熔點、吸濕性、結晶類型等物理性質，對進一步開發藥物劑型具有重要 作用。一種鹽型可能存在多晶型。不同晶型在穩定性、吸濕性、溶解度等方面有顯著的差 異，從而不同程度地影響藥物的均一性、生物利用度、療效和安全性。
[0006] Pimavanserin已有多種鹽型的報道。原研公司阿卡迪亞（Acadia)在專利 CN101031548B中公開了 N-(4-氟芐基）-Ν-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-(2-甲基丙氧 基）-苯基甲基）脲的多種鹽及其晶型，包括檸檬酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、 磷酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽和乙二磺酸鹽。在專利CN101035759B中公開了 N-(4-氟芐 基）-N-(l-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-(2-甲基丙氧基）-苯基甲基）脲半酒石酸鹽及其6 種晶型，分別命名為A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型及F晶型。本發明人在研究過程 中，發現N- (4-氟芐基）-N- (1-甲基哌啶-4-基）-Ν' - (4- (2-甲基丙氧基）-苯基甲基）脲 半酒石酸鹽還存在另外一種晶型，不同于上述專利公開的6種晶型。令人驚奇的是，這種晶 型具有優良的特性：溶解度高，穩定性好，引濕性低，制備方法簡單且重復性好，在工業生產 中具有優越性，適合制劑工藝過程和長期儲存。

【發明內容】

[0007] 本發明的一個目的是提供N- (4-氟芐基）-N- (1-甲基哌啶-4-基）-Ν' - (4- (2-甲 基丙氧基）-苯基甲基）脲半酒石酸鹽的晶型，命名為晶型I。
[0008] 酒石酸存在（L)-酒石酸和（D)-酒石酸。本發明所述N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基 哌啶-4-基）-Ν' - (4- (2-甲基丙氧基）-苯基甲基）脲半酒石酸鹽是式I所示化合物與酒 石酸以摩爾比2:1組合形成。N-(4-氟芐基）-Ν-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν'-(4-(2-甲基 丙氧基）-苯基甲基）脲半酒石酸鹽包括以下結構：
[0009] N-(4-氟芐基）-Ν-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-(2-甲基丙氧基）-苯基甲基） 脲（L)-半酒石酸鹽具有式II所示結構：
[0010]
[0011] N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-(2-甲基丙氧基）-苯基甲基） 脲（D)-半酒石酸鹽具有式III所示結構：
[0012]
[0013] 一方面，式（II )的晶型為本發明公開的單獨方面。同樣，式（III)的晶型也為本 發明公開的單獨方面。本領域已知，結晶（D)-半酒石酸鹽將形成和結晶（L)-半酒石酸鹽 相同的晶型并具有相同的性質。參閱WO 2008/083319,其討論結晶對映異構體的性質。式 (II )和式（III)混合物的晶型為本發明公開的另一方面。
[0014] 一方面，本發明提供的晶型I，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值 為 14.0° ±0.2°、17.0° ±0.2°、18.6° ±0.2°、6.1° ±0.2°、4.8° ±0.2°、 20. 9° ±0.2°處具有特征峰。
[0015] 更進一步的，本發明提供的晶型I，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為 19.4° ±0.2°、10. 8° ±0.2°、5. 4° ±0.2° 處具有特征峰。
[0016] 更進一步的，本發明提供的晶型I，其特征在于，其X射線粉末衍射（XRPD)圖基本 上與圖1 一致。
[0017] 另一方面，本發明提供的晶型I，其特征在于，加熱至80. 6°C附近開始出現吸熱 峰，加熱至124. 8°C附近開始出現第二個吸熱峰。其差示掃描量熱（DSC)分析圖基本上與圖 2-致。
[0018] 另一方面，本發明提供的晶型I，其特征在于，加熱至KKTC具有約5. 95%的失 重，其熱重分析（TGA)圖基本上與圖3 -致。
[0019] 另一方面，本發明提供的晶型I是水合物。
[0020] 本發明的另一個目的是提供N-(4_氟芐基）-Ν-(1-甲基哌 啶-4-基）-N'-(4_(2-甲基丙氧基）_苯基甲基）脲半酒石酸鹽晶型I的制備方法，其制備 方法包括如下步驟：
[0021] 1)將N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν'-(4-(2-甲基丙氧基）-苯基甲 基）脲半酒石酸鹽的粉末溶解于水中；
[0022] 2)將1)中所得溶液冷凍干燥，獲得疏松粉末狀固體；
[0023] 3)將2)中所得固體溶解于二氯甲烷與有機烷烴的混合溶劑中，在一定溫度條件 下攪拌即可得到。
[0024] 更進一步的，步驟3)中所述混合溶劑，二氯甲烷與有機烷烴的體積比優選1:10至 1:1之間。所述有機烷烴優選正庚烷。
[0025] 更進一步的，步驟3)所述溫度條件，優選_20°C至50°C之間。
[0026] 本發明的另一個目的是提供一種包含有效治療量的N-(4_氟芐基）-Ν-(1-甲基 哌啶-4-基）-Ν' - (4-(2-甲基丙氧基）_苯基甲基）脲半酒石酸鹽晶型I和藥用輔料的藥 物組合物。一般是將治療有效量的N-(4-氟芐基）-Ν-(1-甲基哌啶-4-基）-N'-(4-(2-甲 基丙氧基）-苯基甲基）脲半酒石酸鹽晶型I與一種或多種藥用輔料混合或接觸制成藥物 組合物或制劑，該藥物組合物或制劑是以制藥領域中熟知的方式進行制備的。
[0027] 本發明所述的藥物組合物中，N-(4_氟芐基）-Ν-(1-甲基哌 啶-4-基）-Ν'-(4-(2-甲基丙氧基）_苯基甲基）脲半酒石酸鹽晶型I，可用于制備抗精神 病藥物制劑中的用途。
[0028] 本發明的有益效果為：
[0029] 專利CN101035759B中A晶型是一種穩定的半水合物晶型，可直接用于工業化生 產。
[0030] 本發明提供的晶型I與A晶型相比，穩定性更好。更穩定的晶型對于提高藥物質 量具有重要意義，能減少多晶型藥物由于轉晶導致藥物的療效和安全性的改變。
[0031] 本發明提供的晶型I與A晶型相比，具有較低的引濕性，不易受高濕度的影響而 潮解，方便藥物長期貯存放置。
[0032] 本發明提供的晶型I在模擬生物介質中溶解度好，其中，在SGF(人工胃 液），FaSSIF (空腹狀態下的人工腸液），FeSSIF (進食狀態下的人工腸液）和水中，溶解度 均大于100mg/mL，有利于提高藥物的生物利用度，對于藥物療效及安全性的提高具有重要 意義。
[0033] 本發明提供的晶型I制備工藝簡單且重復性好，成本低廉，適合直接用于工業化 生產。
【附圖說明】
[0034] 圖1為N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-(2-甲基丙氧基）_苯基 甲基）脲半酒石酸鹽晶型I的XRPD圖
[0035] 圖2為N- (4-氟芐基）-N- (1-甲基哌啶-4-基）-Ν' - (4- (2-甲基丙氧基）-苯基 甲基）脲半酒石酸鹽晶型I的DSC圖
[0036] 圖3為N- (4-氟芐基）-N- (1-甲基哌啶-4-基）-Ν' - (4- (2-甲基丙氧基）-苯基 甲基）脲半酒石酸鹽晶型I的TGA圖
[0037] 圖4為N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-(2-甲基丙氧基）_苯基 甲基）脲半酒石酸鹽晶型I XRro對比圖（a為晶型I放置前的XRro圖，b為晶型I在25°C， 60%相對濕度條件下放置60天后的XRro圖，C為晶型I在40°C，75%相對濕度條件下放置 60天后的XRPD圖）
[0038] 圖5為N- (4-氟芐基）-N- (1-甲基哌啶-4-基）-Ν' - (4- (2-甲基丙氧基）-苯基 甲基）脲半酒石酸鹽晶型I XRro對比圖（上圖為晶型I放置前的XRPD圖，下圖為晶型I 在4 °C條件下放置7天后的XRPD圖）
[0039] 圖6為專利CN101035759B中A晶型的XRPD對比圖（上圖為A晶型放置前的XRPD 圖，下圖為A晶型在4°C條件下放置7天后的XRPD圖）
[0040] 圖7為N- (4-氟芐基）-N- (1-甲基哌啶-4-基）-Ν' - (4- (2-甲基丙氧基）-苯基