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技術領域
本發明涉及用于制備哌甲(jia)(jia)酯(zhi)(zhi)、立體(ti)異(yi)構(gou)體(ti)、立體(ti)異(yi)構(gou)體(ti)的(de)(de)混合(he)物(wu)(wu)及其藥學上可接受的(de)(de)鹽，更具體(ti)地為(wei)哌甲(jia)(jia)酯(zhi)(zhi)、di-蘇型-哌甲(jia)(jia)酯(zhi)(zhi)和dex-哌甲(jia)(jia)酯(zhi)(zhi)的(de)(de)硫酸鹽和鹽酸鹽的(de)(de)方法。還公開了(le)從上述(shu)方法和/或(huo)所得(de)產物(wu)(wu)移(yi)除(chu)或(huo)減少雜質的(de)(de)方法。
背景技術：
哌甲(jia)酯(MPH；MPD)是批(pi)準(zhun)用(yong)于(yu)治療注意力缺陷多動癥(ADHD)、體(ti)位性(xing)心(xin)動過速綜合征和發作性(xing)睡病的精神刺(ci)激藥物。通過1948年商標名RITALIN(利(li)他林)而聞名，其(qi)是1955年第一個被(bei)FDA批(pi)準(zhun)用(yong)于(yu)治療ADHD的。
利他林(di-蘇型-鹽酸哌甲酯)，一種環胺，可通過以下方式制備：在鹽酸的存在下，并且進一步在甲醇中使di-蘇型-利他林酸的混合物與磺酰氯反應，其中典型產率為約70-75％。然而，用于制備利他林的方法具有多個屬性，所述屬性使其對于大規模/商業制造不是很有利，包括但不限于(a)甲醇蒸餾期間SO2和HCl的(de)氣(qi)體(ti)排放，這導致制造設備的(de)腐蝕，(b)使用磺(huang)酰氯，一種腐蝕性試劑(ji)，以及/或者(zhe)(c)有限(xian)的(de)產率和/或純度。
REKHA等人，Org.Process Res.Dev.，2009年，第(di)769-773頁，第(di)13卷公開(kai)了(le)用于酯(zhi)化羧酸(suan)(suan)(suan)的方法。更具體地，Rekha等人(ren)公開(kai)了(le)這樣的方法，其中(zhong)羧酸(suan)(suan)(suan)與(yu)碳酸(suan)(suan)(suan)二(er)甲酯(zhi)在(zai)(zai)(zai)硫酸(suan)(suan)(suan)的存在(zai)(zai)(zai)下(xia)反(fan)應(ying)。對于含氮羧酸(suan)(suan)(suan)(例如，2-氨基(ji)(ji)苯(ben)(ben)(ben)甲酸(suan)(suan)(suan)、4-氨基(ji)(ji)苯(ben)(ben)(ben)甲酸(suan)(suan)(suan)、煙(yan)酸(suan)(suan)(suan)和異煙(yan)酸(suan)(suan)(suan))，Rekha等人(ren)公開(kai)了(le)將(jiang)(jiang)羧酸(suan)(suan)(suan)與(yu)3.5當量碳酸(suan)(suan)(suan)二(er)甲酯(zhi)在(zai)(zai)(zai)1.4當量硫酸(suan)(suan)(suan)的存在(zai)(zai)(zai)下(xia)反(fan)應(ying)。對于一(yi)元羧酸(suan)(suan)(suan)(例如，2-苯(ben)(ben)(ben)乙酸(suan)(suan)(suan))，Rekha等人(ren)公開(kai)了(le)將(jiang)(jiang)羧酸(suan)(suan)(suan)與(yu)1.8當量碳酸(suan)(suan)(suan)二(er)甲酯(zhi)在(zai)(zai)(zai)0.1-0.2當量硫酸(suan)(suan)(suan)的存在(zai)(zai)(zai)下(xia)反(fan)應(ying)。然(ran)而(er)(er)，如Rekha等人(ren)公開(kai)的方法不(bu)(bu)教導或建(jian)議使用甲醇/向反(fan)應(ying)混合物添加甲醇。另外，Rekha等人(ren)公開(kai)了(le)胺諸如脂族胺“苯(ben)(ben)(ben)基(ji)(ji)甘氨酸(suan)(suan)(suan)和苯(ben)(ben)(ben)基(ji)(ji)丙氨酸(suan)(suan)(suan)由于高(gao)不(bu)(bu)溶性而(er)(er)根本不(bu)(bu)反(fan)應(ying)。”
BOESTEN,W等(deng)人在PCT公(gong)布WO 2007/039522 A2中公(gong)開了用于酯化有(you)機酸(suan)(suan)的(de)(de)方(fang)法，包括“將有(you)機酸(suan)(suan)與強酸(suan)(suan)和包含反應(ying)混合物(wu)中的(de)(de)碳(tan)酸(suan)(suan)二烷(wan)基(ji)酯的(de)(de)溶液接(jie)觸”。然(ran)而，BOESTEN等(deng)人沒(mei)有(you)公(gong)開用于實現改善(shan)產率、可溶性和/或(huo)大(da)規模處(chu)理的(de)(de)DMC:甲(jia)醇(chun)和/或(huo)DMC:硫酸(suan)(suan)的(de)(de)特定摩爾比(bi)。
仍然需要用(yong)(yong)于制備(bei)哌甲(jia)酯的方法(fa)，該方法(fa)適于大規模/商業(ye)制造，其避免使用(yong)(yong)腐蝕性(xing)試(shi)劑，諸如磺(huang)酰氯(lv)，并且(qie)/或(huo)者導(dao)致高(gao)產率、短反應時間(jian)和/或(huo)大規模處理的容(rong)易度。
技術實現要素：
在一(yi)個實(shi)施方案(an)中，本發明涉及用于(yu)制(zhi)備式(I-S)的(de)化合物(wu)(哌甲酯的(de)硫酸鹽(yan))
或立(li)體(ti)異(yi)構體(ti)、立(li)體(ti)異(yi)構體(ti)的混合物的方(fang)法(fa)，包括以下步驟：
提供式(I-A)的(de)(de)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)、或立(li)體(ti)異構(gou)體(ti)、或立(li)體(ti)異構(gou)體(ti)的(de)(de)混合(he)(he)物(wu)或其藥(yao)學上可(ke)接受的(de)(de)鹽(yan)(如(ru)上文示意(yi)性(xing)地(di)闡述(shu))，并且使式(I-A)的(de)(de)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)與(yu)碳酸二甲酯(zhi)反應(ying)以形成反應(ying)混合(he)(he)物(wu)，例如(ru)，如(ru)以上反應(ying)方案中(zhong)(zhong)所(suo)示，其中(zhong)(zhong)碳酸二甲酯(zhi)以約2.5至約8.0摩(mo)爾當量范圍(wei)內的(de)(de)量存在(zai)(術語“當量”在(zai)本文中(zhong)(zhong)也稱(cheng)為“當量(equiv.)”或“當量(eq)”)；
將(jiang)甲(jia)(jia)醇(chun)(chun)添(tian)加(jia)到(dao)(dao)反(fan)應混(hun)合(he)(he)物，其中(zhong)(zhong)甲(jia)(jia)醇(chun)(chun)以約0.75至約5.0摩(mo)爾當量(liang)范圍內的(de)量(liang)存在(zai)(相對于式(I-A)的(de)化合(he)(he)物的(de)摩(mo)爾數)，其中(zhong)(zhong)將(jiang)甲(jia)(jia)醇(chun)(chun)作(zuo)為單(dan)獨組分添(tian)加(jia)，并(bing)且其中(zhong)(zhong)以一個或多個部(bu)分或等(deng)份(fen)計，最初添(tian)加(jia)到(dao)(dao)反(fan)應混(hun)合(he)(he)物的(de)甲(jia)(jia)醇(chun)(chun)的(de)量(liang)與稍后可被引入到(dao)(dao)反(fan)應混(hun)合(he)(he)物中(zhong)(zhong)的(de)任何甲(jia)(jia)醇(chun)(chun)無關；
將硫酸(suan)添加到反應混(hun)(hun)合物(任選地，在混(hun)(hun)合式(I-A)的化(hua)合物、碳酸(suan)二甲(jia)酯和甲(jia)醇(chun)之后)，其中硫酸(suan)以(yi)約1.05至約2.5摩爾(er)當(dang)量(liang)范圍內的量(liang)存在(相對于式(I-A)的化(hua)合物的摩爾(er)數)；
其(qi)中反應(ying)混合物在(zai)約(yue)室溫(wen)至(zhi)約(yue)90℃范(fan)圍內的(de)(de)溫(wen)度下，以產生對應(ying)的(de)(de)式(I-S)的(de)(de)化合物。
在另一個(ge)實施方案中，本發明涉(she)及用于制備(bei)式(shi)(I)的化(hua)合(he)物(wu)
或立體(ti)(ti)(ti)異構(gou)體(ti)(ti)(ti)、立體(ti)(ti)(ti)異構(gou)體(ti)(ti)(ti)的(de)混(hun)合物或其(qi)藥學(xue)上可接受的(de)鹽(yan)的(de)方法，包(bao)括以下步驟：
步驟A，包括以下步驟：
i.使式(I-A)的化合物、或立體(ti)(ti)異構體(ti)(ti)、立體(ti)(ti)異構體(ti)(ti)的混合物或其藥學上(shang)可接(jie)受的鹽與碳(tan)酸(suan)二甲酯反(fan)應以(yi)形(xing)成反(fan)應混合物，例如(ru)，如(ru)以(yi)上(shang)反(fan)應方(fang)案中所示，其中碳(tan)酸(suan)二甲酯以(yi)約(yue)2.5至約(yue)8.0摩爾當量范圍內的量存(cun)在；
ii.將(jiang)甲(jia)醇(chun)(chun)添(tian)加到(dao)反(fan)(fan)應混合物(wu)，其(qi)(qi)中甲(jia)醇(chun)(chun)以約(yue)0.75至約(yue)5.0摩爾當量范圍(wei)內的量存(cun)在(相對于式(I-A)的化(hua)合物(wu)的摩爾數)，其(qi)(qi)中將(jiang)甲(jia)醇(chun)(chun)作為(wei)單獨組分添(tian)加，并且其(qi)(qi)中以一個或多個部(bu)分或等份計，最初添(tian)加的甲(jia)醇(chun)(chun)的量與稍后可被引入到(dao)反(fan)(fan)應混合物(wu)中的任何甲(jia)醇(chun)(chun)無關；
iii.將(jiang)硫酸添加到反應(ying)混合物，其中硫酸以約(yue)1.05至約(yue)2.5摩爾當量(liang)范圍內的量(liang)存在(zai)(相對于式(I-A)的化合物的摩爾數)；
其中反(fan)應混合物在(zai)約室(shi)溫至約90℃范圍內的(de)溫度下，以(yi)產生對應的(de)式(I-S)的(de)化合物(即，式(I-A)的(de)化合物的(de)對應的(de)硫酸(suan)鹽(yan))；
步驟B：
使式(shi)(I-S)的化合物(wu)反(fan)應(例如(ru)，如(ru)以上(shang)反(fan)應方案中所(suo)示)，以產生對(dui)應的式(shi)(I)的化合物(wu)(例如(ru)，通過使式(shi)(I-S)的化合物(wu)與如(ru)適當選擇的堿反(fan)應，如(ru)下文所(suo)詳述)。
在另一個實施方案中，本發明(ming)涉及用于制備式(I)的化合物
或(huo)立體(ti)異構體(ti)、立體(ti)異構體(ti)的(de)混合物或(huo)其藥(yao)學(xue)上可(ke)接受的(de)鹽(也稱(cheng)為甲基2-苯基-2-(哌啶-2-基)乙酸酯(zhi)或(huo)哌甲酯(zhi))的(de)方法，包(bao)括以下(xia)步驟：
步驟A，包括以下步驟：
使(shi)式(shi)(I-A)的化(hua)合(he)物(wu)、或(huo)立體(ti)(ti)(ti)異構體(ti)(ti)(ti)、立體(ti)(ti)(ti)異構體(ti)(ti)(ti)的混合(he)物(wu)或(huo)其藥學(xue)上可接(jie)受的鹽與碳(tan)酸二甲酯反應以形成反應混合(he)物(wu)，例(li)如，如以上反應方(fang)案中所(suo)示(shi)，其中碳(tan)酸二甲酯以約(yue)(yue)2.5至約(yue)(yue)8.0摩爾(er)當量范圍內的量存(cun)在(相對于式(shi)(I-A)的化(hua)合(he)物(wu)的摩爾(er)數(shu))；
將(jiang)甲(jia)(jia)醇添(tian)(tian)加(jia)到(dao)反應(ying)混(hun)(hun)合(he)物，其(qi)中(zhong)甲(jia)(jia)醇以約0.75至約5.0摩(mo)爾當量(liang)范圍(wei)內的(de)量(liang)存在(zai)(相(xiang)對于式(I-A)的(de)化(hua)合(he)物的(de)摩(mo)爾數)，其(qi)中(zhong)將(jiang)所述甲(jia)(jia)醇作為單獨組分(fen)添(tian)(tian)加(jia)，并(bing)且其(qi)中(zhong)以一個或多個部分(fen)或等份計(ji)，最初添(tian)(tian)加(jia)的(de)甲(jia)(jia)醇的(de)量(liang)與(yu)稍后可(ke)被引(yin)入到(dao)反應(ying)混(hun)(hun)合(he)物中(zhong)的(de)任何甲(jia)(jia)醇無關；
將硫(liu)酸(suan)添加到反應混(hun)合物(wu)，其中硫(liu)酸(suan)以約(yue)1.05至(zhi)約(yue)2.5摩(mo)(mo)爾(er)當量(liang)范(fan)圍內的量(liang)存在(zai)(相(xiang)對于式(I-A)的化(hua)合物(wu)的摩(mo)(mo)爾(er)數(shu))；
其中反應(ying)(ying)混合物在約(yue)室溫(wen)至(zhi)約(yue)90℃范圍內的(de)溫(wen)度(du)下，以產生對應(ying)(ying)的(de)式(I-S)的(de)化(hua)合物(即，式(I-A)的(de)化(hua)合物的(de)對應(ying)(ying)的(de)硫酸鹽)；
步驟B：
使式(I-S)的化(hua)合物與堿(例(li)如(ru)，無機堿)反應(ying)，例(li)如(ru)，如(ru)以上(shang)反應(ying)方案中所示，然(ran)后添加有機溶劑，以在包含(han)水(shui)相和有機相的雙(shuang)相混合物中產生(sheng)對(dui)應(ying)的式(I)的化(hua)合物；
步驟C：
使雙相(xiang)混合物(wu)的(de)相(xiang)彼此分離(li)(任(ren)選地，以產生水(shui)層和有(you)機層)，其中式(I)的(de)化合物(wu)存在于有(you)機相(xiang)(或(huo)層)中；以及
步驟D：
使有機層(ceng)(含有式(shi)(shi)(I)的(de)化合物)與(yu)酸任(ren)選(xuan)地(di)在(zai)水的(de)存(cun)在(zai)下反應(ying)(例(li)如(ru)，如(ru)以(yi)上反應(ying)方案中所示)，以(yi)產生式(shi)(shi)(Ia)的(de)化合物，式(shi)(shi)(I)的(de)化合物的(de)對應(ying)的(de)酸加成鹽。
在不(bu)受理論(lun)限制(zhi)的(de)(de)情況下，據信如下文所詳述添(tian)加水通過萃取到水本身中(zhong)而有助于分離(li)或(huo)隔(ge)離(li)式(IMP-A)或(huo)(IMP-B)或(huo)(IMP-C)或(huo)(IMP-D)的(de)(de)雜質化合(he)物(wu)，或(huo)者式(IMP-A)或(huo)(IMP-B)或(huo)(IMP-C)或(huo)(IMP-D)的(de)(de)化合(he)物(wu)的(de)(de)鹽(yan)，并且(qie)/或(huo)者在作為固體(ti)，任選地(di)作為結晶(jing)固體(ti)隔(ge)離(li)時有助于控制(zhi)式(Ia)的(de)(de)化合(he)物(wu)的(de)(de)粒度。
在另一(yi)個實施方案中，本(ben)發明涉及(ji)用于制(zhi)備式(I)的(de)化合物
或立(li)體異構體、立(li)體異構體的混合物或其藥學上可接受的鹽的方法，包括
步驟A：
使(shi)式(I-A)的化合(he)物(wu)(wu)、或(huo)立體(ti)異(yi)構(gou)體(ti)、立體(ti)異(yi)構(gou)體(ti)的混合(he)物(wu)(wu)或(huo)其藥學上可(ke)接受的鹽(yan)與碳酸(suan)二(er)甲酯(zhi)反應(ying)以(yi)(yi)形成反應(ying)混合(he)物(wu)(wu)，例如(ru)，如(ru)以(yi)(yi)上反應(ying)方(fang)案(an)中所示，其中碳酸(suan)二(er)甲酯(zhi)以(yi)(yi)約(yue)2.5至約(yue)8.0摩爾當(dang)量范圍內(nei)的量存在(zai)(相對(dui)于(yu)式(I-A)的化合(he)物(wu)(wu)的摩爾數)；
其(qi)(qi)中(zhong)將甲(jia)醇添加(jia)到反(fan)應(ying)混合物(wu)，其(qi)(qi)中(zhong)甲(jia)醇以約0.75至(zhi)約5.0摩爾(er)當量(liang)(liang)范圍內的(de)(de)(de)量(liang)(liang)存在(相對于式(I-A)的(de)(de)(de)化合物(wu)的(de)(de)(de)摩爾(er)數(shu))，其(qi)(qi)中(zhong)將所述甲(jia)醇作為(wei)反(fan)應(ying)的(de)(de)(de)單(dan)獨(du)組分添加(jia)，并且其(qi)(qi)中(zhong)以一(yi)個或多個部分或等份(fen)計，最(zui)初添加(jia)的(de)(de)(de)甲(jia)醇的(de)(de)(de)量(liang)(liang)與稍后可被引入到反(fan)應(ying)混合物(wu)中(zhong)的(de)(de)(de)任何甲(jia)醇無關；
其(qi)中(zhong)將硫(liu)酸(suan)添(tian)加到反應(ying)混(hun)合物，其(qi)中(zhong)硫(liu)酸(suan)以約(yue)1.05至約(yue)2.5摩爾當量(liang)范圍內的量(liang)存在(相對于(yu)式(shi)(I-A)的化合物的摩爾數)；
在約(yue)室溫至約(yue)90℃范圍內(nei)的(de)溫度下，以(yi)產生(sheng)對應的(de)式(I-S)的(de)化合物(式(I-A)的(de)化合物的(de)對應的(de)硫酸鹽)；
步驟B：
使有(you)機(ji)層(含有(you)式(I-S)的(de)化(hua)(hua)合物(wu))與酸任選地在(zai)水的(de)存在(zai)下反(fan)應(例如，如以上(shang)反(fan)應方案(an)中所示(shi))，以產生(sheng)式(Ia)的(de)化(hua)(hua)合物(wu)，式(I)的(de)化(hua)(hua)合物(wu)的(de)對應的(de)酸加成鹽(yan)。
如上所(suo)述(shu)并且類(lei)似地限定(ding)，據信添加水(shui)(shui)(在(zai)(zai)下(xia)文詳述(shu))通過萃取到水(shui)(shui)本身中而(er)有(you)助(zhu)于分離或(huo)隔(ge)離式(IMP-A)或(huo)(IMP-B)或(huo)(IMP-C)或(huo)(IMP-D)的(de)雜質化(hua)合(he)物，或(huo)者(zhe)式(IMP-A)或(huo)(IMP-B)或(huo)(IMP-C)或(huo)(IMP-D)的(de)化(hua)合(he)物的(de)鹽，并且/或(huo)者(zhe)在(zai)(zai)作為固體，任選地作為結晶(jing)固體隔(ge)離時有(you)助(zhu)于控(kong)制式(Ia)的(de)化(hua)合(he)物的(de)粒度。
在其(qi)他實施方案中，本發(fa)明涉(she)及用于使式(I)的化合物
或立(li)體異(yi)構體、立(li)體異(yi)構體的(de)(de)混合(he)(he)物(wu)或其藥學上(shang)可接受的(de)(de)鹽重(zhong)結晶(jing)的(de)(de)方(fang)法，其中重(zhong)結晶(jing)產物(wu)包含總共小于約(yue)0.1面(mian)積(ji)％的(de)(de)雜(za)質化合(he)(he)物(wu)，所(suo)述雜(za)質化合(he)(he)物(wu)選自(zi)：式(IMP-5)的(de)(de)雜(za)質化合(he)(he)物(wu)、式(IMP-6)的(de)(de)雜(za)質化合(he)(he)物(wu)、式(IMP-15)的(de)(de)雜(za)質化合(he)(he)物(wu)、式(IMP-16)的(de)(de)雜(za)質化合(he)(he)物(wu)，以及它們的(de)(de)混合(he)(he)物(wu)，如本文所(suo)述。
在某些實施方(fang)案中，本發(fa)明涉及用于使式(I)的化合(he)物(wu)(wu)或式(Ia)的化合(he)物(wu)(wu)、或立(li)體異構體、或其立(li)體異構體(例如，di-蘇型哌甲酯、di-蘇型-鹽(yan)酸哌甲酯、dex-哌甲酯或dex-鹽(yan)酸哌甲酯)的混合(he)物(wu)(wu)重(zhong)結(jie)晶(jing)的方(fang)法，其中在重(zhong)結(jie)晶(jing)期間添加的水的量被選擇為(wei)控制最終分離(li)固(gu)體(任選地為(wei)結(jie)晶(jing)固(gu)體)的粒度(du)。
在某些(xie)實施方(fang)案中，本(ben)發明涉(she)及(ji)用于使式(I)的(de)(de)(de)(de)化合(he)物(wu)或(huo)式(Ia)的(de)(de)(de)(de)化合(he)物(wu)、或(huo)立體(ti)異(yi)構體(ti)、或(huo)其立體(ti)異(yi)構體(ti)(例如，di-蘇型(xing)哌(pai)(pai)甲酯(zhi)、di-蘇型(xing)-鹽(yan)酸(suan)哌(pai)(pai)甲酯(zhi)、dex-哌(pai)(pai)甲酯(zhi)或(huo)dex-鹽(yan)酸(suan)哌(pai)(pai)甲酯(zhi))的(de)(de)(de)(de)混合(he)物(wu)重結晶(jing)的(de)(de)(de)(de)方(fang)法，其中控制從(cong)重結晶(jing)混合(he)物(wu)蒸(zheng)餾的(de)(de)(de)(de)重結晶(jing)溶劑(包括(kuo)任(ren)(ren)何(he)添加的(de)(de)(de)(de)水(shui))以(yi)使作為(wei)固體(ti)，任(ren)(ren)選地作為(wei)結晶(jing)固體(ti)的(de)(de)(de)(de)最終(zhong)分離產物(wu)的(de)(de)(de)(de)產率最大化。
在某些實(shi)施(shi)方案中(zhong)，本發明(ming)涉(she)及用于使式(I)的(de)(de)(de)(de)(de)化合(he)物(wu)或式(Ia)的(de)(de)(de)(de)(de)化合(he)物(wu)、或立體異構體、或其立體異構體(例如，di-蘇(su)型哌甲(jia)(jia)酯、di-蘇(su)型-鹽(yan)酸(suan)哌甲(jia)(jia)酯、dex-哌甲(jia)(jia)酯或dex-鹽(yan)酸(suan)哌甲(jia)(jia)酯)的(de)(de)(de)(de)(de)混(hun)合(he)物(wu)重(zhong)結(jie)(jie)晶(jing)(jing)的(de)(de)(de)(de)(de)方法，其中(zhong)(a)在重(zhong)結(jie)(jie)晶(jing)(jing)期間添加的(de)(de)(de)(de)(de)水(shui)的(de)(de)(de)(de)(de)量以(yi)及(b)從(cong)重(zhong)結(jie)(jie)晶(jing)(jing)混(hun)合(he)物(wu)蒸餾的(de)(de)(de)(de)(de)重(zhong)結(jie)(jie)晶(jing)(jing)溶劑(包括任何添加的(de)(de)(de)(de)(de)水(shui))的(de)(de)(de)(de)(de)量被各自選(xuan)擇為(wei)優化作(zuo)為(wei)固體，任選(xuan)地(di)作(zuo)為(wei)結(jie)(jie)晶(jing)(jing)固體的(de)(de)(de)(de)(de)最終分(fen)離(li)產物(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)粒度和產率兩者(zhe)(或者(zhe)達到(dao)所(suo)述(shu)粒度和產率兩者(zhe)的(de)(de)(de)(de)(de)所(suo)需(xu)規格或目標(biao))。
在(zai)其他實施方案中，本(ben)發(fa)明(ming)涉及用于(yu)使di-蘇型(xing)-鹽酸哌甲酯(zhi)重結晶的方法；
其中重結晶(jing)的(de)di-蘇型-鹽酸哌甲酯包含(han)總共(gong)小于(yu)約0.1面積％的(de)雜(za)(za)質化合物中的(de)一種(zhong)或多種(zhong)，所述(shu)雜(za)(za)質化合物選自：
式(shi)(IMP-5)的(de)雜質化合(he)物
式(IMP-6)的雜質化合物
式(IMP-15)的(de)雜質化(hua)合物(wu)
式(shi)(IMP-16)的(de)雜質化(hua)合物
所述(shu)方法包括以下步驟：
(a)使di-蘇(su)型-鹽酸哌甲(jia)酯溶解于有(you)機溶劑和水的(de)混合物(wu)中(zhong)，其(qi)中(zhong)有(you)機溶劑選自：乙醇和異丙醇，并且其(qi)中(zhong)水以約0.1重(zhong)量(liang)/重(zhong)量(liang)當量(liang)至約0.6重(zhong)量(liang)/重(zhong)量(liang)當量(liang)范圍內(nei)的(de)量(liang)存在；
(b)將(jiang)混合(he)物加熱至約回流溫度；
(c)將混合(he)物冷(leng)卻至(zhi)小于(yu)約室溫的溫度；以及
(d)分(fen)離di-蘇型-哌(pai)甲酯作為固(gu)體。
在其他(ta)實施(shi)方案(an)中，本發明(ming)涉及用(yong)于從di-蘇型-哌(pai)甲酯的藥學(xue)上可接受(shou)的鹽移除或減少雜質化合物中的一種或多種的量的方法，所述雜質化合物選自：
式(IMP-A)的雜質化合物(wu)
或其鹽；
式(IMP-B)的雜質化合物
或其鹽；
式(IMP-C)的雜(za)質化合(he)物
或其鹽；
以及式(IMP-D)的雜(za)質化合(he)物
或其鹽；
所(suo)述方法(fa)包括以下步驟：
1.提供以下組分的混合(he)物
i.di-蘇型-硫酸(suan)哌(pai)甲酯；
ii.選自以(yi)下項的(de)(de)雜(za)質化(hua)合物(wu)(wu)(wu)：式(IMP-A)的(de)(de)雜(za)質化(hua)合物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)硫(liu)酸鹽(yan)(yan)(yan)、式(IMP-B)的(de)(de)雜(za)質化(hua)合物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)硫(liu)酸鹽(yan)(yan)(yan)、式(IMP-C)的(de)(de)雜(za)質化(hua)合物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)硫(liu)酸鹽(yan)(yan)(yan)、式(IMP-D)的(de)(de)雜(za)質化(hua)合物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)硫(liu)酸鹽(yan)(yan)(yan)，以(yi)及它們的(de)(de)混合物(wu)(wu)(wu)；
2.將有機溶劑添加到(dao)步(bu)驟1的混(hun)合物以產生第二混(hun)合物；以及
3.使步驟2的第二混(hun)合(he)物與酸在水的存在下反(fan)應，其中(zhong)水以約0.05重(zhong)(zhong)量(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)量(liang)(liang)當量(liang)(liang)至約1.0重(zhong)(zhong)量(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)量(liang)(liang)當量(liang)(liang)范圍內的量(liang)(liang)存在；
以產(chan)生在具有對(dui)應(ying)(ying)(ying)(ying)的(de)(de)(de)雜(za)質化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)的(de)(de)(de)混合(he)(he)物(wu)中包含(han)di-蘇型-哌甲酯的(de)(de)(de)對(dui)應(ying)(ying)(ying)(ying)藥(yao)(yao)學(xue)上(shang)可(ke)接受(shou)(shou)的(de)(de)(de)鹽的(de)(de)(de)產(chan)物(wu)，所(suo)述雜(za)質化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)選自：式(IMP-A)的(de)(de)(de)雜(za)質化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)的(de)(de)(de)對(dui)應(ying)(ying)(ying)(ying)藥(yao)(yao)學(xue)上(shang)可(ke)接受(shou)(shou)的(de)(de)(de)鹽、式(IMP-B)的(de)(de)(de)雜(za)質化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)的(de)(de)(de)對(dui)應(ying)(ying)(ying)(ying)藥(yao)(yao)學(xue)上(shang)可(ke)接受(shou)(shou)的(de)(de)(de)鹽、式(IMP-C)的(de)(de)(de)雜(za)質化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)的(de)(de)(de)對(dui)應(ying)(ying)(ying)(ying)藥(yao)(yao)學(xue)上(shang)可(ke)接受(shou)(shou)的(de)(de)(de)鹽、式(IMP-D)的(de)(de)(de)雜(za)質化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)的(de)(de)(de)對(dui)應(ying)(ying)(ying)(ying)藥(yao)(yao)學(xue)上(shang)可(ke)接受(shou)(shou)的(de)(de)(de)鹽、以及(ji)它們(men)的(de)(de)(de)混合(he)(he)物(wu)；以及(ji)
4.任(ren)選地從步驟(zou)3的混(hun)合(he)物(wu)分離(li)(或移除)水；
其中步(bu)驟1的(de)混合(he)物根據包括(kuo)以下步(bu)驟的(de)方法制備：
A.提供包含以下組分的組合物(wu)：
i.di-蘇型-利他林(lin)酸或其藥(yao)學(xue)上可接受的鹽；以(yi)及(ji)
ii.選(xuan)自(zi)以(yi)下項(xiang)的雜(za)質(zhi)前(qian)體化(hua)合物(wu)中的一種(zhong)或(huo)多種(zhong)：式(IMP-1)的雜(za)質(zhi)化(hua)合物(wu)
或其鹽，式(IMP-2)的雜(za)質化合(he)物
或其鹽，式(IMP-11)的雜質化合物
或其鹽，以及式(IMP-12)的雜質(zhi)化合物
或其鹽；
B.在以(yi)下情況下使步驟A的組(zu)合(he)物與碳(tan)酸二甲酯反應，其中碳(tan)酸二甲酯以(yi)約2.5至約8.0摩(mo)爾當量(liang)(liang)范圍內的量(liang)(liang)存在；
在(zai)甲醇(chun)的(de)存(cun)在(zai)下，其中甲醇(chun)以約(yue)0.75至(zhi)約(yue)5.0摩爾當量(liang)(liang)范圍內的(de)量(liang)(liang)存(cun)在(zai)，其中所述甲醇(chun)作為單獨組(zu)分(fen)添(tian)加(jia)，其中甲醇(chun)以一(yi)個或(huo)多個部(bu)分(fen)或(huo)等(deng)份添(tian)加(jia)，并且其中甲醇(chun)的(de)量(liang)(liang)與(yu)稍后可被引(yin)入到(dao)反應(ying)混合物中的(de)任何甲醇(chun)無關；
在(zai)硫(liu)酸的存在(zai)下，其中(zhong)硫(liu)酸以約1.05至約2.5摩爾當量范圍內的量存在(zai)；
在約(yue)(yue)室(shi)溫至(zhi)約(yue)(yue)90℃范圍內的溫度(du)下；以(yi)產生(sheng)包含以(yi)下組分的混(hun)合物：
i.di-蘇型-硫酸哌(pai)甲(jia)酯；以及
ii.選自以(yi)下項的(de)雜(za)質(zhi)(zhi)(zhi)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)：式(IMP-A)的(de)雜(za)質(zhi)(zhi)(zhi)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)的(de)硫酸(suan)鹽(yan)(yan)、式(IMP-B)的(de)雜(za)質(zhi)(zhi)(zhi)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)的(de)硫酸(suan)鹽(yan)(yan)、式(IMP-C)的(de)雜(za)質(zhi)(zhi)(zhi)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)的(de)硫酸(suan)鹽(yan)(yan)、式(IMP-D)的(de)雜(za)質(zhi)(zhi)(zhi)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)的(de)硫酸(suan)鹽(yan)(yan)，以(yi)及它(ta)們的(de)混合(he)(he)物(wu)。
在(zai)其他實施方案中，本(ben)發明涉及(ji)用于從di-蘇型(xing)-哌甲酯(zhi)或di-蘇型(xing)-哌甲酯(zhi)的(de)藥學上可接受的(de)鹽移除(chu)或減少雜(za)質化(hua)合物中的(de)一種(zhong)或多(duo)種(zhong)的(de)量的(de)方法，所述雜(za)質化(hua)合物選自：
式(IMP-A)的(de)雜質化(hua)合(he)物
或其(qi)鹽，式(IMP-B)的(de)雜質化合物
或其鹽，式(shi)(IMP-C)的雜質化合物
或(huo)其鹽，式(IMP-D)的雜(za)質(zhi)化合物
或其鹽；
所述方法(fa)包(bao)括以下(xia)步驟：
1.提供以下組分的混合(he)物
i.di-蘇(su)型-硫酸(suan)哌甲酯(zhi)；
ii.選自(zi)以下項的(de)(de)雜(za)質(zhi)化合物(wu)：式(shi)(IMP-A)的(de)(de)游(you)離(li)(li)堿雜(za)質(zhi)化合物(wu)、式(shi)(IMP-B)的(de)(de)游(you)離(li)(li)堿雜(za)質(zhi)化合物(wu)，以及它們的(de)(de)混合物(wu)；
iii包含有機溶(rong)劑(ji)的有機相；
2.使步驟1的混合物與酸在(zai)水(shui)的存在(zai)下反應，其中(zhong)水(shui)以約0.05重(zhong)(zhong)量/重(zhong)(zhong)量當(dang)量至(zhi)約1.0重(zhong)(zhong)量/重(zhong)(zhong)量當(dang)量范圍內的量存在(zai)；
以(yi)產生在具有對(dui)(dui)應(ying)(ying)的雜(za)質(zhi)化(hua)合(he)(he)物(wu)的混(hun)合(he)(he)物(wu)中包(bao)含di-蘇型(xing)-哌(pai)甲酯(zhi)的對(dui)(dui)應(ying)(ying)藥學上(shang)可(ke)(ke)(ke)(ke)接受的鹽的產物(wu)，所述雜(za)質(zhi)化(hua)合(he)(he)物(wu)選自：式(shi)(IMP-A)的雜(za)質(zhi)化(hua)合(he)(he)物(wu)的對(dui)(dui)應(ying)(ying)藥學上(shang)可(ke)(ke)(ke)(ke)接受的鹽、式(shi)(IMP-B)的雜(za)質(zhi)化(hua)合(he)(he)物(wu)的對(dui)(dui)應(ying)(ying)藥學上(shang)可(ke)(ke)(ke)(ke)接受的鹽、式(shi)(IMP-C)的雜(za)質(zhi)化(hua)合(he)(he)物(wu)的對(dui)(dui)應(ying)(ying)藥學上(shang)可(ke)(ke)(ke)(ke)接受的鹽、式(shi)(IMP-D)的雜(za)質(zhi)化(hua)合(he)(he)物(wu)的對(dui)(dui)應(ying)(ying)藥學上(shang)可(ke)(ke)(ke)(ke)接受的鹽、以(yi)及它們的混(hun)合(he)(he)物(wu)；以(yi)及
3.任選地(di)從步驟2的(de)混合物分離(li)(或移(yi)除)水；
其(qi)中(zhong)步(bu)驟1的(de)混(hun)合物根據包括以下步(bu)驟的(de)方法制備：
A.提(ti)供包含(han)以下(xia)組分的組合物：
a.di-蘇型-利他林酸或其(qi)藥學上可(ke)接受(shou)的鹽(yan)；以及(ji)
b.選自(zi)以(yi)下項的(de)雜質(zhi)前體(ti)：式(IMP-1)的(de)雜質(zhi)化合物
或其(qi)鹽，式(IMP-2)的(de)雜質化合物
或其鹽，式(IMP-11)的(de)雜(za)質化合(he)物(wu)
或其鹽，以及式(shi)(IMP-12)的雜質化合物
或其(qi)鹽，以(yi)及(ji)它們的混合物；
B.在以(yi)下情況下使步(bu)驟(zou)A的組合物與碳(tan)酸二甲酯反應，其(qi)中(zhong)碳(tan)酸二甲酯以(yi)約(yue)(yue)2.5至約(yue)(yue)8.0摩爾(er)當量(liang)(liang)范圍(wei)內(nei)的量(liang)(liang)存在；
甲(jia)(jia)(jia)醇(chun)的(de)存(cun)在，其(qi)(qi)中(zhong)甲(jia)(jia)(jia)醇(chun)以(yi)約0.75至約5.0摩爾當量范圍內的(de)量存(cun)在，其(qi)(qi)中(zhong)所述甲(jia)(jia)(jia)醇(chun)作(zuo)為單獨組分(fen)添加(jia)，其(qi)(qi)中(zhong)甲(jia)(jia)(jia)醇(chun)以(yi)一個(ge)或多(duo)個(ge)部分(fen)或等份(fen)添加(jia)，并且(qie)其(qi)(qi)中(zhong)甲(jia)(jia)(jia)醇(chun)的(de)量與稍后可被引入到反應混合物中(zhong)的(de)任何(he)甲(jia)(jia)(jia)醇(chun)無關；
在(zai)硫酸(suan)的存(cun)在(zai)下，其中硫酸(suan)以約1.05至約2.5摩(mo)爾(er)當量范圍(wei)內(nei)的量存(cun)在(zai)；
在約室溫(wen)至約90℃范圍內的溫(wen)度下；以(yi)產(chan)生包含以(yi)下組分的混合物：
a.di-蘇型-硫酸哌甲(jia)酯；以及
b.選自以(yi)下項的(de)雜(za)質化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)：式(shi)(shi)(IMP-A)的(de)雜(za)質化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)的(de)硫(liu)(liu)酸(suan)鹽(yan)、式(shi)(shi)(IMP-B)的(de)雜(za)質化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)的(de)硫(liu)(liu)酸(suan)鹽(yan)、式(shi)(shi)(IMP-C)的(de)雜(za)質化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)的(de)硫(liu)(liu)酸(suan)鹽(yan)、式(shi)(shi)(IMP-D)的(de)雜(za)質化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)的(de)硫(liu)(liu)酸(suan)鹽(yan)，以(yi)及它們的(de)混合(he)(he)物(wu)(wu)；
C.使步驟(zou)B中制備的(de)(de)(de)混合(he)物(wu)與堿反應，并(bing)且添(tian)加有(you)機溶劑，以在包含水相(xiang)和(he)(he)有(you)機相(xiang)的(de)(de)(de)雙相(xiang)混合(he)物(wu)中產生di-蘇型-哌(pai)甲(jia)酯(zhi)游離堿和(he)(he)雜(za)質(zhi)(zhi)化合(he)物(wu)的(de)(de)(de)混合(he)物(wu)，所述雜(za)質(zhi)(zhi)化合(he)物(wu)選自(zi)：式(IMP-A)的(de)(de)(de)游離堿雜(za)質(zhi)(zhi)化合(he)物(wu)、式(IMP-B)的(de)(de)(de)游離堿雜(za)質(zhi)(zhi)化合(he)物(wu)、式(IMP-C)的(de)(de)(de)游離堿雜(za)質(zhi)(zhi)化合(he)物(wu)、式(IMP-D)的(de)(de)(de)游離堿雜(za)質(zhi)(zhi)化合(he)物(wu)，以及(ji)它們的(de)(de)(de)混合(he)物(wu)；
D.使雙相混合物(wu)(wu)(wu)的相彼此(ci)分離，其(qi)中(zhong)di-蘇型-哌甲酯游離堿(jian)(jian)和雜(za)質(zhi)化(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)存在于有(you)機(ji)相中(zhong)，所述(shu)雜(za)質(zhi)化(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)選自(zi)：式(shi)(shi)(shi)(IMP-A)的游離堿(jian)(jian)雜(za)質(zhi)化(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)、式(shi)(shi)(shi)(IMP-B)的游離堿(jian)(jian)雜(za)質(zhi)化(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)、式(shi)(shi)(shi)(IMP-C)的游離堿(jian)(jian)雜(za)質(zhi)化(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)、式(shi)(shi)(shi)(IMP-D)的游離堿(jian)(jian)雜(za)質(zhi)化(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)，以及它們的混合物(wu)(wu)(wu)。
在(zai)其他實施(shi)方(fang)案中，本發明(ming)涉及(ji)用于通過以下方(fang)法(fa)移除或減少以下物(wu)質(zhi)的量的方(fang)法(fa)：式(IMP-A)的雜質(zhi)化合物(wu)
或其鹽(yan)，式(IMP-B)的雜質化(hua)合物，
或(huo)其鹽，式(IMP-C)的雜質化合物
或其(qi)鹽，式(IMP-D)的雜質化合物
或其鹽，或它們的(de)混合物，所(suo)述(shu)方法用于制(zhi)備式(I)的(de)化合物
或(huo)(huo)立體異(yi)構(gou)體、立體異(yi)構(gou)體的混合物(wu)或(huo)(huo)其藥學上可接受(shou)的鹽，包括以下(xia)步驟：
a.提供包含(han)以(yi)下組分的組合(he)物：
i.式(I-A)的化(hua)合物
或(huo)立體(ti)異構體(ti)、立體(ti)異構體(ti)的(de)混合物或(huo)其藥學上可接受的(de)鹽；
以及
ii.選自以下項的(de)化合物：式(IMP-1)的(de)雜質化合物
式(shi)(IMP-2)的雜質化合物(wu)
式(IMP-11)的雜質化合(he)物(wu)
式(IMP-12)的(de)雜質化合物
或它們的混合物；
b.使步驟a的組(zu)合物與(yu)碳(tan)酸二甲酯(zhi)反應以形成反應混(hun)合物，其中碳(tan)酸二甲酯(zhi)以約2.5至約8.0摩爾當量范圍內的量存(cun)在；
c.將甲(jia)(jia)醇(chun)添(tian)加到反應混合(he)物，其(qi)中甲(jia)(jia)醇(chun)以(yi)約0.75至約5.0摩爾當量范(fan)圍(wei)內的(de)量存在，其(qi)中將所述(shu)甲(jia)(jia)醇(chun)作為(wei)單(dan)獨組分添(tian)加，并(bing)且其(qi)中以(yi)一個或多個部(bu)分或等份計，添(tian)加的(de)甲(jia)(jia)醇(chun)的(de)量與(yu)稍后可(ke)被引(yin)入到反應混合(he)物中的(de)任何甲(jia)(jia)醇(chun)無(wu)關；
d.將硫酸(suan)添(tian)加到反應(ying)混合物，其中硫酸(suan)以約1.05至約2.5摩爾當量范(fan)圍內的(de)量存在；
其中(zhong)反應混合物(wu)(wu)在(zai)約室溫(wen)至約90℃范(fan)圍內的(de)溫(wen)度下(xia)，以在(zai)具有(you)以下(xia)物(wu)(wu)質的(de)混合物(wu)(wu)中(zhong)產生對應的(de)式(I-S)的(de)化合物(wu)(wu)：
式(IMP-A)的(de)雜(za)質(zhi)(zhi)化合(he)物的(de)對(dui)應(ying)硫酸鹽(yan)、式(IMP-B)的(de)雜(za)質(zhi)(zhi)化合(he)物的(de)對(dui)應(ying)硫酸鹽(yan)、式(IMP-C)的(de)雜(za)質(zhi)(zhi)化合(he)物的(de)對(dui)應(ying)硫酸鹽(yan)、式(IMP-D)的(de)雜(za)質(zhi)(zhi)化合(he)物的(de)對(dui)應(ying)硫酸鹽(yan)，或它們的(de)混合(he)物；
e.使步驟d的(de)(de)(de)混(hun)(hun)合(he)物(wu)(wu)與(yu)堿反應，然后添加有(you)機溶劑，以在包(bao)含水相(xiang)(xiang)和有(you)機相(xiang)(xiang)的(de)(de)(de)雙相(xiang)(xiang)混(hun)(hun)合(he)物(wu)(wu)中產生對應的(de)(de)(de)式(shi)(I)的(de)(de)(de)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)作為(wei)具有(you)以下物(wu)(wu)質的(de)(de)(de)混(hun)(hun)合(he)物(wu)(wu)中的(de)(de)(de)游離(li)堿：式(shi)(IMP-A)的(de)(de)(de)游離(li)堿雜(za)質化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)、式(shi)(IMP-B)的(de)(de)(de)游離(li)堿雜(za)質化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)、式(shi)(IMP-C)的(de)(de)(de)游離(li)堿雜(za)質化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)、式(shi)(IMP-D)的(de)(de)(de)游離(li)堿雜(za)質化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)，以及(ji)它們的(de)(de)(de)混(hun)(hun)合(he)物(wu)(wu)；
f.使雙相混合(he)(he)物(wu)(wu)的相彼(bi)此分離(li)，其中(zhong)：i.式(shi)(shi)(I)的化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)和(he)ii.式(shi)(shi)(IMP-A)的游離(li)堿雜(za)質(zhi)(zhi)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)、式(shi)(shi)(IMP-B)的游離(li)堿雜(za)質(zhi)(zhi)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)、式(shi)(shi)(IMP-C)的游離(li)堿雜(za)質(zhi)(zhi)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)、式(shi)(shi)(IMP-D)的游離(li)堿雜(za)質(zhi)(zhi)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)，以(yi)及它們的混合(he)(he)物(wu)(wu)存在于有機(ji)相中(zhong)；
g.使酸(suan)(suan)與包含以下(xia)物(wu)(wu)(wu)質(zhi)(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)有(you)機層在水(shui)(shui)的(de)(de)(de)(de)(de)存在下(xia)反(fan)應(ying)(ying)(ying)：i.式(shi)(shi)(shi)(shi)(I)的(de)(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)和ii.式(shi)(shi)(shi)(shi)(IMP-A)的(de)(de)(de)(de)(de)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)化(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)、式(shi)(shi)(shi)(shi)(IMP-B)的(de)(de)(de)(de)(de)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)化(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)、式(shi)(shi)(shi)(shi)(IMP-C)的(de)(de)(de)(de)(de)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)化(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)、式(shi)(shi)(shi)(shi)(IMP-D)的(de)(de)(de)(de)(de)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)化(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)，以及它(ta)(ta)們的(de)(de)(de)(de)(de)混(hun)合物(wu)(wu)(wu)；其(qi)中(zhong)水(shui)(shui)以約(yue)(yue)0.05重量(liang)/重量(liang)當量(liang)至約(yue)(yue)1.0重量(liang)/重量(liang)當量(liang)范(fan)圍(wei)內的(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)存在；以在具(ju)有(you)以下(xia)物(wu)(wu)(wu)質(zhi)(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)混(hun)合物(wu)(wu)(wu)中(zhong)產(chan)生式(shi)(shi)(shi)(shi)(I)的(de)(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)對應(ying)(ying)(ying)酸(suan)(suan)加成鹽(yan)(yan)(yan)：式(shi)(shi)(shi)(shi)(IMP-A)的(de)(de)(de)(de)(de)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)化(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)對應(ying)(ying)(ying)酸(suan)(suan)加成鹽(yan)(yan)(yan)、式(shi)(shi)(shi)(shi)(IMP-B)的(de)(de)(de)(de)(de)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)化(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)對應(ying)(ying)(ying)酸(suan)(suan)加成鹽(yan)(yan)(yan)、式(shi)(shi)(shi)(shi)(IMP-C)的(de)(de)(de)(de)(de)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)化(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)對應(ying)(ying)(ying)酸(suan)(suan)加成鹽(yan)(yan)(yan)、式(shi)(shi)(shi)(shi)(IMP-D)的(de)(de)(de)(de)(de)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)化(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)對應(ying)(ying)(ying)酸(suan)(suan)加成鹽(yan)(yan)(yan)，以及它(ta)(ta)們的(de)(de)(de)(de)(de)混(hun)合物(wu)(wu)(wu)；其(qi)中(zhong)式(shi)(shi)(shi)(shi)(IMP-A)的(de)(de)(de)(de)(de)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)化(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)對應(ying)(ying)(ying)酸(suan)(suan)加成鹽(yan)(yan)(yan)、式(shi)(shi)(shi)(shi)(IMP-B)的(de)(de)(de)(de)(de)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)化(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)對應(ying)(ying)(ying)酸(suan)(suan)加成鹽(yan)(yan)(yan)、式(shi)(shi)(shi)(shi)(IMP-C)的(de)(de)(de)(de)(de)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)化(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)對應(ying)(ying)(ying)酸(suan)(suan)加成鹽(yan)(yan)(yan)、式(shi)(shi)(shi)(shi)(IMP-D)的(de)(de)(de)(de)(de)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)化(hua)(hua)(hua)合物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)對應(ying)(ying)(ying)酸(suan)(suan)加成鹽(yan)(yan)(yan)，以及它(ta)(ta)們的(de)(de)(de)(de)(de)混(hun)合物(wu)(wu)(wu)被萃取到水(shui)(shui)中(zhong)；以及
h.使包含以(yi)下物(wu)質(zhi)(zhi)的(de)(de)水從來自步驟(zou)g的(de)(de)混合物(wu)的(de)(de)式(shi)(I)的(de)(de)化(hua)(hua)合物(wu)的(de)(de)對(dui)應(ying)酸加(jia)(jia)(jia)成(cheng)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)分離：式(shi)(IMP-A)的(de)(de)雜(za)質(zhi)(zhi)化(hua)(hua)合物(wu)的(de)(de)對(dui)應(ying)酸加(jia)(jia)(jia)成(cheng)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)、式(shi)(IMP-B)的(de)(de)雜(za)質(zhi)(zhi)化(hua)(hua)合物(wu)的(de)(de)對(dui)應(ying)酸加(jia)(jia)(jia)成(cheng)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)、式(shi)(IMP-C)的(de)(de)雜(za)質(zhi)(zhi)化(hua)(hua)合物(wu)的(de)(de)對(dui)應(ying)酸加(jia)(jia)(jia)成(cheng)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)、式(shi)(IMP-D)的(de)(de)雜(za)質(zhi)(zhi)化(hua)(hua)合物(wu)的(de)(de)對(dui)應(ying)酸加(jia)(jia)(jia)成(cheng)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)，以(yi)及它們的(de)(de)混合物(wu)。
在其他(ta)實施方案中，本發明涉(she)及用于通過以(yi)下方法移除或(huo)減(jian)少(shao)以(yi)下物質(zhi)的量的方法：式(IMP-A)的雜質(zhi)化合物
或(huo)其鹽(yan)，式(IMP-B)的(de)雜(za)質化合物
或其鹽，式(shi)(IMP-C)的雜(za)質(zhi)化合物
或其鹽(yan)，式(shi)(IMP-D)的雜質化合物
或(huo)其鹽，或(huo)它(ta)們(men)的混合(he)物，所(suo)述方法用于制備式(I)的化合(he)物
或立體異構體、立體異構體的混合(he)物或其藥學上可(ke)接受的鹽，包括以下步驟：
a.提供包含以下組分的(de)組合(he)物：
i.式(I-A)的化(hua)合物
或立體異構(gou)體、立體異構(gou)體的混(hun)合(he)物(wu)或其藥(yao)學上可接受的鹽；
以及
ii.選自以(yi)下項的雜(za)質化合物：式(shi)(IMP-1)的雜(za)質化合物
式(IMP-2)的雜質化合(he)物，
式(IMP-11)的雜質化合(he)物
式(IMP-12)的雜質化合物
或它們的混合物。
b.使步驟a的組合(he)物(wu)與碳酸二(er)(er)甲(jia)酯反(fan)應(ying)以(yi)形成反(fan)應(ying)混合(he)物(wu)，其(qi)中碳酸二(er)(er)甲(jia)酯以(yi)約(yue)2.5至約(yue)8.0摩(mo)爾(er)當量(liang)范圍內的量(liang)存在；
c.將(jiang)甲醇添(tian)加(jia)到反(fan)應混(hun)合物，其中(zhong)甲醇以約0.75至(zhi)約5.0摩爾當量范圍(wei)內的(de)(de)(de)量存在，其中(zhong)將(jiang)所述甲醇作(zuo)為單獨組分添(tian)加(jia)，并(bing)且(qie)其中(zhong)以一個或多(duo)個部(bu)分或等份計，添(tian)加(jia)的(de)(de)(de)甲醇的(de)(de)(de)量與稍后(hou)可(ke)被引入(ru)到反(fan)應混(hun)合物中(zhong)的(de)(de)(de)任何甲醇無關；
d.將硫(liu)酸添(tian)加到(dao)反應(ying)混合物，其中硫(liu)酸以約1.05至約2.5摩爾當(dang)量范圍內的量存在；
其(qi)中反應(ying)混合(he)物在約室溫(wen)至約90℃范圍(wei)內的溫(wen)度下(xia)(xia)，以(yi)在具有以(yi)下(xia)(xia)物質的混合(he)物中產生(sheng)對應(ying)的式(I-S)的化合(he)物：
式(IMP-A)的(de)雜(za)(za)質化合(he)物的(de)對(dui)應硫(liu)酸鹽、式(IMP-B)的(de)雜(za)(za)質化合(he)物的(de)對(dui)應硫(liu)酸鹽、式(IMP-C)的(de)雜(za)(za)質化合(he)物的(de)對(dui)應硫(liu)酸鹽、式(IMP-D)的(de)雜(za)(za)質化合(he)物的(de)對(dui)應硫(liu)酸鹽，以及(ji)它們的(de)混合(he)物；
e.將有(you)機溶(rong)劑添加到步驟(zou)d的混合物以形成第二混合物；
f.使步(bu)驟(zou)e的(de)(de)(de)(de)第二混(hun)(hun)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)與酸(suan)(suan)在水的(de)(de)(de)(de)存在下反應(ying)；其中(zhong)(zhong)水以(yi)約(yue)0.05重(zhong)(zhong)量(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)量(liang)(liang)當(dang)量(liang)(liang)至約(yue)1.0重(zhong)(zhong)量(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)量(liang)(liang)當(dang)量(liang)(liang)范圍內的(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)存在；以(yi)在具有(you)以(yi)下物(wu)(wu)(wu)質(zhi)的(de)(de)(de)(de)混(hun)(hun)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)中(zhong)(zhong)產生式(shi)(shi)(I)的(de)(de)(de)(de)化合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)對(dui)(dui)(dui)應(ying)酸(suan)(suan)加(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)成(cheng)鹽(yan)(yan)：式(shi)(shi)(IMP-1)的(de)(de)(de)(de)化合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)對(dui)(dui)(dui)應(ying)酸(suan)(suan)加(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)成(cheng)鹽(yan)(yan)、式(shi)(shi)(IMP-2)的(de)(de)(de)(de)化合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)對(dui)(dui)(dui)應(ying)酸(suan)(suan)加(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)成(cheng)鹽(yan)(yan)、式(shi)(shi)(IMP-11)的(de)(de)(de)(de)化合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)對(dui)(dui)(dui)應(ying)酸(suan)(suan)加(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)成(cheng)鹽(yan)(yan)、式(shi)(shi)(IMP-12)的(de)(de)(de)(de)化合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)對(dui)(dui)(dui)應(ying)酸(suan)(suan)加(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)成(cheng)鹽(yan)(yan)，以(yi)及(ji)它們(men)的(de)(de)(de)(de)混(hun)(hun)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)；其中(zhong)(zhong)式(shi)(shi)(IMP-A)的(de)(de)(de)(de)雜(za)質(zhi)化合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)對(dui)(dui)(dui)應(ying)酸(suan)(suan)加(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)成(cheng)鹽(yan)(yan)、式(shi)(shi)(IMP-B)的(de)(de)(de)(de)雜(za)質(zhi)化合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)對(dui)(dui)(dui)應(ying)酸(suan)(suan)加(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)成(cheng)鹽(yan)(yan)、式(shi)(shi)(IMP-C)的(de)(de)(de)(de)雜(za)質(zhi)化合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)對(dui)(dui)(dui)應(ying)酸(suan)(suan)加(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)成(cheng)鹽(yan)(yan)、式(shi)(shi)(IMP-D)的(de)(de)(de)(de)雜(za)質(zhi)化合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)對(dui)(dui)(dui)應(ying)酸(suan)(suan)加(jia)(jia)(jia)(jia)(jia)成(cheng)鹽(yan)(yan)，以(yi)及(ji)它們(men)的(de)(de)(de)(de)混(hun)(hun)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)被萃取到水中(zhong)(zhong)；以(yi)及(ji)
g.使包含以(yi)下物(wu)(wu)(wu)(wu)質的(de)(de)(de)(de)水(shui)從(cong)來自步驟f的(de)(de)(de)(de)混合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)式(shi)(shi)(shi)(I)的(de)(de)(de)(de)化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)對(dui)應(ying)酸(suan)加(jia)成鹽分離：式(shi)(shi)(shi)(IMP-1)的(de)(de)(de)(de)雜質化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)對(dui)應(ying)酸(suan)加(jia)成鹽、式(shi)(shi)(shi)(IMP2)的(de)(de)(de)(de)雜質化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)對(dui)應(ying)酸(suan)加(jia)成鹽、式(shi)(shi)(shi)(IMP-11)的(de)(de)(de)(de)雜質化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)對(dui)應(ying)酸(suan)加(jia)成鹽、式(shi)(shi)(shi)(IMP-12)的(de)(de)(de)(de)雜質化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)對(dui)應(ying)酸(suan)加(jia)成鹽，以(yi)及它們的(de)(de)(de)(de)混合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)。
在(zai)某(mou)些實施方(fang)(fang)案中，本發明涉(she)及用于制備(bei)式(shi)(I)的(de)(de)(de)化(hua)合(he)物(wu)(wu)、式(shi)(Ia)的(de)(de)(de)化(hua)合(he)物(wu)(wu)、以(yi)及立體(ti)異構(gou)體(ti)或其立體(ti)異構(gou)體(ti)的(de)(de)(de)混(hun)合(he)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)方(fang)(fang)法，其中一(yi)個(ge)或多個(ge)方(fang)(fang)法參數(例如(ru)，在(zai)方(fang)(fang)法的(de)(de)(de)任何步(bu)驟期間添加的(de)(de)(de)水的(de)(de)(de)量(liang))改(gai)變(bian)或受控以(yi)產(chan)生所需產(chan)物(wu)(wu)作為(wei)固(gu)體(ti)，任選地作為(wei)結(jie)晶固(gu)體(ti)。
在另外的(de)實施方案中(zhong)，式(shi)(I)的(de)化合(he)物(wu)、式(shi)(Ia)的(de)化合(he)物(wu)、或(huo)者(zhe)立體(ti)異(yi)構體(ti)或(huo)其立體(ti)異(yi)構體(ti)(例如，di-蘇(su)型-哌(pai)甲酯、di-蘇(su)型-鹽(yan)酸(suan)哌(pai)甲酯、dex-哌(pai)甲酯或(huo)dex-鹽(yan)酸(suan)哌(pai)甲酯)的(de)混合(he)物(wu)以以下(xia)(xia)形(xing)式(shi)被(bei)分(fen)離為(wei)固體(ti)、任選(xuan)地為(wei)結晶固體(ti)，所述形(xing)式(shi)表現出(chu)滿足以下(xia)(xia)規(gui)格(ge)的(de)粒(li)度(du)分(fen)布(bu)(當使用空氣噴射篩法測量時)：(a)約51％至(zhi)約86％保留(liu)在325目篩上，(b)約35％至(zhi)約75％保留(liu)在200目篩上，(c)小于約30％保留(liu)在80目篩上，以及(d)小于約1％保留(liu)在20目篩上。
在(zai)另一個實施方案中(zhong)，固(gu)體(ti)，任選結晶固(gu)體(ti)以(yi)(yi)以(yi)(yi)下形(xing)式分(fen)離，所(suo)述形(xing)式表現出滿足以(yi)(yi)下規格的粒度分(fen)布(當(dang)使用空氣噴射篩(shai)法測量(liang)時(shi))：(a)約(yue)(yue)65％至約(yue)(yue)95％保留(liu)在(zai)325目(mu)(mu)篩(shai)上，(b)約(yue)(yue)50％至約(yue)(yue)85％保留(liu)在(zai)200目(mu)(mu)篩(shai)上，(c)小于(yu)約(yue)(yue)20％保留(liu)在(zai)80目(mu)(mu)篩(shai)上，以(yi)(yi)及(d)小于(yu)約(yue)(yue)1％保留(liu)在(zai)20目(mu)(mu)篩(shai)上。
在另(ling)一(yi)個實施方案中(zhong)，固體(ti)，任選結晶(jing)固體(ti)以以下形(xing)式分離，所述形(xing)式表現(xian)出滿足(zu)以下規格的粒(li)度分布(bu)(當(dang)使用空氣噴射(she)篩法測量時(shi))：(a)大(da)于(yu)(yu)86％保(bao)留(liu)(liu)在325目(mu)(mu)篩上(shang)，(b)大(da)于(yu)(yu)約(yue)75％保(bao)留(liu)(liu)在200目(mu)(mu)篩上(shang)，(c)小于(yu)(yu)約(yue)30％保(bao)留(liu)(liu)在80目(mu)(mu)篩上(shang)，以及(d)小于(yu)(yu)約(yue)1％保(bao)留(liu)(liu)在20目(mu)(mu)篩上(shang)。
在其他實施方(fang)案中(zhong)，本發(fa)明涉(she)及根據本文所述方(fang)法中(zhong)的任一種制備的產(chan)物。
本(ben)發(fa)明(ming)示出(chu)了藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)組合物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)，該藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)組合物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)包含(han)藥(yao)(yao)(yao)(yao)學(xue)上(shang)可(ke)接(jie)受的(de)(de)(de)(de)載體和根據(ju)本(ben)文所(suo)述方(fang)(fang)法中(zhong)的(de)(de)(de)(de)任(ren)一(yi)種制(zhi)備的(de)(de)(de)(de)產(chan)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)。本(ben)發(fa)明(ming)示出(chu)了通過將(jiang)(jiang)根據(ju)本(ben)文所(suo)述方(fang)(fang)法中(zhong)的(de)(de)(de)(de)任(ren)一(yi)種制(zhi)備的(de)(de)(de)(de)產(chan)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)與(yu)(yu)藥(yao)(yao)(yao)(yao)學(xue)上(shang)可(ke)接(jie)受的(de)(de)(de)(de)載體混合而制(zhi)備的(de)(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)組合物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)。進(jin)一(yi)步(bu)說(shuo)明(ming)的(de)(de)(de)(de)是本(ben)發(fa)明(ming)為用于制(zhi)備藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)組合物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)方(fang)(fang)法，該方(fang)(fang)法包括將(jiang)(jiang)根據(ju)所(suo)述方(fang)(fang)法中(zhong)的(de)(de)(de)(de)任(ren)一(yi)種制(zhi)備的(de)(de)(de)(de)產(chan)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)與(yu)(yu)藥(yao)(yao)(yao)(yao)學(xue)上(shang)可(ke)接(jie)受的(de)(de)(de)(de)載體混合。
例(li)示使(shi)用本發明的(de)化合(he)物和(he)/或組合(he)物的(de)方法(fa)是(shi)治(zhi)療中樞(shu)神經(jing)系(xi)統(tong)疾病(bing)(包括但(dan)不限于(yu)發作性睡病(bing)或注意力缺乏癥(也稱為兒(er)童輕(qing)(qing)微(wei)腦(nao)(nao)功能障礙(ai)、兒(er)童多動綜合(he)征、輕(qing)(qing)微(wei)腦(nao)(nao)損傷、輕(qing)(qing)微(wei)腦(nao)(nao)機(ji)能障礙(ai)或微(wei)細腦(nao)(nao)機(ji)能障礙(ai)))的(de)方法(fa)，包括向需要其的(de)受試者施用治(zhi)療有效(xiao)量的(de)任何上述的(de)產物或藥物組合(he)物。
在實(shi)施方案(an)(an)中(zhong)(zhong)，本(ben)發明涉(she)及根據本(ben)文所(suo)述方法(fa)中(zhong)(zhong)的任一(yi)種制備的產(chan)(chan)物(wu)(wu)，用作藥(yao)物(wu)(wu)。在另一(yi)個實(shi)施方案(an)(an)中(zhong)(zhong)，本(ben)發明涉(she)及根據本(ben)文所(suo)述方法(fa)中(zhong)(zhong)的任一(yi)種制備的產(chan)(chan)物(wu)(wu)，用于治療中(zhong)(zhong)樞神(shen)經系統疾病(bing)(包括(kuo)但不限于發作性睡病(bing)或注意力缺乏癥)。
本(ben)發(fa)明的另一(yi)個實(shi)施例是根據任何本(ben)文所述(shu)(shu)方(fang)法(fa)制備的產物(wu)(wu)在制備用(yong)于在需要其的受試者中治(zhi)療(liao)中樞(shu)神(shen)經系統(tong)疾(ji)病(bing)(包括(kuo)但(dan)不限于(a)注(zhu)意力缺乏(fa)癥(zheng)或(b)發(fa)作性睡病(bing))的藥物(wu)(wu)中的用(yong)途。又如，本(ben)發(fa)明涉及(ji)本(ben)文所述(shu)(shu)的用(yong)于在需要其的受試者中治(zhi)療(liao)中樞(shu)神(shen)經系統(tong)疾(ji)病(bing)(包括(kuo)但(dan)不限于選自注(zhu)意力缺乏(fa)癥(zheng)和發(fa)作性睡病(bing)的疾(ji)病(bing))的方(fang)法(fa)中使用(yong)的化(hua)合物(wu)(wu)。
具體實施方式
本發(fa)明的(de)(de)方(fang)法可包含(han)本文(wen)所(suo)(suo)述的(de)(de)步(bu)驟、要(yao)素(su)(su)及(ji)限(xian)(xian)制(zhi)，或(huo)由本文(wen)所(suo)(suo)述的(de)(de)步(bu)驟、要(yao)素(su)(su)及(ji)限(xian)(xian)制(zhi)組(zu)(zu)成或(huo)基本上(shang)由本文(wen)所(suo)(suo)述的(de)(de)步(bu)驟、要(yao)素(su)(su)及(ji)限(xian)(xian)制(zhi)組(zu)(zu)成，以及(ji)任何(he)本文(wen)所(suo)(suo)述的(de)(de)另(ling)外或(huo)可任選的(de)(de)成分(fen)、組(zu)(zu)分(fen)或(huo)限(xian)(xian)制(zhi)。本文(wen)所(suo)(suo)用的(de)(de)術語“包含(han)(及(ji)其語法上(shang)的(de)(de)變型(xing))”是以“具有”或(huo)“包括”的(de)(de)涵括意(yi)(yi)義而(er)非以“僅包含(han)”的(de)(de)排(pai)他(ta)意(yi)(yi)義使用。
本文所(suo)(suo)用(yong)的術語“一種(zhong)”和(he)“所(suo)(suo)述”應該理解為涵蓋復數(shu)形(xing)式(shi)以及(ji)單(dan)數(shu)形(xing)式(shi)。
如本文所用，除非另外指明，否則術語“C1-4烷基”應包括具有1-4個碳原子的直鏈組合物和支鏈組合物，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。在實施方案中，C1-4烷(wan)基(ji)選自：甲基(ji)、乙基(ji)和異丙基(ji)。
除非另外(wai)指(zhi)明(ming)(ming)，否則將所有(you)(you)引(yin)(yin)用的(de)(de)文(wen)獻(xian)的(de)(de)相關(guan)部(bu)分以(yi)引(yin)(yin)用的(de)(de)方(fang)式并(bing)入(ru)本(ben)文(wen)；對任何文(wen)獻(xian)的(de)(de)引(yin)(yin)用不應該(gai)理(li)解(jie)為(wei)(wei)是承認就本(ben)發明(ming)(ming)而言其為(wei)(wei)現有(you)(you)技術。此外(wai)，以(yi)引(yin)(yin)用方(fang)式并(bing)入(ru)本(ben)文(wen)的(de)(de)所有(you)(you)文(wen)檔僅以(yi)它(ta)們與該(gai)說(shuo)明(ming)(ming)書一致的(de)(de)程度并(bing)入(ru)本(ben)文(wen)。
在(zai)某些實(shi)施方案中，如(ru)本(ben)文所(suo)公開(kai)的(de)本(ben)發明可在(zai)不(bu)存(cun)在(zai)本(ben)文未具(ju)體(ti)公開(kai)的(de)任何化(hua)合(he)物或元(yuan)素(或者化(hua)合(he)物或元(yuan)素的(de)組)的(de)情況下實(shi)施。
在(zai)實施方案中(zhong)，本發明(ming)涉及制備以(yi)下物(wu)質(zhi)的改進方法：式(shi)(I)的化合物(wu)
也稱為(wei)甲(jia)基(ji)2-苯基(ji)-2-(哌啶-2-基(ji))乙酸(suan)(suan)酯或哌甲(jia)酯、或立(li)體(ti)異(yi)構(gou)體(ti)、立(li)體(ti)異(yi)構(gou)體(ti)的(de)混(hun)合物或其藥(yao)學上(shang)可接受的(de)鹽(yan)，任(ren)(ren)選(xuan)地(di)為(wei)鹽(yan)酸(suan)(suan)鹽(yan)、任(ren)(ren)選(xuan)地(di)為(wei)異(yi)構(gou)體(ti)的(de)di-蘇型混(hun)合物的(de)鹽(yan)酸(suan)(suan)鹽(yan)、任(ren)(ren)選(xuan)地(di)為(wei)dex-異(yi)構(gou)體(ti)的(de)鹽(yan)酸(suan)(suan)鹽(yan)，如(ru)本文(wen)所詳述。
在某些實施(shi)方(fang)案中(zhong)(zhong)(zhong)，本(ben)發明(ming)(ming)的(de)(de)(de)(de)(de)方(fang)法(fa)(fa)對于式(shi)(I)的(de)(de)(de)(de)(de)化合(he)物(wu)(wu)(wu)(任(ren)選(xuan)地(di)為式(shi)(I)的(de)(de)(de)(de)(de)化合(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)立(li)體(ti)異構體(ti)的(de)(de)(de)(de)(de)di-蘇(su)型混(hun)合(he)物(wu)(wu)(wu)或式(shi)(I)的(de)(de)(de)(de)(de)化合(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)dex-異構體(ti))的(de)(de)(de)(de)(de)大規模(mo)、商業和(he)/或連續制造特(te)別有利(li)。在一個實施(shi)方(fang)案中(zhong)(zhong)(zhong)，本(ben)發明(ming)(ming)的(de)(de)(de)(de)(de)方(fang)法(fa)(fa)相對于用于制備(bei)式(shi)(I)的(de)(de)(de)(de)(de)化合(he)物(wu)(wu)(wu)中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)減少的(de)(de)(de)(de)(de)溶(rong)劑量是有利(li)的(de)(de)(de)(de)(de)，從而(er)導致(zhi)更(geng)容易的(de)(de)(de)(de)(de)處理以及更(geng)高的(de)(de)(de)(de)(de)吞吐量(每單位(wei)體(ti)積的(de)(de)(de)(de)(de)產(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu)流(liu)更(geng)多的(de)(de)(de)(de)(de)產(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu))。在另一個實施(shi)方(fang)案中(zhong)(zhong)(zhong)，本(ben)發明(ming)(ming)的(de)(de)(de)(de)(de)方(fang)法(fa)(fa)產(chan)(chan)生(sheng)產(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu)流(liu)(例如，雙相混(hun)合(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)有機相/層)，其中(zhong)(zhong)(zhong)產(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu)流(liu)包含所(suo)需產(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu)，基本(ben)上不(bu)含未反應的(de)(de)(de)(de)(de)起(qi)始材(cai)料和(he)副產(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu)。因此，本(ben)發明(ming)(ming)的(de)(de)(de)(de)(de)方(fang)法(fa)(fa)有利(li)地(di)產(chan)(chan)生(sheng)基本(ben)上純的(de)(de)(de)(de)(de)產(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu)，而(er)無(wu)需額外(wai)的(de)(de)(de)(de)(de)純化步驟。
在實(shi)施方案中，本(ben)發明(ming)涉及用(yong)于(yu)(yu)制備以下(xia)物(wu)(wu)(wu)質的(de)(de)(de)方法：式(I)的(de)(de)(de)化(hua)合物(wu)(wu)(wu)、或(huo)(huo)立(li)(li)體(ti)(ti)(ti)異構(gou)(gou)體(ti)(ti)(ti)、立(li)(li)體(ti)(ti)(ti)異構(gou)(gou)體(ti)(ti)(ti)的(de)(de)(de)混(hun)合物(wu)(wu)(wu)或(huo)(huo)其(qi)藥學上可(ke)接受的(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)(yan)，任(ren)(ren)選(xuan)(xuan)(xuan)地為(wei)鹽(yan)(yan)(yan)酸(suan)鹽(yan)(yan)(yan)、任(ren)(ren)選(xuan)(xuan)(xuan)地為(wei)式(I)的(de)(de)(de)化(hua)合物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)立(li)(li)體(ti)(ti)(ti)異構(gou)(gou)體(ti)(ti)(ti)的(de)(de)(de)di-蘇型(xing)混(hun)合物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)(yan)酸(suan)鹽(yan)(yan)(yan)或(huo)(huo)式(I)的(de)(de)(de)化(hua)合物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)dex-異構(gou)(gou)體(ti)(ti)(ti)的(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)(yan)酸(suan)鹽(yan)(yan)(yan)，如本(ben)文所述，其(qi)中式(I)的(de)(de)(de)化(hua)合物(wu)(wu)(wu)、或(huo)(huo)立(li)(li)體(ti)(ti)(ti)異構(gou)(gou)體(ti)(ti)(ti)、立(li)(li)體(ti)(ti)(ti)異構(gou)(gou)體(ti)(ti)(ti)的(de)(de)(de)混(hun)合物(wu)(wu)(wu)或(huo)(huo)其(qi)藥學上可(ke)接受的(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)(yan)以大(da)(da)于(yu)(yu)約(yue)(yue)60％的(de)(de)(de)計(ji)(ji)算(suan)產(chan)(chan)率(lv)(lv)，任(ren)(ren)選(xuan)(xuan)(xuan)地以大(da)(da)于(yu)(yu)約(yue)(yue)70％的(de)(de)(de)計(ji)(ji)算(suan)產(chan)(chan)率(lv)(lv)，任(ren)(ren)選(xuan)(xuan)(xuan)地以大(da)(da)于(yu)(yu)約(yue)(yue)75％的(de)(de)(de)計(ji)(ji)算(suan)產(chan)(chan)率(lv)(lv)，任(ren)(ren)選(xuan)(xuan)(xuan)地以大(da)(da)于(yu)(yu)約(yue)(yue)80％的(de)(de)(de)計(ji)(ji)算(suan)產(chan)(chan)率(lv)(lv)，任(ren)(ren)選(xuan)(xuan)(xuan)地以大(da)(da)于(yu)(yu)約(yue)(yue)85％的(de)(de)(de)計(ji)(ji)算(suan)產(chan)(chan)率(lv)(lv)，任(ren)(ren)選(xuan)(xuan)(xuan)地以大(da)(da)于(yu)(yu)約(yue)(yue)90％的(de)(de)(de)計(ji)(ji)算(suan)產(chan)(chan)率(lv)(lv)，任(ren)(ren)選(xuan)(xuan)(xuan)地以大(da)(da)于(yu)(yu)約(yue)(yue)95％的(de)(de)(de)計(ji)(ji)算(suan)產(chan)(chan)率(lv)(lv)，最任(ren)(ren)選(xuan)(xuan)(xuan)地以大(da)(da)于(yu)(yu)約(yue)(yue)97％的(de)(de)(de)計(ji)(ji)算(suan)產(chan)(chan)率(lv)(lv)制備。
在實施方案(an)中，本發明(ming)涉及用于(yu)制(zhi)備以下物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)質的(de)(de)(de)(de)方法：式(shi)(shi)(I)的(de)(de)(de)(de)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)、或(huo)立(li)體(ti)(ti)(ti)(ti)異構(gou)體(ti)(ti)(ti)(ti)、立(li)體(ti)(ti)(ti)(ti)異構(gou)體(ti)(ti)(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)混合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)或(huo)其(qi)藥學上可(ke)接(jie)受的(de)(de)(de)(de)鹽，任(ren)(ren)選地(di)(di)為鹽酸鹽、任(ren)(ren)選地(di)(di)為式(shi)(shi)(I)的(de)(de)(de)(de)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)立(li)體(ti)(ti)(ti)(ti)異構(gou)體(ti)(ti)(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)di-蘇(su)型混合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)鹽酸鹽或(huo)式(shi)(shi)(I)的(de)(de)(de)(de)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)dex-異構(gou)體(ti)(ti)(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)鹽酸鹽，如(ru)本文所(suo)述，其(qi)中式(shi)(shi)(I)的(de)(de)(de)(de)化(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)、或(huo)立(li)體(ti)(ti)(ti)(ti)異構(gou)體(ti)(ti)(ti)(ti)、立(li)體(ti)(ti)(ti)(ti)異構(gou)體(ti)(ti)(ti)(ti)的(de)(de)(de)(de)混合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)或(huo)其(qi)藥學上可(ke)接(jie)受的(de)(de)(de)(de)鹽以大(da)于(yu)約(yue)(yue)60％、任(ren)(ren)選地(di)(di)大(da)于(yu)約(yue)(yue)70％、任(ren)(ren)選地(di)(di)大(da)于(yu)約(yue)(yue)75％、任(ren)(ren)選地(di)(di)大(da)于(yu)約(yue)(yue)80％、任(ren)(ren)選地(di)(di)大(da)于(yu)約(yue)(yue)85％、任(ren)(ren)選地(di)(di)大(da)于(yu)約(yue)(yue)90％、任(ren)(ren)選地(di)(di)還大(da)于(yu)約(yue)(yue)95％、最任(ren)(ren)選地(di)(di)大(da)于(yu)約(yue)(yue)97％的(de)(de)(de)(de)純(chun)度制(zhi)備，如(ru)通過例如(ru)HPLC、LCMS或(huo)其(qi)他合(he)(he)適(shi)的(de)(de)(de)(de)方法所(suo)測量(liang)。
本(ben)領域的(de)技術人員將認識到，式(shi)(I)的(de)化(hua)合物包含兩個立(li)構(gou)中心(xin)(或立(li)體(ti)中心(xin))，如本(ben)文中由(you)星號(“*”)表示。因此，式(shi)(I)的(de)化(hua)合物可以(yi)四種非對(dui)映(ying)體(ti)形式(shi)存(cun)在。更具體(ti)地，式(shi)(I)的(de)化(hua)合物以(yi)兩種赤型形式(shi)：
和兩種蘇型形式：
如本文所用(yong)，除非另(ling)外指明(ming)，否(fou)則術(shu)語“di-蘇(su)型(xing)(xing)-利(li)他林酸(suan)”和“di-蘇(su)型(xing)(xing)-2-苯基-2-(哌啶-2-基)乙酸(suan)”應指(2R,2R)-蘇(su)型(xing)(xing)-利(li)他林酸(suan)和(2S,2S)-蘇(su)型(xing)(xing)-利(li)他林酸(suan)的(de)50/50混合物(或約50/50混合物)。如本文所用(yong)，除非另(ling)外指明(ming)，否(fou)則術(shu)語“dex-利(li)他林酸(suan)”應指(2R,2R)-利(li)他林酸(suan)非對映體。
如本文所用(yong)，除非另外指明，否則術語“di-赤(chi)型-利(li)他林(lin)酸”和“di-赤(chi)型-2-苯基(ji)-2-(哌啶-2-基(ji))乙酸”應指(2S,2R)-蘇型-利(li)他林(lin)酸和(2R,2S)-蘇型-利(li)他林(lin)酸的(de)50/50混(hun)合物(或約50/50混(hun)合物)。
如(ru)本(ben)文(wen)所(suo)用，除非另(ling)外(wai)指(zhi)(zhi)明，否則術語“di-蘇(su)型-哌(pai)甲(jia)酯”應指(zhi)(zhi)(2R,2R)-蘇(su)型-哌(pai)甲(jia)酯和(2S,2S)-蘇(su)型-哌(pai)甲(jia)酯的50/50混合物(或約50/50混合物)。如(ru)本(ben)文(wen)所(suo)用，除非另(ling)外(wai)指(zhi)(zhi)明，否則術語“dex-哌(pai)甲(jia)酯”應指(zhi)(zhi)(2R,2R)-蘇(su)型-哌(pai)甲(jia)酯非對(dui)映體。
如本(ben)文所用(yong)，除非另外(wai)指明，否(fou)則術語“di-赤(chi)型(xing)-哌甲酯”應指(2S,2R)-赤(chi)型(xing)-哌甲酯和(he)(2R,2S)-赤(chi)型(xing)-哌甲酯的50/50混合物(或約50/50混合物)。
在一(yi)個(ge)實(shi)施(shi)方(fang)案(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，本發(fa)(fa)明(ming)涉(she)(she)及用(yong)(yong)于(yu)(yu)制(zhi)備式(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(I)的(de)(de)(de)(de)(de)化合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)方(fang)法(fa)，其(qi)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)式(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(I)的(de)(de)(de)(de)(de)化合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)為di-蘇型(xing)-哌甲酯。在另(ling)一(yi)個(ge)實(shi)施(shi)方(fang)案(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，本發(fa)(fa)明(ming)涉(she)(she)及用(yong)(yong)于(yu)(yu)制(zhi)備式(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(I)的(de)(de)(de)(de)(de)化合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)方(fang)法(fa)，其(qi)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)式(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(I)的(de)(de)(de)(de)(de)化合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)為(2R,2R)-蘇型(xing)-哌甲酯(也稱(cheng)為dex-哌甲酯)。在另(ling)一(yi)個(ge)實(shi)施(shi)方(fang)案(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，本發(fa)(fa)明(ming)涉(she)(she)及用(yong)(yong)于(yu)(yu)制(zhi)備式(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(I)的(de)(de)(de)(de)(de)化合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)方(fang)法(fa)，其(qi)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)式(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(I)的(de)(de)(de)(de)(de)化合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)為(2S,2S)-蘇型(xing)-哌甲酯。在另(ling)一(yi)個(ge)實(shi)施(shi)方(fang)案(an)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，本發(fa)(fa)明(ming)涉(she)(she)及用(yong)(yong)于(yu)(yu)制(zhi)備式(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(I)的(de)(de)(de)(de)(de)化合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)混合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(例如，外(wai)消(xiao)旋混合(he)(he)物(wu)(wu)(wu))的(de)(de)(de)(de)(de)方(fang)法(fa)，其(qi)中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)式(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(I)的(de)(de)(de)(de)(de)化合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)為(2R,2R)-蘇型(xing)-哌甲酯和(2S,2S)-蘇型(xing)-哌甲酯的(de)(de)(de)(de)(de)混合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)。
在一個實施(shi)方案(an)中，本發明涉及用于制備式(I)的(de)(de)化合(he)物(wu)的(de)(de)方法，其(qi)中式(I)的(de)(de)化合(he)物(wu)為di-赤型-哌甲酯和di-蘇型-哌甲酯的(de)(de)混合(he)物(wu)。
在一個實施方案中，本發(fa)明(ming)涉及用于制備式(I)的化(hua)合物(wu)(任(ren)(ren)選地為di-蘇型(xing)-哌(pai)甲酯(zhi)(zhi)、任(ren)(ren)選地為dex-哌(pai)甲酯(zhi)(zhi)、任(ren)(ren)選地為di-蘇型(xing)-哌(pai)甲酯(zhi)(zhi)的鹽(yan)酸鹽(yan)、任(ren)(ren)選地為dex-哌(pai)甲酯(zhi)(zhi)的鹽(yan)酸鹽(yan))的方法，其中產物(wu)(即(ji)，式(I)的化(hua)合物(wu))被制備為晶體形式。
雖然不(bu)(bu)旨(zhi)在(zai)權(quan)威(wei)性地作為可存在(zai)的任何雜(za)(za)質(zhi)的標識(shi)并(bing)且不(bu)(bu)受任何提出理論(lun)的約束，但從(cong)理論(lun)上講，式(shi)(IMP-1)、式(shi)(IMP-2)、式(shi)(IMP-11)和式(shi)(IMP-12)的前體雜(za)(za)質(zhi)化(hua)合物
可(ke)作(zuo)為di-蘇(su)型-利(li)他林酸(suan)的(de)(de)合成的(de)(de)副產物存在(zai)。式(IMP-1)、式(IMP-2)、式(IMP-11)和式(IMP-12)的(de)(de)前體雜質化合物可(ke)例如(ru)(ru)以(yi)(yi)小(xiao)于(yu)約(yue)0.5面積％(如(ru)(ru)通過HPLC測(ce)得)的(de)(de)量(liang)，任選(xuan)(xuan)地(di)以(yi)(yi)小(xiao)于(yu)約(yue)0.2面積％的(de)(de)量(liang)，任選(xuan)(xuan)地(di)以(yi)(yi)小(xiao)于(yu)約(yue)0.15面積％的(de)(de)量(liang)，任選(xuan)(xuan)地(di)以(yi)(yi)小(xiao)于(yu)約(yue)0.1面積％的(de)(de)量(liang)，任選(xuan)(xuan)地(di)以(yi)(yi)小(xiao)于(yu)約(yue)0.05面積％的(de)(de)量(liang)存在(zai)于(yu)di-蘇(su)型-利(li)他林酸(suan)起(qi)始材料中(zhong)。
如上所限定，進一步(bu)從理論(lun)上講，在(zai)(zai)本發明(ming)的方法中，式(shi)(shi)(IMP-1)、式(shi)(shi)(IMP-2)、式(shi)(shi)(IMP-11)和式(shi)(shi)(IMP-12)的前體(ti)雜質(zhi)(zhi)(zhi)化(hua)合物(wu)與(yu)di-蘇型(xing)-利(li)他(ta)林酸(suan)(suan)和di-蘇型(xing)-哌甲(jia)(jia)酯(zhi)經歷相同的化(hua)學(xue)轉化(hua)(如下(xia)文所詳述)，使得當di-蘇型(xing)利(li)他(ta)林酸(suan)(suan)與(yu)式(shi)(shi)(IMP-1)、式(shi)(shi)(IMP-2)、式(shi)(shi)(IMP-11)和式(shi)(shi)(IMP-12)的雜質(zhi)(zhi)(zhi)化(hua)合物(wu)中的一種(zhong)或多種(zhong)的混合物(wu)與(yu)碳酸(suan)(suan)二甲(jia)(jia)酯(zhi)在(zai)(zai)甲(jia)(jia)醇的存在(zai)(zai)下(xia)、在(zai)(zai)硫(liu)酸(suan)(suan)的存在(zai)(zai)下(xia)反應時，如本文所述，所得產物(wu)包含di-蘇型(xing)-哌甲(jia)(jia)酯(zhi)硫(liu)酸(suan)(suan)鹽(yan)與(yu)式(shi)(shi)(IMP-3)、式(shi)(shi)(IMP-4)、式(shi)(shi)(IMP-13)和式(shi)(shi)(IMP-15)的對應硫(liu)酸(suan)(suan)鹽(yan)雜質(zhi)(zhi)(zhi)化(hua)合物(wu)的混合物(wu)。
如(ru)上所限定，進一(yi)步從理論上講(jiang)，在本發(fa)明的(de)(de)(de)方(fang)法(fa)中(zhong)(zhong)，例(li)如(ru)，在di-蘇型-鹽(yan)酸哌甲酯的(de)(de)(de)制備中(zhong)(zhong)，如(ru)下(xia)文所詳述(shu)，式(shi)(shi)(shi)(IMP-1)、式(shi)(shi)(shi)(IMP-2)、式(shi)(shi)(shi)(IMP-11)和式(shi)(shi)(shi)(IMP-12)的(de)(de)(de)前體雜(za)質(zhi)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(存在于(yu)具(ju)有di-蘇型-利他(ta)林(lin)酸起始材(cai)料的(de)(de)(de)混(hun)合(he)(he)物(wu)中(zhong)(zhong))轉化(hua)(hua)(在本文所述(shu)的(de)(de)(de)反應(ying)條件(jian)下(xia))以(yi)產生式(shi)(shi)(shi)(IMP-5)、式(shi)(shi)(shi)(IMP-6)、式(shi)(shi)(shi)(IMP-15)和式(shi)(shi)(shi)(IMP-16)的(de)(de)(de)對應(ying)雜(za)質(zhi)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)，其中(zhong)(zhong)所述(shu)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)分(fen)別為(wei)式(shi)(shi)(shi)(IMP-A)和(IMP-B)的(de)(de)(de)雜(za)質(zhi)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)的(de)(de)(de)鹽(yan)酸鹽(yan)。
如上所限定，進(jin)一(yi)步從理論上講，其(qi)(qi)中(zhong)最終(zhong)di-蘇型哌甲酯轉化(hua)(hua)為(wei)(wei)其(qi)(qi)對應的(de)(de)游離堿，然(ran)后(hou)式(shi)(IMP-1)、式(shi)(IMP-2)、式(shi)(IMP-11)和式(shi)(IMP-12)的(de)(de)前體(ti)雜質化(hua)(hua)合物轉化(hua)(hua)為(wei)(wei)式(shi)(IMP-A)、式(shi)(IMP-B)、式(shi)(IMP-C)和式(shi)(IMP-D)的(de)(de)對應雜質化(hua)(hua)合物。
如上所(suo)限定，進一步從理論上講，其中(zhong)最終di-蘇型哌(pai)甲酯轉化(hua)為(wei)其對(dui)應(ying)(ying)(ying)的(de)(de)鹽，任選地為(wei)其對(dui)應(ying)(ying)(ying)的(de)(de)藥學上可接(jie)受的(de)(de)鹽，然后式(shi)(shi)(IMP-1)、式(shi)(shi)(IMP-2)、式(shi)(shi)(IMP-11)和式(shi)(shi)(IMP-12)的(de)(de)前體雜質化(hua)合(he)物轉化(hua)為(wei)式(shi)(shi)(IMP-A)、式(shi)(shi)(IMP-B)、式(shi)(shi)(IMP-C)和式(shi)(shi)(IMP-D)的(de)(de)雜質化(hua)合(he)物的(de)(de)對(dui)應(ying)(ying)(ying)鹽。
在(zai)(zai)實施方(fang)(fang)案(an)(an)中，本(ben)發(fa)明涉及用于(yu)制備di-蘇(su)型(xing)(xing)-哌甲(jia)酯的(de)(de)(de)(de)(de)方(fang)(fang)法，包括(kuo)提供di-蘇(su)型(xing)(xing)-利(li)他(ta)(ta)林酸(suan)(作為(wei)(wei)起始材(cai)料)的(de)(de)(de)(de)(de)步驟(zou)，該(gai)di-蘇(su)型(xing)(xing)-利(li)他(ta)(ta)林酸(suan)包含(han)小于(yu)約(yue)0.2重量(liang)/重量(liang)％的(de)(de)(de)(de)(de)式(shi)(shi)(shi)(IMP-1)的(de)(de)(de)(de)(de)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)、式(shi)(shi)(shi)(IMP-2)的(de)(de)(de)(de)(de)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)、式(shi)(shi)(shi)(IMP-11)的(de)(de)(de)(de)(de)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)、式(shi)(shi)(shi)(IMP-12)的(de)(de)(de)(de)(de)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)或(huo)它(ta)們的(de)(de)(de)(de)(de)混合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)。在(zai)(zai)另一(yi)個實施方(fang)(fang)案(an)(an)中，本(ben)發(fa)明涉及用于(yu)制備di-蘇(su)型(xing)(xing)-哌甲(jia)酯的(de)(de)(de)(de)(de)方(fang)(fang)法，包括(kuo)提供di-蘇(su)型(xing)(xing)-利(li)他(ta)(ta)林酸(suan)(作為(wei)(wei)起始材(cai)料)的(de)(de)(de)(de)(de)步驟(zou)，該(gai)di-蘇(su)型(xing)(xing)-利(li)他(ta)(ta)林酸(suan)包含(han)小于(yu)約(yue)0.1重量(liang)/重量(liang)％的(de)(de)(de)(de)(de)式(shi)(shi)(shi)(IMP-1)的(de)(de)(de)(de)(de)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)、式(shi)(shi)(shi)(IMP-2)的(de)(de)(de)(de)(de)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)、式(shi)(shi)(shi)(IMP-11)的(de)(de)(de)(de)(de)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)、式(shi)(shi)(shi)(IMP-12)的(de)(de)(de)(de)(de)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)或(huo)它(ta)們的(de)(de)(de)(de)(de)混合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)。在(zai)(zai)另一(yi)個實施方(fang)(fang)案(an)(an)中，本(ben)發(fa)明涉及用于(yu)制備di-蘇(su)型(xing)(xing)-哌甲(jia)酯的(de)(de)(de)(de)(de)方(fang)(fang)法，包括(kuo)提供di-蘇(su)型(xing)(xing)-利(li)他(ta)(ta)林酸(suan)(作為(wei)(wei)起始材(cai)料)的(de)(de)(de)(de)(de)步驟(zou)，該(gai)di-蘇(su)型(xing)(xing)-利(li)他(ta)(ta)林酸(suan)包含(han)小于(yu)約(yue)0.05重量(liang)/重量(liang)％的(de)(de)(de)(de)(de)式(shi)(shi)(shi)(IMP-1)的(de)(de)(de)(de)(de)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)、式(shi)(shi)(shi)(IMP-2)的(de)(de)(de)(de)(de)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)、式(shi)(shi)(shi)(IMP-11)的(de)(de)(de)(de)(de)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)、式(shi)(shi)(shi)(IMP-12)的(de)(de)(de)(de)(de)雜(za)(za)質(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)或(huo)它(ta)們的(de)(de)(de)(de)(de)混合(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)(wu)。
在實施方案中，本發(fa)明涉及(ji)用于(yu)(yu)(yu)(yu)制備di-蘇(su)型-哌甲(jia)酯或其(qi)(qi)藥學上可接受的(de)鹽的(de)方法，其(qi)(qi)中最終di-蘇(su)型-哌甲(jia)酯或其(qi)(qi)藥學上可接受的(de)鹽包(bao)含小于(yu)(yu)(yu)(yu)約(yue)0.2重(zhong)量(liang)(liang)(liang)/重(zhong)量(liang)(liang)(liang)％、任選(xuan)地小于(yu)(yu)(yu)(yu)約(yue)0.15重(zhong)量(liang)(liang)(liang)/重(zhong)量(liang)(liang)(liang)％、任選(xuan)地小于(yu)(yu)(yu)(yu)約(yue)0.1重(zhong)量(liang)(liang)(liang)/重(zhong)量(liang)(liang)(liang)％、任選(xuan)地小于(yu)(yu)(yu)(yu)約(yue)0.05重(zhong)量(liang)(liang)(liang)/重(zhong)量(liang)(liang)(liang)％的(de)量(liang)(liang)(liang)的(de)雜質化合物(wu)，所述(shu)雜質化合物(wu)選(xuan)自式(shi)(IMP-5)、式(shi)(IMP-6)、式(shi)(IMP-15)、式(shi)(IMP-16)、式(shi)(IMP-A)、式(shi)(IMP-B)、式(shi)(IMP-C)、式(shi)(IMP-D)的(de)化合物(wu)(或由所述(shu)項(xiang)組成的(de)組的(de)化合物(wu))，以(yi)及(ji)式(shi)(IMP-A)、式(shi)(IMP-B)、式(shi)(IMP-C)和式(shi)(IMP-D)的(de)化合物(wu)的(de)鹽。
在實施方(fang)(fang)(fang)案中(zhong)，本(ben)發(fa)明涉(she)及根據本(ben)文(wen)所(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)方(fang)(fang)(fang)法(fa)中(zhong)的(de)(de)(de)(de)任(ren)(ren)一種(zhong)制(zhi)備的(de)(de)(de)(de)產(chan)物(wu)(wu)。在另一個(ge)實施方(fang)(fang)(fang)案中(zhong)，本(ben)發(fa)明涉(she)及根據本(ben)文(wen)所(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)的(de)(de)(de)(de)方(fang)(fang)(fang)法(fa)制(zhi)備的(de)(de)(de)(de)產(chan)物(wu)(wu)，其中(zhong)所(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)產(chan)物(wu)(wu)選(xuan)自(zi)：di-蘇(su)型(xing)(xing)(xing)-哌(pai)(pai)(pai)甲(jia)(jia)酯(zhi)(zhi)(zhi)、di-蘇(su)型(xing)(xing)(xing)-鹽(yan)(yan)酸哌(pai)(pai)(pai)甲(jia)(jia)酯(zhi)(zhi)(zhi)、dex-哌(pai)(pai)(pai)甲(jia)(jia)酯(zhi)(zhi)(zhi)和dex-鹽(yan)(yan)酸哌(pai)(pai)(pai)甲(jia)(jia)酯(zhi)(zhi)(zhi)。在另一個(ge)實施方(fang)(fang)(fang)案中(zhong)，本(ben)發(fa)明涉(she)及根據本(ben)文(wen)所(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)的(de)(de)(de)(de)方(fang)(fang)(fang)法(fa)制(zhi)備的(de)(de)(de)(de)產(chan)物(wu)(wu)，其中(zhong)所(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)產(chan)物(wu)(wu)選(xuan)自(zi)：di-蘇(su)型(xing)(xing)(xing)-哌(pai)(pai)(pai)甲(jia)(jia)酯(zhi)(zhi)(zhi)、di-蘇(su)型(xing)(xing)(xing)-鹽(yan)(yan)酸哌(pai)(pai)(pai)甲(jia)(jia)酯(zhi)(zhi)(zhi)、dex-哌(pai)(pai)(pai)甲(jia)(jia)酯(zhi)(zhi)(zhi)和dex-鹽(yan)(yan)酸哌(pai)(pai)(pai)甲(jia)(jia)酯(zhi)(zhi)(zhi)，任(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)，所(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)產(chan)物(wu)(wu)選(xuan)自(zi)：di-蘇(su)型(xing)(xing)(xing)-哌(pai)(pai)(pai)甲(jia)(jia)酯(zhi)(zhi)(zhi)和di-蘇(su)型(xing)(xing)(xing)-鹽(yan)(yan)酸哌(pai)(pai)(pai)甲(jia)(jia)酯(zhi)(zhi)(zhi)，或任(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)，所(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)產(chan)物(wu)(wu)選(xuan)自(zi)：dex-哌(pai)(pai)(pai)甲(jia)(jia)酯(zhi)(zhi)(zhi)和dex-鹽(yan)(yan)酸哌(pai)(pai)(pai)甲(jia)(jia)酯(zhi)(zhi)(zhi)；并且其中(zhong)在每種(zhong)情(qing)況下，所(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)產(chan)物(wu)(wu)包含總共小于(yu)約(yue)(yue)0.1面積(ji)％，任(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)總共小于(yu)約(yue)(yue)0.075面積(ji)％，任(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)總共小于(yu)約(yue)(yue)0.05面積(ji)％(如通過如本(ben)文(wen)所(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)的(de)(de)(de)(de)HPLC所(suo)(suo)(suo)(suo)測定)的(de)(de)(de)(de)雜(za)質(zhi)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)，所(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)雜(za)質(zhi)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)選(xuan)自(zi)式(shi)(shi)(shi)(IMP-5)、式(shi)(shi)(shi)(IMP-6)、式(shi)(shi)(shi)(IMP-15)、式(shi)(shi)(shi)(IMP-16)、式(shi)(shi)(shi)(IMP-A)、式(shi)(shi)(shi)(IMP-B)、式(shi)(shi)(shi)(IMP-C)、式(shi)(shi)(shi)(IMP-D)的(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(或由所(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)項組(zu)成(cheng)的(de)(de)(de)(de)組(zu)的(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu))以及式(shi)(shi)(shi)(IMP-A)、式(shi)(shi)(shi)(IMP-B)、式(shi)(shi)(shi)(IMP-C)和式(shi)(shi)(shi)(IMP-D)的(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)。
在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)本(ben)發明的(de)化合(he)物(wu)具(ju)有至(zhi)少一個手性(xing)中(zhong)心(xin)的(de)情況(kuang)下(xia)，它(ta)們可因此作為對(dui)(dui)(dui)映(ying)(ying)(ying)體(ti)(ti)(ti)存(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)。在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)化合(he)物(wu)具(ju)有兩個或(huo)(huo)更多個手性(xing)中(zhong)心(xin)的(de)情況(kuang)下(xia)，則它(ta)們可另外作為非(fei)(fei)對(dui)(dui)(dui)映(ying)(ying)(ying)體(ti)(ti)(ti)存(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)。應(ying)當(dang)理解，所有此類(lei)(lei)異構體(ti)(ti)(ti)及其混合(he)物(wu)涵蓋在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)本(ben)發明的(de)范(fan)圍(wei)內(nei)。任(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)，如果化合(he)物(wu)作為對(dui)(dui)(dui)映(ying)(ying)(ying)體(ti)(ti)(ti)存(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)，則該對(dui)(dui)(dui)映(ying)(ying)(ying)體(ti)(ti)(ti)以(yi)(yi)(yi)大于(yu)或(huo)(huo)等(deng)(deng)于(yu)約80％的(de)對(dui)(dui)(dui)映(ying)(ying)(ying)體(ti)(ti)(ti)過(guo)(guo)(guo)量(liang)存(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)，任(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)以(yi)(yi)(yi)大于(yu)或(huo)(huo)等(deng)(deng)于(yu)約90％的(de)對(dui)(dui)(dui)映(ying)(ying)(ying)體(ti)(ti)(ti)過(guo)(guo)(guo)量(liang)存(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)，任(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)以(yi)(yi)(yi)大于(yu)或(huo)(huo)等(deng)(deng)于(yu)約95％的(de)對(dui)(dui)(dui)映(ying)(ying)(ying)體(ti)(ti)(ti)過(guo)(guo)(guo)量(liang)存(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)，任(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)以(yi)(yi)(yi)大于(yu)或(huo)(huo)等(deng)(deng)于(yu)約98％的(de)對(dui)(dui)(dui)映(ying)(ying)(ying)體(ti)(ti)(ti)過(guo)(guo)(guo)量(liang)存(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)，任(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)以(yi)(yi)(yi)大于(yu)或(huo)(huo)等(deng)(deng)于(yu)約99％的(de)對(dui)(dui)(dui)映(ying)(ying)(ying)體(ti)(ti)(ti)過(guo)(guo)(guo)量(liang)存(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)。類(lei)(lei)似地(di)(di)，在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)其中(zhong)化合(he)物(wu)作為非(fei)(fei)對(dui)(dui)(dui)映(ying)(ying)(ying)體(ti)(ti)(ti)存(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)的(de)那些實(shi)施(shi)方案中(zhong)，非(fei)(fei)對(dui)(dui)(dui)映(ying)(ying)(ying)體(ti)(ti)(ti)任(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)以(yi)(yi)(yi)大于(yu)或(huo)(huo)等(deng)(deng)于(yu)約80％的(de)非(fei)(fei)對(dui)(dui)(dui)映(ying)(ying)(ying)體(ti)(ti)(ti)過(guo)(guo)(guo)量(liang)存(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)，任(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)以(yi)(yi)(yi)大于(yu)或(huo)(huo)等(deng)(deng)于(yu)約90％的(de)非(fei)(fei)對(dui)(dui)(dui)映(ying)(ying)(ying)體(ti)(ti)(ti)過(guo)(guo)(guo)量(liang)存(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)，還(huan)任(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)以(yi)(yi)(yi)大于(yu)或(huo)(huo)等(deng)(deng)于(yu)約95％的(de)非(fei)(fei)對(dui)(dui)(dui)映(ying)(ying)(ying)體(ti)(ti)(ti)過(guo)(guo)(guo)量(liang)存(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)，還(huan)任(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)以(yi)(yi)(yi)大于(yu)或(huo)(huo)等(deng)(deng)于(yu)約98％的(de)非(fei)(fei)對(dui)(dui)(dui)映(ying)(ying)(ying)體(ti)(ti)(ti)過(guo)(guo)(guo)量(liang)存(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)，任(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)以(yi)(yi)(yi)大于(yu)或(huo)(huo)等(deng)(deng)于(yu)約99％的(de)非(fei)(fei)對(dui)(dui)(dui)映(ying)(ying)(ying)體(ti)(ti)(ti)過(guo)(guo)(guo)量(liang)存(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)。
此(ci)外，本發明(ming)的化(hua)(hua)合物的晶(jing)體形式中的一(yi)些可(ke)(ke)任(ren)選地作為多晶(jing)型存在，并且(qie)同樣旨(zhi)在包括(kuo)于(yu)(yu)本發明(ming)中。此(ci)外，本發明(ming)的化(hua)(hua)合物中的一(yi)些可(ke)(ke)任(ren)選地與水形成(cheng)溶劑化(hua)(hua)物(即水合物)或(huo)與常用有機(ji)溶劑形成(cheng)溶劑化(hua)(hua)物，并且(qie)此(ci)類溶劑化(hua)(hua)物也旨(zhi)在涵蓋于(yu)(yu)本發明(ming)的范圍中。
進一步預期在本發明的范圍內，任何元素，特別是當關于式(I)的化合物提及時，應任選地包含天然存在的或合成制備的，具有天然豐度或呈同位素富集形式的所有同位素以及所述元素的同位素混合物。例如，對氫的提及在其范圍內任選地包括1H、2H(D)和3H(T)。相似地，對碳和氧的提及分別在其范圍內任選地包括12C、13C和14C以及16O和18O。同位素可以為放射性或非放射性的。式(I)的放射性標記化合物可任選地包括選自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br的放射性同位素。任選地，放射性同位素選自3H、11C和18F。
在(zai)本說明書中，具體(ti)地方案和(he)實施例中所用(yong)的縮寫如(ru)下：
DMC ＝碳酸二甲(jia)酯
IPA ＝異丙(bing)醇
IpOAc ＝乙酸異丙酯
HPLC ＝高(gao)效液相色譜(pu)
MeOH ＝甲(jia)醇(chun)
MPH或MPD ＝哌甲酯
OSA ＝1-辛磺酸鈉(na)
Tea ＝三乙胺
如本文(wen)所用，除非另外指明，否則術語“分離(li)的(de)形(xing)(xing)式(shi)”應(ying)意指該(gai)化合(he)物(wu)以與和(he)另一化合(he)物(wu)的(de)任(ren)何固體混合(he)物(wu)、與溶劑(ji)系統或(huo)與生物(wu)環境分開(kai)的(de)形(xing)(xing)式(shi)存(cun)在(zai)。在(zai)本發明的(de)實(shi)施(shi)方案中(zhong)，根據(ju)本文(wen)所述的(de)方法中(zhong)的(de)任(ren)一種(zhong)制備(bei)的(de)產物(wu)(例如，di-蘇(su)型-哌甲(jia)酯、dex-哌甲(jia)酯、di-蘇(su)型-哌甲(jia)酯的(de)鹽(yan)酸(suan)鹽(yan)或(huo)dex-哌甲(jia)酯的(de)鹽(yan)酸(suan)鹽(yan))以分離(li)的(de)形(xing)(xing)式(shi)存(cun)在(zai)。
如本文所用，除(chu)非另外指明，否則術語“基(ji)本上純的(de)(de)(de)”應指分(fen)離化合物中雜質(zhi)的(de)(de)(de)摩爾(er)(er)百分(fen)數小于約(yue)5摩爾(er)(er)％、任(ren)選地小于約(yue)2摩爾(er)(er)％、任(ren)選地小于約(yue)0.5摩爾(er)(er)％、或任(ren)選地小于約(yue)0.1摩爾(er)(er)％。在(zai)本發(fa)明的(de)(de)(de)實施方案中，根據(ju)本文所述的(de)(de)(de)方法中的(de)(de)(de)任(ren)一種制備的(de)(de)(de)產物(例如，di-蘇型-哌(pai)(pai)甲(jia)酯(zhi)、dex-哌(pai)(pai)甲(jia)酯(zhi)、di-蘇型-哌(pai)(pai)甲(jia)酯(zhi)的(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)酸鹽(yan)(yan)或dex-哌(pai)(pai)甲(jia)酯(zhi)的(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)酸鹽(yan)(yan))作(zuo)為基(ji)本上純的(de)(de)(de)形式存(cun)在(zai)。
如本(ben)文(wen)所用，除非另外指明，否則當提及產物(wu)樣品或產物(wu)流(liu)時，術語“基本(ben)上不含未(wei)反應的(de)起(qi)始(shi)材(cai)料和(he)副(fu)產物(wu)”應指存(cun)在于產物(wu)樣品或產物(wu)中的(de)未(wei)反應的(de)起(qi)始(shi)材(cai)料和(he)(不期望的(de))副(fu)產物(wu)的(de)摩(mo)爾(er)百分數小(xiao)于約(yue)(yue)10摩(mo)爾(er)％、任選地小(xiao)于約(yue)(yue)5摩(mo)爾(er)％、任選地小(xiao)于約(yue)(yue)2摩(mo)爾(er)％、任選地小(xiao)于約(yue)(yue)1摩(mo)爾(er)％。
如本(ben)文所用，除(chu)非另外指(zhi)明(ming)，否則當用于描述(shu)式(shi)(I)的(de)(de)(de)(de)化合(he)物(wu)時，術語“基本(ben)上不含對應(ying)鹽(yan)形(xing)式(shi)”應(ying)表(biao)示(shi)在分離的(de)(de)(de)(de)式(shi)(I)堿(jian)中相應(ying)鹽(yan)形(xing)式(shi)的(de)(de)(de)(de)摩爾％小(xiao)于約5摩爾％，任(ren)選地(di)小(xiao)于約2摩爾％，任(ren)選地(di)小(xiao)于約0.5摩爾％，或任(ren)選地(di)小(xiao)于約0.1摩爾％。在本(ben)發明(ming)的(de)(de)(de)(de)實施方(fang)案(an)中，根據(ju)本(ben)文所述(shu)的(de)(de)(de)(de)方(fang)法中的(de)(de)(de)(de)任(ren)一種制備的(de)(de)(de)(de)產物(wu)(例如，di-蘇型-哌(pai)甲酯、dex-哌(pai)甲酯、di-蘇型-哌(pai)甲酯的(de)(de)(de)(de)鹽(yan)酸(suan)(suan)鹽(yan)或dex-哌(pai)甲酯的(de)(de)(de)(de)鹽(yan)酸(suan)(suan)鹽(yan))以基本(ben)上不含對應(ying)鹽(yan)形(xing)式(shi)的(de)(de)(de)(de)形(xing)式(shi)存在。
如本文(wen)所用(yong)，除非另外(wai)指明，否則術語“治(zhi)療(動詞)”、“治(zhi)療(名詞)”等應(ying)包括(kuo)出于(yu)抗擊疾病(bing)(bing)、病(bing)(bing)癥(zheng)或(huo)障(zhang)礙(ai)的(de)目的(de)對受試者或(huo)患者(任選地為哺乳(ru)動物(wu)，任選地為人)進行管理和護理，還(huan)包括(kuo)施用(yong)本發(fa)明的(de)化合物(wu)以預防癥(zheng)狀或(huo)并發(fa)癥(zheng)的(de)發(fa)作、減輕(qing)癥(zheng)狀或(huo)并發(fa)癥(zheng)或(huo)者消(xiao)除該(gai)疾病(bing)(bing)、病(bing)(bing)癥(zheng)或(huo)障(zhang)礙(ai)。
除非另有指明，否則本申請所用(yong)的術語“預防”應(ying)包(bao)括(a)減少一(yi)種(zhong)或(huo)(huo)多(duo)種(zhong)癥(zheng)(zheng)狀的頻率；(b)降低一(yi)種(zhong)或(huo)(huo)多(duo)種(zhong)癥(zheng)(zheng)狀的嚴重程(cheng)度；(c)延(yan)遲或(huo)(huo)避免額外癥(zheng)(zheng)狀的發(fa)展(zhan)(zhan)；和/或(huo)(huo)(d)延(yan)遲或(huo)(huo)避免障礙(ai)或(huo)(huo)病癥(zheng)(zheng)的發(fa)展(zhan)(zhan)。
本(ben)領域技術人員將認識到，在(zai)其(qi)中本(ben)發明涉及預(yu)防(fang)方法的(de)(de)(de)(de)(de)情況(kuang)中，對其(qi)有(you)需要的(de)(de)(de)(de)(de)受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)(即(ji)需要進行預(yu)防(fang)的(de)(de)(de)(de)(de)受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)(zhe))應包(bao)括(kuo)任(ren)何(he)已經(jing)歷(li)或(huo)(huo)(huo)(huo)表現(xian)出(chu)待預(yu)防(fang)的(de)(de)(de)(de)(de)障(zhang)礙、疾病(bing)或(huo)(huo)(huo)(huo)病(bing)癥(zheng)(zheng)的(de)(de)(de)(de)(de)至少一種癥(zheng)(zheng)狀的(de)(de)(de)(de)(de)受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)或(huo)(huo)(huo)(huo)患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)(任(ren)選(xuan)地(di)為(wei)(wei)(wei)哺乳動(dong)物(wu)，任(ren)選(xuan)地(di)為(wei)(wei)(wei)人)。此(ci)(ci)外，對其(qi)有(you)需要的(de)(de)(de)(de)(de)受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)還可(ke)以是沒有(you)表現(xian)出(chu)要預(yu)防(fang)的(de)(de)(de)(de)(de)障(zhang)礙、疾病(bing)或(huo)(huo)(huo)(huo)病(bing)癥(zheng)(zheng)中的(de)(de)(de)(de)(de)任(ren)何(he)癥(zheng)(zheng)狀，但被(bei)內科醫生(sheng)(sheng)、臨床醫生(sheng)(sheng)或(huo)(huo)(huo)(huo)其(qi)他醫學專業人士認為(wei)(wei)(wei)具有(you)罹患(huan)所述障(zhang)礙、疾病(bing)或(huo)(huo)(huo)(huo)病(bing)癥(zheng)(zheng)的(de)(de)(de)(de)(de)風險的(de)(de)(de)(de)(de)受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)(任(ren)選(xuan)地(di)為(wei)(wei)(wei)哺乳動(dong)物(wu)，任(ren)選(xuan)地(di)為(wei)(wei)(wei)人)。例(li)如(ru)，由于(yu)受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)的(de)(de)(de)(de)(de)病(bing)史，包(bao)括(kuo)但不限于(yu)家族史、易患(huan)病(bing)的(de)(de)(de)(de)(de)體質(zhi)、共存的(de)(de)(de)(de)(de)障(zhang)礙或(huo)(huo)(huo)(huo)病(bing)癥(zheng)(zheng)(同(tong)時具有(you)的(de)(de)(de)(de)(de)病(bing)態)、遺(yi)傳測試(shi)等，該受(shou)試(shi)者(zhe)(zhe)(zhe)可(ke)被(bei)認為(wei)(wei)(wei)具有(you)罹患(huan)障(zhang)礙、疾病(bing)或(huo)(huo)(huo)(huo)病(bing)癥(zheng)(zheng)的(de)(de)(de)(de)(de)風險(并因此(ci)(ci)需要預(yu)防(fang)或(huo)(huo)(huo)(huo)預(yu)防(fang)性治療(liao))。
如本文(wen)所用(yong)，術語“受(shou)試者”是指已(yi)成(cheng)為(wei)治(zhi)療、觀(guan)察或實驗的目標(biao)的動物，任選(xuan)地(di)為(wei)哺(bu)乳動物，最任選(xuan)地(di)為(wei)人(ren)。任選(xuan)地(di)，受(shou)試者已(yi)經歷和/或表現出待治(zhi)療和/或預防的疾病或障礙的至少(shao)一種癥狀。
如本文(wen)所(suo)(suo)用(yong)，術(shu)語“治(zhi)療(liao)(liao)有效量”意指能在組(zu)織系(xi)統、動(dong)物(wu)或(huo)人體中引起研究人員、獸醫(yi)、醫(yi)生或(huo)其他臨床醫(yi)師(shi)正在尋(xun)求的生物(wu)或(huo)藥(yao)(yao)物(wu)反應(包括所(suo)(suo)治(zhi)療(liao)(liao)疾病或(huo)障礙的癥狀(zhuang)的緩解(jie))的活性化合物(wu)或(huo)藥(yao)(yao)劑的量。
如本(ben)文(wen)所(suo)用，術(shu)語“組(zu)合物(wu)”意指元素、化學(xue)品、化合物(wu)、組(zu)分和/或(huo)成(cheng)分的(de)(de)比例和/或(huo)組(zu)合，不論(lun)是(shi)活性(xing)、非活性(xing)還是(shi)兩者皆是(shi)，并且不論(lun)是(shi)化學(xue)和/或(huo)非化學(xue)的(de)(de)，其都用于通過例如結合、混(hun)合、共混(hun)等形成(cheng)液(ye)(ye)體、半液(ye)(ye)體、半固體或(huo)固體的(de)(de)物(wu)質或(huo)材(cai)料，諸如包含如本(ben)文(wen)所(suo)述制備的(de)(de)產(chan)物(wu)的(de)(de)片劑或(huo)溶(rong)液(ye)(ye)。
為了提供(gong)更(geng)簡明的(de)描述，本(ben)文給(gei)出的(de)一些數量表達沒(mei)有用(yong)(yong)術(shu)語“約”來限制(zhi)。應當理(li)解，無(wu)論是否明確(que)地使用(yong)(yong)了術(shu)語“約”，本(ben)文所(suo)給(gei)出的(de)每個量都意(yi)在指(zhi)代實際的(de)給(gei)定值，并且還意(yi)在指(zhi)代由本(ben)領域的(de)普(pu)通技術(shu)人員可合理(li)推測出的(de)此類(lei)給(gei)定值的(de)近似值，包括此類(lei)給(gei)定值的(de)由實驗和(he)/或測量條(tiao)件(jian)所(suo)引起的(de)近似值。
為了提供更簡潔的描(miao)述，本文中一些定量(liang)(liang)表述被敘述為約(yue)(yue)X量(liang)(liang)至約(yue)(yue)Y量(liang)(liang)的范(fan)圍(wei)。應當(dang)理解(jie)，當(dang)敘述范(fan)圍(wei)時，所(suo)述范(fan)圍(wei)并不限(xian)制于所(suo)敘述的上下界限(xian)，而(er)應包括約(yue)(yue)X量(liang)(liang)至約(yue)(yue)Y量(liang)(liang)的整個(ge)范(fan)圍(wei)或者其中的任(ren)何(he)量(liang)(liang)或范(fan)圍(wei)。
如在(zai)本(ben)書面說明書中(zhong)更廣泛提(ti)供的(de)，諸如“反應(ying)”和“反應(ying)的(de)”的(de)術語在(zai)本(ben)文中(zhong)用于提(ti)及(ji)以(yi)下中(zhong)的(de)任(ren)一種化學實體(ti)：(a)此類(lei)化學實體(ti)的(de)實際述及(ji)的(de)形式，和(b)此類(lei)化學實體(ti)在(zai)提(ti)到化合物時所考慮的(de)該化合物所處介(jie)質中(zhong)的(de)任(ren)何(he)形式。
本領域技術人員將認識到，在不另外指明的情況下，則反應步驟是根據已知的方法在合適的條件下進行，以提供所需產物。本領域技術人員進一步將認識到，在本文所示的說明書和權利要求書中，如果試劑或試劑類別/類型(例如，堿(jian)、溶(rong)劑(ji)等)在方法的不(bu)止一(yi)個步(bu)驟(zou)中敘述，則獨立(li)地選(xuan)擇各試劑(ji)用(yong)于每(mei)個反應步(bu)驟(zou)并且各試劑(ji)可(ke)以(yi)彼(bi)此相(xiang)同或(huo)(huo)不(bu)同。例如，其中方法的兩個步(bu)驟(zou)列(lie)舉了有機(ji)(ji)(ji)堿(jian)或(huo)(huo)無機(ji)(ji)(ji)堿(jian)作為試劑(ji)時，則選(xuan)擇用(yong)于第一(yi)步(bu)驟(zou)的有機(ji)(ji)(ji)堿(jian)或(huo)(huo)無機(ji)(ji)(ji)堿(jian)可(ke)以(yi)與第二步(bu)驟(zou)的有機(ji)(ji)(ji)堿(jian)或(huo)(huo)無機(ji)(ji)(ji)堿(jian)相(xiang)同或(huo)(huo)不(bu)同。
本(ben)領(ling)域技術(shu)人員將會認識到(dao)，如果(guo)本(ben)發明的(de)(de)反(fan)(fan)應(ying)步(bu)(bu)(bu)驟(zou)可(ke)以在(zai)多種溶(rong)(rong)劑(ji)(ji)(ji)或(huo)溶(rong)(rong)劑(ji)(ji)(ji)體(ti)系中(zhong)進行(xing)，則所述(shu)反(fan)(fan)應(ying)步(bu)(bu)(bu)驟(zou)也可(ke)以在(zai)合(he)適的(de)(de)溶(rong)(rong)劑(ji)(ji)(ji)或(huo)溶(rong)(rong)劑(ji)(ji)(ji)體(ti)系的(de)(de)混合(he)物(wu)中(zhong)進行(xing)。本(ben)領(ling)域技術(shu)人員進一步(bu)(bu)(bu)將認識到(dao)，如果(guo)兩個(ge)相繼的(de)(de)反(fan)(fan)應(ying)或(huo)工序(xu)在(zai)不(bu)分離中(zhong)間產物(wu)(即兩個(ge)相繼的(de)(de)反(fan)(fan)應(ying)或(huo)工藝(yi)步(bu)(bu)(bu)驟(zou)中(zhong)的(de)(de)第(di)一個(ge)反(fan)(fan)應(ying)或(huo)工藝(yi)步(bu)(bu)(bu)驟(zou)的(de)(de)產物(wu))情況下運行(xing)，則第(di)一個(ge)和第(di)二個(ge)反(fan)(fan)應(ying)或(huo)工藝(yi)步(bu)(bu)(bu)驟(zou)可(ke)在(zai)相同的(de)(de)溶(rong)(rong)劑(ji)(ji)(ji)或(huo)溶(rong)(rong)劑(ji)(ji)(ji)系統中(zhong)運行(xing)；或(huo)者(zhe)可(ke)在(zai)進行(xing)溶(rong)(rong)劑(ji)(ji)(ji)交換(可(ke)按照已知(zhi)的(de)(de)方(fang)法(fa)完成)后(hou)在(zai)不(bu)同的(de)(de)溶(rong)(rong)劑(ji)(ji)(ji)或(huo)溶(rong)(rong)劑(ji)(ji)(ji)系統中(zhong)進行(xing)。
合適的溶劑、堿(jian)、反應溫度及其他反應參數和組分的示例在下(xia)文(wen)的詳細(xi)說(shuo)明中(zhong)給出。本領域(yu)技術人員將認識到，列舉所(suo)(suo)述實施(shi)例并(bing)非意在且不應理解(jie)為以任何方式限(xian)制下(xia)文(wen)所(suo)(suo)附權利要求中(zhong)闡述的本發明。
如本文(wen)所用，“回流(liu)溫度(du)(du)(du)”意指本文(wen)所述的反應(ying)混(hun)合物在(zai)該(gai)溫度(du)(du)(du)下在(zai)大氣壓(ya)力下回流(liu)或沸騰的溫度(du)(du)(du)。
在用(yong)于制(zhi)備(bei)(bei)根據本發明的化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)的方法產生(sheng)立體(ti)(ti)異(yi)構(gou)體(ti)(ti)的混(hun)合(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)的情(qing)況(kuang)下，這些異(yi)構(gou)體(ti)(ti)可(ke)(ke)以通(tong)(tong)過(guo)常規技術(shu)(shu)諸如(ru)制(zhi)備(bei)(bei)色譜來(lai)分離(li)。化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)可(ke)(ke)以外消旋形(xing)式(shi)制(zhi)備(bei)(bei)，或(huo)者可(ke)(ke)通(tong)(tong)過(guo)對(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)映(ying)體(ti)(ti)特異(yi)性合(he)(he)(he)(he)(he)成或(huo)通(tong)(tong)過(guo)拆分來(lai)制(zhi)備(bei)(bei)單獨(du)的對(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)映(ying)體(ti)(ti)。例如(ru)，可(ke)(ke)通(tong)(tong)過(guo)標準技術(shu)(shu)，如(ru)通(tong)(tong)過(guo)與光學活性酸(suan)(suan)(諸如(ru)(-)-二對(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)甲苯(ben)(ben)酰-D-酒石(shi)酸(suan)(suan)和/或(huo)(+)-二對(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)甲苯(ben)(ben)酰-L-酒石(shi)酸(suan)(suan))形(xing)成鹽來(lai)形(xing)成非(fei)對(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)映(ying)體(ti)(ti)對(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)，然后分級結晶并再生(sheng)游離(li)堿，來(lai)將化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)拆分成它們的組分對(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)映(ying)體(ti)(ti)。也(ye)可(ke)(ke)通(tong)(tong)過(guo)形(xing)成非(fei)對(dui)(dui)(dui)(dui)(dui)映(ying)體(ti)(ti)酯或(huo)酰胺，然后進行色譜分離(li)并除去(qu)手(shou)(shou)性助劑來(lai)拆分化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)。另選地，可(ke)(ke)使用(yong)手(shou)(shou)性HPLC柱拆分化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)(he)物(wu)。
另外，還可使用手性(xing)HPLC與標準物對(dui)比來確定(ding)對(dui)映體過量百(bai)分(fen)率(％ee)。對(dui)映體過量可根據如下公(gong)式(shi)計算(suan)
[(R摩爾-S摩爾)/(R摩爾+S摩爾)]×100％
其中(zhong)R摩(mo)(mo)爾和S摩(mo)(mo)爾是混合物中(zhong)R和S的(de)摩(mo)(mo)爾份數，使(shi)得R摩(mo)(mo)爾+S摩(mo)(mo)爾＝1。另選地，也可如下(xia)所(suo)述(shu)由所(suo)需的(de)對映(ying)體和所(suo)制備的(de)混合物的(de)比(bi)旋(xuan)光度來計算對映(ying)體過量：
ee＝([α-obs]/[α-max])×100。
本(ben)發明(ming)對例如di-蘇型(xing)-利(li)(li)他(ta)林酸(suan)立(li)體(ti)異(yi)(yi)構(gou)(gou)體(ti)(不(bu)(bu)含(han)(han)(han)或(huo)基(ji)(ji)本(ben)上不(bu)(bu)含(han)(han)(han)di-赤(chi)型(xing)-利(li)(li)他(ta)林酸(suan)立(li)體(ti)異(yi)(yi)構(gou)(gou)體(ti))的(de)應(ying)(ying)用將導致(zhi)(zhi)對應(ying)(ying)的(de)di-蘇型(xing)-哌(pai)甲酯(zhi)立(li)體(ti)異(yi)(yi)構(gou)(gou)體(ti)(不(bu)(bu)含(han)(han)(han)或(huo)基(ji)(ji)本(ben)上不(bu)(bu)含(han)(han)(han)di-赤(chi)型(xing)-哌(pai)甲酯(zhi)立(li)體(ti)異(yi)(yi)構(gou)(gou)體(ti))的(de)產(chan)生。本(ben)發明(ming)對例如di-赤(chi)型(xing)-利(li)(li)他(ta)林酸(suan)立(li)體(ti)異(yi)(yi)構(gou)(gou)體(ti)(不(bu)(bu)含(han)(han)(han)或(huo)基(ji)(ji)本(ben)上不(bu)(bu)含(han)(han)(han)di-蘇型(xing)-利(li)(li)他(ta)林酸(suan)立(li)體(ti)異(yi)(yi)構(gou)(gou)體(ti))的(de)應(ying)(ying)用將導致(zhi)(zhi)對應(ying)(ying)的(de)di-赤(chi)型(xing)-哌(pai)甲酯(zhi)立(li)體(ti)異(yi)(yi)構(gou)(gou)體(ti)(不(bu)(bu)含(han)(han)(han)或(huo)基(ji)(ji)本(ben)上不(bu)(bu)含(han)(han)(han)di-蘇型(xing)-哌(pai)甲酯(zhi)立(li)體(ti)異(yi)(yi)構(gou)(gou)體(ti))地產(chan)生。因(yin)此本(ben)領域的(de)技術人員(yuan)將認識(shi)到，本(ben)發明(ming)的(de)方法不(bu)(bu)產(chan)生顯(xian)著(zhu)或(huo)可測量(liang)量(liang)的(de)立(li)體(ti)中(zhong)心外消旋作用。
本(ben)發明對(dui)例(li)如dex-利他林酸(suan)立體異構體(不(bu)含(han)或(huo)(huo)基(ji)(ji)本(ben)上不(bu)含(han)其他非(fei)對(dui)映體或(huo)(huo)利他林酸(suan)的(de)非(fei)對(dui)映體的(de)混合物)的(de)應用將導(dao)致對(dui)應的(de)dex-哌甲(jia)酯(不(bu)含(han)或(huo)(huo)基(ji)(ji)本(ben)上不(bu)含(han)其他非(fei)對(dui)映體或(huo)(huo)哌甲(jia)酯的(de)非(fei)對(dui)映體的(de)混合物)的(de)產生。
除(chu)了雜質(zhi)(zhi)化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)之(zhi)外，根據(ju)本發明的(de)(de)(de)(de)(de)(de)方(fang)法制備的(de)(de)(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)是(shi)藥(yao)(yao)學(xue)(xue)(xue)上(shang)(shang)可(ke)接(jie)(jie)受(shou)(shou)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)。然而，在某些(xie)實施(shi)方(fang)案中，如(ru)(ru)本文(wen)中參考雜質(zhi)(zhi)化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)所用(yong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)“鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)”也意指“藥(yao)(yao)學(xue)(xue)(xue)上(shang)(shang)可(ke)接(jie)(jie)受(shou)(shou)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)”。如(ru)(ru)本文(wen)所用(yong)，“藥(yao)(yao)學(xue)(xue)(xue)上(shang)(shang)可(ke)接(jie)(jie)受(shou)(shou)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)”意指可(ke)用(yong)于(yu)制備通(tong)常(chang)為安全、無毒并且不(bu)是(shi)生物(wu)(wu)(wu)(wu)學(xue)(xue)(xue)或其他方(fang)面不(bu)期望的(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)(wu)化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)或組合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)，而且對于(yu)獸用(yong)以(yi)及人類藥(yao)(yao)用(yong)是(shi)可(ke)接(jie)(jie)受(shou)(shou)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)。然而，其他鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)也可(ke)用(yong)于(yu)制備根據(ju)本發明的(de)(de)(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)或其藥(yao)(yao)學(xue)(xue)(xue)上(shang)(shang)可(ke)接(jie)(jie)受(shou)(shou)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)。化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)合(he)(he)(he)(he)適的(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)(yao)學(xue)(xue)(xue)上(shang)(shang)可(ke)接(jie)(jie)受(shou)(shou)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)包括(kuo)(kuo)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)加成(cheng)(cheng)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)，其可(ke)(例如(ru)(ru))通(tong)過將該化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)溶液(ye)與藥(yao)(yao)學(xue)(xue)(xue)上(shang)(shang)可(ke)接(jie)(jie)受(shou)(shou)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(諸如(ru)(ru)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、硫酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、富馬酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、馬來(lai)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、琥(hu)珀酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、乙(yi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、苯(ben)(ben)甲(jia)(jia)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、檸檬酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、酒(jiu)石酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、碳酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)或磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan))的(de)(de)(de)(de)(de)(de)溶液(ye)混合(he)(he)(he)(he)而形(xing)成(cheng)(cheng)。此(ci)外，如(ru)(ru)果(guo)本發明的(de)(de)(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)攜帶酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)性部分，則(ze)其合(he)(he)(he)(he)適的(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)(yao)學(xue)(xue)(xue)上(shang)(shang)可(ke)接(jie)(jie)受(shou)(shou)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)可(ke)包括(kuo)(kuo)堿金屬鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)，如(ru)(ru)鈉鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)或鉀鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)；堿土(tu)金屬鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)，如(ru)(ru)鈣鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)或鎂(mei)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)；以(yi)及與合(he)(he)(he)(he)適的(de)(de)(de)(de)(de)(de)有機配體形(xing)成(cheng)(cheng)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)，如(ru)(ru)季銨鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)。因此(ci)，代(dai)表(biao)性的(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)(yao)學(xue)(xue)(xue)上(shang)(shang)可(ke)接(jie)(jie)受(shou)(shou)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)包括(kuo)(kuo)但不(bu)限于(yu)以(yi)下物(wu)(wu)(wu)(wu)質(zhi)(zhi)：乙(yi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、苯(ben)(ben)磺(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、苯(ben)(ben)甲(jia)(jia)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、碳酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)氫(qing)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、硫酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)氫(qing)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、酒(jiu)石酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)氫(qing)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、硼酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、溴(xiu)(xiu)化(hua)(hua)(hua)物(wu)(wu)(wu)(wu)、依地(di)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鈣、樟腦磺(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、碳酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、氯化(hua)(hua)(hua)物(wu)(wu)(wu)(wu)、克(ke)拉維(wei)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、檸檬酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、二(er)(er)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、依地(di)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、乙(yi)二(er)(er)磺(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、依托酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、乙(yi)磺(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、富馬酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、葡(pu)庚糖(tang)(tang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、葡(pu)糖(tang)(tang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、谷氨酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、對羥(qian)乙(yi)酰氨基(ji)(ji)(ji)苯(ben)(ben)胂酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、己(ji)基(ji)(ji)(ji)苯(ben)(ben)間(jian)二(er)(er)酚(fen)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、海巴明、氫(qing)溴(xiu)(xiu)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、羥(qian)萘(nai)甲(jia)(jia)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、碘化(hua)(hua)(hua)物(wu)(wu)(wu)(wu)、異(yi)硫代(dai)硫酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、乳酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、乳糖(tang)(tang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、月桂(gui)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、蘋果(guo)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、馬來(lai)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、扁(bian)桃(tao)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、甲(jia)(jia)磺(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)溴(xiu)(xiu)化(hua)(hua)(hua)物(wu)(wu)(wu)(wu)、甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)硝酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)硫酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、粘酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、萘(nai)磺(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、硝酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、N-甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)葡(pu)糖(tang)(tang)胺銨鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、油酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、雙(shuang)羥(qian)萘(nai)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(恩波酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan))、棕櫚酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、泛酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)/二(er)(er)磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、聚(ju)半乳糖(tang)(tang)醛(quan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、水楊酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、硬脂酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、硫酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、堿式乙(yi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、琥(hu)珀酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、單(dan)寧(ning)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、酒(jiu)石酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、茶氯酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、甲(jia)(jia)苯(ben)(ben)磺(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)、三(san)乙(yi)基(ji)(ji)(ji)碘和戊酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)。
可用于制備可藥用鹽的代表性酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)包括但(dan)不限(xian)于以下物質(zhi)：酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)，包括乙酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、2,2-二氯乙酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、酰化氨(an)(an)(an)基酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、己(ji)二酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、海藻酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、抗壞血酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、L-天冬氨(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、苯(ben)磺(huang)(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、苯(ben)甲(jia)(jia)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、4-乙酰氨(an)(an)(an)基苯(ben)甲(jia)(jia)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、(+)-樟腦(nao)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、樟腦(nao)磺(huang)(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、(+)-(1S)-樟腦(nao)-10-磺(huang)(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、癸(gui)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、己(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、辛酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、肉桂酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、檸檬(meng)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、環(huan)拉酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、十二烷基硫(liu)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、乙烷-1,2-二磺(huang)(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、乙磺(huang)(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、2-羥(qian)基-乙磺(huang)(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、甲(jia)(jia)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、富馬酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、半乳(ru)糖(tang)二酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、龍膽酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、葡(pu)庚(geng)糖(tang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、D-葡(pu)糖(tang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、D-葡(pu)糖(tang)醛酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、L-谷(gu)氨(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、α-酮戊(wu)二酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、乙醇酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、馬尿酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、氫溴酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、鹽酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、(+)-L-乳(ru)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、(±)-DL-乳(ru)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、乳(ru)糖(tang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、馬來酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、(-)-L-蘋果酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、丙(bing)二酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、(±)-DL-扁桃酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、甲(jia)(jia)磺(huang)(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、萘-2-磺(huang)(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、萘-1,5-二磺(huang)(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、1-羥(qian)基-2-萘甲(jia)(jia)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、煙酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、硝酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、油酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、乳(ru)清酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、草酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、棕(zong)櫚酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、雙羥(qian)萘酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、磷酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、L-焦谷(gu)氨(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、水楊(yang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、4-氨(an)(an)(an)基-水楊(yang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、癸(gui)二酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、硬(ying)脂酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、琥(hu)珀酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、硫(liu)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、單寧酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、(+)-L-酒石酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、硫(liu)氰(qing)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、對-甲(jia)(jia)苯(ben)磺(huang)(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)和十一碳烯酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)。
可用(yong)于制備可藥用(yong)鹽的代表性堿包括(kuo)但不(bu)限于以下物質：堿，包括(kuo)氨(an)(an)、L-精氨(an)(an)酸、苯乙(yi)(yi)(yi)(yi)芐胺(an)、芐星、氫氧(yang)(yang)化(hua)(hua)鈣、膽堿、丹醇(chun)(chun)、二乙(yi)(yi)(yi)(yi)醇(chun)(chun)胺(an)、二乙(yi)(yi)(yi)(yi)胺(an)、2-(二乙(yi)(yi)(yi)(yi)氨(an)(an)基(ji)(ji))-乙(yi)(yi)(yi)(yi)醇(chun)(chun)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)醇(chun)(chun)胺(an)、乙(yi)(yi)(yi)(yi)二胺(an)、N-甲基(ji)(ji)-葡糖胺(an)、海巴(ba)明、1H-咪唑、L-賴氨(an)(an)酸、氫氧(yang)(yang)化(hua)(hua)鎂、4-(2-羥乙(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji))-嗎啉、哌嗪、氫氧(yang)(yang)化(hua)(hua)鉀(jia)、1-(2-羥乙(yi)(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji))-吡咯(ge)烷(wan)、仲胺(an)、氫氧(yang)(yang)化(hua)(hua)鈉、三(san)乙(yi)(yi)(yi)(yi)醇(chun)(chun)胺(an)、氨(an)(an)丁(ding)三(san)醇(chun)(chun)和氫氧(yang)(yang)化(hua)(hua)鋅(xin)。
本領域的(de)(de)技術人員(yuan)將認識(shi)到，如(ru)本文所用(yong)，術語“或其藥(yao)學上(shang)可接受的(de)(de)鹽(yan)”應包括立體(ti)異構體(ti)或所述藥(yao)學上(shang)可接受的(de)(de)鹽(yan)的(de)(de)立體(ti)異構體(ti)的(de)(de)混合(he)物。
合成方法細節
本發明涉及用于制備式(I)的(de)(de)化合(he)物的(de)(de)方法，例(li)如(ru)，如(ru)以下方案1中(zhong)所示。
方案1
步驟A：
因此，在實施方(fang)案中(zhong)，使式(shi)(I-A)的化合物(wu)(wu)(即，2-苯(ben)基-2-(哌啶-2-基)乙酸(suan)(suan)(也稱(cheng)為利他林(lin)酸(suan)(suan)))、或其立體異構(gou)體、或其立體異構(gou)體的混合物(wu)(wu)、或其藥學上可接(jie)受的鹽與碳酸(suan)(suan)二甲(jia)酯反應(ying)以形成(cheng)反應(ying)混合物(wu)(wu)，例如，如以上反應(ying)方(fang)案中(zhong)所述(shu)；
其中碳(tan)酸(suan)二(er)甲酯以(yi)約2.5至約8.0摩(mo)爾(er)當(dang)(dang)量(liang)(相對于(yu)式(shi)(I-A)的化(hua)合(he)物的摩(mo)爾(er)數)范(fan)(fan)圍(wei)內的量(liang)或其中的任(ren)何(he)量(liang)或范(fan)(fan)圍(wei)，任(ren)選(xuan)地以(yi)約3.5至約6.5摩(mo)爾(er)當(dang)(dang)量(liang)范(fan)(fan)圍(wei)內的量(liang)或其中的任(ren)何(he)量(liang)或范(fan)(fan)圍(wei)，任(ren)選(xuan)地以(yi)約4.0至約5.5摩(mo)爾(er)當(dang)(dang)量(liang)或其中的任(ren)何(he)量(liang)或范(fan)(fan)圍(wei)，例如以(yi)約4.25摩(mo)爾(er)當(dang)(dang)量(liang)的量(liang)存在；
將甲醇添加到反(fan)應混(hun)合(he)物，其中(zhong)甲醇以約(yue)0.75至(zhi)約(yue)5.0摩爾(er)(er)當量(liang)(liang)(liang)(相對于(yu)式(I-A)的(de)化(hua)合(he)物的(de)摩爾(er)(er)數)范圍(wei)(wei)內(nei)的(de)量(liang)(liang)(liang)或(huo)(huo)(huo)其中(zhong)的(de)任何量(liang)(liang)(liang)或(huo)(huo)(huo)范圍(wei)(wei)，任選地以約(yue)0.9至(zhi)約(yue)4.0摩爾(er)(er)當量(liang)(liang)(liang)范圍(wei)(wei)內(nei)的(de)量(liang)(liang)(liang)或(huo)(huo)(huo)其中(zhong)的(de)任何量(liang)(liang)(liang)或(huo)(huo)(huo)范圍(wei)(wei)，任選地以約(yue)1.0至(zhi)約(yue)1.5摩爾(er)(er)當量(liang)(liang)(liang)或(huo)(huo)(huo)其中(zhong)的(de)任何量(liang)(liang)(liang)或(huo)(huo)(huo)范圍(wei)(wei)，例如以約(yue)1.25摩爾(er)(er)當量(liang)(liang)(liang)的(de)量(liang)(liang)(liang)存在；
將硫(liu)酸(suan)(suan)添加到(dao)反應混(hun)合物(wu)，其(qi)中硫(liu)酸(suan)(suan)以(yi)約(yue)1.05至約(yue)2.5摩爾當(dang)(dang)量(相對于(yu)式(I-A)的(de)(de)化合物(wu)的(de)(de)摩爾數)范(fan)圍(wei)內(nei)的(de)(de)量或(huo)其(qi)中的(de)(de)任何量或(huo)范(fan)圍(wei)，任選地以(yi)約(yue)1.2至約(yue)2.0摩爾當(dang)(dang)量范(fan)圍(wei)內(nei)的(de)(de)量或(huo)其(qi)中的(de)(de)任何量或(huo)范(fan)圍(wei)，任選地以(yi)約(yue)1.4至約(yue)1.6摩爾當(dang)(dang)量或(huo)其(qi)中的(de)(de)任何量或(huo)范(fan)圍(wei)，例如以(yi)約(yue)1.5摩爾當(dang)(dang)量的(de)(de)量存(cun)在；
其(qi)中反應混合(he)(he)物在(zai)(zai)約(yue)(yue)(yue)22℃至約(yue)(yue)(yue)90℃范(fan)圍(wei)內(nei)的(de)(de)(de)(de)(de)溫(wen)度(du)(du)下(xia)(xia)，任選地(di)在(zai)(zai)約(yue)(yue)(yue)50℃至約(yue)(yue)(yue)90℃范(fan)圍(wei)內(nei)的(de)(de)(de)(de)(de)溫(wen)度(du)(du)下(xia)(xia)，任選地(di)在(zai)(zai)約(yue)(yue)(yue)70℃至約(yue)(yue)(yue)85℃范(fan)圍(wei)內(nei)的(de)(de)(de)(de)(de)溫(wen)度(du)(du)下(xia)(xia)，例如在(zai)(zai)約(yue)(yue)(yue)回流溫(wen)度(du)(du)下(xia)(xia)；以在(zai)(zai)產物混合(he)(he)物中產生對(dui)應的(de)(de)(de)(de)(de)式(I-S)的(de)(de)(de)(de)(de)化合(he)(he)物(即(ji)，式(I-A)的(de)(de)(de)(de)(de)化合(he)(he)物的(de)(de)(de)(de)(de)對(dui)應硫酸鹽)。
本(ben)發(fa)(fa)明(ming)人(ren)已經發(fa)(fa)現，在式(I-A)的(de)(de)(de)化合(he)物與碳(tan)酸(suan)(suan)二甲(jia)酯(zhi)在硫酸(suan)(suan)的(de)(de)(de)存在下的(de)(de)(de)反(fan)應中(zhong)，可能發(fa)(fa)生碳(tan)酸(suan)(suan)二甲(jia)酯(zhi)的(de)(de)(de)一些分(fen)(fen)解(jie)，從而導致甲(jia)醇的(de)(de)(de)產生。本(ben)發(fa)(fa)明(ming)的(de)(de)(de)方(fang)法(fa)旨(zhi)在，將列出(chu)(chu)的(de)(de)(de)甲(jia)醇添(tian)加到反(fan)應混(hun)合(he)物作為單獨組分(fen)(fen)。本(ben)發(fa)(fa)明(ming)的(de)(de)(de)方(fang)法(fa)進(jin)一步旨(zhi)在，以(yi)一個或多個部分(fen)(fen)或等份(fen)計(ji)(如本(ben)文所列出(chu)(chu))，添(tian)加到反(fan)應混(hun)合(he)物的(de)(de)(de)甲(jia)醇的(de)(de)(de)摩爾量(liang)相對于(yu)式(I-A)的(de)(de)(de)化合(he)物的(de)(de)(de)摩爾數計(ji)算，并且(qie)另外，所添(tian)加的(de)(de)(de)甲(jia)醇的(de)(de)(de)量(liang)與可存在于(yu)反(fan)應混(hun)合(he)物中(zhong)并且(qie)/或者由于(yu)碳(tan)酸(suan)(suan)二甲(jia)酯(zhi)的(de)(de)(de)分(fen)(fen)解(jie)而形成(cheng)于(yu)反(fan)應混(hun)合(he)物中(zhong)的(de)(de)(de)任何(he)甲(jia)醇無關。
本領域的(de)(de)技術人(ren)員將認識到，除了包含式(I-S)的(de)(de)化(hua)合(he)物(wu)之外(wai)，產物(wu)混合(he)物(wu)可(ke)另外(wai)包含以下物(wu)質(zhi)中的(de)(de)一種或(huo)多種：硫酸(suan)(suan)鈉、甲醇、未反(fan)(fan)應(ying)(ying)的(de)(de)利他林酸(suan)(suan)、未反(fan)(fan)應(ying)(ying)的(de)(de)碳(tan)酸(suan)(suan)二甲酯以及(ji)未反(fan)(fan)應(ying)(ying)的(de)(de)硫酸(suan)(suan)。本領域的(de)(de)技術人(ren)員將進(jin)一步認識到，上(shang)述反(fan)(fan)應(ying)(ying)將另外(wai)導致二氧化(hua)碳(tan)的(de)(de)形成(cheng)，其(qi)任選地(di)從反(fan)(fan)應(ying)(ying)混合(he)物(wu)中排出。
在實施方(fang)案中(zhong)(zhong)，甲醇(chun):DMC的(de)(de)(de)摩爾比在約(yue)(yue)0.094(MeOH):1.0(DMC)至約(yue)(yue)2.0(MeOH):1.0(DMC)的(de)(de)(de)范(fan)圍(wei)(wei)(wei)內(nei)，或(huo)其(qi)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)任何(he)量或(huo)范(fan)圍(wei)(wei)(wei)。在另一(yi)個(ge)實施方(fang)案中(zhong)(zhong)，甲醇(chun):DMC的(de)(de)(de)比率在約(yue)(yue)0.138:1.0至約(yue)(yue)1.14:1.0的(de)(de)(de)范(fan)圍(wei)(wei)(wei)內(nei)，或(huo)其(qi)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)任何(he)量或(huo)范(fan)圍(wei)(wei)(wei)。在另一(yi)個(ge)實施方(fang)案中(zhong)(zhong)，甲醇(chun):DMC的(de)(de)(de)比率在約(yue)(yue)0.20:1.0至約(yue)(yue)0.375:1.0的(de)(de)(de)范(fan)圍(wei)(wei)(wei)內(nei)，或(huo)其(qi)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)任何(he)量或(huo)范(fan)圍(wei)(wei)(wei)。
在實施方案中，硫酸(H2SO4):DMC的摩爾比在約0.131(H2SO4):1.0(DMC)至約1.0(H2SO4):1.0(DMC)的范圍內，或其中的任何量或范圍。在另一個實施方案中，H2SO4:DMC的比率在約0.185:1.0至約0.571:1.0的范圍內，或其中的任何量或范圍。在另一個實施方案中，H2SO4:DMC的(de)比率在約(yue)0.8:1.0至約(yue)0.375:1.0的(de)范圍內(nei)，或(huo)其中的(de)任何(he)量或(huo)范圍。
在實施方案中，甲醇:硫酸(H2SO4)的摩爾比在約0.3(MeOH):1.0(H2SO4)至約4.76(MeOH):1.0(H2SO4)的范圍內，或其中的任何量或范圍。在另一個實施方案中，甲醇:H2SO4的比率在約0.45:1.0至約3.33:1.0的范圍內，或其中的任何量或范圍。在另一個實施方案中，甲醇:H2SO4的(de)比率(lv)在約0.67:1.0至約1.07:1.0的(de)范圍(wei)內(nei)，或其中(zhong)的(de)任何(he)量或范圍(wei)。
在(zai)另(ling)一個(ge)實施方案中，本發明涉及用于制(zhi)備式(I)的(de)(de)化合物的(de)(de)方法，其(qi)中DMC:甲醇:硫酸的(de)(de)摩爾比(相對(dui)于式(I-A)的(de)(de)化合物的(de)(de)摩爾數(shu))如下(xia)：約(yue)(yue)2.5至(zhi)(zhi)約(yue)(yue)8.0摩爾當(dang)量(liang)DMC:約(yue)(yue)0.75至(zhi)(zhi)5.0摩爾當(dang)量(liang)MeOH:約(yue)(yue)1.05至(zhi)(zhi)約(yue)(yue)2.5摩爾當(dang)量(liang)的(de)(de)硫酸。
在另一個實施方案中(zhong)，本發明涉及用于制備式(shi)(I)的化合物(wu)的方法，其(qi)中(zhong)DMC:甲醇:硫酸的摩(mo)(mo)(mo)爾(er)比(相對(dui)于式(shi)(I-A)的化合物(wu)的摩(mo)(mo)(mo)爾(er)數(shu))如下：約(yue)3.5至(zhi)約(yue)6.5摩(mo)(mo)(mo)爾(er)當量DMC:約(yue)0.90至(zhi)4.0摩(mo)(mo)(mo)爾(er)當量MeOH:約(yue)1.2至(zhi)約(yue)2.0摩(mo)(mo)(mo)爾(er)當量的硫酸。
在另一個實施方案中，本發明涉及用于制備式(I)的(de)化合(he)物的(de)方法，其中DMC:甲醇:硫(liu)酸(suan)的(de)摩爾(er)比(相對于式(I-A)的(de)化合(he)物的(de)摩爾(er)數)如下：約(yue)4.0至約(yue)5.0摩爾(er)當(dang)量(liang)(liang)DMC:約(yue)1.0至1.5摩爾(er)當(dang)量(liang)(liang)MeOH:約(yue)1.4至約(yue)1.6摩爾(er)當(dang)量(liang)(liang)的(de)硫(liu)酸(suan)。
在(zai)另一個實施(shi)方案中，本發(fa)明涉及用于制(zhi)備式(shi)(shi)(I)的化合(he)物(wu)的方法(fa)，其中DMC:甲醇(chun)(chun):硫(liu)酸的摩(mo)(mo)爾(er)(er)(er)比(相對于式(shi)(shi)(I-A)的化合(he)物(wu)的摩(mo)(mo)爾(er)(er)(er)數)為約(yue)(yue)4.5摩(mo)(mo)爾(er)(er)(er)當量DMC:約(yue)(yue)1.25摩(mo)(mo)爾(er)(er)(er)當量甲醇(chun)(chun):約(yue)(yue)1.5摩(mo)(mo)爾(er)(er)(er)當量硫(liu)酸。
在另一個實施方(fang)案中，本發(fa)明涉及(ji)用于制備式(I)的化(hua)合物的方(fang)法，其中DMC以(yi)(yi)約(yue)1.75重(zhong)量(liang)(liang)/重(zhong)量(liang)(liang)當量(liang)(liang)的量(liang)(liang)存在，甲醇(chun)以(yi)(yi)約(yue)0.175重(zhong)量(liang)(liang)/重(zhong)量(liang)(liang)當量(liang)(liang)的量(liang)(liang)存在，并且硫(liu)酸以(yi)(yi)約(yue)1.5重(zhong)量(liang)(liang)/重(zhong)量(liang)(liang)當量(liang)(liang)的量(liang)(liang)存在。
在(zai)(zai)本(ben)發明的(de)實施(shi)方案(an)中(zhong)，將(jiang)硫酸添(tian)加(jia)到式(shi)(shi)(I-A)的(de)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(即(ji)(ji)(ji)，利他(ta)林酸)、DMC和甲醇(chun)(chun)的(de)反(fan)(fan)應(ying)(ying)混(hun)合(he)物(wu)中(zhong)。在(zai)(zai)本(ben)發明的(de)另一個實施(shi)方案(an)中(zhong)，將(jiang)硫酸添(tian)加(jia)到式(shi)(shi)(I-A)的(de)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(即(ji)(ji)(ji)，利他(ta)林酸)、DMC和甲醇(chun)(chun)的(de)反(fan)(fan)應(ying)(ying)混(hun)合(he)物(wu)中(zhong)，其中(zhong)反(fan)(fan)應(ying)(ying)混(hun)合(he)物(wu)在(zai)(zai)約20℃至約回(hui)流(liu)(liu)溫度范圍內的(de)溫度下。任選地，在(zai)(zai)約回(hui)流(liu)(liu)溫度下混(hun)合(he)式(shi)(shi)(I-A)的(de)化(hua)(hua)合(he)物(wu)(即(ji)(ji)(ji)，利他(ta)林酸)、DMC和甲醇(chun)(chun)之后添(tian)加(jia)硫酸。
雖然不旨在權威性地作為反應的(de)(de)參數，但(dan)可以(yi)觀(guan)察到(dao)將硫酸在約回流溫度下添加到(dao)式(shi)(I-A)的(de)(de)化合物(即，利他林酸)、DMC和甲醇的(de)(de)反應混合物導致對反應放(fang)熱(re)的(de)(de)更(geng)好控制以(yi)及反應的(de)(de)二(er)氧化碳(tan)釋放(fang)。
步驟B：
使包含式(I-S)的(de)化合(he)物(wu)的(de)產物(wu)混(hun)合(he)物(wu)與適(shi)當(dang)選(xuan)(xuan)擇的(de)堿(jian)(jian)反(fan)應，任選(xuan)(xuan)地(di)(di)(di)(di)為適(shi)當(dang)選(xuan)(xuan)擇的(de)無(wu)機堿(jian)(jian)，諸如(ru)氫(qing)(qing)(qing)氧(yang)化鈉(na)、氫(qing)(qing)(qing)氧(yang)化銨(an)、氫(qing)(qing)(qing)氧(yang)化鉀(jia)(jia)、碳(tan)酸(suan)(suan)鈉(na)、碳(tan)酸(suan)(suan)鉀(jia)(jia)、碳(tan)酸(suan)(suan)鈣、碳(tan)酸(suan)(suan)氫(qing)(qing)(qing)鈉(na)、磷酸(suan)(suan)鉀(jia)(jia)等(deng)，任選(xuan)(xuan)地(di)(di)(di)(di)為氫(qing)(qing)(qing)氧(yang)化鈉(na)、氫(qing)(qing)(qing)氧(yang)化銨(an)、碳(tan)酸(suan)(suan)鈉(na)或碳(tan)酸(suan)(suan)鉀(jia)(jia)，任選(xuan)(xuan)地(di)(di)(di)(di)為氫(qing)(qing)(qing)氧(yang)化鈉(na)，例如(ru)18％氫(qing)(qing)(qing)氧(yang)化鈉(na)；其中(zhong)堿(jian)(jian)的(de)量至(zhi)少足以中(zhong)和任何剩余的(de)硫酸(suan)(suan)并(bing)且釋放式(I)的(de)化合(he)物(wu)作為游離堿(jian)(jian)；任選(xuan)(xuan)地(di)(di)(di)(di)，堿(jian)(jian)的(de)量足以將(jiang)所得混(hun)合(he)物(wu)的(de)pH提高到(dao)pH>約(yue)8，任選(xuan)(xuan)地(di)(di)(di)(di)pH>9，任選(xuan)(xuan)地(di)(di)(di)(di)在約(yue)pH 9至(zhi)約(yue)pH 10范圍內的(de)pH；(并(bing)且其中(zhong)，在本發(fa)明的(de)實施方(fang)案中(zhong)，堿(jian)(jian)的(de)摩爾量任選(xuan)(xuan)地(di)(di)(di)(di)等(deng)于(yu)約(yue)最初添加到(dao)利他林酸(suan)(suan)的(de)硫酸(suan)(suan)的(de)摩爾量)；
并且(qie)然后任選(xuan)(xuan)地(di)以(yi)約2.5至(zhi)約10摩爾(er)當(dang)量(liang)(liang)(liang)范(fan)圍(wei)內的(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(相對于利他林酸(suan)的(de)(de)(de)(de)摩爾(er)數)，任選(xuan)(xuan)地(di)以(yi)約4.0至(zhi)約6.0摩爾(er)當(dang)量(liang)(liang)(liang)范(fan)圍(wei)內的(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)，任選(xuan)(xuan)地(di)以(yi)約4.3摩爾(er)當(dang)量(liang)(liang)(liang)至(zhi)約5.3摩爾(er)當(dang)量(liang)(liang)(liang)范(fan)圍(wei)內的(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)向所得混(hun)合物添加適(shi)當(dang)選(xuan)(xuan)擇的(de)(de)(de)(de)有機溶劑，諸(zhu)如乙(yi)(yi)酸(suan)異丙酯(zhi)(zhi)、甲苯(ben)、乙(yi)(yi)酸(suan)乙(yi)(yi)酯(zhi)(zhi)、苯(ben)、己烷、二甲苯(ben)、環己烷等，任選(xuan)(xuan)地(di)為(wei)乙(yi)(yi)酸(suan)異丙酯(zhi)(zhi)、乙(yi)(yi)酸(suan)乙(yi)(yi)酯(zhi)(zhi)或甲苯(ben)，任選(xuan)(xuan)地(di)為(wei)乙(yi)(yi)酸(suan)異丙酯(zhi)(zhi)；以(yi)產生具有包含式(I)的(de)(de)(de)(de)化合物的(de)(de)(de)(de)有機層和(he)水層的(de)(de)(de)(de)雙相混(hun)合物。
任(ren)選(xuan)(xuan)(xuan)地，有機(ji)(ji)溶劑被選(xuan)(xuan)(xuan)擇(ze)用(yong)(yong)以(yi)產(chan)生包(bao)含水相(xiang)(xiang)和有機(ji)(ji)相(xiang)(xiang)的(de)清潔(jie)的(de)雙(shuang)(shuang)相(xiang)(xiang)混(hun)合(he)(he)物(wu)(在雙(shuang)(shuang)相(xiang)(xiang)層(ceng)的(de)兩層(ceng)之間不(bu)(bu)具有或(huo)基(ji)本上不(bu)(bu)含異質層(ceng)或(huo)乳液層(ceng)的(de)雙(shuang)(shuang)相(xiang)(xiang)混(hun)合(he)(he)物(wu))以(yi)有利(li)于相(xiang)(xiang)從彼(bi)此的(de)分離(li)。任(ren)選(xuan)(xuan)(xuan)地(并且對于大規模/商業(ye)和/或(huo)連續制造特(te)別任(ren)選(xuan)(xuan)(xuan)地)，有機(ji)(ji)溶劑被選(xuan)(xuan)(xuan)擇(ze)用(yong)(yong)以(yi)產(chan)生雙(shuang)(shuang)相(xiang)(xiang)混(hun)合(he)(he)物(wu)，其中(zhong)有機(ji)(ji)層(ceng)為頂層(ceng)。
本領域的(de)(de)技(ji)術(shu)人員將認識到(dao)，當與雙相(xiang)(xiang)(xiang)混(hun)合物(wu)一起(qi)工作時(shi)，水相(xiang)(xiang)(xiang)從(cong)(cong)有機(ji)相(xiang)(xiang)(xiang)的(de)(de)分離(在(zai)中和(he)(he)以(yi)及(ji)/或(huo)者(zhe)后續(xu)洗(xi)滌(di)步(bu)驟之后)可(ke)通過(guo)(guo)第(di)三(san)相(xiang)(xiang)(xiang)(也稱為異質(zhi)或(huo)異質(zhi)層(ceng)(ceng))的(de)(de)形成而受損。該第(di)三(san)相(xiang)(xiang)(xiang)/異質(zhi)層(ceng)(ceng)通常(chang)為穩定(ding)的(de)(de)、可(ke)能是(shi)大體積的(de)(de)、中間(jian)相(xiang)(xiang)(xiang)，其(qi)通常(chang)通過(guo)(guo)懸浮顆粒(固體或(huo)液體)的(de)(de)存(cun)在(zai)而表征，其(qi)通常(chang)在(zai)水相(xiang)(xiang)(xiang)和(he)(he)有機(ji)相(xiang)(xiang)(xiang)之間(jian)出現，并(bing)且使相(xiang)(xiang)(xiang)從(cong)(cong)彼(bi)此(ci)的(de)(de)分離變(bian)得困難。在(zai)極(ji)端(duan)的(de)(de)情(qing)況(kuang)下(xia)，該第(di)三(san)相(xiang)(xiang)(xiang)或(huo)異質(zhi)層(ceng)(ceng)甚(shen)至可(ke)防止相(xiang)(xiang)(xiang)從(cong)(cong)彼(bi)此(ci)的(de)(de)分離。在(zai)最惡劣的(de)(de)情(qing)況(kuang)下(xia)(這(zhe)對制(zhi)造規模特別不利(li))，受第(di)三(san)相(xiang)(xiang)(xiang)或(huo)異質(zhi)層(ceng)(ceng)的(de)(de)存(cun)在(zai)影響的(de)(de)一個或(huo)多(duo)個相(xiang)(xiang)(xiang)分離罐必(bi)須(xu)完全(quan)清(qing)(qing)空并(bing)且清(qing)(qing)潔(jie)。一個或(huo)多(duo)個相(xiang)(xiang)(xiang)分離罐的(de)(de)內容物(wu)然后必(bi)須(xu)以(yi)極(ji)大的(de)(de)努(nu)力，并(bing)且通常(chang)以(yi)相(xiang)(xiang)(xiang)當大的(de)(de)相(xiang)(xiang)(xiang)關成本處理(即，萃取處理)或(huo)設(she)置。此(ci)外，在(zai)某些情(qing)況(kuang)下(xia)，第(di)三(san)相(xiang)(xiang)(xiang)或(huo)異質(zhi)層(ceng)(ceng)的(de)(de)存(cun)在(zai)可(ke)導致生產(chan)(特別是(shi)連續(xu)生產(chan))的(de)(de)中斷(duan)，以(yi)及(ji)產(chan)物(wu)產(chan)率的(de)(de)潛(qian)在(zai)損失。
本領域的技術人員(yuan)將(jiang)進一步認識(shi)到，如果數量(liang)足(zu)(zu)夠(gou)(gou)低(di)以允許進行(xing)所需(xu)分離(li)，則在(zai)(zai)分離(li)階段(duan)相對少量(liang)的顆粒的存在(zai)(zai)從工廠操作(大規模制造)的角度來(lai)看可(ke)(ke)被容忍(ren)。在(zai)(zai)連續處理下，固(gu)體累積(ji)以形成(cheng)第三相或異質層的速(su)率也可(ke)(ke)足(zu)(zu)夠(gou)(gou)低(di)，以允許生產在(zai)(zai)中斷工序之前持續一段(duan)時間。
因(yin)此，有利的是發展(zhan)間歇式或(huo)連(lian)續工序以采(cai)用溶劑(ji)體系和不(bu)形(xing)成或(huo)基(ji)本上不(bu)含第三(san)相(xiang)或(huo)異質層(ceng)的相(xiang)分離。
雙(shuang)相混合(he)物(wu)根據已(yi)知方法分離，以產生對(dui)應的(de)有機(ji)層(ceng)和(he)對(dui)應的(de)水層(ceng)。本領域的(de)技(ji)術(shu)人員將認(ren)識到，在(zai)雙(shuang)相混合(he)物(wu)中，有機(ji)層(ceng)包(bao)含有機(ji)溶劑、式(shi)(I)的(de)化合(he)物(wu)和(he)甲醇(chun)。
在本(ben)(ben)發明的實施方(fang)案中，有機(ji)層溶(rong)劑被選擇用(yong)以產(chan)生基本(ben)(ben)上不含起(qi)始材(cai)料和/或副產(chan)物(wu)的有機(ji)層。任選地，有機(ji)層包含小(xiao)(xiao)于(yu)約5摩爾(er)(er)％、任選地小(xiao)(xiao)于(yu)3摩爾(er)(er)％、任選地小(xiao)(xiao)于(yu)1摩爾(er)(er)％、任選地小(xiao)(xiao)于(yu)0.75摩爾(er)(er)％、任選地小(xiao)(xiao)于(yu)約0.5摩爾(er)(er)％的起(qi)始材(cai)料和/或副產(chan)物(wu)。
本領域(yu)的(de)技(ji)術人員將認(ren)識(shi)到，水層包含(han)水，并(bing)且還可包含(han)以下(xia)物(wu)質中的(de)一種或多種：未反(fan)應的(de)利他林(lin)酸(suan)、未反(fan)應的(de)DMC、未反(fan)應的(de)MeOH、未反(fan)應的(de)硫酸(suan)和/或硫酸(suan)鈉(na)。
本領域的(de)(de)(de)技術(shu)人員將進一步認識到，除了釋放式(I)的(de)(de)(de)化合物(wu)(wu)的(de)(de)(de)游(you)離堿(jian)(jian)之外(wai)，與適(shi)當(dang)選擇的(de)(de)(de)堿(jian)(jian)(任選地為無機(ji)堿(jian)(jian))的(de)(de)(de)反應以及(ji)所得雙(shuang)相(xiang)混(hun)合物(wu)(wu)的(de)(de)(de)相(xiang)的(de)(de)(de)分離用作產物(wu)(wu)流(或包含(han)由本文所述的(de)(de)(de)方法形成的(de)(de)(de)產物(wu)(wu)的(de)(de)(de)有(you)機(ji)相(xiang))的(de)(de)(de)純化步驟。
有(you)機相(xiang)/層進一(yi)步(bu)任選地根據已知(zhi)方法，例如通過(guo)拋光過(guo)濾器純化。
步驟C：
式(I)的(de)化合物(在有(you)(you)機相(xiang)/層中(zhong))任選地用適當(dang)選擇(ze)的(de)有(you)(you)機溶(rong)劑(諸如異丙醇(chun)(chun)(IPA)、乙酸(suan)異丙酯、乙醇(chun)(chun)、甲醇(chun)(chun)等(deng))稀(xi)釋；
然后與適當選擇的酸(諸如鹽酸(HCl)、硫酸、磷酸、乙酸、氫溴酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸等，任選地為HCl，例如HCl氣體(HCl(g))、HCl水溶液、或適當選擇溶劑中的HCl的摩爾溶液)在(zai)以下(xia)情況下(xia)反應(ying)；
任(ren)(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)(di)(di)(di)(di)在水(shui)(shui)的(de)(de)(de)存(cun)在下(xia)(xia)，任(ren)(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)(di)(di)(di)(di)在水(shui)(shui)以(yi)(yi)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.05至約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)1.0重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)(fan)圍(wei)內(nei)(nei)(nei)的(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(相對于式(shi)(I-A)的(de)(de)(de)化合物的(de)(de)(de)重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang))存(cun)在的(de)(de)(de)情(qing)(qing)(qing)況(kuang)(kuang)(kuang)下(xia)(xia)，任(ren)(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)(di)(di)(di)(di)在水(shui)(shui)以(yi)(yi)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.05至約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.8重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)(fan)圍(wei)內(nei)(nei)(nei)的(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)在的(de)(de)(de)情(qing)(qing)(qing)況(kuang)(kuang)(kuang)下(xia)(xia)，任(ren)(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)(di)(di)(di)(di)在水(shui)(shui)以(yi)(yi)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.05至約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.6重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)(fan)圍(wei)內(nei)(nei)(nei)的(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)在的(de)(de)(de)情(qing)(qing)(qing)況(kuang)(kuang)(kuang)下(xia)(xia)，任(ren)(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)(di)(di)(di)(di)在水(shui)(shui)以(yi)(yi)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.05至約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.5重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)(fan)圍(wei)內(nei)(nei)(nei)的(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)在的(de)(de)(de)情(qing)(qing)(qing)況(kuang)(kuang)(kuang)下(xia)(xia)，任(ren)(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)(di)(di)(di)(di)在水(shui)(shui)以(yi)(yi)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.05至約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.2重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)(fan)圍(wei)內(nei)(nei)(nei)的(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)在的(de)(de)(de)情(qing)(qing)(qing)況(kuang)(kuang)(kuang)下(xia)(xia)，任(ren)(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)(di)(di)(di)(di)在水(shui)(shui)以(yi)(yi)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.1至約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.5重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)(fan)圍(wei)內(nei)(nei)(nei)的(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)在的(de)(de)(de)情(qing)(qing)(qing)況(kuang)(kuang)(kuang)下(xia)(xia)，任(ren)(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)(di)(di)(di)(di)在水(shui)(shui)以(yi)(yi)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.3至約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.6重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)(fan)圍(wei)內(nei)(nei)(nei)的(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)在的(de)(de)(de)情(qing)(qing)(qing)況(kuang)(kuang)(kuang)下(xia)(xia)，任(ren)(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)(di)(di)(di)(di)在水(shui)(shui)以(yi)(yi)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.2至約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.4重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)(fan)圍(wei)內(nei)(nei)(nei)的(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)在的(de)(de)(de)情(qing)(qing)(qing)況(kuang)(kuang)(kuang)下(xia)(xia)，任(ren)(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)(di)(di)(di)(di)在水(shui)(shui)以(yi)(yi)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.2至約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.5重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)(fan)圍(wei)內(nei)(nei)(nei)的(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)在的(de)(de)(de)情(qing)(qing)(qing)況(kuang)(kuang)(kuang)下(xia)(xia)，任(ren)(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)(di)(di)(di)(di)在水(shui)(shui)以(yi)(yi)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.4重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)的(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)在的(de)(de)(de)情(qing)(qing)(qing)況(kuang)(kuang)(kuang)下(xia)(xia)，任(ren)(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)(di)(di)(di)(di)在水(shui)(shui)以(yi)(yi)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.3重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)的(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)在的(de)(de)(de)情(qing)(qing)(qing)況(kuang)(kuang)(kuang)下(xia)(xia)，任(ren)(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)(di)(di)(di)(di)在水(shui)(shui)以(yi)(yi)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.1重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)的(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)在的(de)(de)(de)情(qing)(qing)(qing)況(kuang)(kuang)(kuang)下(xia)(xia)；以(yi)(yi)產生對應的(de)(de)(de)酸加成鹽，式(shi)(Ia)的(de)(de)(de)化合物。
將所得混合物任(ren)選地冷卻(que)并且根據已知(zhi)方法(fa)，例如通過(guo)溶劑的(de)結晶(jing)或蒸(zheng)發來分(fen)離式(I)的(de)化合物的(de)酸加成鹽。
在本(ben)發明的(de)實(shi)施方(fang)案(an)中，將適(shi)當(dang)選擇(ze)的(de)酸(suan)(任選地，HCl作為氣體、水溶(rong)液或摩(mo)爾溶(rong)液)添(tian)加到(dao)含有(you)式(I)的(de)化合物的(de)有(you)機相/層。在本(ben)發明的(de)另一個實(shi)施方(fang)案(an)中，將含有(you)式(I)的(de)化合物的(de)有(you)機層用適(shi)當(dang)選擇(ze)的(de)有(you)機溶(rong)劑(ji)(諸如異(yi)丙醇、乙酸(suan)異(yi)丙酯、乙醇、甲醇等)稀釋，然后(hou)添(tian)加到(dao)HCl的(de)摩(mo)爾溶(rong)液。
在本(ben)發明的(de)實(shi)施方案中，適當選擇(ze)的(de)酸為HCl水溶液。在本(ben)發明的(de)另一個實(shi)施方案中，適當選擇(ze)的(de)酸為異丙醇(chun)中的(de)HCl氣體。
在(zai)(zai)(zai)(zai)本(ben)發明的(de)(de)實(shi)施方案中(zhong)，將(jiang)異丙(bing)醇(chun)中(zhong)的(de)(de)HCl氣體的(de)(de)混合(he)(he)物(wu)在(zai)(zai)(zai)(zai)約(yue)(yue)15分(fen)(fen)鐘至(zhi)約(yue)(yue)3小時(shi)范圍內(nei)(nei)的(de)(de)時(shi)間段(duan)(或其中(zhong)的(de)(de)任(ren)何(he)時(shi)間量(liang)或時(shi)間范圍)內(nei)(nei)添加到(dao)反(fan)應(ying)混合(he)(he)物(wu)。在(zai)(zai)(zai)(zai)本(ben)發明的(de)(de)另一個實(shi)施方案中(zhong)，將(jiang)異丙(bing)醇(chun)中(zhong)的(de)(de)HCl氣體的(de)(de)混合(he)(he)物(wu)在(zai)(zai)(zai)(zai)約(yue)(yue)15分(fen)(fen)鐘至(zhi)約(yue)(yue)1小時(shi)范圍內(nei)(nei)的(de)(de)時(shi)間段(duan)內(nei)(nei)，例如在(zai)(zai)(zai)(zai)約(yue)(yue)15分(fen)(fen)鐘內(nei)(nei)、在(zai)(zai)(zai)(zai)約(yue)(yue)20分(fen)(fen)鐘內(nei)(nei)、在(zai)(zai)(zai)(zai)約(yue)(yue)30分(fen)(fen)鐘內(nei)(nei)、在(zai)(zai)(zai)(zai)約(yue)(yue)15至(zhi)約(yue)(yue)45分(fen)(fen)鐘內(nei)(nei)、在(zai)(zai)(zai)(zai)約(yue)(yue)20至(zhi)約(yue)(yue)40分(fen)(fen)鐘內(nei)(nei)或在(zai)(zai)(zai)(zai)約(yue)(yue)45至(zhi)約(yue)(yue)60分(fen)(fen)鐘內(nei)(nei)添加到(dao)反(fan)應(ying)混合(he)(he)物(wu)。
在(zai)(zai)本發明(ming)的(de)實施方案中(zhong)，將反應混合物(包(bao)(bao)含(han)(han)哌(pai)甲(jia)酯(zhi)(zhi)和(he)有(you)機溶劑(ji))添加到異(yi)丙(bing)醇中(zhong)的(de)HCl水(shui)溶液的(de)混合物。在(zai)(zai)本發明(ming)的(de)另一個(ge)實施方案中(zhong)，將反應混合物包(bao)(bao)含(han)(han)哌(pai)甲(jia)酯(zhi)(zhi)和(he)有(you)機溶劑(ji))任(ren)選(xuan)(xuan)(xuan)地在(zai)(zai)約15分(fen)鐘至(zhi)約3小(xiao)時(shi)(shi)范(fan)圍(wei)(wei)(wei)(wei)內(nei)的(de)時(shi)(shi)間(jian)段(duan)內(nei)、更任(ren)選(xuan)(xuan)(xuan)地在(zai)(zai)約30分(fen)鐘至(zhi)約2小(xiao)時(shi)(shi)范(fan)圍(wei)(wei)(wei)(wei)內(nei)的(de)時(shi)(shi)間(jian)段(duan)內(nei)、任(ren)選(xuan)(xuan)(xuan)地在(zai)(zai)約45分(fen)鐘至(zhi)約75分(fen)鐘范(fan)圍(wei)(wei)(wei)(wei)內(nei)的(de)時(shi)(shi)間(jian)內(nei)、任(ren)選(xuan)(xuan)(xuan)地在(zai)(zai)約1小(xiao)時(shi)(shi)至(zhi)2小(xiao)時(shi)(shi)范(fan)圍(wei)(wei)(wei)(wei)內(nei)的(de)時(shi)(shi)間(jian)內(nei)，或(huo)(huo)其中(zhong)的(de)任(ren)何時(shi)(shi)間(jian)量或(huo)(huo)范(fan)圍(wei)(wei)(wei)(wei)內(nei)連續地或(huo)(huo)通過多(duo)個(ge)批次添加到異(yi)丙(bing)醇中(zhong)的(de)HCl水(shui)溶液的(de)混合物。
式(I)的化合物或式(Ia)的化合物(例如，式(I)的化合物的鹽酸鹽)可在以下情況下根據已知方法進一步純化，例如通過適當選擇的溶劑或溶劑的混合物(諸如C1-4烷基醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇等)、乙酸異丙酯、C1-4烷基醇和(he)(he)乙(yi)酸(suan)異(yi)丙酯(zhi)(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)混合物(例如，甲醇和(he)(he)乙(yi)酸(suan)異(yi)丙酯(zhi)(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)混合物、乙(yi)醇和(he)(he)乙(yi)酸(suan)異(yi)丙酯(zhi)(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)混合物、異(yi)丙醇和(he)(he)乙(yi)酸(suan)異(yi)丙酯(zhi)(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)混合物等)等)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)結晶；任(ren)(ren)選(xuan)(xuan)地(di)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)水(shui)(shui)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)存(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)下(xia)，其中水(shui)(shui)以(yi)(yi)例如約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.05和(he)(he)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)1.0重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)(dang)(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)(fan)圍內(nei)(nei)(nei)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(相對于式(I-A)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)化合物的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang))，任(ren)(ren)選(xuan)(xuan)地(di)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)水(shui)(shui)以(yi)(yi)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.05至(zhi)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.8重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)(dang)(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)(fan)圍內(nei)(nei)(nei)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)情(qing)(qing)(qing)況(kuang)(kuang)(kuang)下(xia)，任(ren)(ren)選(xuan)(xuan)地(di)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)水(shui)(shui)以(yi)(yi)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.05至(zhi)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.6重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)(dang)(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)(fan)圍內(nei)(nei)(nei)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)情(qing)(qing)(qing)況(kuang)(kuang)(kuang)下(xia)，任(ren)(ren)選(xuan)(xuan)地(di)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)水(shui)(shui)以(yi)(yi)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.05至(zhi)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.5重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)(dang)(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)(fan)圍內(nei)(nei)(nei)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)情(qing)(qing)(qing)況(kuang)(kuang)(kuang)下(xia)，任(ren)(ren)選(xuan)(xuan)地(di)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)水(shui)(shui)以(yi)(yi)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.05至(zhi)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.2重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)(dang)(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)(fan)圍內(nei)(nei)(nei)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)情(qing)(qing)(qing)況(kuang)(kuang)(kuang)下(xia)，任(ren)(ren)選(xuan)(xuan)地(di)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)水(shui)(shui)以(yi)(yi)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.1至(zhi)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.5重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)(dang)(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)(fan)圍內(nei)(nei)(nei)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)情(qing)(qing)(qing)況(kuang)(kuang)(kuang)下(xia)，任(ren)(ren)選(xuan)(xuan)地(di)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)水(shui)(shui)以(yi)(yi)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.3至(zhi)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.6重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)(dang)(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)(fan)圍內(nei)(nei)(nei)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)情(qing)(qing)(qing)況(kuang)(kuang)(kuang)下(xia)，任(ren)(ren)選(xuan)(xuan)地(di)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)水(shui)(shui)以(yi)(yi)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.2至(zhi)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.5重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)(dang)(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)(fan)圍內(nei)(nei)(nei)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)情(qing)(qing)(qing)況(kuang)(kuang)(kuang)下(xia)，任(ren)(ren)選(xuan)(xuan)地(di)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)水(shui)(shui)以(yi)(yi)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.2至(zhi)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.4重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)(dang)(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)(fan)圍內(nei)(nei)(nei)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)情(qing)(qing)(qing)況(kuang)(kuang)(kuang)下(xia)，任(ren)(ren)選(xuan)(xuan)地(di)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)水(shui)(shui)以(yi)(yi)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.4重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)(dang)(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)情(qing)(qing)(qing)況(kuang)(kuang)(kuang)下(xia)，任(ren)(ren)選(xuan)(xuan)地(di)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)水(shui)(shui)以(yi)(yi)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.3重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)(dang)(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)情(qing)(qing)(qing)況(kuang)(kuang)(kuang)下(xia)，任(ren)(ren)選(xuan)(xuan)地(di)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)水(shui)(shui)以(yi)(yi)約(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)(yue)0.1重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)(dang)(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)情(qing)(qing)(qing)況(kuang)(kuang)(kuang)下(xia)。
在(zai)(zai)某些實施方案中(zhong)，式(Ia)的(de)(de)(de)化合物(例如(ru)，式(I)的(de)(de)(de)化合物的(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)酸鹽(yan)(yan)(yan)(yan)、任(ren)(ren)(ren)選(xuan)(xuan)(xuan)地(di)為di-蘇型-哌甲酯的(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)酸鹽(yan)(yan)(yan)(yan)、任(ren)(ren)(ren)選(xuan)(xuan)(xuan)地(di)為dex-哌甲酯的(de)(de)(de)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)酸鹽(yan)(yan)(yan)(yan))任(ren)(ren)(ren)選(xuan)(xuan)(xuan)地(di)在(zai)(zai)水(shui)的(de)(de)(de)存在(zai)(zai)下從適當選(xuan)(xuan)(xuan)擇的(de)(de)(de)溶劑(ji)(ji)或溶劑(ji)(ji)的(de)(de)(de)混合物重(zhong)(zhong)結(jie)晶，如(ru)上所述，其(qi)中(zhong)重(zhong)(zhong)結(jie)晶還(huan)任(ren)(ren)(ren)選(xuan)(xuan)(xuan)地(di)包(bao)括重(zhong)(zhong)結(jie)晶混合物在(zai)(zai)約(yue)(yue)(yue)回流溫(wen)度(du)下(例如(ru)，在(zai)(zai)約(yue)(yue)(yue)30℃至約(yue)(yue)(yue)85℃范(fan)(fan)(fan)圍內的(de)(de)(de)溫(wen)度(du)下，任(ren)(ren)(ren)選(xuan)(xuan)(xuan)地(di)在(zai)(zai)約(yue)(yue)(yue)45℃至約(yue)(yue)(yue)65℃范(fan)(fan)(fan)圍內的(de)(de)(de)溫(wen)度(du)下，任(ren)(ren)(ren)選(xuan)(xuan)(xuan)地(di)在(zai)(zai)約(yue)(yue)(yue)55℃下)的(de)(de)(de)蒸餾，以移除約(yue)(yue)(yue)20％和約(yue)(yue)(yue)65％的(de)(de)(de)重(zhong)(zhong)結(jie)晶溶劑(ji)(ji)體積(ji)或其(qi)中(zhong)任(ren)(ren)(ren)何量或范(fan)(fan)(fan)圍，任(ren)(ren)(ren)選(xuan)(xuan)(xuan)地(di)移除約(yue)(yue)(yue)30％和約(yue)(yue)(yue)50％之間的(de)(de)(de)重(zhong)(zhong)結(jie)晶溶劑(ji)(ji)體積(ji)，任(ren)(ren)(ren)選(xuan)(xuan)(xuan)地(di)移除約(yue)(yue)(yue)35％至約(yue)(yue)(yue)40％之間的(de)(de)(de)重(zhong)(zhong)結(jie)晶溶劑(ji)(ji)體積(ji)。
雖然不旨(zhi)在(zai)權威(wei)性地作(zuo)(zuo)為(wei)(wei)(wei)任何(he)給(gei)定反應或重(zhong)結(jie)晶(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)參數對分(fen)離產(chan)(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)物(wu)(wu)(wu)理(li)特性或產(chan)(chan)(chan)率的(de)(de)(de)(de)(de)(de)影(ying)(ying)響，并且(qie)不受(shou)任何(he)提(ti)出理(li)論(lun)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)約束，但從理(li)論(lun)上講，將(jiang)(jiang)更(geng)(geng)高量(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)水添加到重(zhong)結(jie)晶(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)混(hun)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)導(dao)致作(zuo)(zuo)為(wei)(wei)(wei)固(gu)體(ti)(ti)(ti)(例如，作(zuo)(zuo)為(wei)(wei)(wei)結(jie)晶(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)固(gu)體(ti)(ti)(ti))的(de)(de)(de)(de)(de)(de)分(fen)離化(hua)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)較大粒(li)(li)度(du)。然而(er)(er)，添加更(geng)(geng)高量(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)水也可導(dao)致降(jiang)低(di)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)產(chan)(chan)(chan)率，因(yin)為(wei)(wei)(wei)產(chan)(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu)在(zai)水中的(de)(de)(de)(de)(de)(de)溶(rong)解度(du)可導(dao)致剩余的(de)(de)(de)(de)(de)(de)大量(liang)剩余的(de)(de)(de)(de)(de)(de)產(chan)(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu)溶(rong)解在(zai)重(zhong)結(jie)晶(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)溶(rong)劑混(hun)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)中，而(er)(er)不是沉(chen)淀為(wei)(wei)(wei)固(gu)體(ti)(ti)(ti)(任選地為(wei)(wei)(wei)結(jie)晶(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)固(gu)體(ti)(ti)(ti))。因(yin)此，在(zai)本(ben)(ben)發(fa)明(ming)(ming)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)某些實施(shi)方(fang)案中，將(jiang)(jiang)重(zhong)結(jie)晶(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)混(hun)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)蒸餾(liu)以(yi)移(yi)除(chu)重(zhong)結(jie)晶(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)溶(rong)劑混(hun)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)一部(bu)分(fen)(包括水的(de)(de)(de)(de)(de)(de)一部(bu)分(fen))，以(yi)產(chan)(chan)(chan)生產(chan)(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu)作(zuo)(zuo)為(wei)(wei)(wei)固(gu)體(ti)(ti)(ti)，任選地作(zuo)(zuo)為(wei)(wei)(wei)結(jie)晶(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)固(gu)體(ti)(ti)(ti)，其中將(jiang)(jiang)產(chan)(chan)(chan)率和/或粒(li)(li)度(du)優化(hua)和/或平衡以(yi)滿足(zu)任何(he)所(suo)需的(de)(de)(de)(de)(de)(de)規格(ge)。在(zai)本(ben)(ben)發(fa)明(ming)(ming)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)另一個實施(shi)方(fang)案中，將(jiang)(jiang)重(zhong)結(jie)晶(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)混(hun)合(he)(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)蒸餾(liu)以(yi)移(yi)除(chu)重(zhong)結(jie)晶(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)溶(rong)劑的(de)(de)(de)(de)(de)(de)一部(bu)分(fen)(包括水的(de)(de)(de)(de)(de)(de)一部(bu)分(fen))，如本(ben)(ben)文所(suo)述，以(yi)產(chan)(chan)(chan)生產(chan)(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu)作(zuo)(zuo)為(wei)(wei)(wei)固(gu)體(ti)(ti)(ti)，任選地作(zuo)(zuo)為(wei)(wei)(wei)結(jie)晶(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)固(gu)體(ti)(ti)(ti)，而(er)(er)不影(ying)(ying)響(例如，降(jiang)低(di)或增(zeng)加)分(fen)離產(chan)(chan)(chan)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)粒(li)(li)度(du)。
本發明還涉及用于制備式(IA)的(de)化合物的(de)方法，例(li)如，如以下(xia)方案2中(zhong)所示。
方案2
步驟A：
因此(ci)，根(gen)據如例(li)如以(yi)上(shang)方(fang)案(an)1中(zhong)所述的(de)(de)方(fang)法，在約(yue)22℃至(zhi)約(yue)90℃范圍內的(de)(de)溫度(或其中(zhong)的(de)(de)任何量或范圍)下使式(shi)(I-A)的(de)(de)化(hua)合物(wu)(wu)(即(ji)，2-苯基-2-(哌啶-2-基)乙酸(也稱為利他林酸))、或其立體異構(gou)體、或其立體異構(gou)體的(de)(de)混(hun)(hun)合物(wu)(wu)、或其藥學(xue)上(shang)可接受的(de)(de)鹽與碳酸二甲酯反應以(yi)形(xing)成反應混(hun)(hun)合物(wu)(wu)，向(xiang)該混(hun)(hun)合物(wu)(wu)添(tian)加甲醇，并且向(xiang)該混(hun)(hun)合物(wu)(wu)添(tian)加硫(liu)(liu)酸；以(yi)在產物(wu)(wu)混(hun)(hun)合物(wu)(wu)中(zhong)產生對應的(de)(de)式(shi)(I-S)的(de)(de)化(hua)合物(wu)(wu)(即(ji)，式(shi)(I-A)的(de)(de)化(hua)合物(wu)(wu)的(de)(de)對應硫(liu)(liu)酸鹽)。
步驟B：
首(shou)先向產物(wu)混(hun)合(he)物(wu)(由(you)利他林酸(suan)與(yu)DMC在甲醇(chun)(chun)和硫(liu)酸(suan)的(de)(de)存在下的(de)(de)反(fan)應制得)任(ren)選地以約(yue)4.0至約(yue)25.0摩(mo)爾(er)(er)當(dang)(dang)量(liang)范圍(wei)內(nei)的(de)(de)量(liang)(相對于利他林酸(suan)的(de)(de)摩(mo)爾(er)(er)數)、任(ren)選地以約(yue)5.5至約(yue)15.0摩(mo)爾(er)(er)當(dang)(dang)量(liang)范圍(wei)內(nei)的(de)(de)量(liang)、任(ren)選地以約(yue)7.0摩(mo)爾(er)(er)當(dang)(dang)量(liang)至約(yue)12.0摩(mo)爾(er)(er)當(dang)(dang)量(liang)范圍(wei)內(nei)的(de)(de)量(liang)添加適當(dang)(dang)選擇的(de)(de)有機(ji)溶劑(ji)，諸如乙酸(suan)異(yi)丙(bing)(bing)酯、異(yi)丙(bing)(bing)醇(chun)(chun)、乙醇(chun)(chun)、甲醇(chun)(chun)等或它們(men)的(de)(de)混(hun)合(he)物(wu)，任(ren)選地為乙酸(suan)異(yi)丙(bing)(bing)酯；
然(ran)后與適(shi)當選擇的酸(suan)(suan)(suan)(諸如(ru)鹽(yan)酸(suan)(suan)(suan)(HCl)、硫酸(suan)(suan)(suan)、磷酸(suan)(suan)(suan)、乙酸(suan)(suan)(suan)、氫(qing)溴酸(suan)(suan)(suan)、蘋果酸(suan)(suan)(suan)、檸檬酸(suan)(suan)(suan)、酒石酸(suan)(suan)(suan)等，任選地為(wei)HCl，例如(ru)HCl氣體、HCl水溶(rong)(rong)液、或(huo)適(shi)當選擇溶(rong)(rong)劑(ji)中的HCl的摩爾溶(rong)(rong)液)在以下(xia)情況下(xia)反應；
任(ren)選(xuan)(xuan)地(di)(di)(di)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)水(shui)(shui)(shui)(shui)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)存(cun)(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)下(xia)(xia)，任(ren)選(xuan)(xuan)地(di)(di)(di)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)水(shui)(shui)(shui)(shui)以(yi)(yi)(yi)約(yue)0.05至(zhi)(zhi)約(yue)1.0重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)圍(wei)(wei)內(nei)(nei)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(相對(dui)(dui)于式(I-A)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)化(hua)合(he)(he)物(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang))存(cun)(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)情(qing)(qing)(qing)況下(xia)(xia)，任(ren)選(xuan)(xuan)地(di)(di)(di)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)水(shui)(shui)(shui)(shui)以(yi)(yi)(yi)約(yue)0.05至(zhi)(zhi)約(yue)0.8重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)圍(wei)(wei)內(nei)(nei)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)情(qing)(qing)(qing)況下(xia)(xia)，任(ren)選(xuan)(xuan)地(di)(di)(di)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)水(shui)(shui)(shui)(shui)以(yi)(yi)(yi)約(yue)0.1至(zhi)(zhi)約(yue)0.6重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)圍(wei)(wei)內(nei)(nei)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)情(qing)(qing)(qing)況下(xia)(xia)，任(ren)選(xuan)(xuan)地(di)(di)(di)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)水(shui)(shui)(shui)(shui)以(yi)(yi)(yi)約(yue)0.05至(zhi)(zhi)約(yue)0.5重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)圍(wei)(wei)內(nei)(nei)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)情(qing)(qing)(qing)況下(xia)(xia)，任(ren)選(xuan)(xuan)地(di)(di)(di)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)水(shui)(shui)(shui)(shui)以(yi)(yi)(yi)約(yue)0.05至(zhi)(zhi)約(yue)0.2重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)圍(wei)(wei)內(nei)(nei)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)情(qing)(qing)(qing)況下(xia)(xia)，任(ren)選(xuan)(xuan)地(di)(di)(di)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)水(shui)(shui)(shui)(shui)以(yi)(yi)(yi)約(yue)0.1至(zhi)(zhi)約(yue)0.5重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)圍(wei)(wei)內(nei)(nei)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)情(qing)(qing)(qing)況下(xia)(xia)，任(ren)選(xuan)(xuan)地(di)(di)(di)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)水(shui)(shui)(shui)(shui)以(yi)(yi)(yi)約(yue)0.3至(zhi)(zhi)約(yue)0.6重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)圍(wei)(wei)內(nei)(nei)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)情(qing)(qing)(qing)況下(xia)(xia)，任(ren)選(xuan)(xuan)地(di)(di)(di)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)水(shui)(shui)(shui)(shui)以(yi)(yi)(yi)約(yue)0.2至(zhi)(zhi)約(yue)0.5重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)圍(wei)(wei)內(nei)(nei)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)情(qing)(qing)(qing)況下(xia)(xia)，任(ren)選(xuan)(xuan)地(di)(di)(di)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)水(shui)(shui)(shui)(shui)以(yi)(yi)(yi)約(yue)0.2至(zhi)(zhi)約(yue)0.4重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)圍(wei)(wei)內(nei)(nei)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)情(qing)(qing)(qing)況下(xia)(xia)，任(ren)選(xuan)(xuan)地(di)(di)(di)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)水(shui)(shui)(shui)(shui)以(yi)(yi)(yi)約(yue)0.4重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)情(qing)(qing)(qing)況下(xia)(xia)，任(ren)選(xuan)(xuan)地(di)(di)(di)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)水(shui)(shui)(shui)(shui)以(yi)(yi)(yi)約(yue)0.3重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)情(qing)(qing)(qing)況下(xia)(xia)，任(ren)選(xuan)(xuan)地(di)(di)(di)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)水(shui)(shui)(shui)(shui)以(yi)(yi)(yi)約(yue)0.1重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)情(qing)(qing)(qing)況下(xia)(xia)；以(yi)(yi)(yi)產生對(dui)(dui)應的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)酸加成鹽，式(Ia)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)化(hua)合(he)(he)物(wu)。
任選地(di)，式(I)的化(hua)合物的酸加成鹽根(gen)據已知方法，例(li)如通過(guo)溶(rong)劑的結晶或蒸發來分離。
在(zai)本發明的(de)(de)(de)實施方案(an)中，將反應(ying)混合(he)物(包(bao)(bao)含哌(pai)甲(jia)酯硫酸(suan)鹽和有機(ji)溶劑)添加到異(yi)丙(bing)醇中的(de)(de)(de)HCl水(shui)溶液的(de)(de)(de)混合(he)物。在(zai)本發明的(de)(de)(de)另一個(ge)實施方案(an)中，將反應(ying)混合(he)物包(bao)(bao)含哌(pai)甲(jia)酯硫酸(suan)鹽和有機(ji)溶劑)任(ren)選地在(zai)約(yue)(yue)15分鐘(zhong)至(zhi)(zhi)約(yue)(yue)3小時(shi)范(fan)圍(wei)(wei)內(nei)(nei)(nei)的(de)(de)(de)時(shi)間段(duan)內(nei)(nei)(nei)、更任(ren)選地在(zai)約(yue)(yue)30分鐘(zhong)至(zhi)(zhi)約(yue)(yue)2小時(shi)范(fan)圍(wei)(wei)內(nei)(nei)(nei)的(de)(de)(de)時(shi)間段(duan)內(nei)(nei)(nei)、任(ren)選地在(zai)約(yue)(yue)45分鐘(zhong)至(zhi)(zhi)約(yue)(yue)75分鐘(zhong)范(fan)圍(wei)(wei)內(nei)(nei)(nei)的(de)(de)(de)時(shi)間內(nei)(nei)(nei)、任(ren)選地在(zai)約(yue)(yue)1小時(shi)至(zhi)(zhi)2小時(shi)范(fan)圍(wei)(wei)內(nei)(nei)(nei)的(de)(de)(de)時(shi)間內(nei)(nei)(nei)，或(huo)其中的(de)(de)(de)任(ren)何時(shi)間量或(huo)范(fan)圍(wei)(wei)內(nei)(nei)(nei)連續(xu)地或(huo)通過多個(ge)批次添加到異(yi)丙(bing)醇中的(de)(de)(de)HCl水(shui)溶液的(de)(de)(de)混合(he)物。
式(I)的化合物或式(Ia)的化合物(例如，式(I)的化合物的鹽酸鹽)可在以下情況下根據已知方法進一步純化，例如通過適當選擇的溶劑或溶劑的混合物(諸如C1-4醇(例如，甲醇、乙醇、異丙醇等)、乙酸異丙酯、C1-4烷基醇和乙(yi)酸異(yi)丙酯(zhi)的(de)(de)(de)(de)混合(he)(he)物(wu)(wu)(例如，甲醇和乙(yi)酸異(yi)丙酯(zhi)的(de)(de)(de)(de)混合(he)(he)物(wu)(wu)、乙(yi)醇和乙(yi)酸異(yi)丙酯(zhi)的(de)(de)(de)(de)混合(he)(he)物(wu)(wu)、異(yi)丙醇和乙(yi)酸異(yi)丙酯(zhi)的(de)(de)(de)(de)混合(he)(he)物(wu)(wu)等(deng)))的(de)(de)(de)(de)重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)結晶；任(ren)(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)(di)(di)(di)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)水(shui)的(de)(de)(de)(de)存(cun)(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)下(xia)(xia)(xia)，其(qi)中水(shui)以(yi)(yi)(yi)(yi)例如約(yue)(yue)(yue)(yue)0.05和約(yue)(yue)(yue)(yue)1.0重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)(fan)圍(wei)內(nei)(nei)的(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)(相對(dui)于式(shi)(I-A)的(de)(de)(de)(de)化合(he)(he)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang))，任(ren)(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)(di)(di)(di)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)水(shui)以(yi)(yi)(yi)(yi)約(yue)(yue)(yue)(yue)0.05至(zhi)約(yue)(yue)(yue)(yue)0.8重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)(fan)圍(wei)內(nei)(nei)的(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)的(de)(de)(de)(de)情(qing)況(kuang)下(xia)(xia)(xia)，任(ren)(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)(di)(di)(di)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)水(shui)以(yi)(yi)(yi)(yi)約(yue)(yue)(yue)(yue)0.05至(zhi)約(yue)(yue)(yue)(yue)0.6重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)(fan)圍(wei)內(nei)(nei)的(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)的(de)(de)(de)(de)情(qing)況(kuang)下(xia)(xia)(xia)，任(ren)(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)(di)(di)(di)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)水(shui)以(yi)(yi)(yi)(yi)約(yue)(yue)(yue)(yue)0.05至(zhi)約(yue)(yue)(yue)(yue)0.5重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)(fan)圍(wei)內(nei)(nei)的(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)的(de)(de)(de)(de)情(qing)況(kuang)下(xia)(xia)(xia)，任(ren)(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)(di)(di)(di)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)水(shui)以(yi)(yi)(yi)(yi)約(yue)(yue)(yue)(yue)0.05至(zhi)約(yue)(yue)(yue)(yue)0.2重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)(fan)圍(wei)內(nei)(nei)的(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)的(de)(de)(de)(de)情(qing)況(kuang)下(xia)(xia)(xia)，任(ren)(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)(di)(di)(di)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)水(shui)以(yi)(yi)(yi)(yi)約(yue)(yue)(yue)(yue)0.1至(zhi)約(yue)(yue)(yue)(yue)0.5重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)(fan)圍(wei)內(nei)(nei)的(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)的(de)(de)(de)(de)情(qing)況(kuang)下(xia)(xia)(xia)，任(ren)(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)(di)(di)(di)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)水(shui)以(yi)(yi)(yi)(yi)約(yue)(yue)(yue)(yue)0.3至(zhi)約(yue)(yue)(yue)(yue)0.6重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)(fan)圍(wei)內(nei)(nei)的(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)的(de)(de)(de)(de)情(qing)況(kuang)下(xia)(xia)(xia)，任(ren)(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)(di)(di)(di)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)水(shui)以(yi)(yi)(yi)(yi)約(yue)(yue)(yue)(yue)0.2至(zhi)約(yue)(yue)(yue)(yue)0.5重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)(fan)圍(wei)內(nei)(nei)的(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)的(de)(de)(de)(de)情(qing)況(kuang)下(xia)(xia)(xia)，任(ren)(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)(di)(di)(di)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)水(shui)以(yi)(yi)(yi)(yi)約(yue)(yue)(yue)(yue)0.2至(zhi)約(yue)(yue)(yue)(yue)0.4重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)(fan)圍(wei)內(nei)(nei)的(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)的(de)(de)(de)(de)情(qing)況(kuang)下(xia)(xia)(xia)，任(ren)(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)(di)(di)(di)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)水(shui)以(yi)(yi)(yi)(yi)約(yue)(yue)(yue)(yue)0.4重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)的(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)的(de)(de)(de)(de)情(qing)況(kuang)下(xia)(xia)(xia)，任(ren)(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)(di)(di)(di)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)水(shui)以(yi)(yi)(yi)(yi)約(yue)(yue)(yue)(yue)0.3重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)的(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)的(de)(de)(de)(de)情(qing)況(kuang)下(xia)(xia)(xia)，任(ren)(ren)(ren)選(xuan)地(di)(di)(di)(di)(di)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)水(shui)以(yi)(yi)(yi)(yi)約(yue)(yue)(yue)(yue)0.1重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)的(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)存(cun)(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)(zai)的(de)(de)(de)(de)情(qing)況(kuang)下(xia)(xia)(xia)。
在(zai)(zai)某些(xie)實施方案中(zhong)(zhong)，式(shi)(Ia)的(de)(de)(de)化(hua)(hua)合物(例如(ru)，式(shi)(I)的(de)(de)(de)化(hua)(hua)合物的(de)(de)(de)鹽(yan)酸鹽(yan)、任(ren)選(xuan)地為di-蘇型-哌甲(jia)(jia)酯的(de)(de)(de)鹽(yan)酸鹽(yan)、任(ren)選(xuan)地為dex-哌甲(jia)(jia)酯的(de)(de)(de)鹽(yan)酸鹽(yan))任(ren)選(xuan)地在(zai)(zai)水的(de)(de)(de)存在(zai)(zai)下(xia)從適當選(xuan)擇的(de)(de)(de)溶(rong)劑或(huo)溶(rong)劑的(de)(de)(de)混合物重(zhong)結晶(jing)，如(ru)上所述，其(qi)中(zhong)(zhong)重(zhong)結晶(jing)還任(ren)選(xuan)地包括重(zhong)結晶(jing)混合物在(zai)(zai)約(yue)(yue)(yue)回流溫(wen)度(du)下(xia)(例如(ru)，在(zai)(zai)約(yue)(yue)(yue)30℃至(zhi)約(yue)(yue)(yue)85℃范圍(wei)內(nei)的(de)(de)(de)溫(wen)度(du)下(xia)，任(ren)選(xuan)地在(zai)(zai)約(yue)(yue)(yue)45℃至(zhi)約(yue)(yue)(yue)65℃范圍(wei)內(nei)的(de)(de)(de)溫(wen)度(du)下(xia)，任(ren)選(xuan)地在(zai)(zai)約(yue)(yue)(yue)55℃下(xia))的(de)(de)(de)蒸餾，以(yi)移除約(yue)(yue)(yue)20％和約(yue)(yue)(yue)65％的(de)(de)(de)重(zhong)結晶(jing)溶(rong)劑體積或(huo)其(qi)中(zhong)(zhong)任(ren)何量(liang)或(huo)范圍(wei)，任(ren)選(xuan)地移除約(yue)(yue)(yue)30％和約(yue)(yue)(yue)50％之間的(de)(de)(de)重(zhong)結晶(jing)溶(rong)劑體積，任(ren)選(xuan)地移除約(yue)(yue)(yue)35％至(zhi)約(yue)(yue)(yue)40％之間的(de)(de)(de)重(zhong)結晶(jing)溶(rong)劑體積。
在(zai)本發(fa)明的(de)實施方(fang)案(an)中，適當(dang)選擇的(de)酸為HCl水溶液。在(zai)本發(fa)明的(de)另(ling)一個實施方(fang)案(an)中，適當(dang)選擇的(de)酸為異丙醇中的(de)HCl氣體。
雖(sui)然不旨在(zai)權威性(xing)地作為反(fan)應(ying)的(de)(de)(de)(de)(de)機制(zhi)或(huo)(huo)反(fan)應(ying)的(de)(de)(de)(de)(de)任何(he)關鍵參數的(de)(de)(de)(de)(de)標識，但碳酸(suan)(suan)二甲酯與甲醇(chun)(chun)的(de)(de)(de)(de)(de)比(bi)率和(he)硫(liu)酸(suan)(suan)的(de)(de)(de)(de)(de)量各自被(bei)確定以影(ying)響產(chan)(chan)物(wu)和(he)起始材料的(de)(de)(de)(de)(de)產(chan)(chan)物(wu)產(chan)(chan)率、反(fan)應(ying)速率和(he)物(wu)理操縱。從理論上講(jiang)，在(zai)無論如何(he)都(dou)不由(you)此限制(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)情況下，結(jie)合硫(liu)酸(suan)(suan)使用(yong)甲醇(chun)(chun)也增加反(fan)應(ying)轉(zhuan)化的(de)(de)(de)(de)(de)速率。另(ling)外(wai)，結(jie)合硫(liu)酸(suan)(suan)使用(yong)甲醇(chun)(chun)產(chan)(chan)生反(fan)應(ying)混(hun)合物(wu)，該(gai)反(fan)應(ying)混(hun)合物(wu)表現出有(you)利的(de)(de)(de)(de)(de)攪拌特性(xing)，同(tong)時使反(fan)應(ying)容器中的(de)(de)(de)(de)(de)吞吐(tu)量最大化并且(qie)避免起始材料和(he)/或(huo)(huo)產(chan)(chan)物(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)自發結(jie)晶(jing)或(huo)(huo)沉淀。因此，本發明的(de)(de)(de)(de)(de)方法有(you)利地適(shi)于大規模(mo)和(he)/或(huo)(huo)商(shang)業制(zhi)造。
在實施方案中，本發(fa)明涉(she)及用于(yu)使di-蘇型-鹽酸(suan)哌(pai)甲酯重結晶的(de)方法；
其中重結晶的(de)(de)di-蘇型-鹽(yan)酸哌甲(jia)酯包含總共小于約0.1面積％的(de)(de)雜質(zhi)化合物(wu)(wu)，所述雜質(zhi)化合物(wu)(wu)選(xuan)自：式(IMP-5)的(de)(de)雜質(zhi)化合物(wu)(wu)、式(IMP-6)的(de)(de)雜質(zhi)化合物(wu)(wu)、式(IMP-15)的(de)(de)雜質(zhi)化合物(wu)(wu)、式(IMP-16)的(de)(de)雜質(zhi)化合物(wu)(wu)，以(yi)及它們的(de)(de)混合物(wu)(wu)，所述方法(fa)包括以(yi)下步驟：
(a)使di-蘇型-鹽酸哌甲酯溶解于有機(ji)溶劑和水的(de)(de)混(hun)合(he)物中，其(qi)(qi)中有機(ji)溶劑選(xuan)自：乙醇和異丙(bing)醇，并且其(qi)(qi)中水以(yi)約(yue)0.05重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)(dang)(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)至(zhi)約(yue)0.6重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)(dang)(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)圍(wei)內的(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)，或其(qi)(qi)中任何量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)或范(fan)圍(wei)(任選(xuan)地(di)以(yi)約(yue)0.1重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)(dang)(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)至(zhi)約(yue)0.5重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)(dang)(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)圍(wei)內的(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)，任選(xuan)地(di)以(yi)約(yue)0.2重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)(dang)(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)至(zhi)約(yue)0.4重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)(dang)(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)圍(wei)內的(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)，任選(xuan)地(di)以(yi)約(yue)0.3重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)(dang)(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)的(de)(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)(liang))存在；
(b)將混(hun)合(he)物加熱至(zhi)約回流溫度；
(c)以體積計，任(ren)(ren)選地(di)蒸(zheng)餾出約(yue)(yue)20％和約(yue)(yue)65％之間(jian)(任(ren)(ren)選地(di)在約(yue)(yue)30％和約(yue)(yue)50％之間(jian)，任(ren)(ren)選地(di)在約(yue)(yue)35％和約(yue)(yue)40％之間(jian))，或其中任(ren)(ren)何量(liang)或范圍的有機(ji)溶劑與(yu)水(shui)的混合物；
(d)將混合物冷(leng)卻至小于約室溫的(de)溫度；以及
(e)分離di-蘇型-哌甲酯(zhi)作為(wei)固體。
在實施方案中，本(ben)發明涉及用于使di-蘇型(xing)-鹽酸哌(pai)甲酯重(zhong)結晶的方法，包括(kuo)以下步(bu)驟：
(a)使di-蘇型-鹽酸哌甲酯溶解于有機溶劑和水的混合物中(zhong)，其(qi)中(zhong)有機溶劑選自：乙醇和異丙醇，并且其(qi)中(zhong)水以約0.1重(zhong)(zhong)量/重(zhong)(zhong)量當量至(zhi)(zhi)約0.6重(zhong)(zhong)量/重(zhong)(zhong)量當量范(fan)圍(wei)(wei)內的量，或(huo)其(qi)中(zhong)任何量或(huo)范(fan)圍(wei)(wei)(任選地以約0.1重(zhong)(zhong)量/重(zhong)(zhong)量當量至(zhi)(zhi)約0.5重(zhong)(zhong)量/重(zhong)(zhong)量當量范(fan)圍(wei)(wei)內的量，任選地以約0.2重(zhong)(zhong)量/重(zhong)(zhong)量當量至(zhi)(zhi)約0.4重(zhong)(zhong)量/重(zhong)(zhong)量當量范(fan)圍(wei)(wei)內的量，任選地以約0.3重(zhong)(zhong)量/重(zhong)(zhong)量當量的量)存在；
(b)將混合物加(jia)熱至約回流溫度；
(c)以體積計，任(ren)(ren)選(xuan)地蒸餾出約(yue)20％和(he)約(yue)65％之(zhi)間(任(ren)(ren)選(xuan)地在約(yue)30％和(he)約(yue)50％之(zhi)間，任(ren)(ren)選(xuan)地在約(yue)35％和(he)約(yue)40％之(zhi)間)，或其(qi)中任(ren)(ren)何(he)量或范圍的(de)有機溶劑與水的(de)混合(he)物；
(d)將混合物冷卻至小于(yu)約室(shi)溫的溫度(du)；以(yi)及
(e)分(fen)離di-蘇(su)型-哌甲酯作(zuo)為固(gu)體。
在實施方(fang)案中，本發(fa)明(ming)涉及用于使di-蘇型-鹽酸哌甲酯(zhi)重結晶的(de)(de)方(fang)法，其中(a)水的(de)(de)量(liang)和/或(b)蒸餾出的(de)(de)有機溶(rong)劑與水的(de)(de)混合物(wu)(即，重結晶溶(rong)劑)的(de)(de)量(liang)被控制以使分(fen)離的(de)(de)di-蘇型-哌甲酯(zhi)地產率最大化并且/或者控制作為(wei)固體(ti)，任(ren)選地作為(wei)結晶固體(ti)的(de)(de)分(fen)離的(de)(de)di-蘇型-哌甲酯(zhi)的(de)(de)粒度。
在實施方(fang)案中，本發明(ming)涉(she)及(ji)用于使dex-鹽酸哌(pai)甲(jia)酯重結晶(jing)的方(fang)法(fa)，包括以(yi)下步驟：
(a)使dex-鹽酸哌甲(jia)酯溶解于有機溶劑(ji)和水(shui)的(de)混合物中(zhong)(zhong)，其中(zhong)(zhong)有機溶劑(ji)選自：乙醇和異丙醇，并且其中(zhong)(zhong)水(shui)以(yi)約(yue)(yue)(yue)0.05重(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)當量(liang)(liang)(liang)(liang)至約(yue)(yue)(yue)0.6重(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)當量(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)(fan)圍(wei)內的(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)，或其中(zhong)(zhong)任(ren)(ren)何量(liang)(liang)(liang)(liang)或范(fan)(fan)圍(wei)(任(ren)(ren)選地以(yi)約(yue)(yue)(yue)0.1重(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)當量(liang)(liang)(liang)(liang)至約(yue)(yue)(yue)0.5重(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)當量(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)(fan)圍(wei)內的(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)，任(ren)(ren)選地以(yi)約(yue)(yue)(yue)0.2重(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)當量(liang)(liang)(liang)(liang)至約(yue)(yue)(yue)0.4重(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)當量(liang)(liang)(liang)(liang)范(fan)(fan)圍(wei)內的(de)量(liang)(liang)(liang)(liang)，任(ren)(ren)選地以(yi)約(yue)(yue)(yue)0.3重(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)當量(liang)(liang)(liang)(liang)的(de)量(liang)(liang)(liang)(liang))存在；
(b)將混合物加熱至約回流溫度(du)；
(c)以體積(ji)計，任選(xuan)地蒸餾出約(yue)(yue)20％和(he)約(yue)(yue)65％之間(jian)(jian)(jian)(任選(xuan)地在約(yue)(yue)30％和(he)約(yue)(yue)50％之間(jian)(jian)(jian)，任選(xuan)地在約(yue)(yue)35％和(he)約(yue)(yue)40％之間(jian)(jian)(jian))，或其(qi)中任何(he)量(liang)或范圍的(de)有機溶劑與(yu)水的(de)混合物；
(d)將混合物冷卻至(zhi)小于(yu)約(yue)室溫(wen)的溫(wen)度；以及(ji)
(e)分離dex-哌(pai)甲酯(zhi)作為固體。
在實施方案中，本發明涉及用于使dex-鹽酸哌甲酯重結晶(jing)(jing)的(de)方法，如(ru)本文(wen)所述，其中(a)水的(de)量和(he)/或(huo)(b)蒸餾出的(de)有(you)機溶劑(ji)(ji)與水的(de)混合物(即，重結晶(jing)(jing)溶劑(ji)(ji))的(de)量被控制以(yi)使分離的(de)dex-哌甲酯地(di)產率最大化并且/或(huo)者控制作為(wei)固體，任選地(di)作為(wei)結晶(jing)(jing)固體的(de)分離的(de)dex-哌甲酯的(de)粒(li)度。
藥物組合物
本(ben)發明還包括含有根據(ju)本(ben)文所(suo)述的(de)(de)(de)方法中的(de)(de)(de)任一種(zhong)(zhong)制(zhi)(zhi)備(bei)(bei)的(de)(de)(de)產物(wu)與藥(yao)(yao)(yao)(yao)學(xue)上可接受的(de)(de)(de)載(zai)(zai)(zai)體(ti)(ti)的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)組(zu)合物(wu)。可以根據(ju)常規(gui)的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)配混(hun)技術，通過將一種(zhong)(zhong)或(huo)(huo)多(duo)種(zhong)(zhong)化(hua)合物(wu)與藥(yao)(yao)(yao)(yao)用(yong)載(zai)(zai)(zai)體(ti)(ti)混(hun)合而(er)制(zhi)(zhi)備(bei)(bei)含有本(ben)文所(suo)述的(de)(de)(de)本(ben)發明化(hua)合物(wu)中的(de)(de)(de)一種(zhong)(zhong)或(huo)(huo)多(duo)種(zhong)(zhong)作為活性(xing)成(cheng)分(fen)的(de)(de)(de)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)組(zu)合物(wu)。取(qu)決于期望的(de)(de)(de)給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)途徑(如(ru)口服給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)、非腸(chang)道(dao)給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao))，載(zai)(zai)(zai)體(ti)(ti)可采取(qu)多(duo)種(zhong)(zhong)形式。因而(er)，對于諸如(ru)混(hun)懸劑(ji)、酏(yi)劑(ji)和(he)(he)溶(rong)液劑(ji)之類(lei)的(de)(de)(de)液體(ti)(ti)口服制(zhi)(zhi)劑(ji)，合適的(de)(de)(de)載(zai)(zai)(zai)體(ti)(ti)和(he)(he)添加劑(ji)包括水、二醇類(lei)、油類(lei)、醇類(lei)、矯味(wei)劑(ji)、防(fang)(fang)腐劑(ji)、穩(wen)定劑(ji)、著色劑(ji)等(deng)；對于固體(ti)(ti)口服制(zhi)(zhi)劑(ji)，諸如(ru)散劑(ji)、膠囊劑(ji)和(he)(he)片劑(ji)，合適的(de)(de)(de)載(zai)(zai)(zai)體(ti)(ti)和(he)(he)添加劑(ji)包括淀粉、糖、稀釋劑(ji)、粒化(hua)劑(ji)、潤滑劑(ji)、粘(zhan)結劑(ji)、崩解劑(ji)等(deng)。固體(ti)(ti)口服制(zhi)(zhi)劑(ji)還可包覆(fu)有物(wu)質諸如(ru)糖或(huo)(huo)包覆(fu)有腸(chang)溶(rong)衣，以便調節主要(yao)的(de)(de)(de)吸收位(wei)點。對于非腸(chang)道(dao)給(gei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)，載(zai)(zai)(zai)體(ti)(ti)將通常由無菌水組(zu)成(cheng)并且可添加其他(ta)成(cheng)分(fen)以增加溶(rong)解度或(huo)(huo)防(fang)(fang)腐。注(zhu)射用(yong)混(hun)懸劑(ji)或(huo)(huo)溶(rong)液劑(ji)也可以利用(yong)含水載(zai)(zai)(zai)體(ti)(ti)連同合適的(de)(de)(de)添加劑(ji)來制(zhi)(zhi)備(bei)(bei)。
為(wei)了制(zhi)(zhi)(zhi)備(bei)本發明(ming)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)組合(he)物(wu)(wu)(wu)，根(gen)據常規的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)配混(hun)技術，將(jiang)根(gen)據本文所(suo)述(shu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)方法中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)任(ren)一種(zhong)制(zhi)(zhi)(zhi)備(bei)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)作為(wei)活(huo)性(xing)成分(fen)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)產物(wu)(wu)(wu)與藥(yao)(yao)用(yong)載(zai)體(ti)混(hun)合(he)，該載(zai)體(ti)取決(jue)于(yu)給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(例(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)，口服(fu)(fu)給(gei)(gei)藥(yao)(yao)或諸(zhu)如(ru)(ru)(ru)(ru)肌(ji)內(nei)注射(she)之類的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)非腸道給(gei)(gei)藥(yao)(yao))所(suo)期望(wang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)形(xing)式可采(cai)(cai)取多種(zhong)形(xing)式。在(zai)制(zhi)(zhi)(zhi)備(bei)口服(fu)(fu)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)型的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)組合(he)物(wu)(wu)(wu)時，可以(yi)(yi)采(cai)(cai)用(yong)任(ren)何可用(yong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)(yao)用(yong)介質。因此，對(dui)(dui)于(yu)液(ye)(ye)體(ti)口服(fu)(fu)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)諸(zhu)如(ru)(ru)(ru)(ru)例(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)混(hun)懸劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、酏(yi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)和(he)(he)溶液(ye)(ye)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，合(he)適(shi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)載(zai)體(ti)和(he)(he)添加劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)包(bao)括水、二醇類、油(you)類、醇類、矯味劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、防腐(fu)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、著(zhu)色劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)等(deng)；對(dui)(dui)于(yu)固(gu)體(ti)口服(fu)(fu)制(zhi)(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)諸(zhu)如(ru)(ru)(ru)(ru)例(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)散劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、膠(jiao)囊(nang)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、囊(nang)片、劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)和(he)(he)片劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，合(he)適(shi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)載(zai)體(ti)和(he)(he)添加劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)包(bao)括淀(dian)粉、糖(tang)、稀釋劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、粒(li)化劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、潤滑劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、粘結劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、崩解劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)等(deng)。由于(yu)其(qi)在(zai)給(gei)(gei)藥(yao)(yao)方面的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)方便(bian)性(xing)，片劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)和(he)(he)膠(jiao)囊(nang)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)代表了最(zui)有(you)利的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)口服(fu)(fu)單位劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)型，在(zai)這種(zhong)情況(kuang)下顯然(ran)采(cai)(cai)用(yong)固(gu)體(ti)藥(yao)(yao)用(yong)載(zai)體(ti)。如(ru)(ru)(ru)(ru)果需(xu)(xu)(xu)要，片劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)可通(tong)過標準技術包(bao)糖(tang)衣或包(bao)腸溶衣。對(dui)(dui)于(yu)非胃腸給(gei)(gei)藥(yao)(yao)，載(zai)體(ti)將(jiang)通(tong)常包(bao)含無菌水，但還可包(bao)含其(qi)他成分(fen)，例(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)用(yong)于(yu)諸(zhu)如(ru)(ru)(ru)(ru)幫(bang)助(zhu)溶解或防腐(fu)之類的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)目(mu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)。還可以(yi)(yi)制(zhi)(zhi)(zhi)備(bei)注射(she)用(yong)混(hun)懸劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，在(zai)這種(zhong)情況(kuang)下，可以(yi)(yi)采(cai)(cai)用(yong)合(he)適(shi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)液(ye)(ye)態(tai)載(zai)體(ti)、助(zhu)懸劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)等(deng)。本發明(ming)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)組合(he)物(wu)(wu)(wu)每(mei)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)單位(例(li)如(ru)(ru)(ru)(ru)，每(mei)片、每(mei)粒(li)膠(jiao)囊(nang)、每(mei)份散劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、每(mei)支注射(she)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、每(mei)茶匙等(deng))將(jiang)包(bao)含遞送上述(shu)有(you)效劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)必需(xu)(xu)(xu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)活(huo)性(xing)成分(fen)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)量(liang)(liang)。本文的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)(wu)組合(he)物(wu)(wu)(wu)每(mei)單元(yuan)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)單位(如(ru)(ru)(ru)(ru)每(mei)片、每(mei)粒(li)膠(jiao)囊(nang)、每(mei)份散劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、每(mei)支注射(she)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、每(mei)支栓劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、每(mei)茶匙等(deng))將(jiang)含有(you)約(yue)0.5mg至(zhi)約(yue)100mg，或其(qi)中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)任(ren)何量(liang)(liang)或范圍(wei)，并且可以(yi)(yi)約(yue)5mg/天(tian)至(zhi)約(yue)100mg/天(tian)，或其(qi)中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)任(ren)何量(liang)(liang)或范圍(wei)，優選約(yue)5.0mg/天(tian)至(zhi)約(yue)60mg/天(tian)，或其(qi)中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)任(ren)何量(liang)(liang)或范圍(wei)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)給(gei)(gei)藥(yao)(yao)。然(ran)而，根(gen)據患者的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)需(xu)(xu)(xu)要、所(suo)治療的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)病癥的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)嚴(yan)重程度和(he)(he)所(suo)采(cai)(cai)用(yong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)化合(he)物(wu)(wu)(wu)，劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)量(liang)(liang)可以(yi)(yi)有(you)所(suo)不同。可采(cai)(cai)用(yong)每(mei)日給(gei)(gei)藥(yao)(yao)或周(zhou)期后(hou)給(gei)(gei)藥(yao)(yao)(post-periodic dosing)。
任(ren)選地，這些(xie)組(zu)(zu)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)為(wei)(wei)單(dan)位劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)型(xing)(xing)(xing)，例(li)(li)(li)如(ru)片(pian)(pian)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丸(wan)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、膠(jiao)囊劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、散劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、顆粒劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、腸(chang)(chang)胃(wei)外用無菌溶(rong)(rong)液(ye)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)(huo)(huo)(huo)混(hun)(hun)懸劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、計(ji)量氣霧劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)(huo)(huo)(huo)液(ye)體(ti)噴霧劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、滴劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、安瓿劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、自動注(zhu)(zhu)射(she)裝置或(huo)(huo)(huo)(huo)栓劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)；用于(yu)(yu)(yu)經口(kou)給(gei)藥(yao)(yao)、非腸(chang)(chang)道給(gei)藥(yao)(yao)、鼻內(nei)(nei)給(gei)藥(yao)(yao)、舌下或(huo)(huo)(huo)(huo)直腸(chang)(chang)給(gei)藥(yao)(yao)，或(huo)(huo)(huo)(huo)用于(yu)(yu)(yu)通(tong)過(guo)吸入(ru)(ru)或(huo)(huo)(huo)(huo)吹入(ru)(ru)給(gei)藥(yao)(yao)。另選地，組(zu)(zu)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)可以適用于(yu)(yu)(yu)每周一次(ci)或(huo)(huo)(huo)(huo)每月一次(ci)給(gei)藥(yao)(yao)的(de)(de)形(xing)式(shi)存(cun)在(zai)；例(li)(li)(li)如(ru)所述(shu)活性(xing)化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)的(de)(de)不溶(rong)(rong)性(xing)鹽，諸(zhu)如(ru)癸酸鹽，可適于(yu)(yu)(yu)提供用于(yu)(yu)(yu)肌內(nei)(nei)注(zhu)(zhu)射(she)的(de)(de)貯庫(ku)型(xing)(xing)(xing)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(depot preparation)。為(wei)(wei)制(zhi)備固(gu)體(ti)組(zu)(zu)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)諸(zhu)如(ru)片(pian)(pian)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，將主(zhu)要的(de)(de)活性(xing)成(cheng)分(fen)(fen)與藥(yao)(yao)用載(zai)體(ti)(如(ru)常規(gui)的(de)(de)制(zhi)片(pian)(pian)成(cheng)分(fen)(fen)，諸(zhu)如(ru)玉米淀粉、乳糖(tang)、蔗糖(tang)、山(shan)梨醇(chun)、滑石粉、硬脂(zhi)酸、硬脂(zhi)酸鎂、磷酸二鈣或(huo)(huo)(huo)(huo)樹膠(jiao))以及其他藥(yao)(yao)用稀(xi)釋(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(如(ru)水)混(hun)(hun)合(he)(he)(he)，以形(xing)成(cheng)含有(you)本發明的(de)(de)化(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)或(huo)(huo)(huo)(huo)其藥(yao)(yao)學上(shang)可接受的(de)(de)鹽的(de)(de)均(jun)勻(yun)混(hun)(hun)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)的(de)(de)固(gu)體(ti)預配制(zhi)組(zu)(zu)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)。當將這些(xie)預配制(zhi)組(zu)(zu)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)稱(cheng)為(wei)(wei)均(jun)勻(yun)時(shi)，意指(zhi)活性(xing)成(cheng)分(fen)(fen)在(zai)整個組(zu)(zu)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)中均(jun)勻(yun)分(fen)(fen)散，使(shi)得(de)(de)該組(zu)(zu)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)可容易細(xi)分(fen)(fen)成(cheng)等(deng)效劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)型(xing)(xing)(xing)，諸(zhu)如(ru)片(pian)(pian)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、丸(wan)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)和(he)膠(jiao)囊劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。然后將該固(gu)體(ti)預制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)組(zu)(zu)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)細(xi)分(fen)(fen)成(cheng)含有(you)約0.5mg至(zhi)約100mg或(huo)(huo)(huo)(huo)者其中的(de)(de)任(ren)何量或(huo)(huo)(huo)(huo)范(fan)圍(例(li)(li)(li)如(ru)，5mg、10mg、20mg、30mg等(deng))的(de)(de)本發明活性(xing)成(cheng)分(fen)(fen)的(de)(de)上(shang)述(shu)類(lei)型(xing)(xing)(xing)的(de)(de)單(dan)位劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)型(xing)(xing)(xing)。可將該組(zu)(zu)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)的(de)(de)片(pian)(pian)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)(huo)(huo)(huo)丸(wan)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)包(bao)(bao)衣(yi)或(huo)(huo)(huo)(huo)以其他方式(shi)配混(hun)(hun)，以提供具有(you)長(chang)效優勢的(de)(de)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)型(xing)(xing)(xing)。例(li)(li)(li)如(ru)，片(pian)(pian)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)(huo)(huo)(huo)丸(wan)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)可包(bao)(bao)含內(nei)(nei)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)型(xing)(xing)(xing)組(zu)(zu)分(fen)(fen)和(he)外劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)型(xing)(xing)(xing)組(zu)(zu)分(fen)(fen)，后者為(wei)(wei)在(zai)前者上(shang)面(mian)的(de)(de)包(bao)(bao)層的(de)(de)形(xing)式(shi)。這兩種組(zu)(zu)分(fen)(fen)可通(tong)過(guo)腸(chang)(chang)溶(rong)(rong)層分(fen)(fen)開，該腸(chang)(chang)溶(rong)(rong)層起到防止在(zai)胃(wei)中崩解的(de)(de)作用，并且使(shi)內(nei)(nei)組(zu)(zu)分(fen)(fen)完(wan)整地進入(ru)(ru)十二指(zhi)腸(chang)(chang)或(huo)(huo)(huo)(huo)得(de)(de)以延遲釋(shi)放。多(duo)種材(cai)(cai)料(liao)可用于(yu)(yu)(yu)此類(lei)腸(chang)(chang)溶(rong)(rong)層或(huo)(huo)(huo)(huo)包(bao)(bao)衣(yi)，此類(lei)材(cai)(cai)料(liao)包(bao)(bao)括(kuo)與諸(zhu)如(ru)紫(zi)膠(jiao)、鯨蠟醇(chun)和(he)醋(cu)酸纖維(wei)素之類(lei)的(de)(de)材(cai)(cai)料(liao)一起的(de)(de)多(duo)種聚合(he)(he)(he)酸材(cai)(cai)料(liao)。
本(ben)發明的(de)(de)組合物可摻入其中以(yi)用于(yu)經口給(gei)藥或(huo)(huo)通過注射給(gei)藥的(de)(de)液(ye)體形式包括水溶液(ye)劑(ji)(ji)、適當調(diao)(diao)味的(de)(de)糖漿劑(ji)(ji)、水混(hun)(hun)懸(xuan)(xuan)劑(ji)(ji)或(huo)(huo)油(you)(you)混(hun)(hun)懸(xuan)(xuan)劑(ji)(ji)和用食用油(you)(you)類(lei)(諸如(ru)棉籽(zi)油(you)(you)、芝蔴油(you)(you)、椰子油(you)(you)或(huo)(huo)花生油(you)(you))調(diao)(diao)味的(de)(de)乳液(ye)，以(yi)及酏劑(ji)(ji)和類(lei)似藥用溶媒。適用于(yu)水性(xing)混(hun)(hun)懸(xuan)(xuan)劑(ji)(ji)的(de)(de)分散劑(ji)(ji)或(huo)(huo)懸(xuan)(xuan)浮劑(ji)(ji)包括合成(cheng)膠(jiao)或(huo)(huo)天然(ran)膠(jiao)，諸如(ru)黃蓍膠(jiao)、阿拉伯樹膠(jiao)、藻酸(suan)鹽、葡聚糖、羧甲(jia)基纖維(wei)素鈉、甲(jia)基纖維(wei)素、聚乙(yi)烯吡咯烷(wan)酮或(huo)(huo)明膠(jiao)。
治療本(ben)發明所述的(de)(de)(de)(de)疾病的(de)(de)(de)(de)方法也可(ke)(ke)用(yong)(yong)包(bao)含(han)(han)根據本(ben)文所述的(de)(de)(de)(de)方法中的(de)(de)(de)(de)任(ren)(ren)一種制備(bei)的(de)(de)(de)(de)產物(wu)(wu)和藥學上(shang)可(ke)(ke)接受的(de)(de)(de)(de)載(zai)體(ti)的(de)(de)(de)(de)藥物(wu)(wu)組(zu)合物(wu)(wu)來進行。藥物(wu)(wu)組(zu)合物(wu)(wu)可(ke)(ke)含(han)(han)有約(yue)0.5mg至(zhi)約(yue)100mg的(de)(de)(de)(de)化(hua)合物(wu)(wu)或其中的(de)(de)(de)(de)任(ren)(ren)何量(liang)或范(fan)(fan)圍(wei)，任(ren)(ren)選地約(yue)5mg至(zhi)約(yue)30mg的(de)(de)(de)(de)化(hua)合物(wu)(wu)或其中的(de)(de)(de)(de)任(ren)(ren)何量(liang)或范(fan)(fan)圍(wei)，并且(qie)可(ke)(ke)構造成任(ren)(ren)何適于(yu)所選的(de)(de)(de)(de)給(gei)藥模式(shi)的(de)(de)(de)(de)形式(shi)。載(zai)體(ti)包(bao)括(kuo)必要且(qie)惰性的(de)(de)(de)(de)藥用(yong)(yong)賦形劑(ji)(ji)，包(bao)括(kuo)但不限于(yu)粘結劑(ji)(ji)、助懸(xuan)劑(ji)(ji)、潤(run)滑劑(ji)(ji)、矯(jiao)味(wei)劑(ji)(ji)、甜味(wei)劑(ji)(ji)、防腐(fu)劑(ji)(ji)、染料和包(bao)衣材(cai)料。適用(yong)(yong)于(yu)口服給(gei)藥的(de)(de)(de)(de)組(zu)合物(wu)(wu)包(bao)括(kuo)固體(ti)形式(shi)，例如(ru)丸(wan)劑(ji)(ji)、片劑(ji)(ji)、膠囊形片劑(ji)(ji)、膠囊劑(ji)(ji)(各(ge)自(zi)包(bao)括(kuo)速釋(shi)型(xing)、定時釋(shi)放(fang)型(xing)和持(chi)續(xu)釋(shi)放(fang)型(xing))、顆(ke)粒劑(ji)(ji)和散(san)劑(ji)(ji)，以及液體(ti)形式(shi)，如(ru)溶(rong)液劑(ji)(ji)、糖漿劑(ji)(ji)、酏劑(ji)(ji)、乳(ru)液和混懸(xuan)劑(ji)(ji)。可(ke)(ke)用(yong)(yong)于(yu)非(fei)腸道給(gei)藥的(de)(de)(de)(de)形式(shi)包(bao)括(kuo)無(wu)菌溶(rong)液劑(ji)(ji)、乳(ru)液和混懸(xuan)劑(ji)(ji)。
有利的(de)是，本(ben)發明的(de)化合(he)物可以(yi)單次日劑(ji)(ji)(ji)量施(shi)用(yong)(yong)，或(huo)總的(de)日劑(ji)(ji)(ji)量可以(yi)每日兩(liang)次、三次或(huo)四次的(de)分劑(ji)(ji)(ji)量施(shi)用(yong)(yong)。此(ci)外，本(ben)發明的(de)化合(he)物可通過(guo)局部使用(yong)(yong)合(he)適(shi)的(de)鼻內溶媒以(yi)鼻內形式施(shi)用(yong)(yong)，或(huo)通過(guo)本(ben)領域普通技術人員(yuan)所(suo)熟(shu)知的(de)透皮貼劑(ji)(ji)(ji)施(shi)用(yong)(yong)。以(yi)透皮遞送體系(xi)的(de)形式施(shi)用(yong)(yong)，在整個給藥方案中劑(ji)(ji)(ji)量施(shi)用(yong)(yong)將當然是連續的(de)而(er)不是間斷的(de)。
例(li)如(ru)，對(dui)于(yu)以片(pian)劑(ji)或(huo)(huo)膠囊劑(ji)形式口服(fu)(fu)給(gei)藥(yao)(yao)，可以將(jiang)(jiang)活性(xing)(xing)藥(yao)(yao)物(wu)組分與口服(fu)(fu)、無毒性(xing)(xing)的藥(yao)(yao)學上可接(jie)受的惰(duo)性(xing)(xing)載(zai)體(諸如(ru)乙醇、甘油、水等(deng)或(huo)(huo)它(ta)們(men)的混(hun)合(he)(he)物(wu))組合(he)(he)。此外，在希(xi)望(wang)或(huo)(huo)必要時，也可以將(jiang)(jiang)合(he)(he)適的粘結劑(ji)、潤(run)滑劑(ji)、崩解(jie)劑(ji)和著色劑(ji)摻入混(hun)合(he)(he)物(wu)中。合(he)(he)適的粘合(he)(he)劑(ji)包(bao)括但不限于(yu)淀(dian)粉(fen)、明膠、天然(ran)糖(tang)類(例(li)如(ru)葡萄糖(tang)或(huo)(huo)β-乳糖(tang))、玉米甜味劑(ji)、天然(ran)的和合(he)(he)成的膠(如(ru)阿拉伯樹(shu)膠、黃蓍膠)或(huo)(huo)油酸鈉(na)、硬(ying)脂(zhi)酸鈉(na)、硬(ying)脂(zhi)酸鎂、苯甲酸鈉(na)、乙酸鈉(na)、氯化鈉(na)等(deng)或(huo)(huo)它(ta)們(men)的混(hun)合(he)(he)物(wu)。崩解(jie)劑(ji)包(bao)括但不限于(yu)淀(dian)粉(fen)、甲基纖維素、瓊脂(zhi)、膨(peng)潤(run)土、黃原膠等(deng)。
液體形式在經適(shi)當矯味(wei)的(de)(de)(de)懸浮(fu)劑(ji)(ji)或分散(san)劑(ji)(ji)中(zhong)，該懸浮(fu)劑(ji)(ji)或分散(san)劑(ji)(ji)諸(zhu)如(ru)合(he)成(cheng)樹膠(jiao)(jiao)和(he)天然(ran)樹膠(jiao)(jiao)，例(li)如(ru)黃(huang)蓍膠(jiao)(jiao)、阿拉伯(bo)樹膠(jiao)(jiao)、甲基纖維素等(deng)或它們(men)的(de)(de)(de)混合(he)物。對于非(fei)腸(chang)道給藥，無(wu)菌混懸劑(ji)(ji)和(he)溶液劑(ji)(ji)是(shi)期望的(de)(de)(de)。當需要進(jin)行靜脈內施用時(shi)，采用通常含有合(he)適(shi)的(de)(de)(de)防腐劑(ji)(ji)的(de)(de)(de)等(deng)滲制(zhi)劑(ji)(ji)。
為了制備本發明的藥物組合物，根據常規的藥物配混技術，將根據本文所述的方法中的任一種制備的作為活性成分的產物與藥用載體混合，該載體取決于給藥(例如，口服給藥或非腸道給藥)所期望的制劑形式可采取多種形式。合適的藥學上可接受的載體是本領域所熟知的。有關這些藥學上可接受的載體中的一些的描述可在American Pharmaceutical Association和Pharmaceutical Society of Great Britain出版的The Handbookof Pharmaceutical Excipients中找到。
配制藥物組合物的方法在多種出版物中均有描述，諸如PharmaceuticalDosage Forms:Tablets，第二修訂增發版，第1-3卷，Lieberman等人編輯；Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications，第1-2卷，Avis等人編輯；以及Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems，第1-2卷，Lieberman等人編輯(ji)；Marcel Dekker,Inc.出(chu)版。
每當(dang)需要治療本文(wen)所公開(kai)的(de)疾(ji)病時，可將(jiang)根據本文(wen)所述(shu)的(de)方(fang)法中的(de)任(ren)(ren)一種制備的(de)產物以任(ren)(ren)何前述(shu)組合物和按(an)照本領(ling)域確立的(de)劑量方(fang)案來施用。
產物(wu)的(de)(de)(de)(de)日劑(ji)(ji)量可(ke)在每(mei)個(ge)成(cheng)人每(mei)天(tian)(tian)約5mg至約100mg的(de)(de)(de)(de)寬范(fan)圍(wei)(任(ren)選(xuan)(xuan)地(di)為每(mei)天(tian)(tian)約5mg至約60mg)內，或(huo)者(zhe)其中(zhong)的(de)(de)(de)(de)任(ren)何(he)量或(huo)范(fan)圍(wei)內變化。對于口(kou)服給藥，組(zu)合物(wu)任(ren)選(xuan)(xuan)地(di)以(yi)(yi)含有(you)0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克的(de)(de)(de)(de)活性成(cheng)分的(de)(de)(de)(de)片劑(ji)(ji)形式提供，用(yong)(yong)于根據待治(zhi)療患者(zhe)的(de)(de)(de)(de)癥狀來調節劑(ji)(ji)量。有(you)效量的(de)(de)(de)(de)藥物(wu)通常以(yi)(yi)約5mg/天(tian)(tian)至約100mg/天(tian)(tian)或(huo)其中(zhong)的(de)(de)(de)(de)任(ren)何(he)量或(huo)范(fan)圍(wei)的(de)(de)(de)(de)劑(ji)(ji)量水平供應。任(ren)選(xuan)(xuan)地(di)，該(gai)范(fan)圍(wei)為約5mg/天(tian)(tian)至約60mg/天(tian)(tian)或(huo)其中(zhong)的(de)(de)(de)(de)任(ren)何(he)量或(huo)范(fan)圍(wei)。任(ren)選(xuan)(xuan)地(di)，約10mg/天(tian)(tian)至約60mg/天(tian)(tian)或(huo)其中(zhong)的(de)(de)(de)(de)任(ren)何(he)量或(huo)范(fan)圍(wei)(例(li)如，以(yi)(yi)約5mg/天(tian)(tian)、10mg/天(tian)(tian)、20mg/天(tian)(tian)、30mg/天(tian)(tian)、60mg/天(tian)(tian)或(huo)其中(zhong)的(de)(de)(de)(de)任(ren)何(he)量供應)。可(ke)以(yi)(yi)將化合物(wu)按每(mei)天(tian)(tian)1至4次的(de)(de)(de)(de)方案施用(yong)(yong)。
本領(ling)域技術人員可(ke)容易地確定待(dai)施(shi)用(yong)的(de)最佳劑量(liang)，并且最佳劑量(liang)將隨所使用(yong)的(de)具體(ti)化合(he)物、施(shi)用(yong)方式、制劑強度、施(shi)用(yong)方式和疾病病癥的(de)進展而變(bian)化。此(ci)外，與接受治療的(de)具體(ti)患(huan)者(zhe)相關的(de)因素，包括患(huan)者(zhe)年齡(ling)、體(ti)重、飲食以及施(shi)用(yong)時間，將導(dao)致需要(yao)調節劑量(liang)。
本領域(yu)技術人員(yuan)會認(ren)識到(dao)，使用(yong)合適(shi)的、已知的且通常(chang)接受(shou)的細胞(bao)和(he)/或動物模型進行的體(ti)內試驗(yan)和(he)體(ti)外(wai)試驗(yan)，均(jun)能預測(ce)受(shou)試化合物治療或預防給定障礙的能力。
本領域(yu)的(de)(de)技術人員還將認(ren)識到(dao)，在健康(kang)患者和(he)/或(huo)患有給定(ding)病癥的(de)(de)那(nei)些(xie)中的(de)(de)人類(lei)臨(lin)床(chuang)試驗(包括(kuo)人體首次(ci)、劑量范圍和(he)功效試驗)可以根(gen)據臨(lin)床(chuang)和(he)醫(yi)學領域(yu)熟知的(de)(de)方法來完成。
實施例
以下(xia)實施例是為了幫助理解(jie)本發明(ming)而示出(chu)的，并非旨(zhi)在且不應(ying)該被(bei)解(jie)釋(shi)為以任何(he)方式限制實施例之后的權利要(yao)求書中所(suo)示出(chu)的本發明(ming)。
在以下實施例中，列出(chu)了一些已(yi)經作為殘余物(wu)(wu)(wu)(wu)分(fen)離出(chu)來的合成產(chan)物(wu)(wu)(wu)(wu)。本領(ling)域(yu)技(ji)術人員(yuan)會理(li)解，術語“殘余物(wu)(wu)(wu)(wu)”不限制產(chan)物(wu)(wu)(wu)(wu)被分(fen)離時(shi)的物(wu)(wu)(wu)(wu)理(li)狀(zhuang)(zhuang)態，并且可包括例如(ru)固體、油(you)狀(zhuang)(zhuang)物(wu)(wu)(wu)(wu)、泡(pao)沫、膠(jiao)狀(zhuang)(zhuang)物(wu)(wu)(wu)(wu)、漿狀(zhuang)(zhuang)物(wu)(wu)(wu)(wu)等(deng)。
實施例1：Di-蘇型-鹽酸哌甲酯的合成
向反應器中(zhong)裝入di-蘇(su)型-利他林酸(suan)(25.0g，0.114mol，1.0當(dang)量)、碳酸(suan)二甲酯(zhi)(zhi)(43.75g，0.486mol，4.26當(dang)量)和甲醇(4.38g，0.137mol，1.20摩爾當(dang)量)。然(ran)后在(zai)22℃下向所得(de)懸浮液添加硫酸(suan)(16.77g，0.171mol，1.44當(dang)量)。允許(xu)系統在(zai)添加期間自然(ran)放熱至(zhi)約(yue)(yue)60℃。然(ran)后將懸浮液加熱至(zhi)并(bing)(bing)(bing)且(qie)(qie)維持回流溫(wen)度(du)18小(xiao)時(shi)40分鐘。懸浮液在(zai)加熱時(shi)快速變成淺黃色(se)均勻溶(rong)液。在(zai)反應完成后，將溶(rong)液冷卻至(zhi)室溫(wen)(約(yue)(yue)22℃)并(bing)(bing)(bing)且(qie)(qie)將乙酸(suan)異(yi)丙酯(zhi)(zhi)(50.0g，0.490mol，4.30當(dang)量)裝入到(dao)(dao)該(gai)溶(rong)液中(zhong)。然(ran)后添加18％氫氧(yang)化鈉以將混合物(wu)(wu)的pH調(diao)整(zheng)到(dao)(dao)pH≥9，同時(shi)維持≤20℃的內(nei)(nei)部反應溫(wen)度(du)。然(ran)后將內(nei)(nei)部反應溫(wen)度(du)調(diao)整(zheng)到(dao)(dao)約(yue)(yue)22℃并(bing)(bing)(bing)且(qie)(qie)將混合物(wu)(wu)攪拌約(yue)(yue)10分鐘。攪拌停止并(bing)(bing)(bing)且(qie)(qie)允許(xu)所得(de)雙(shuang)相(xiang)混合物(wu)(wu)在(zai)20分鐘內(nei)(nei)分離。移除水(shui)層(ceng)并(bing)(bing)(bing)棄去。將水(shui)(37.5g，2.08mol，18.25當(dang)量)添加到(dao)(dao)有(you)機層(ceng)并(bing)(bing)(bing)且(qie)(qie)將所得(de)混合物(wu)(wu)攪拌20分鐘。攪拌停止并(bing)(bing)(bing)且(qie)(qie)允許(xu)所得(de)雙(shuang)相(xiang)混合物(wu)(wu)沉(chen)淀20分鐘。移除水(shui)層(ceng)并(bing)(bing)(bing)且(qie)(qie)丟棄以產生(sheng)有(you)機層(ceng)(含有(you)di-蘇(su)型-哌甲酯(zhi)(zhi)堿)。
在單獨的反應器中，將IPA(50.0g，0.832mol，7.30當量)冷卻至≤20℃并且將HCl(g)(4.16g，0.114mol，1.0當(dang)量(liang)(liang))緩慢添加(jia)到(dao)(dao)IPA，同時維持≤20℃的內部溫度。然后(hou)將(jiang)(jiang)IPA/HCl溶液(ye)溫熱(re)至室溫并(bing)(bing)且將(jiang)(jiang)有(you)(you)機相(含有(you)(you)di-蘇型(xing)-哌甲(jia)酯(zhi)堿)通過加(jia)料(liao)漏斗添加(jia)到(dao)(dao)IPA/HCl溶液(ye)。乙酸(suan)異(yi)丙酯(zhi)(6.25g，0.061mol，0.54當(dang)量(liang)(liang))用(yong)于(yu)將(jiang)(jiang)加(jia)料(liao)漏斗沖洗到(dao)(dao)混合物中。將(jiang)(jiang)混合物在室溫下(xia)攪拌(ban)30分鐘(zhong)，然后(hou)冷(leng)卻至0℃并(bing)(bing)且攪拌(ban)17.5小時。將(jiang)(jiang)所得混合物過濾并(bing)(bing)且用(yong)異(yi)丙醇(25g，0.416mol，3.65當(dang)量(liang)(liang))洗滌。將(jiang)(jiang)所得固體在真空下(xia)在40℃下(xia)干(gan)燥至恒重以產生di-蘇型(xing)-鹽酸(suan)哌甲(jia)酯(zhi)作(zuo)為白色(se)結晶(jing)固體。(28.86g，94.2％產率)
實施例2：Di-蘇型-哌甲酯硫酸鹽的合成
Di-蘇(su)型(xing)-哌甲酯根據本(ben)發(fa)明的(de)方法制備，變化的(de)反應(ying)(ying)參數(shu)包(bao)括DMC的(de)量、硫酸(suan)的(de)量、MeOH的(de)量、反應(ying)(ying)時間、反應(ying)(ying)溫(wen)度等(deng)，以及測量未反應(ying)(ying)的(de)di-蘇(su)型(xing)-利他林酸(suan)％，如下表(biao)1所詳述。
本領(ling)域的(de)技(ji)術人員(yuan)將(jiang)(jiang)認識到，如(ru)下表1中列出(chu)的(de)未反應的(de)di-蘇型(xing)-利(li)他林酸(suan)％提(ti)供了(le)產物產率的(de)間(jian)接測量。本領(ling)域的(de)技(ji)術人員(yuan)將(jiang)(jiang)進一步(bu)認識到，100％-(未反應的(de)di-蘇型(xing)-利(li)他林酸(suan)％)的(de)計算對所需di-蘇型(xing)-哌甲酯提(ti)供了(le)最大理論(lun)產率。
在下表(biao)1列出的每個實(shi)驗(yan)中(zhong)(zhong)，所述(shu)實(shi)驗(yan)基(ji)本上根(gen)據實(shi)施例1中(zhong)(zhong)概述(shu)的程序來進行，并且其中(zhong)(zhong)添加順(shun)序如(ru)下：(1)di-蘇(su)型(xing)-利他林酸、(2)碳酸二甲(jia)酯、(3)甲(jia)醇、(4)硫(liu)酸；然(ran)后用無(wu)機堿處理并且與HCl反(fan)應。
表1：代表性合成實施例
a雖(sui)然對于(yu)該(gai)實驗的未反(fan)(fan)應(ying)的di-蘇型-利他林酸(suan)％小于(yu)5％，但(dan)是(shi)在(zai)反(fan)(fan)應(ying)開始時(shi)試劑(ji)的最初溶(rong)解(jie)度(du)非常差，從而(er)產生(sheng)在(zai)合成(cheng)過(guo)程中難以處(chu)理的反(fan)(fan)應(ying)混(hun)合物，因此(ci)這些條件被(bei)認為(wei)是(shi)不(bu)適于(yu)商業/大(da)規模制(zhi)造(zao)。當在(zai)作為(wei)起始材料的非液體胺上進行反(fan)(fan)應(ying)時(shi)，該(gai)結(jie)果與REKHA等(deng)人(ren)一致。REHKA等(deng)人(ren)注意到苯基(ji)甘氨(an)酸(suan)和(he)苯基(ji)丙(bing)氨(an)酸(suan)(兩者均為(wei)結(jie)晶(jing)固體)“由于(yu)高不(bu)溶(rong)性而(er)根本不(bu)反(fan)(fan)應(ying)”。
實施例3：假想例
Di-蘇型-鹽酸哌甲酯的合成
向(xiang)適當(dang)大小(xiao)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)反(fan)應(ying)器中(zhong)裝入di-蘇(su)型-利他林酸(suan)(suan)(25.0g，0.114mol，1.0當(dang)量(liang)(liang))、碳酸(suan)(suan)二甲(jia)酯(43.75g，0.486mol，4.26當(dang)量(liang)(liang))和甲(jia)醇(chun)(4.38g，0.137mol，1.20摩爾(er)當(dang)量(liang)(liang))。然后在(zai)(zai)20℃至(zhi)(zhi)(zhi)回(hui)流溫(wen)(wen)(wen)度范圍內的(de)(de)(de)(de)(de)(de)溫(wen)(wen)(wen)度下(xia)向(xiang)所(suo)得懸浮(fu)液添(tian)(tian)(tian)加(jia)(jia)(jia)硫酸(suan)(suan)(16.77g，0.171mol，1.44當(dang)量(liang)(liang))。然后將(jiang)懸浮(fu)液加(jia)(jia)(jia)熱至(zhi)(zhi)(zhi)維持(chi)回(hui)流溫(wen)(wen)(wen)度12-22小(xiao)時。在(zai)(zai)反(fan)應(ying)完成(cheng)后(如通過合適的(de)(de)(de)(de)(de)(de)分(fen)(fen)析(xi)方法(fa)，諸(zhu)如HPLC所(suo)測得)，將(jiang)溶(rong)(rong)液冷卻(que)至(zhi)(zhi)(zhi)室溫(wen)(wen)(wen)(約(yue)22℃)并(bing)且(qie)將(jiang)乙酸(suan)(suan)異丙酯(50.0g，0.490mol，4.30當(dang)量(liang)(liang))加(jia)(jia)(jia)入到該溶(rong)(rong)液中(zhong)。然后添(tian)(tian)(tian)加(jia)(jia)(jia)18％氫氧(yang)化鈉以將(jiang)混合物的(de)(de)(de)(de)(de)(de)pH調整到約(yue)pH≥9，同(tong)時維持(chi)≤20℃的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(反(fan)應(ying)混合物的(de)(de)(de)(de)(de)(de))內部(bu)反(fan)應(ying)溫(wen)(wen)(wen)度。然后將(jiang)內部(bu)反(fan)應(ying)溫(wen)(wen)(wen)度根據需(xu)要調整到15-25℃并(bing)且(qie)將(jiang)所(suo)得混合物攪(jiao)拌至(zhi)(zhi)(zhi)少(shao)10分(fen)(fen)鐘(zhong)(zhong)(zhong)。攪(jiao)拌停止(zhi)并(bing)且(qie)允許所(suo)得雙(shuang)相混合物在(zai)(zai)至(zhi)(zhi)(zhi)少(shao)20分(fen)(fen)鐘(zhong)(zhong)(zhong)內分(fen)(fen)離。移(yi)除(chu)水(shui)層并(bing)棄去。將(jiang)水(shui)(37.5g，2.08mol，18.25當(dang)量(liang)(liang))添(tian)(tian)(tian)加(jia)(jia)(jia)到有(you)機(ji)層并(bing)且(qie)將(jiang)所(suo)得混合物攪(jiao)拌20分(fen)(fen)鐘(zhong)(zhong)(zhong)。攪(jiao)拌停止(zhi)并(bing)且(qie)允許所(suo)得雙(shuang)相混合物沉淀至(zhi)(zhi)(zhi)少(shao)20分(fen)(fen)鐘(zhong)(zhong)(zhong)。移(yi)除(chu)水(shui)層并(bing)棄去。將(jiang)有(you)機(ji)溶(rong)(rong)液拋光過濾(lv)并(bing)且(qie)轉移(yi)到新的(de)(de)(de)(de)(de)(de)反(fan)應(ying)容器中(zhong)。乙酸(suan)(suan)異丙酯(6.25g，0.061mol，0.54當(dang)量(liang)(liang))用于沖洗原始反(fan)應(ying)器并(bing)且(qie)也(ye)拋光過濾(lv)。然后將(jiang)IPA(50.0g，0.832mol，7.30當(dang)量(liang)(liang))添(tian)(tian)(tian)加(jia)(jia)(jia)到有(you)機(ji)溶(rong)(rong)液(其含有(you)乙酸(suan)(suan)異丙酯中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)di-蘇(su)型-哌甲(jia)酯堿(jian))。然后在(zai)(zai)0℃至(zhi)(zhi)(zhi)回(hui)流溫(wen)(wen)(wen)度范圍內的(de)(de)(de)(de)(de)(de)溫(wen)(wen)(wen)度下(xia)在(zai)(zai)5-60分(fen)(fen)鐘(zhong)(zhong)(zhong)之間(例如在(zai)(zai)約(yue)45分(fen)(fen)鐘(zhong)(zhong)(zhong)內)添(tian)(tian)(tian)加(jia)(jia)(jia)HCl(4.16g，0.114，1.0當(dang)量(liang)(liang))。
另選地，IPA和HCl的溶(rong)液通過(guo)將(jiang)HCl添加到IPA，同時維(wei)持≥25℃的內(nei)部溫(wen)度(du)來制備。然后將(jiang)有(you)機溶(rong)液(含有(you)乙酸異丙酯(zhi)中的di-蘇型-哌甲酯(zhi)堿)在0℃至(zhi)回流溫(wen)度(du)范圍(wei)內(nei)的溫(wen)度(du)下在5-60分(fen)鐘之間(例如(ru)在約(yue)45分(fen)鐘內(nei))添加到IPA/HCl溶(rong)液。
一旦(dan)添(tian)加完成，將所(suo)得混合(he)物(wu)在添(tian)加溫度(du)下(xia)攪拌1小時，然后冷卻至10℃。然后將混合(he)物(wu)過(guo)濾并且將殘(can)留物(wu)在真空下(xia)干燥至恒重，以產生所(suo)需di-蘇型-鹽酸哌甲酯。預期(qi)/期(qi)望產率＝90-95％
實施例4：dex-鹽酸哌甲酯的制備和結晶
乙酸異丙酯(zhi)溶液中的dex-哌甲酯(zhi)由dex-利他林(lin)酸HCl(25g規模(mo))制備(bei)，如前所述。
向(xiang)異丙(bing)(bing)醇(chun)(50.0g)中(zhong)的HCl(4.57)的混合(he)物添加(jia)水(10.0g)，并且(qie)將所得(de)溶液(ye)加(jia)熱到40℃。乙酸異丙(bing)(bing)酯(zhi)(zhi)溶液(ye)中(zhong)的dex-哌甲酯(zhi)(zhi)在60分鐘(zhong)內添加(jia)。將所得(de)溶液(ye)在40℃下保(bao)持30分鐘(zhong)，在30分鐘(zhong)內冷卻(que)至15℃，然后(hou)在該溫度下保(bao)持30分鐘(zhong)。將所得(de)固體過濾并且(qie)用(yong)乙酸異丙(bing)(bing)酯(zhi)(zhi)洗滌以(yi)產生dex-鹽酸哌甲酯(zhi)(zhi)作為白色結晶固體(24.3g，78.9％產率)。
分離固體的雜質水平(ping)為來(lai)自(zi)0.19面(mian)積％的原位HPLC測(ce)量的0.05面(mian)積％(在重結(jie)晶(jing)之前)。
實施例5：Di-蘇型-鹽酸哌甲酯的制備，水％和IPA％對產率和雜質的影響，DoE實驗
Di-蘇型-鹽酸哌(pai)甲酯根據如下所詳述的(de)(de)程序制備，當di-蘇型-哌(pai)甲酯與HCl反應時改變所使用(yong)的(de)(de)異丙醇和水的(de)(de)量(liang)(liang)；并且通過(guo)HPLC來測(ce)量(liang)(liang)存(cun)在(zai)于分離(li)的(de)(de)di-蘇型鹽酸哌(pai)甲酯鹽產物中的(de)(de)式(shi)(IMP-5)和式(shi)(IMP-6)的(de)(de)雜質(zhi)化合物的(de)(de)面積％。來自這些實驗的(de)(de)參(can)數和結果在(zai)下表2中列出(chu)。
程序：
向250mL 4頸夾套反應器中裝入di-蘇型-利他林酸(25mg)、di-蘇型-利他林酸(包括式(IMP-1)和式(IMP-2)的雜質化合物)。然后向反應器中裝入碳酸二甲酯(5.0摩爾當量，2.05重量/重量當量)和甲醇(1.5摩爾當量，0.219重量/重量當量)。然后在約20℃下以一個部分向反應器中裝入硫酸(1.6摩爾當量，0.72重量/重量當量)。夾套溫度設置在85℃下，并且將混合物保持在該溫度下16小時。然后將所得混合物冷卻15-20℃并且添加乙酸異丙酯(1.75重量/重量當量)。將混合物冷卻至15℃，并且以使反應混合物的溫度維持在<30℃下的速率添加18％NaOH(相對于H2SO4為(wei)1.05摩爾(er)當量(liang)，相對(dui)于di-蘇型-利他林酸為(wei)1.68摩爾(er)當量(liang))。將所(suo)得(de)(de)混(hun)(hun)合物攪拌20分鐘，然后(hou)(hou)靜(jing)置以(yi)允許所(suo)得(de)(de)層沉淀。排出(chu)(chu)較(jiao)低水(shui)層并棄去。然后(hou)(hou)向有(you)機層添加去離(li)子(zi)水(shui)(1.5重(zhong)量(liang)/重(zhong)量(liang)當量(liang))，將混(hun)(hun)合物攪拌25-30分鐘，然后(hou)(hou)靜(jing)置以(yi)允許所(suo)得(de)(de)層沉淀。排出(chu)(chu)較(jiao)低水(shui)層并棄去。將含(han)有(you)乙酸異(yi)丙酯中(zhong)的di-蘇型-哌甲酯的有(you)機層冷藏儲存。
異(yi)丙醇中的HCl氣體(1.05mol當量(liang)(liang)，0.175重量(liang)(liang)/重量(liang)(liang)當量(liang)(liang))的溶液(ye)在(zai)(zai)<30℃下(xia)(xia)制備。然(ran)(ran)后向(xiang)(xiang)溶液(ye)添加(jia)水(以下(xia)(xia)表2列出(chu)的量(liang)(liang))并且(qie)將(jiang)混合(he)物加(jia)熱到(dao)43-47℃。然(ran)(ran)后在(zai)(zai)約45-60分(fen)鐘(zhong)之間向(xiang)(xiang)混合(he)物添加(jia)含有(you)乙酸異(yi)丙酯(zhi)(zhi)中的di-蘇型-哌甲(jia)酯(zhi)(zhi)的有(you)機層。將(jiang)所(suo)得(de)混合(he)物保持在(zai)(zai)該溫(wen)度(du)下(xia)(xia)30分(fen)鐘(zhong)，然(ran)(ran)后在(zai)(zai)30分(fen)鐘(zhong)內冷卻到(dao)15℃，并且(qie)將(jiang)所(suo)得(de)懸浮(fu)液(ye)在(zai)(zai)15℃下(xia)(xia)保持30分(fen)鐘(zhong)。過濾(lv)懸浮(fu)液(ye)，將(jiang)濕(shi)濾(lv)餅用乙酸異(yi)丙酯(zhi)(zhi)(5重量(liang)(liang)/重量(liang)(liang)當量(liang)(liang))洗滌，并且(qie)將(jiang)固體在(zai)(zai)40℃下(xia)(xia)在(zai)(zai)真空(kong)下(xia)(xia)干(gan)燥至恒重。
如上(shang)所制備的分離(li)固體的樣品根據HPLC方法(fa)來評(ping)價，該HPLC方法(fa)之后(hou)測定所需產物以及(ji)式(IMP-5)和式(IMP-6)的雜質化(hua)合物的面(mian)積％，如下表2中所示。
表2：實驗參數和產物雜質結果
HPLC方法：
式(IMP-5)和(he)式(IMP-6)的(de)雜質化合(he)物(wu)(wu)的(de)面積(ji)％使用Agilent 1100系列(lie)HPLC，用四聯梯(ti)度泵、在220nm下(xia)的(de)UV檢測、Waters Symmetry C8.5μm 3.9×150mm，用C18保護(hu)柱(zhu)(zhu)(或等同物(wu)(wu))、40℃柱(zhu)(zhu)溫、2.75mL/min的(de)流動(dong)速率(總運行時間(jian)16分鐘)和(he)15μL的(de)注入體(ti)積(ji)，以及如下(xia)所列(lie)出的(de)流動(dong)相梯(ti)度來測定：
未調整的緩沖溶液通過混合水(3440mL)、NH4·H2PO4和1-辛磺酸鈉(OSA)(5.53g)來制備。流動相A通過以下方法制備：混合未調整的緩沖溶液(3000mL)和TEA(12.0mL)，用85％H3PO4將混(hun)合(he)物調整(zheng)至(zhi)pH 2.90±0.02，然后添加乙腈(jing)(490mL)并且(qie)充(chong)分混(hun)合(he)。流動相(xiang)B通過混(hun)合(he)乙腈(jing)(1600mL)和未調整(zheng)的緩沖溶(rong)液(400mL)并且(qie)充(chong)分混(hun)合(he)來制(zhi)備。測試(shi)樣品通過將流動相(xiang)A中的50mg分離產物溶(rong)解至(zhi)75mL的最終體積來制(zhi)備。
在上述條件下，相對保留時間對于利他林酸(suan)(suan)鹽(yan)酸(suan)(suan)而言(yan)(yan)為0.54；對于鹽(yan)酸(suan)(suan)哌甲酯(zhi)而言(yan)(yan)為1.00并且對于式(IMP-5)和式(IMP-6)的(de)雜質化合(he)物而言(yan)(yan)為0.87。
實施例6：Di-蘇型-鹽酸哌甲酯的制備，水％、HCl％和溫度對產率和雜質的影響，DoE實驗
Di-蘇(su)型-鹽酸哌甲(jia)(jia)(jia)酯(zhi)根(gen)據如下所(suo)詳述的(de)(de)程序制備，當di-蘇(su)型-哌甲(jia)(jia)(jia)酯(zhi)與HCl反(fan)(fan)應時(shi)改變HCl的(de)(de)量(liang)，所(suo)使用的(de)(de)水的(de)(de)量(liang)以及(ji)反(fan)(fan)應溫度；并且(qie)通過HPLC來測(ce)量(liang)存在于分離的(de)(de)di-蘇(su)型鹽酸哌甲(jia)(jia)(jia)酯(zhi)鹽產物(wu)中的(de)(de)式(shi)(IMP-5)和(he)式(shi)(IMP-6)的(de)(de)雜(za)質(zhi)化合(he)物(wu)的(de)(de)面積％。來自這些實驗(yan)的(de)(de)參數(shu)和(he)結果在下表3中列出。
程序：
向250mL 4頸夾套反應器中裝入di-蘇型-利他林酸(25mg)、di-蘇型-利他林酸(包括式(IMP-1)和式(IMP-2)的雜質化合物)。然后向反應器中裝入碳酸二甲酯(5.0摩爾當量，2.05重量/重量當量)和甲醇(1.5摩爾當量，0.219重量/重量當量)。將所得混合物加熱到約70℃并且通過加料漏斗向反應器中裝入硫酸(1.6摩爾當量，0.72重量/重量當量)。將夾套溫度設置在85℃下，并且將混合物保持在該溫度下16小時。然后將所得混合物冷卻15-20℃并且添加乙酸異丙酯(1.75重量/重量當量)。將混合物冷卻至15℃，并且以使反應混合物的溫度維持在<30℃下的速率添加18％NaOH(相對于H2SO4為1.05摩爾(er)當(dang)量(liang)(liang)(liang)，相對(dui)于di-蘇型-利他林酸為1.68摩爾(er)當(dang)量(liang)(liang)(liang))。將(jiang)所得混合物攪(jiao)拌(ban)10-20分(fen)鐘，然后(hou)靜(jing)置以(yi)允許所得層沉淀(dian)。排(pai)出較低(di)水層并棄去(qu)(qu)。然后(hou)向(xiang)有機(ji)層添加去(qu)(qu)離子水(1.50重量(liang)(liang)(liang)/重量(liang)(liang)(liang)當(dang)量(liang)(liang)(liang))，將(jiang)混合物攪(jiao)拌(ban)20-30分(fen)鐘，然后(hou)靜(jing)置以(yi)允許所得層沉淀(dian)。排(pai)出較低(di)水層并棄去(qu)(qu)。將(jiang)含有乙酸異丙酯(zhi)(zhi)中(zhong)的di-蘇型-哌甲酯(zhi)(zhi)的有機(ji)層冷藏儲(chu)存。
異丙(bing)醇中(zhong)的(de)HCl氣(qi)體(以(yi)下(xia)(xia)表(biao)3中(zhong)列(lie)出(chu)的(de)量(liang))的(de)溶液(ye)在(zai)(zai)<30℃下(xia)(xia)制備。然(ran)后向(xiang)溶液(ye)添加(jia)(jia)水(shui)(以(yi)下(xia)(xia)表(biao)3列(lie)出(chu)的(de)量(liang))并且(qie)將(jiang)混合物加(jia)(jia)熱到一定溫度(du)(如下(xia)(xia)表(biao)3中(zhong)列(lie)出(chu))。然(ran)后在(zai)(zai)約45-60分(fen)鐘之間(jian)向(xiang)混合物添加(jia)(jia)含有(you)乙酸(suan)異丙(bing)酯(zhi)中(zhong)的(de)di-蘇型(xing)-哌甲酯(zhi)的(de)有(you)機層(ceng)。將(jiang)所(suo)得混合物保持在(zai)(zai)該溫度(du)下(xia)(xia)30分(fen)鐘，然(ran)后在(zai)(zai)30分(fen)鐘內冷卻到15℃，并且(qie)將(jiang)所(suo)得懸(xuan)浮液(ye)在(zai)(zai)15℃下(xia)(xia)保持30分(fen)鐘。過濾(lv)懸(xuan)浮液(ye)，將(jiang)濕濾(lv)餅(bing)用乙酸(suan)異丙(bing)酯(zhi)(5重量(liang)/重量(liang)當量(liang))洗滌，并且(qie)將(jiang)固體在(zai)(zai)40℃下(xia)(xia)在(zai)(zai)真(zhen)空下(xia)(xia)干燥至恒重。
式(IMP-5)和式(IMP-6)的(de)雜質化合物的(de)面積％使用HPLC方(fang)法測定，如以上實施例5中(zhong)所述。
表3：實驗參數和產物雜質結果
實施例7：Di-蘇型-鹽酸哌甲酯的制備
步驟1：Di-蘇型-哌甲酯的制備
向(xiang)500mL反應(ying)器(qi)中裝入(ru)di-蘇型-利(li)他(ta)林(lin)酸(suan)(50g，0.228mol)、碳酸(suan)二甲酯(zhi)(102.7g，5.0摩(mo)爾當(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)，2.054重量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang))和甲醇(11.0g，1.5摩(mo)爾當(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)，0.219重量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang))；di-蘇型-利(li)他(ta)林(lin)酸(suan)包括式(IMP-1)和式(IMP-2)的雜質(zhi)化合物。夾套溫度(du)增加至85℃(目標(biao)內部溫度(du)為(wei)約70℃)。在(zai)(zai)68-73℃下通過(guo)加料(liao)漏(lou)斗(dou)向(xiang)反應(ying)器(qi)添加硫酸(suan)(35.8g，1.6摩(mo)爾當(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)，0.715重量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)/重量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)(liang))，同(tong)時(shi)將溫度(du)維持在(zai)(zai)<80℃。將反應(ying)在(zai)(zai)85℃的夾套溫度(du)下攪拌(ban)過(guo)夜(ye)(約16小(xiao)時(shi))并且攪拌(ban)過(guo)夜(ye)。
然(ran)后(hou)將(jiang)(jiang)所(suo)得混(hun)合(he)物(wu)冷卻至(zhi)15-20℃(夾套溫度約(yue)12℃)。然(ran)后(hou)向(xiang)所(suo)得混(hun)合(he)物(wu)添(tian)加乙酸(suan)異(yi)丙酯(zhi)(zhi)(100.0g，2.00重(zhong)(zhong)量(liang)/重(zhong)(zhong)量(liang)當量(liang))，隨(sui)后(hou)通過加料漏斗添(tian)加18％NaOH(85.0g，1.68摩爾(er)當量(liang)，1.70重(zhong)(zhong)量(liang)/重(zhong)(zhong)量(liang)當量(liang))，同時將(jiang)(jiang)溫度維持在≤30℃。將(jiang)(jiang)內部(bu)反應混(hun)合(he)物(wu)溫度調整到(dao)(dao)20-25℃并(bing)(bing)且(qie)(qie)將(jiang)(jiang)混(hun)合(he)物(wu)攪(jiao)拌(ban)約(yue)15分(fen)鐘(zhong)(zhong)。允許(xu)層(ceng)(ceng)(ceng)沉淀(dian)約(yue)20分(fen)鐘(zhong)(zhong)，并(bing)(bing)且(qie)(qie)使較低(di)(di)苛(ke)性層(ceng)(ceng)(ceng)分(fen)離并(bing)(bing)棄(qi)去(qu)。然(ran)后(hou)向(xiang)有機(ji)層(ceng)(ceng)(ceng)添(tian)加去(qu)離子(zi)水(75.0g，1.50重(zhong)(zhong)量(liang)/重(zhong)(zhong)量(liang)當量(liang))并(bing)(bing)且(qie)(qie)將(jiang)(jiang)所(suo)得混(hun)合(he)物(wu)攪(jiao)拌(ban)約(yue)20分(fen)鐘(zhong)(zhong)。允許(xu)層(ceng)(ceng)(ceng)沉淀(dian)約(yue)20分(fen)鐘(zhong)(zhong)，并(bing)(bing)且(qie)(qie)使較低(di)(di)水層(ceng)(ceng)(ceng)分(fen)離并(bing)(bing)棄(qi)去(qu)。將(jiang)(jiang)含有di-蘇型(xing)-哌甲酯(zhi)(zhi)的有機(ji)層(ceng)(ceng)(ceng)轉移到(dao)(dao)聚氨酯(zhi)(zhi)瓶并(bing)(bing)保留(liu)。
步驟2：IPA溶液中的HCl的制備
在約20℃下(xia)向反應器中(zhong)裝入IPA(500.0g)和水(shui)(25.0g，0.1重(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang))。將氣態HCl(43.75g，1.05摩(mo)爾當(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)，0.175重(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang))在≤30℃下(xia)以NMT 0.7g/min的(de)速率裝入到(dao)反應器中(zhong)。所得混合(he)物用于實驗7-1中(zhong)。
另(ling)選地，裝入(約37重(zhong)量％)HCl水溶(rong)液(ye)(118.25g，1.05摩爾當(dang)量，0.473重(zhong)量/重(zhong)量當(dang)量)以達到0.4重(zhong)量/重(zhong)量當(dang)量水。在使(shi)用前將溶(rong)液(ye)冷(leng)藏儲存。所述(shu)混合物(wu)用于(yu)實驗7-2中。
步驟3：Di-蘇型-鹽酸哌甲酯的制備
向第二(er)反(fan)應器中裝入上(shang)述步驟(zou)(zou)2中制備的(de)HCl/IPA/水(shui)的(de)溶(rong)(rong)(rong)液(128.65g，含(han)有(you)100g IPA(2.00重(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang))、23.6g 37重(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)％HCl水(shui)溶(rong)(rong)(rong)液(1.05摩(mo)爾當(dang)(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang)，0.175重(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang))和5.0g水(shui)(0.1重(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang))。將(jiang)(jiang)(jiang)溶(rong)(rong)(rong)液的(de)內部溫度(du)(du)調整到(dao)40℃并(bing)且(qie)將(jiang)(jiang)(jiang)混(hun)合(he)物在(zai)(zai)該(gai)溫度(du)(du)下(xia)保持約(yue)30分(fen)鐘(zhong)(zhong)。然(ran)后(hou)通過(guo)加(jia)料漏(lou)斗(dou)在(zai)(zai)45-75分(fen)鐘(zhong)(zhong)之間(就表(biao)4中的(de)批(pi)次(ci)ID 7-1而(er)言為約(yue)49分(fen)鐘(zhong)(zhong)；并(bing)且(qie)就表(biao)4中的(de)批(pi)次(ci)ID 7-2而(er)言為約(yue)54分(fen)鐘(zhong)(zhong))向反(fan)應器添加(jia)含(han)有(you)在(zai)(zai)上(shang)述步驟(zou)(zou)1中制備的(de)di-蘇型-哌甲(jia)酯的(de)有(you)機(ji)層，同時(shi)將(jiang)(jiang)(jiang)溫度(du)(du)維持在(zai)(zai)40℃(±5℃)。將(jiang)(jiang)(jiang)聚氨酯容器用IpOAc(12.5g，0.25重(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang))沖(chong)洗，并(bing)且(qie)將(jiang)(jiang)(jiang)沖(chong)洗液轉移(yi)到(dao)反(fan)應器。將(jiang)(jiang)(jiang)所得混(hun)合(he)物在(zai)(zai)40℃下(xia)保持30分(fen)鐘(zhong)(zhong)，然(ran)后(hou)在(zai)(zai)30分(fen)鐘(zhong)(zhong)內冷卻至10-15℃(夾套溫度(du)(du)約(yue)12℃)，然(ran)后(hou)在(zai)(zai)10-15℃下(xia)攪拌30分(fen)鐘(zhong)(zhong)。將(jiang)(jiang)(jiang)所得懸浮液通過(guo)布氏漏(lou)斗(dou)過(guo)濾，并(bing)且(qie)濕濾餅用IpOAc(100.0g，2.0重(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)(liang)(liang)(liang)當(dang)(dang)量(liang)(liang)(liang)(liang))洗滌。將(jiang)(jiang)(jiang)固體在(zai)(zai)完(wan)全真空下(xia)在(zai)(zai)40℃下(xia)干(gan)燥>15小時(shi)直到(dao)恒(heng)重(zhong)(zhong)(zhong)。
正如所(suo)指出(chu)的(de)(de)，上述(shu)(shu)程序用于制備(bei)以上所(suo)指定(ding)的(de)(de)兩批di-蘇(su)(su)(su)型(xing)(xing)(xing)-鹽酸(suan)(suan)(suan)哌(pai)甲(jia)酯，從di-蘇(su)(su)(su)型(xing)(xing)(xing)-利他林酸(suan)(suan)(suan)開始，就批次(ci)(ci)ID 7-1而言該(gai)di-蘇(su)(su)(su)型(xing)(xing)(xing)-利他林酸(suan)(suan)(suan)含(han)有0.11重量/重量％的(de)(de)式(IMP-1)和(IMP-2)的(de)(de)雜質化(hua)合(he)物(wu)(wu)，就批次(ci)(ci)ID 7-2而言其含(han)有0.13重量/重量％的(de)(de)式(IMP-1)和(IMP-2)的(de)(de)雜質化(hua)合(he)物(wu)(wu)。然后對每種di-蘇(su)(su)(su)型(xing)(xing)(xing)-鹽酸(suan)(suan)(suan)哌(pai)甲(jia)酯產物(wu)(wu)的(de)(de)樣品進行測試以根據HPLC方法測定(ding)每個批次(ci)(ci)中式(IMP-5)和(IMP-6)的(de)(de)雜質化(hua)合(he)物(wu)(wu)的(de)(de)面積％，如以上在(zai)實(shi)施例5中所(suo)述(shu)(shu)。批次(ci)(ci)ID 7-1和7-2的(de)(de)產率和雜質水平如下表(biao)4中列出(chu)。
表4：實驗參數和產物雜質結果
實施例8：Di-蘇型-鹽酸哌甲酯從乙醇/水的重結晶
向(xiang)反應(ying)器中(zhong)裝入di-蘇(su)型-鹽酸哌(pai)甲酯(50g)，其中(zhong)di-蘇(su)型-鹽酸哌(pai)甲酯含有約0.1面積(ji)％的式(shi)(IMP-5)和(IMP-6)的雜質(zhi)化(hua)合(he)(he)物(wu)。然后向(xiang)反應(ying)器添(tian)加(jia)EtOH(4.2重(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)當(dang)量(liang))和水(0.12重(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)當(dang)量(liang))，并且將(jiang)(jiang)(jiang)所得混合(he)(he)物(wu)加(jia)熱到(dao)回流溫度(du)(約80℃)。將(jiang)(jiang)(jiang)混合(he)(he)物(wu)保持在回流溫度(du)下(xia)直到(dao)觀察到(dao)所有di-蘇(su)型-哌(pai)甲酯都溶解。將(jiang)(jiang)(jiang)所得混合(he)(he)物(wu)在1.5小時(shi)內冷卻(que)至10℃，然后在10℃下(xia)保持30分鐘。將(jiang)(jiang)(jiang)所得懸浮液過(guo)濾(lv)，將(jiang)(jiang)(jiang)濾(lv)餅(bing)用(yong)乙醇(chun)(1.0重(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)/重(zhong)(zhong)(zhong)量(liang)當(dang)量(liang))洗滌(di)并且將(jiang)(jiang)(jiang)所得固體在真空下(xia)在40℃下(xia)干燥>15小時(shi)直到(dao)恒(heng)重(zhong)(zhong)(zhong)(產(chan)率40.75g，81.5％)，雜質(zhi)面積(ji)％<0.05％。
實施例9：Di-蘇型-鹽酸哌甲酯從異丙醇/水的重結晶
向反應器中(zhong)裝入di-蘇(su)(su)型(xing)-鹽酸哌(pai)甲酯(50g)，其中(zhong)di-蘇(su)(su)型(xing)-鹽酸哌(pai)甲酯含有(you)約0.1面積％的式(IMP-5)和(IMP-6)的雜質(zhi)(zhi)化合(he)物(wu)。然后向反應器添加異丙(bing)醇(chun)(4.2重量(liang)/重量(liang)當量(liang))和水(0.51重量(liang)/重量(liang)當量(liang))，并且(qie)將所(suo)(suo)得混(hun)合(he)物(wu)加熱到回(hui)流溫(wen)(wen)度(du)(約80℃)。將混(hun)合(he)物(wu)保(bao)持在(zai)回(hui)流溫(wen)(wen)度(du)下(xia)直(zhi)到觀(guan)察(cha)到所(suo)(suo)有(you)di-蘇(su)(su)型(xing)-哌(pai)甲酯都(dou)溶解。將所(suo)(suo)得混(hun)合(he)物(wu)在(zai)1.5小時(shi)(shi)內冷卻至(zhi)10℃，然后在(zai)10℃下(xia)保(bao)持30分鐘(zhong)。將所(suo)(suo)得懸浮液過濾(lv)，將濾(lv)餅(bing)用(yong)異丙(bing)醇(chun)(1.0重量(liang)/重量(liang)當量(liang))洗滌并且(qie)將所(suo)(suo)得固體在(zai)真空下(xia)在(zai)40℃下(xia)干(gan)燥(zao)>15小時(shi)(shi)直(zhi)到恒重(產率40.29g，80.6％)，雜質(zhi)(zhi)面積％<0.05％。
實施例10：Di-蘇型-鹽酸哌甲酯的制備
步驟1：Di-蘇型-哌甲酯的制備
向(xiang)1L反(fan)應(ying)器中裝入di-蘇型-利(li)他林酸(suan)(125g，0.570mol)、碳酸(suan)二甲酯(256.7g，5.0摩爾當(dang)(dang)(dang)量(liang)(liang)，2.054重(zhong)(zhong)量(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)量(liang)(liang)當(dang)(dang)(dang)量(liang)(liang))和甲醇(27.5g，1.5摩爾當(dang)(dang)(dang)量(liang)(liang)，0.219重(zhong)(zhong)量(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)量(liang)(liang)當(dang)(dang)(dang)量(liang)(liang))。夾套(tao)溫度增加至85℃(目標內部溫度為約70℃)。在68-73℃下通過加料漏(lou)斗(dou)向(xiang)反(fan)應(ying)器添加硫酸(suan)(89.5g，1.6摩爾當(dang)(dang)(dang)量(liang)(liang)，0.716重(zhong)(zhong)量(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)量(liang)(liang)當(dang)(dang)(dang)量(liang)(liang))，同時(shi)將(jiang)溫度維持在<80℃。將(jiang)反(fan)應(ying)在85℃的(de)夾套(tao)溫度下攪(jiao)(jiao)拌(ban)過夜(ye)(約16小時(shi))并且攪(jiao)(jiao)拌(ban)過夜(ye)。
然(ran)后將(jiang)(jiang)所得混(hun)合(he)(he)物(wu)(wu)冷(leng)卻至(zhi)15-20℃(夾(jia)套溫度約(yue)(yue)12℃)。然(ran)后向所得混(hun)合(he)(he)物(wu)(wu)添加(jia)乙酸異丙(bing)酯(zhi)(zhi)(250.0g，2.00重量(liang)(liang)/重量(liang)(liang)當(dang)量(liang)(liang))，隨后通過加(jia)料(liao)漏斗添加(jia)18％NaOH(212.5g，1.68摩(mo)爾(er)當(dang)量(liang)(liang)，1.70重量(liang)(liang)/重量(liang)(liang)當(dang)量(liang)(liang))，同時(shi)將(jiang)(jiang)溫度維持在≤30℃。將(jiang)(jiang)內部反應混(hun)合(he)(he)物(wu)(wu)溫度調整到20-25℃并(bing)(bing)且將(jiang)(jiang)混(hun)合(he)(he)物(wu)(wu)攪(jiao)拌約(yue)(yue)15分鐘(zhong)。允(yun)許層沉淀約(yue)(yue)20分鐘(zhong)，并(bing)(bing)且使較(jiao)低苛性(xing)(水(shui)(shui)性(xing))層分離(li)并(bing)(bing)棄去(qu)(qu)(qu)。然(ran)后向有(you)機層添加(jia)去(qu)(qu)(qu)離(li)子水(shui)(shui)(187.5g，1.50重量(liang)(liang)/重量(liang)(liang)當(dang)量(liang)(liang))并(bing)(bing)且將(jiang)(jiang)所得混(hun)合(he)(he)物(wu)(wu)攪(jiao)拌約(yue)(yue)20分鐘(zhong)。允(yun)許層沉淀約(yue)(yue)20分鐘(zhong)，并(bing)(bing)且使較(jiao)低水(shui)(shui)層分離(li)并(bing)(bing)棄去(qu)(qu)(qu)。將(jiang)(jiang)含(han)有(you)di-蘇(su)型(xing)-哌甲(jia)酯(zhi)(zhi)的有(you)機層轉移(yi)到聚氨酯(zhi)(zhi)瓶并(bing)(bing)保留。
步驟2A：Di-蘇型-鹽酸哌甲酯的制備(約50％溶劑體積的蒸餾)
向第二反(fan)應(ying)器(qi)中裝入37％HCl(59.0g，1.05摩爾當(dang)(dang)量(liang)(liang)，0.47重(zhong)(zhong)量(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)量(liang)(liang)當(dang)(dang)量(liang)(liang))和IPA(250.0g，2.00重(zhong)(zhong)量(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)量(liang)(liang)當(dang)(dang)量(liang)(liang))的溶(rong)液(ye)。將溶(rong)液(ye)的內(nei)(nei)部溫度調(diao)整到55℃。然后(hou)通(tong)過加料漏斗(dou)在(zai)(zai)90分鐘(在(zai)(zai)下表(biao)5中指定為(wei)批(pi)次ID2A)內(nei)(nei)向該反(fan)應(ying)器(qi)添加含有(you)在(zai)(zai)上述步驟1中制備的di-蘇(su)型-哌甲酯的有(you)機(ji)層(ceng)，同時將溫度維持在(zai)(zai)55℃(±5℃)。將聚氨酯容(rong)器(qi)用IpOAc(31.25g，0.25重(zhong)(zhong)量(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)量(liang)(liang)當(dang)(dang)量(liang)(liang))沖洗(xi)，并且(qie)將沖洗(xi)液(ye)轉移到反(fan)應(ying)器(qi)。將真空控制器(qi)附接(jie)到反(fan)應(ying)器(qi)并且(qie)通(tong)過在(zai)(zai)50-55℃和320-345mbar下蒸餾來(lai)移除(chu)大(da)約50％的體積。將所得濃縮混合物在(zai)(zai)30分鐘內(nei)(nei)冷卻至10-15℃(夾套溫度約12℃)，然后(hou)在(zai)(zai)10-15℃下攪拌30分鐘。將所得懸浮液(ye)通(tong)過布氏漏斗(dou)過濾，并且(qie)濕濾餅用IpOAc(125.0g，1.0重(zhong)(zhong)量(liang)(liang)/重(zhong)(zhong)量(liang)(liang)當(dang)(dang)量(liang)(liang))洗(xi)滌(di)。將固體在(zai)(zai)完全真空下在(zai)(zai)40℃下干(gan)燥>15小(xiao)時直到恒重(zhong)(zhong)(87.2％產率)。
步驟2B：Di-蘇型-鹽酸哌甲酯的制備(約30％溶劑體積的蒸餾)
向(xiang)第二反(fan)應(ying)器中(zhong)裝入37％HCl(23.6g，1.05摩爾當(dang)量(liang)(liang)(liang)，0.47重(zhong)量(liang)(liang)(liang)/重(zhong)量(liang)(liang)(liang)當(dang)量(liang)(liang)(liang))和IPA(100.0g，2.00重(zhong)量(liang)(liang)(liang)/重(zhong)量(liang)(liang)(liang)當(dang)量(liang)(liang)(liang))的(de)溶液。將(jiang)溶液的(de)內(nei)部溫度(du)調整到55℃。然后(hou)通過加(jia)料漏(lou)斗(dou)在(zai)28分(fen)鐘(zhong)(zhong)(指定為(wei)表5的(de)批次ID 2B)內(nei)向(xiang)該反(fan)應(ying)器添加(jia)含(han)有在(zai)步驟1中(zhong)制(zhi)備(bei)的(de)di-蘇型(xing)-哌甲(jia)酯(50g規模利(li)他林酸(suan))的(de)有機(ji)層，同(tong)時將(jiang)溫度(du)維持在(zai)55℃(±5℃)。將(jiang)聚氨酯容器用(yong)乙(yi)酸(suan)異丙(bing)酯(12.5g，0.25重(zhong)量(liang)(liang)(liang)/重(zhong)量(liang)(liang)(liang)當(dang)量(liang)(liang)(liang))沖(chong)洗(xi)，并且將(jiang)沖(chong)洗(xi)液轉移(yi)到反(fan)應(ying)器。將(jiang)真空控制(zhi)器附接(jie)到反(fan)應(ying)器并且通過在(zai)50-55℃以及在(zai)回流下蒸餾來移(yi)除大約(yue)30％的(de)體(ti)(ti)積。將(jiang)所得濃(nong)縮混合物(wu)在(zai)30分(fen)鐘(zhong)(zhong)內(nei)冷卻至10-15℃(夾套(tao)溫度(du)約(yue)12℃)，然后(hou)在(zai)10-15℃下攪(jiao)拌30分(fen)鐘(zhong)(zhong)。將(jiang)所得懸浮(fu)液通過布(bu)氏漏(lou)斗(dou)過濾，并且濕濾餅用(yong)IpOAc(50.0g，1.0重(zhong)量(liang)(liang)(liang)/重(zhong)量(liang)(liang)(liang)當(dang)量(liang)(liang)(liang))洗(xi)滌。將(jiang)固體(ti)(ti)在(zai)完全(quan)真空下在(zai)40℃下干燥>15小時直到恒重(zhong)(88.9％產率(lv))。
以(yi)下(xia)呈現于表5中的是(shi)上述批次ID 2A和2B的實驗參(can)數以(yi)及產(chan)物(wu)產(chan)率和雜質結(jie)果。
表5：實驗參數和產物雜質
制劑實施例1：假想例
固體，口服劑型
作為口服組合(he)(he)物的具體實(shi)施方案(an)，將100mg如實(shi)施例1中制備的化合(he)(he)物與足夠細的乳(ru)糖一起配制，以提供總(zong)量580至590mg來填充O號硬膠囊。
盡管上(shang)述說明書教導了本發明的原理(li)，以示例為(wei)目(mu)的提供了實(shi)施例，但應當理(li)解(jie)本發明的實(shi)施涵蓋(gai)落入所(suo)附的權利要(yao)求(qiu)及其等同形(xing)(xing)式的范圍(wei)內的所(suo)有通常的變型形(xing)(xing)式、改變形(xing)(xing)式和/或修改形(xing)(xing)式。