一種n-(4-氟芐基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)-n’-(4-異丁氧基芐基)脲的酒石酸鹽的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種Ν-(4-氟芐基）-Ν-(1-甲基哌 啶-4-基）-Ν' -(4-異丁氧基芐基）脲的酒石酸鹽的合成方法，還涉及其中間體N-保護 基-4-羥基芐胺、N-保護基-4-異丁氧基芐胺、4-異丁氧基芐胺和N-(4-異丁氧基芐基） 氨基甲酸苯酯的合成方法。
【背景技術】
[0002] 帕金森氏綜合征（Parkinsonism)是一種慢性的中樞神經系統退化性失調，以 某些運動障礙（靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢反射喪失）為臨床特征的疾病。 它會損害患者的動作技能、語言能力以及其他功能。它的病因目前仍不明，推測和大腦 底部基底核以及黑質腦細胞快速退化，無法制造足夠的神經引導物質多巴胺（DA)有關 (Friedman, 1991, Goetz et al, 2001)〇
[0003] 目前全世界帕金森氏病患者人數達到七百萬到一千萬，中國約260萬，居世界第 一。40%以上的帕金森氏病患者曾有過精神性疾病。精神疾病給帕金森氏病患者的治療和 護理帶來更大挑戰。在帕金森病患者中，精神癥狀是導致患者住院的首要原因，它也使得患 者的死亡風險顯著增高（Weintraub and Stern, 2005 ;Factor et al, 2003) 〇
[0004] 精神性疾病，例如精神分裂癥以及相關的特發性精神病，其發病原因及現行抗精 神病藥起效的分子基礎，醫學界未完全研宄清楚，從而使精神性病癥治療藥物的合理性設 計和制備面臨極大困難。研宄表明，精神性病癥的陽性癥狀與多巴胺的活動亢進有關，陰 性癥狀于中樞5-羥色胺（5-HT)功能的提高及DA功能尤其是前額葉DA功能的下降有關 (Romrell et al, 2003)〇
[0005] 由于精神性疾病發病機理一般認為其與患者腦內多巴胺過多相關，普遍抗精神病 癥藥物的作用機制是多巴胺D2受體的拮抗作用（Chou et al，2007 ;Romrell et al，2003)。 不幸的是，多巴胺D2受體拮抗劑除了引起椎體外周的副作用，還會讓有精神疾病的帕金森 氏病患加重病情（Molho and Factor, 1999 ;Weintraub and Stern, 2005) 〇
[0006] 匹莫范色林（Pimavanserin)是阿卡迪亞（Acadia)制藥公司自主研發的專利藥， 用于治療帕金森氏病精神癥狀，這是一種新的、可有效抑制5-HT2A單胺受體活性、而非多 巴胺受體抑制的藥物（Herbert Y Meltzer, Roger Mills et al, 2010)。匹莫范色林于2014 年9月3日獲美國食品藥品監督管理局授予突破性療法認證。阿卡迪亞制藥公司已于2014 年向FDA遞交匹莫范色林的新藥申請。
[0007] 鑒于目前市場上治療帕金森精神癥狀的藥物十分有限，且都具有較強的毒副作 用，所以研制出一種低毒，療效好的帕金森氏病精神類藥物迫在眉睫。
[0008] 根據US20060111399所提供的方法：以4-羥基苯甲醛為原料，先進行烴化反應 制得4-異丁氧基苯甲醛，經脫水反應制得4-異丁氧基苯甲醛肟，然后經過氫氣還原得到 重要中間體4-異丁氧基芐胺，與三光氣反應制得中間體4-異丁氧基芐基異氰酸酯，最后 再與N-(4-氟芐基）-1-甲基-4-哌啶胺進行氨解反應制得N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基哌 啶-4-基）-Ν' - (4-異丁氧基芐基）脲，與酒石酸成鹽，得到N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基哌 啶-4-基）-Ν'-(4-異丁氧基芐基）脲的酒石酸鹽，總收率：15. 9%。該合成路線表示如下：
[0009]
[0010] 該路線的缺點在于：整條路線周期長，收率不高，且使用光氣制備異氰酸酯，光氣 通入反應釜會劇烈放熱，不易操作，且有劇毒，工業上一旦發生泄漏，會產生嚴重的安全隱 患和環境污染等問題。

【發明內容】

[0011] 本發明要解決的技術問題是針對現有工藝生產周期長、收率低、后處理繁雜、安全 性差和環境污染等問題，提出一種新的N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν'-(4-異 丁氧基芐基）脲的酒石酸鹽的合成方法，該方法制備周期短，收率高，且后處理簡單，安全 性尚。
[0012] 本發明采用如下技術方案：
[0013] 以4-羥基芐胺為原料，經過氨基保護、烴化反應得到N-保護基-4-異丁氧基 芐胺，然后經過脫保護反應制得關鍵中間體4-異丁氧基芐胺，再與氯甲酸苯酯反應制 得Ν-(4-異丁氧基芐基）氨基甲酸苯酯，最后通過與另一中間體Ν-(4-氟芐基）-1-甲 基-4-哌啶胺的氨解反應制得N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' - (4-異丁氧基 芐基）脲，與酒石酸成鹽，得到N- (4-氟芐基）-N- (1-甲基哌啶-4-基）-Ν' - (4-異丁氧基 芐基）脲的酒石酸鹽。
[0014] 整個工藝包括如下步驟：
[0015] (1)制備式II所述的N-保護基-4-羥基芐胺：
[0016]
[0017] 將4-羥基芐胺（I)、保護試劑、縛酸劑按照摩爾比I: (I. 1-2. 5) : (I. 2-3)，優選比 例為I: (L 2-L 5) : (L 5-2)，加入到溶劑中，-25~60°C，優選溫度0~25°C反應0· 5-24h， 反應終止后，脫去溶劑，殘留物用萃取試劑萃取，加水洗分層，棄去水層，脫去溶劑，制得 N-保護基-4-羥基節胺。
[0018] 在上述制備方法中所用溶劑包括但不限于二氯甲烷、二氧六環、四氫呋喃、甲苯、 乙腈、氯仿或各溶劑與水的混合溶劑，優選溶劑為二氯甲烷，4-羥基芐胺與溶劑的比例為 1:2 ~10 (m/v);
[0019] 保護基團X為芐氧羰基、笏甲氧羰基、叔丁氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、 乙氧羰基、甲酰基、乙酰基、對甲苯磺酰基、三苯甲基、2, 4-二甲氧基芐基、4-甲氧基芐基或 芐基；
[0020] 保護試劑為氯甲酸芐酯、芴甲氧甲酰氯、二碳酸二叔丁酯、2, 2, 2-三甲基硅乙氧甲 酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、甲乙酐、乙酸酐、對甲苯磺酰氯、三苯基氯甲烷、2, 4-二甲氧 基苯甲醛、2, 4-二甲氧基芐基氯、4-甲氧基苯甲醛、4-甲氧基芐基氯以及氯（溴）芐；
[0021] 所述萃取試劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二氧六環，所選試劑為二氯甲烷；
[0022] 縛酸劑為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺，優選縛酸劑為碳酸氫鈉。
[0023] (2)制備式III所示的N-保護基-4-異丁氧基芐胺：
[0024]
[0025] 將N-保護基-4-羥基芐胺、溴代異丁烷與縛酸劑按照摩爾比I: (1. 2-3) : (1. 2-3)， 優選比例為I: (1. 2-1. 5) : (1. 5-2)，加入溶劑中，50~82°C，優選溫度55~82 °C下反應 12-36h，反應結束后，脫去溶劑，殘留物用萃取試劑萃取，用堿水洗，棄掉水層，脫去溶劑，制 得N-保護基-4-異丁氧基芐胺。
[0026] 在上述制備方法中所用溶劑包括但不限于DMF、DMA、乙醇、乙腈，優選溶劑：DMF， N-保護基-4-羥基芐胺與溶劑的比例為1:2~10 (m/v);
[0027] 萃取試劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二氧六環，優選試劑為二氯甲烷；
[0028] 縛酸劑為無水碳酸鈉、無水碳酸鉀、1，8-二氮雜二環十一碳-7-烯（DBU)，優選催 化劑為無水碳酸鉀。
[0029] (3)制備式IV所述的4-異丁氧基芐胺：
[0030]
[0031] 將N-保護基-4-異丁氧基芐胺與脫保護試劑按摩爾比1:(3-10)，優選比例 1: (3-4)，加入溶劑中，-25~78°C，優選溫度40~78°C下反應3-8h，制得4-異丁氧基芐 胺。
[0032] 所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、DMF、二氯甲烷優選溶劑為乙醇；
[0033] 脫保護試劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀，甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、水合肼、三氟乙酸、鹽 酸，優選堿性脫保護試劑氫氧化鉀，酸性脫保護試劑三氟乙酸。
[0034] (4)制備式V所述的N-(4_異丁氧基芐基）氨基甲酸苯酯：
[0035]
[0036] 將4-異丁氧基芐胺、氯甲酸苯酯與縛酸劑按照摩爾比I: (1. 1-2) : (1. 2-3)，優選 比例I: (I. 2-1. 3) : (1. 5-2)，加入溶劑中，-25~60°C，優選溫度為0~25°C下反應l_3h，反 應結束后，脫去溶劑，殘留物水洗，固體抽濾，用精制試劑重結晶，得N-(4-異丁氧基芐基） 氨基甲酸苯酯。
[0037] 在上述制備方法中所用溶劑包括但不限于二氯甲烷、二氧六環、四氫呋喃、甲苯、 甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈，優選溶劑為二氯甲烷，4-異丁氧基芐胺與溶劑的比例為1:2~ 8(m/v)；
[0038] 縛酸劑為三乙胺、吡啶、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、無水碳酸鈉、無水碳酸鉀、氫氧化鈉、 氫氧化鉀，優選縛酸劑為無水碳酸鉀；
[0039] 精制試劑為甲醇、乙醇，優選試劑為甲醇。
[0040] (5)制備式VII所述N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-異丁氧基 芐基）脲的酒石酸鹽：
[0041]
[0042] 將N-(4-氟芐基）-1_甲基-4-哌啶胺、N-(4-異丁氧基芐基）氨基甲酸苯酯與 酒石酸按照摩爾比I: (1. 1-1. 5) : (0. 5-1)，優選比例I: (1. 2-1. 3) : (0. 5-0. 52)，將上述 N-(4-氟芐基）-1-甲基-4-哌啶胺與N-(4-異丁氧基芐基）氨基甲酸苯酯加入溶劑中， 25~100 °C，優選溫度為65~78 °C反應3-12h，反應結束后，溫度降至45~40 °C，該溫下加 入酒石酸固體攪拌2-4小時，反應停止并降至室溫析晶5-9小時，抽濾，用精致試劑重結晶， 將晶體抽濾，制得所述N- (4-氟芐基）-N- (1-甲基哌啶-4-基）-Ν' - (4-異丁氧基芐基）脲 的酒石酸鹽。
[0043] 在上述制備方法中所用溶劑包括但不限于甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯、乙腈，優選溶 劑為乙醇，N-(4-氟芐基）-1-甲基-4-哌啶胺與溶劑的比例為1:2~10 (m/v);
[0044] 精制試劑為無水甲醇、無水乙醇、異丙醇，優選試劑無水乙醇。
[0045] 整條合成路線表示如下：
[0046]
[0047] 本發明的優點在于：本發明所設計的N-(4_氟芐基）-Ν-(1-甲基哌 啶-4-基）-Ν'- (4-異丁氧基芐基）脲的酒石酸鹽合成工藝而言，具有原料易得、操作簡便、 收率較高、成本較低、三廢較少、安全性高的特點，適合工業生產。
【具體實施方式】
[0048] 本發明所要合成的N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-異丁氧基芐 基）脲的酒石酸鹽及其中間體N-保護基-4-羥基芐胺、N-保護基-4-異丁氧基芐胺、4-異 丁氧基芐胺和Ν-(4-異丁氧基芐基）氨基甲酸苯酯可按下列步驟進行：
[0049] 實施例1，以乙氧羰基作保護基團
[0050] I) N- (4-羥基芐基）氨基甲酸乙酯
[0051] 于室溫將4-羥基芐胺（20g)和碳酸氫鈉（16g)加入到二氯甲烷（100mL)中攪拌， 在0°C到20°C用1小時將氯甲酸乙酯（19. 4g)滴加到懸浮液中。添加結束后，將該混合物 在20°C到25°C攪拌2小時，用TLC檢測起始原料剩余。反應完成后，進行抽濾以除去過量鈉 鹽。用二氯甲烷（50ml X 2)洗滌濾餅。濾液用5%稀鹽酸（36ml X 2)洗滌，再用水（75ml X 2) 洗滌，分層后棄去水層，有機層干燥。30°C到40°C減壓回收溶劑，得到紅色固體粗品（30g)， 固體用甲苯（45ml X 2)洗滌。將產物過濾，40°C真空干燥3h，得到淡黃色固體（29. Ig)，收 率 81. 1%，mp:62 ~64°C ,ESI-MS m/z:196[M+H]+，218[M+Na]+.
[0052] 2) N- (4-異丁氧基芐基）氨基甲酸乙酯
[0053] 于15°C到25°C將N-(4-羥基芐基）氨基甲酸乙酯（47g)溶解在二甲基甲酰胺 (250ml)中，然后在<30°C分批加入無水碳酸鉀（50g)，并將該懸浮液加熱到78°C到82°C。 于78°C到82°C用2小時將溴代異丁烷（40g)滴加到懸浮液中。添加結束后，將該混合物 在78°C -82°C攪拌24小時，通過TLC檢測剩余原料。反應完成后，將懸浮液冷卻到20°C到 30°C，進行抽濾以除去過量鉀鹽，用二氯甲烷（100mlX2)洗滌濾餅。減壓回收溶劑，殘余物 用二氯甲烷（300ml)稀釋，用5% NaOH(50ml X 2)洗滌二氯甲烷溶液，然后水（100ml X 2)洗 滌，水層棄去，二氯甲烷溶液在50°C下減壓回收，殘余固體加入正己烷（100mL)加熱至60°C 攪拌，固體溶解后冷卻至40°C，加入IOg活性炭粉末，重新加熱至60°C攪拌30分鐘，趁熱 過濾不溶物，濾液在攪拌下冷卻至l〇°C (約在30°C時析晶）并靜置3小時，將產物過濾并 用冷正己烷（50ml X 2)洗滌濾餅，30°C真空干燥5小時，得到淡黃色絮狀固體（46. 2g)，收率 76. 6%，mp:39 ~40°C ,ESI-MS m/z:252[M+H]+，274[M+Na]+·
[0054] 3) 4-異丁氧基芐胺
[0055] 于40°C到45°C將氫氧化鉀（15g)溶解在乙醇（50ml)中，然后加入N-(4-異丁氧 基芐基）氨基甲酸乙酯（17g)固體，將溶液加熱至78°C攪拌8小時，用TLC檢測原料剩余。 反應完成后，50°C減壓回收乙醇，將二氯甲烷（75ml)加入到殘余物中，室溫攪拌10分鐘， 過濾不溶物，于30°C減壓濃縮，得到油狀氨基堿9.9g，收率82%，ESI-MS m/z:180[M+H]+， 202[M+Na]+.
[0056] 4) N- (4-異丁氧基芐基）氨基甲酸苯酯
[0057] 于室溫將脫去保護基的4-異丁氧基芐胺（5g)油狀液體溶解二氯甲烷（IOml)中， 然后添加無水碳酸鉀（5g)，將懸浮液冷卻至(TC到10°C，并在(TC到10°C用0. 5小時將氯甲 酸苯酯（4. 8g)滴加到該懸浮液中。添加結束后，通過TLC檢測原料剩余。反應結束后，過 濾除掉無機鹽，以二氯甲烷（30ml*2)洗滌濾餅，濾液用10% HCl(100ml*2)洗滌，分層得到 有機層用水（l〇〇ml*2)洗滌，經干燥后，30°C減壓回收溶劑，得到白色固體（8. Ig)粗品，加 入甲醇（IOml)加熱至回流約0. 5小時至固體全部溶解。用約1小時將該溶液冷卻至10°C 并靜置5小時。將產物過濾，并以冷甲醇（5ml*2)洗滌濾餅。于60°C真空干燥2小時，得到 5. 9g 白色固體純品，收率 71%，mp:98. 2 ~99. 5°C ,ESI-MS m/z:300[M+H]+，322[M+Na]+·
[0058] 5) N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-異丁氧基芐基）脲
[0059] 于室溫將N-(4-異丁氧基芐基）氨基甲酸苯酯（14. Sg)與N-(4-氟芐基）-1-甲 基-4-哌啶胺（IOg)溶解在無水乙醇（20ml)中，加熱至回流并攪拌3小時，用TLC檢測剩 余原料N-(4-氟芐基）-1-甲基-4-哌啶胺。反應結束后，即得N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基 哌啶-4-基）-Ν' - (4-異丁氧基芐基）脲的醇溶液。
[0060] 6) N-(4-氟芐基）-N-(1-甲基哌啶-4-基）-Ν' -(4-異丁氧基芐基）脲的酒石酸 鹽的制備
[0061] 在40 °C到45 °C用30分鐘將酒石酸固體（3. 38g)添加到實施例5中制備 的乙醇溶液（收率100%，以哌啶胺計）中，在該溫下攪拌2小時，將該溶液冷卻 至30 °C到35 °C，產物在約34 °C結晶，在此溫度下將該懸浮液攪拌30分鐘，然后 用1小時將其冷卻至〇°C并靜置5小時。將該產物過濾，并以冷乙醇（20ml*2)洗 滌濾餅。得到粗產品、濕品用無水乙醇（150ml)加熱至回流并攪拌2小時，然后 用1小時將溶液冷卻至25 °C到30 °C，在此溫度靜置3小時。過濾該產物，并以冷乙 醇（20ml*2)洗滌濾餅。在45 °C真空干燥8小時，得到白色固體純品（16. 2g)，收率 84. 1 %，mp:135. 5-137. 5 °C (文獻 133-135 °C )，ESI-MS m/z:428[M+H]+，450[M+Na].;屮匪1?(40010^，0)(：13)3 7.25((1(1，了 = 8.3,5.7泡，2!1，八1-!〇,7.11(扣，了 = 8.7&11(1 4. 5Hz, 4H, Ar-H), 6. 83 (d, J = 8. 6Hz, 2H, Ar-H), 4. 42 (s, 2H, CH2), 4. 19 (d, J = 5. 5Hz, 2H, CH2), 4. 02 (s, 1H, CH), 3. 70 (d, J = 6. 5Hz, 2H, CH2), 2. 98 (d, J=IL 1Hz, 2H, CH2), 2. 56 - 2. 46 (m, 1H, NH), 2. 41 - 2. 29 (m, 4H, CH2), I. 99 (dp, J = 13. 3, 6. 6Hz, 2H, CH2), I. 73 (q, J =12. 3Hz, 2H, CH2), I. 51 (d, J = 11. 4Hz, 2H, CH2), 0. 97 (d, J = 6. 7Hz, 6H, CH3) ；13C NMR (400MHz, CDCl3) δ 174. 99, 162. 58, 160. 18, 157. 95, 137. 27, 133. 44, 128. 86, 128. 78, 12 8. 63, 115. 35, 115. 14, 114. 54, 74. 23, 72. 37, 54. 39, 51. 69, 49. 07, 44. 57, 43. 58, 28. 97, 28. 18, 19. 53 ；IR(cm_1) :3425. I, 2930. 3, 1693. 3, 1647. 6, 1383. 9, 1263. 9, 1074. 3, 856. 6, 834. 2 ,780.1 , 732. 4.
[0062] 實施例2,以甲氧羰基作保護基團<