專利名稱：：哌甲酯衍生物及其應用的制作方法
技術領域：
：本發明涉及哌曱酯衍生物的應用。這些應用包括抑制血管發生和治療血管發生疾病和病況。
背景技術：
：哌甲酯是用于診斷為注意力缺乏/多動癥(ADHD)包括其不注意亞型(以前稱作注意力缺乏障礙或ADD)的兒童和成年人的治療選擇。已經提出哌甲酯的某些衍生物用于治療ADD(參見美國專利US6，025,502)和用于治療其它神經病癥和病況(參見美國專利US5,859,249、US6，025，502和US6,486，177和PCT申請WO99/36403)。哌甲酯為溫和的中樞神經系統刺激劑并且還有教導認為它可以治療癌癥患者、AIDS患者和其他重度疾病患者中的情感淡漠、疲勞、認知減退和抑郁癥。參見美國專利US5，908，850、US6,127,385、US6,395,752和US6,486,177;Challman和Lipsky,vl/flj^C7i".75:711-721(2000)和Leonard等，^ffw附.iPsycAo/7〃flf附flC(7/.CW".19:151-180(2004)。據報導哌甲酯為非致癌性的，并且在服用哌曱酯的大鼠和人中的癌癥發生率低于預期。參見Dunnick和Hailey,Ib"co/ogj;,103:77-84(1995)，NationalToxicologyProgram,TV",/.7iwcic0/./VogrfliMTfec/r.及e/.439:1-299(1995),Dunnick等，C"紅w丄eft.,102:77-83(1996)和Teo等，MMtot及M.，537:67-79(2003)。然而，有證據表明哌曱酯在小鼠中致癌。Dunnick和Hailey，Tbjaco/ogj;,103:77-84(1995)和NationalToxicologyProgram,TVaf/.Tiwc/co/.iVogra/wr"A.iS"en,439:1-299(1995)。此外，據報導某些類型的肺瘤減少，而據報導另一些類型的腫瘤增加。參見Dunnick和Hailey，7bjc/o/ogy，103:77-84(1995)，NationalToxicologyProgram,7Vaf/.Tox:/co/.iVogrfl/nr<cA.5^r.，439:1-299(1995)和Dunnick等，Omcw丄e比，102:77-83(1996)
發明內容本發明提供了使用式I化合物的方法:其中n為l-5的整數，并且W各自獨立為芳基、雜芳基、烷基、環烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、羧基、羥基、卣素、氨基、硝基、磺基或巰基。烷基可以各自任選被羥基、氨基或巰基取代。W為氫或低級烷基。本發明在第一個實施方案中提供了抑制動物中血管發生的方法。該方法抑制動物的血管發生。該方法包括對所述動物給予有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥。本發明在第二個實施方案中提供了治療動物中血管發生疾病或病況的方法。該方法包括對所述動物給予治療有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥。本發明在第三個實施方案中提供了治療動物中增殖性病癥的方法。該方法包括對所述動物給予治療有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥。本發明還提供了式IA化合物其中n為1—5的整數;W各自獨立為式-C(O)-R8、-0議7或-<:(0)-0-113的結構；W為氫或低級烷基；W為氫、烷基、環烷基或芳基；R"為芳基；且RS為環烷基或芳基。本發明進一步提供了藥物組合物，其包含藥學上可接受的栽體和式IA化合物或其鹽或前藥IA其中n為1—5的整數；R1各自獨立為式-C(O)-R8、-OR7或-C(O)-O-R3的結構；W為氫或低級烷基；W為氫、烷基、環烷基或芳基；R卩為芳基；且RS為環烷基或芳基。附圖1A-C為各種添加劑對分別用2ng/ml、5fig/ml和20ng/ml植物凝集素(PHA)刺激的外周血淋巴細胞(PBL)培養物在530nm處OD的示意圖。附圖2為各種添加劑對用2ng/mlPHA刺激的PBL培養物在530nm處OD的示意圖。附圖3為各種添加劑對用2ng/mlPHA刺激的PBL培養物中IL-13濃度的示意圖。附圖4為各種添加劑對用2ng/mlPHA刺激的PBL培養物中IFNy濃度的示意圖。附圖5A-B為各種添加劑對分別用2ng/ml和5ng/mlPHA刺激的PBL培養物中在530nm處OD的示意圖。附圖6為各種添加劑對用5ng/mlPHA刺激的PBL培養物中IL-13濃度的示意圖。附圖7為各種添加劑對用2ng/mlPHA刺激的PBL培養物中TNFa濃度的示意圖。附圖8為各種添加劑對用2fig/mlPHA刺激的PBL培養物中IL-8濃度的示意圖。附圖9A-B為各種添加劑對用脂多糖(LPS)刺激的THP-1單核細胞培養物中OD的示意圖。在附圖9B中，在每種情況中上部深灰色棒條為c-Jun且下部淺灰色棒條為NFkB。具體實施方式在一個方面中，式I化合物可用于實施本發明。I在式I中，n為l-5的整數。優選n為l或2。每個Ri可以相同或不同，其為芳基、雜芳基、烷基、環烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、羧基、羥基、鹵素、氨基、硝基、磺基或巰基。每個烷基可以任選被羥基、氨基或巰基取代。W優選為芳基、烷基、環烷基、烷氧基、芳氧基或酰基。更優選W為芳基、烷基或環烷基，甚至更優選為芳基，最優選為苯基。在式I中，R"為氫或低級烷基。優選I^為-CH3。在一個具體實施方案中，式II的化合物特別可用于本發明:"酰基"意思是指式-C(0)-RS的結構，其中W為H、烷基、環烷基或芳基。"氨基"意思是指式-NR、s的結構，其中R"和RS各自獨立為H或低級烷基，優選低級烷基。"烷氧基"意思是指式-0116的結構，其中W為烷基。烷氧基的實例為曱氧基(-0-CH3)。"烷基"意思是指包含1-8個碳原子的單價飽和直鏈或支鏈烴。每個烷基可以任選地被一個或多個氨基、幾基或巰基取代。"芳基"意思是指6-14個環碳原子的單價單-、雙-或三-環芳族烴結構。優選是苯基。"芳氧基"意思是指式-0117的結構，其中W為芳基。烷氧基的實例為苯氧基。"羧基"意思是指式-C(0)-ORS的結構，其中W為H、烷基、環烷基或芳基。"環烷基"意思是指3-10個環碳原子的飽和單價單-或雙-環烴結構。優選環烷基包含4-8個環碳原子。最優選的環烷基為環己基。"鹵素"意思是指氯、氟、溴或碘。優選為氯或溴。"雜芳基"意思是指包含1、2或3個環雜原子的5-12個環原子的單價單環或雙環芳族結構，其中所述雜原子各自獨立地選自N、0和S，剩余的環原子為c。"羥基"意思是指-OH。"低級烷基"意思是指包含1-4個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴。"硝基"意思是指-N02。"巰基"意思是指-SH。"磺基"意思是指-S03H。"前藥"意思是指當將這類前藥施用于哺乳動物對象時在體內釋放根據式I的活性母體藥物的任意化合物。如下制備式I化合物的前藥通過修飾式I化合物上存在的一個或多個官能基，使得所述修飾可以在體內切割而釋放母體化合物。前藥包括這樣的式I化合物，其中式I化合物上的羥基、氨基或巰基分別與可在體內切割而生成游離羥基、氨基或巰基的任意基團鍵合。前藥的實例包括但不限于式I化合物中羥基官能基的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基曱酸酯(例如N，N-二曱氨基羰基)等。本文所用的"抑制"意思是指減少(完全或部分)或阻止。"治療(treat)"疾病或病況包括(l)預防疾病或病況，即導致在接觸或易感疾病或病況、但尚未經歷或顯示該疾病或病況之癥狀的哺乳動物中不發生該疾病或病況的臨床癥狀；(2)抑制疾病或病況，即阻止或降低該疾病或病況或其臨床癥狀的發展；或(3)緩解疾病或病況，即導致疾病或病況或其臨床癥狀的消退，包括治愈疾病或病況。"有效量"意思是指在為治療疾病或病況或引起作用而向動物施用時足以實現所述目的的化合物用量。"有效量"可以并且最可能根據化合物、疾病或病況及其嚴重程度、或尋求產生的作用、以及待治療動物的年齡、體重等而改變。合成用于本發明的式I化合物的方法為本領域中公知的。例如，參見美國專利US5，859，249和US6，025，502;PCT申請WO99/36403，Pan等，五w/:/iV^wifl"/,264,177-182(1994);Gatley等，Z,y^Sc/"58，231-239(1996);Deutsch等，/A^/.C7^w.，39，1201-1209(1996);Thai等，/M^/.CTie附.，41，591-601(1998);和Wayment等，/7Vcc/^附.，72:1266-1274(1999)，Krim,Lori，Thesis(Ph.D.inChemistry)(2001),UniversityOfPennsylvania,ChemistryLibraryReadingRoom(CallNo.QD0012001.K92),UniversityMicrofilmsOrderNo.3031684,ISBN0-493-44179-4，將這些文獻與其中引述參考文獻的全部^^開內容引入本文作為參考。如果本發明的化合物包含一個或多個手性中心，可以通過對映體選擇性方式合成這些化合物或者可以制備并分離對映體和/或非對映體的混合物。可以通過公知操作拆分本發明化合物、其起始原料和/或中間體，例如如下所述4巻本0/7"Vfl/及esY/w"Vw尸fw^/w^s/irC7i柳/ai/CV附/70wwrfs:OpticalResolutionInformationCenter,ManhattanCollege,Riverdale,N.Y.和五waw"V附^"s，及flce附fltoflwdJeso/w"》ws1，JeanJacques,AndreCollet和SamuelH.Wilen;JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1981，將這些文獻完整地引入本文。化合物拆分主要基于非對映體物理性質的差異，通過以化學或酶促方式結合對映體純結構，從而產生可通過分級結晶、蒸餾或色鐠分離的形式。式I化合物的藥學可接受的鹽也可以用于實施本發明。藥學可接受的鹽包括常規無毒性鹽，諸如來源于無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)、有機酸(諸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、谷氨酸、天冬氨酸、苯甲酸、水楊酸、草酸、抗壞血酸等)或堿(諸如藥學上可接受的金屬陽離子或來源于N,N-二千基乙二胺、D-葡糖胺或乙二胺的有機陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)的鹽。按照常規方式，例如通過使化合物的游離堿形式與酸反應而制備鹽。可以理解本發明的范圍不僅包括式I化合物自身的應用，而且包括其鹽和前藥的應用。此外，本發明涵蓋式I化合物的異構體及其鹽和前藥的應用，其中包括純的異構體和異構體的各種混合物。式I化合物、其藥學上可接受的鹽或前藥可以用于抑制血管發生。血管發生為體內新血管形成的過程。血管發生在本文中意思還表示新血管形成、血管形成、動脈化和血管生成、或者包括這些情況。式I化合物、其藥學上可接受的鹽或前藥還可用于治療血管發生疾病和病況。血管發生疾病或病況為涉及血管發生、由血管發生導致、加劇或依賴于血管發生的疾病或病況。可按照本發明治療的具體的血管發生疾病和病況包括腫瘤性疾病、肥大(例如因曱狀腺激素誘導的心臟肥大)、結締組織病癥(例如類風濕性關節炎和動脈粥樣硬化)、銀屑病、眼部血管發生疾病、心血管疾病、腦血管疾病、子宮內膜異位、息肉病、肥胖、糖尿病相關疾病和血友病性關節。式I化合物、其藥學上可接受的鹽或前藥還可以用于抑制胚胎植入所需的血管形成，由此提供生育控制方法。式I化合物、其藥學上可接受的鹽或前藥特別可用于治療眼部血管發生疾病。眼部血管發生疾病包括糖尿病性視網膜病、早產兒視網膜病、黃斑變性、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶狀體后纖維組織增生癥和發紅(rubeosis)。式I化合物、其藥學上可接受的鹽或前藥尤其可用于治療糖尿病性視網膜病和黃斑變性。式I化合物、其藥學上可接受的鹽或前藥還特別可用于治療腫瘤性疾病。可用式I化合物、其藥學上可接受鹽或前藥治療的腫瘤性疾病包括惡性腫瘤(例如膀胱、腦、乳房、宮頸、結腸、直腸、腎、肝、肺、卵巢、胰腺、前列腺、胃和子宮的腫瘤)、腫瘤轉移和良性腫瘤(例如血管瘤、聽神經瘤、神經纖維瘤、沙眼和致熱性肉芽腫))。式I化合物、其藥學上可接受的鹽或前藥尤其可用于治療腦、乳房、結腸、肝和胰腺的肺瘤，尤其是腦的腫瘤(例如膠質母細胞瘤)。除抑制血管發生外，已經發現式I化合物、其藥學上可接受的鹽或前藥還能夠抑制細胞增殖，減少癌細胞生長，抑制細胞因子產生，抑制Ras和RAP-I，以及抑制NFkB和AP-1產生。因此，式I化合物、其藥學上可接受的鹽或前藥還特別可用于治療各種增殖性疾病，包括血管發生疾病和病況，尤其是腫瘤性疾病(參見上文)，以及其它癌癥以及其它增殖性疾病。可用式I化合物、其藥學上可接受的鹽或前藥治療的癌癥包括癌瘤、肉瘤、淋巴瘤、白血病、實體瘤和血液惡性肺瘤。可用式I化合物、其藥學上可接受的鹽或前藥治療的具體癌癥包括腦癌、頭頸癌、乳癌、印巢癌、前列腺癌、胃癌、結腸癌、胰腺癌、膀胱癌、甲狀腺癌、肝癌、肺癌、骨癌和皮膚癌。式I化合物、其藥學上可接受的鹽或前藥尤其可用于治療腦癌、乳癌、結腸癌、肝癌、胰腺癌、皮膚癌、淋巴瘤和白血病。其它增殖性疾病包括系膜細胞增殖性疾病、纖維變性疾病和過度增殖性皮膚疾病。系膜細胞增殖性疾病意思是指因系膜細胞異常增殖而導致的病癥。系膜細胞增殖性疾病包括腎病，諸如腎小球腎炎、糖尿病性腎病、惡性腎硬化、血栓形成性微血管病變綜合征和腎小球病。纖維變性疾病意思是指細胞外基質異常形成。纖維變性疾病的實例包括肝硬化、肺纖維化和動脈粥樣硬化。過度增殖性皮膚病癥包括銀屑病、皮膚癌和表皮過度增殖。為了治療需要治療的動物，將式I化合物、其藥學上可接受的鹽或前藥施用給該動物。優選所述動物為哺乳動物，諸如兔、山羊、狗、貓、馬或人。最優選所述動物為人。可以根據經驗確定本發明化合物的有效劑型、給藥方式和劑量，并且做出這類決定在本領域技術人員的能力范圍內。本領域技術人員可以理解，劑量將根據以下因素變化所使用的特定化合物、所治療的疾病或病況、疾病或病況的嚴重程度、給藥途徑、化合物的排泄速率、治療持續時間、給予動物的任意其它活性成分、動物年齡、體型和物種、以及醫學和獸醫領域已知的類似因素。一般而言，本發明化合物的合適的日劑量為有效產生治療作用的最低劑量的化合物用量。然而，可以由主治醫師或獸醫在合理醫學判斷范圍內決定每日劑量。如果需要，可以將有效日劑量作為在全天內經適當間隔分別作為2、3、4、5、6次或更多次的亞劑量給藥。化合物的給藥應持續至實現可接受的反應為止。可以通過任意合適的給藥途徑對動物患者給予用于本發明的化合物(即式I化合物及其藥學上可接受的鹽和前藥)用于治療，包括口服、經鼻、直腸、陰道、胃腸道外(例如靜脈內、脊推內、腹膜內、皮下或肌內)、池內(intracisternally)、透皮、煩內、腦內和局部(topically)(包括口含和舌下)。優選的給藥途徑為口服和局部。盡管可以單獨給予用于本發明的化合物，但是優選將該化合物作為藥物制劑(組合物)給藥。用于本發明的藥物組合物包含一種或多種式I化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥作為活性成分，其與一種或多種藥學上可接受的載體以及任選地一種或多種其它化合物、活性成分或其它物質相混合。每種栽體在與制劑中其它成分相容的意義上必須為"可接受的"并且對動物無害。藥學上可接受的載體為本領域眾所周知的。與選擇的給藥途徑無關，可以通過本領域技術人員公知的常規方法將本發明的化合物配制成藥學上可接受的劑型。例如，參見Remington'sPharmaceuticalSciences。適于口服給藥的本發明制劑可以為膠嚢、扁嚢劑(cachet)、丸劑、片劑、粉末、顆粒的形式，或者作為在含水或非水液體中的溶液或混懸液、或水包油型或油包水型液體乳液或為酏劑或糖漿劑、或作為錠劑(使用惰性基質，諸如明膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯膠)等，其各自包含預定量的用于本發明的一種或多種化合物作為活性成分。還可以將用于本發明的化合物作為大丸劑、藥糖劑或糊劑給藥。在口服給藥用的固體劑型(膠囊、片劑、丸劑、糖錠劑、粉末、顆粒等)中，將活性成分與一種或多種藥學上可接受的載體，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或任意下列物質相混合(l)填充劑或增量劑，諸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合劑，諸如，例如羧曱基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸釣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；(5)溶解延緩劑，諸如石蠟；(6)吸收促進劑，諸如季銨化合物；(7)潤濕劑，諸如，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(8)吸收劑，諸如高嶺土和膨潤粘土；(9)潤滑劑，諸如滑石粉、硬脂酸釣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇類、十二烷基硫酸鈉及其混合物；和(10)著色劑。就膠嚢、片劑和丸劑而言，藥物組合物還可以包含緩沖劑。使用諸如乳糖(lactose)或乳糖(milksugars)以及高分子量聚乙二醇類等的賦形劑，相似類型的固體組合物可以用作軟和硬明膠膠嚢的填充劑。可以通過任選用一種或多種輔助成分通過壓制或模制來制備片劑。可以使用粘合劑(例如明膠或羥丙基曱基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸淀粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑制備壓制片。可以通過在合適的機器中模制用惰性液體稀釋劑濕潤的粉狀化合物的混合物制備模制片。可以給本發明藥物組合物的片劑和其它固體劑型，諸如糖錠劑、膠嚢、丸劑和顆粒加刻痕或使用包衣劑和殼來制備，諸如腸溶包衣以及制藥領域中眾所周知的其它包衣劑。還可以使用例如不同比例以提供期望釋放模式的羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質、脂質體和/或微球來配制它們，以提供其中活性成分的緩慢釋放或受控釋放。可以對它們滅菌，例如通過經截留細菌的濾器過濾。這些組合物還可以任選包含遮光劑并且可以屬于這類組合物，即它們僅或優選在胃腸道的某部分任選以延緩方式釋放活性成分。可以使用的包埋組合物的實例包括聚合物物質和蠟。活性成分還可以在微嚢化形式中。用于本發明化合物口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液劑、微乳、溶液、混懸液、糖漿劑和酏劑。除活性成分外，液體劑型還可以包含本領域中常用的惰性稀釋劑，諸如，例如水或其它溶劑，助溶劑和乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、節醇、苯甲酸千酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇類和失水山梨醇的脂肪酸酯類、及其混合物。除惰性稀釋劑外，口服組合物還可以包括輔料，諸如潤濕劑、乳化劑和助懸劑、增甜劑、矯味劑、著色劑、香料和防腐劑。除活性化合物外，混懸液還可以包含助懸劑，例如乙氧基化異硬脂醇類、聚氧乙烯山梨醇和失水山梨醇酯類、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(aluminummetahydroxide)、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠、及其混合物。用于將本發明的化合物眼內注入眼球的藥物制劑包括溶液、乳液、混懸液、顆粒、膠嚢、微球、脂質體、基質(matrices)等。例如，參見美國專利US6,060,463、美國專利申請US2005/0101582和PCT申請WO2004/043480，將這些文獻的全部公開內容引入本文作為參考。例如，用于眼內注射的藥物制劑可以包含一種或多種本發明的化合物與一種或多種藥學上可接受的無菌等滲水或非水溶液、混懸液或乳液的組合，它們可以包含抗氧化劑、緩沖劑、助懸劑、增稠劑或增粘劑(諸如透明質酸聚合物)。合適的水和非水載體的實例包括水、鹽水(優選0.9%)、葡萄糖水(優選5。/。)、緩沖液、二甲亞砜、醇類和多元醇類(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)。這些組合物還可以包含輔料，諸如潤濕劑和乳化劑和分散劑。此外，可以通過包括延緩吸收的試劑比如聚合物和明膠使得可注射藥物劑型延長吸收。可以通過將藥物摻入生物可降解聚合物諸如聚丙交酯-聚乙交酯制成的微囊或微球中來制備可注射的貯庫劑型(depotform)。其它生物可降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)、聚(乙醇)酸、聚(乳)酸、聚已內酯和聚(酐)。還可以通過將藥物包裹在與眼組織相容的脂質體(由常用組分諸如二棕櫚酰磷脂酰膽堿組成)或微乳中來制備貯庫可注射制劑。根據藥物與聚合物或脂質之比，特定聚合物或脂質成分、所用脂質體的類型、以及微囊或微球是否包衣，可以控制藥物從微嚢、微球和脂質體中的釋放速率。還可以通過手術，作為眼植入物來給予本發明的化合物。例如，可以將具有聚乙烯醇或聚乙酸乙烯酯的可擴散壁并且包含本發明化合物的貯器植入鞏膜中或其上。作為另一個實例，可以將本發明的一種或多種化合物摻入由聚合物諸如聚己內酯、聚(乙醇)酸、聚(乳)酸、聚(酐)或脂質諸如癸二酸制成的聚合物基質，并且可以將其植入鞏膜上或眼內。通常可以通過使動物接受表面或局部麻醉并且使用在角膜后形成的小切口完成這一過程。然后通過切口插入基質并且縫合至鞏膜。本發明的一個優選實施方案為將本發明的化合物對眼局部給藥，且本發明一個特別優選的實施方案為適于對眼施用的局部藥物組合物。適于對眼施用的局部藥物組合物包括溶液、混懸液、分散液、滴劑、凝膠、水凝膠和軟骨劑。例如，參見美國專利US5,407，926和PCT申請WO2004/058289、WO01/30337和WO01/68053,將所有這些文獻的全部公開內容引入本文作為參考。適于對眼施用以治療血管發生疾病或病況的局部制劑包括在含水或非水基質中的一種或多種本發明化合物。局部制劑還可以包括吸收促進劑、滲透促進劑、增稠劑、增粘劑、用于調節和/或維持pH的試劑、調節滲透壓的試劑、防腐劑、表面活性劑、緩沖劑、鹽(優選氯化鈉)、助懸劑、分散劑、助溶劑、穩定劑和/或張力劑(tonicityagent)。適于對眼施用以治療血管發生疾病或病況的局部制劑優選包含促進本發明化合物吸收或滲透入眼的吸收或滲透促進劑和/或能夠增加本發明化合物在眼內保留時間的增稠劑或增粘劑。參見PCT申請WO2004/058289、WO01/30337和WO01/68053。示例性吸收/滲透促進劑包括單獨或與二甲基亞砜組合的甲基磺酰基曱烷、羧酸和表面活性劑。示例性增稠劑和增粘劑包括葡聚糖、聚乙二醇類、聚乙烯吡咯烷酮、多糖凝膠、Gdrite⑧、纖維素聚合物(諸如羥丙基曱基纖維素)、含羧基的聚合物(諸如丙烯酸的聚合物或共聚物)、聚乙烯醇和透明質酸或其鹽。可以制備液體劑型(例如溶液、混懸液、分散液和滴劑)，例如，通過將本發明的化合物溶解、分散、懸浮于載體中，諸如，例如水、鹽水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等，而形成溶液、分散液或混懸液。如果需要，所述藥物制劑還可以包含少量的無毒性輔助物質，諸如潤濕劑或乳化劑、pH緩沖劑等，例如乙酸鈉、失水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、油酸三乙醇胺等。除含有本發明的化合物外，水溶液和混懸液還可以包含防腐劑、表面活性劑、緩沖劑、鹽(優選氯化鈉)、張力劑和水。如果使用混懸液，那么顆粒大小應小于10jim以盡可能降低對眼的刺激。如果使用溶液或混懸液，那么遞送至眼的量不應超過50nl以避免從眼中過度溢出。一般由微粒(即微球、納米球、微嚢或納米嚢，其中微球和納米球一般為聚合物基質的整體顆粒，其中俘獲、吸收或包含所述制劑，而使用微嚢和納米嚢實際上將制劑包裹于其中)形成膠態混懸液。這些微粒大小的上限約為5n-約10n。眼用軟骨劑包括在合適基質(base)中的本發明一或多種化合物，所述基質諸如礦物油、液態羊毛脂、白凡士林、上述兩種或所有三種物質的組合、或聚乙烯-礦物油凝膠。任選地可以包括防腐劑。眼用凝膠包括懸浮于親水性基質中的本發明一或多種化合物，所述基質諸如Carpobol-940或乙醇、水和丙二醇的組合(例如40:40:20的比例)。使用膠凝劑，諸如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素或氨化甘草酸鹽。任選地可以包括防腐劑和/或張力劑。可以通過摻入可溶脹的凝膠形成聚合物諸如以上列為增稠劑或增粘劑的那些物質而形成水凝膠，但本領域中稱作"水凝膠"的制劑一般具比稱作"增稠"溶液或混懸液的制劑更高的粘度。與這類預形成的水凝膠相反，還可以制備一種制劑以便在施用于眼后在原位形成水凝膠。這類凝膠在室溫下為液體，而在高溫下諸如在接觸體液時形成凝膠(且由此稱作"熱可逆性"水凝膠)。賦予這一特性的生物相容性聚合物包括丙烯酸聚合物和共聚物、N-異丙基丙烯酰胺衍生物和環氧乙烷與環氧丙烷的ABA嵌段共聚物(常稱作"泊洛沙姆"并且可以商品名Pluronic⑧購自BASF國Wayndotte)。優選的分散體為脂質體，在這種情況中所述制劑被包封在脂質體內(由交替的含水隔室和脂雙層組成的微觀小嚢泡)。可以用還包含一種或多種分散劑、助溶劑或助懸劑的含水或非水基質來配制滴眼劑。可以通過簡單的滴眼器加蓋的瓶或通過適于經專門成形的閉合物逐滴遞送液體內含物的塑料瓶來遞送滴劑。還可以通過插入眼中的浸藥固體栽體局部施用本發明的化合物。一般通過聚合物的溶解或生物侵蝕、滲透作用或其組合進行藥物釋放。可以使用幾種基質類型的遞送系統。這些系統包括浸漬或浸入期望的本發明化合物的親水性軟接觸眼鏡、以及在植入眼內后無需取出的生物可降解或可溶性裝置，這些可溶性眼用插入物可以由眼可耐受并且與所給予的本發明化合物相容的任意可降解物質組成。這些物質包括，但不限于聚(乙烯醇)、聚丙烯酰胺、丙烯酸乙酯和乙烯基吡咯烷酮的聚合物和共聚物、以及交聯多肽類或多糖類，諸如甲殼素。用于其它類型局部給予或用于透皮給予(即并非對眼)本發明化合物的劑型包括粉末、噴劑、軟骨劑、糊劑、乳骨(cream)、洗劑、凝膠、溶液、貼劑、滴劑和吸入劑。可以在無菌條件下將活性成分與藥學上可接受的載體、以及與任何緩沖劑或可能需要的拋射劑相混合。除含有活性成分外，軟骨劑、糊劑、乳骨和凝膠還可以包含賦形劑，諸如動物和植物脂肪、油、蠟、石蠟、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇類、硅酮、膨潤土、硅酸、滑石粉和氧化鋅、或其混合物。除含有活性成分外，粉末和噴劑還可以包含賦形劑，諸如乳糖、滑石粉、硅酸、氫氧化鋁、硅酸釣和聚酰胺粉末或這些物質的混合物。噴劑還可以包含常用的拋射劑，諸如氯氟烴類和揮發性未被取代的烴類，諸如丁烷和丙烷。透皮貼劑具有對身體提供受控遞送的本發明化合物的附加優勢。可以通過將本發明的一種或多種化合物溶解、分散或摻入適當介質，諸如彈性基質材料來制備這些劑型。吸收促進劑還可以用于增加化合物通過皮膚的流種流量的速率。可以將用于直腸或陰道給藥的藥物組合物配制成栓劑，其可以通過將本發明的一種或多種化合物與一種或多種合適的非刺激型賦形劑或載體相混合來制備，所述的非剌激性賦形劑或栽體包含，例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸/酯鹽，其在室溫下為固體而在體溫下為液體，且由此在直腸或陰道腔中可以熔化并且釋放活性化合物。適于陰道給藥的本發明制劑還包括包含比如本領域中已知的合適載體的子宮帽(pessaries)、棉塞(tampon)、乳青、凝膠、糊劑、泡沫或噴劑。藥物制劑包括那些適于通過吸入或吹入或者經鼻或眼內給藥的制劑。為了通過吸入對上(鼻)或下呼吸道給藥，從吹入器、噴霧器或加壓藥包或其它遞送氣溶膠噴劑的便利性裝置來方便地遞送本發明的化合物。加壓藥包可以包含合適的拋射劑，諸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體。就加壓氣溶膠而言，可以通過提供閥以便遞送計量的量來確定劑量單位。或者，為了通過吸入或吹入給藥，組合物可以采用干粉形式，例如本發明的一種或多種化合物與合適的粉末基質諸如乳糖或淀粉的粉末混合物。可以將粉末組合物制成例如在膠囊或藥筒(cartridges)或例如明膠或泡罩包中的單位劑型，可以借助于吸入器、吹入器或計量劑量吸入器來給予粉末。為了鼻內給藥，可以通過滴鼻劑或液體噴劑，諸如通過塑料瓶噴霧器或計量劑量吸入器給予用于本發明的化合物。便利地從加壓藥包中遞送液體噴劑。典型的噴霧器為Mistometer(Wintrop)和Medihaler(Riker)。可以使用還包含一種或多種分散劑、助溶劑或助懸劑的含水或非水基質配制滴劑，諸如滴眼劑或滴鼻劑。通過簡單的滴眼器加蓋的瓶或通過適于經專門成形的閉合物逐滴遞送液體內含物的塑料瓶來遞送滴劑。適于胃腸道外給藥的藥物組合物包含一種或多種用于本發明的化合物以及一種或多種藥學上可接受的無菌等滲含水或非水溶液、分散液、混懸液或乳液、或可以在使用前重構成無菌注射溶液或分散液的無菌粉末，其可以包含抗氧化劑、緩沖劑、使制劑與指定接受者血液等滲的溶質或助懸劑或增稠劑。可以用于本發明藥物組合物的合適的含水和非水栽體實例包括水、乙醇、多元醇類(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、及其合適的混合物、植物油諸如橄欖油、和可注射有機酯類，諸如油酸乙酯。例如，可以通過使用包衣材料，諸如卵磷脂，就分散液而言通過維持所需顆粒大小，以及通過使用表面活性劑來維持適當的流動性。這些組合物還可以包含輔料，諸如潤濕劑、乳化劑和分散劑。組合物中還可以期望包括等滲劑，諸如糖類、氯化鈉等。此外，還可以通過包含延長吸收的試劑，諸如單硬脂酸鋁和明膠來延長可注射藥物劑型的吸收。在某些情況中，為了延長活性成分的作用，需要減緩活性成分從皮下或肌內注射中吸收。可以通過使用具有較低水溶性的結晶或無定形物質的液體分散體達到這一目的。隨后，活性成分的吸收速率依賴于其溶出率，由此其可以取決于結晶大小和晶形。或者，通過將活性成分溶于或懸浮于油載體中延遲胃腸道外給予的活性成分吸收。通過形成活性成分在生物可降解聚合物諸如聚丙交酯-聚乙交酯中的微囊基質來制備可注射的貯庫劑型。根據活性成分與聚合物之比和所用特定聚合物自身，活性成分釋放速率可以得到控制。其它生物可降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。還可以通過將活性成分俘獲在與身體組織相容的脂質體或微乳中制備可注射的貯庫制劑。例如，可以通過經截留細菌的濾器過濾對可注射物質滅菌。可以將所述制劑在單位劑量或多劑量的密封容器例如安瓿和小管中提供，并且可以儲存在僅需要在使用前即刻添加無菌液體栽體例如注射用水的凍干條件下。可以由上述類型的無菌粉末、顆粒和片劑制備臨時注射用溶液和混懸液。通過檢驗以下其實施例，對本領域技術人員而言，本發明的另外目的、優點和新特征顯而易見，這些實施例并非用來起限定作用。實施例實施例1:將全血從具有已知過敏反應的人志愿者GR283中抽入不含抗凝血劑的負壓玻璃管(glassvacutainertube)。使血液凝結并且通過離心取血清且然后通過將其置于56"C水浴中30分鐘加熱滅活。另外將來自GR283的全血抽入含肝素的負壓玻璃管并且用于如下的外周血淋巴細胞(PBL)分離。全血鋪在室溫Hist叩aque1077溶液上層并且以2000rpm離心15分鐘。然后取出血漿-Histopaque界面上的細胞并且在37"C下用培養基(含10%熱滅活GR283血4+1%青霉素/鏈霉素的IMDM培養基)洗滌。將在培養基中的式II化合物(參見上文)和哌甲酯(均獲自Dr.JeffreyD.Winkler,UniversityofPennsylvania,Philadelphia,Pennsylvania)加入到96-孔板的孔中，得到式II化合物和哌甲酯的終濃度為5fig/ml、15jig/ml和50ng/ml。將無菌18Ml!水、式II化合物的溶劑、和地塞米木〉(獲自Sigma)(終濃度為水中10jig/ml)用作對照。然后將在培養基中的GR283的PBL加入到各孔中而得到150,000個細胞/孔的終濃度，并且將平板在37X:、5%C02下孵育24小時。在孵育后，加入在培養基中的植物凝集素(PHA)而得到2ng/ml、5fig/ml或20jig/ml的終濃度，200nl/孔的最終總體積，并且將細胞在37"C、5%C02下再孵育72小時。所有培養均按一式三份進行。在該孵育結束時，通過用固定在倒置顯微鏡上的數字照相機拍攝代表性孔檢驗細胞團簇。式II化合物以劑量依賴性方式減少5jig/mlPHA誘導的細胞團簇的量。式II化合物減弱了細胞團簇，推定其為細胞表面上細胞粘附分子表達降低的結果。通過將20plPromega細胞滴定溶液加入到各孔中并且將平板再孵育4小時檢測細胞增殖。Promega細胞滴定溶液為包含四氮唑染料的溶液，所述染料由活細胞還原成甲臜(formazan)染料，并且這種還原與存在于孔中的活細胞的數量成正比。在4-小時孵育后，測定各孔在530nm處的光密度(OD)。從實驗孔的OD中扣除不含細胞的530nm處空白孔的OD。增殖測定結果如附圖1A-C中所示。正如從附圖1A-C中可以觀察到的，式II化合物(Cpd.II)和地塞米松(Dex)以劑量依賴性方式顯著抑制用PHA刺激的PBL增殖。哌甲酯(MP)在其最高劑量和最低PHA劑量表現出顯著性作用。然而哌甲酯沒有顯著減少PHA-刺激的PBL增殖。實施例2:從具有已知過敏反應的人志愿者GR467中抽取全血并且如實施例1中所述處理而得到熱滅活的血清和PBL。將在培養基(使用熱滅活的GR467血清制備)中的式II化合物和哌甲酯加入到96-孔平板各孔中，得到終濃度5ng/ml、15pg/ml和25jig/ml的式II化合物和15ng/ml的哌甲酯。將水和地塞米松(終濃度為10jiM)用作對照。然后將在培養基中的GR467的PBL加入到各孔中，得到150,000個細胞/孔的終濃度并且將平板在37"C、5%c02下孵育24小時。在該孵育后，加入PHA而得到2ng/ml的終濃度，200nl/孔的最終總體積，并且將細胞在37"C、5%c02下再孵育72小時。所有培養均按照一式三份進行。在該孵育結束時，如實施例1中所述測定細胞增殖。結果如附圖2中所示。正如從附圖2中觀察到的，式II化合物(CpdII)和地塞米松(Dex)顯著抑制不使用和使用PHA刺激的PBL增殖，而哌曱酯則不。還通過在37"C、5%C02下在1ml試管中將PBL以1.3x106個細胞/ml與15pg/ml式II化合物、15jig/ml哌甲酯或10jiM地塞米松一起培養24小時來測定PBL的細胞因子釋放。在該孵育后，加入PHA而得到2ng/ml的終濃度，并且將細胞在37t:、5%C02下再孵育96小時。所有培養均按照一式三份進行。然后通過以1000rpm離心10分鐘除去細胞并且收集培養基。IL-13由活化的TH2細胞生成，并且IL-13的主要乾標為B-細胞和單核細胞。IL-13刺激體液免疫應答，并且被認為與哞喘發病有關。IL-13由淋巴瘤細胞系分泌并且可以為自分泌生長因子。IL-13還在胰腺癌中表達。然而，還報導了IL-13可抑制其它類型的腫瘤生長，諸如神經膠質瘤和腎細胞癌。IFNy為由活化的T-細胞和其它細胞生成的促炎細胞因子。IFNy可以活化嗜中性細胞、內皮細胞和巨噬細胞，并且導致MHC分子表達增加。IFNy驅動細胞介導的免疫應答。IFNY在已建立腫瘤的免疫介導排斥中起重要作用。IFNy對某些腫瘤具有抗增殖作用，可以對另一些腫瘤具有細胞凋亡作用，可以誘導血管抑制性(angiostatic)趨化因子的生成并且增強肺瘤細胞的免疫原性。通過ELISA測定釋放入培養基的IL-13和干擾素y(IFNy)。為了進行ELISA，分別從PierceBiotechnology和Biosource購得抗人IL-13和IFNy的配對的抗體。在室溫下用10ng/ml抗IL-13抗體(在磷酸鹽緩沖液(PBS)中)和4fig/ml抗IFNy抗體(在PBS中)將ELISA條孔板包被過夜。然后使用在PBS中的4%BSA溶液封閉板子1小時，隨后添加50fil試驗培養基/孔，按照一式兩份進行。在室溫下孵育平板l小時，然后用含0.1%Tween20的50mMTrispH8.0洗滌。然后在封閉緩沖液中制備400ng/ml生物素標記的IL-13第二抗體和500ng/ml生物素標記的IFNy第二抗體的溶液，并且每孔加入100nl。將平板孵育1小時并且再次洗滌。在封閉緩沖液中制備鏈親合素HRP(PierceBiotechnology)偶聯物的1:8000稀釋液并且將lOOjil加入各孔中，繼續孵育30分鐘。進行最終的洗滌步驟，此后向每孔中加入lOOjilPierceBiotechnologyTMB底物。顯色30分鐘并且通過添加lOOpl0.18NH2S04終止。使用帶450nM濾光片的微板讀出器測定OD。IL-13的結果如附圖3中所示。正如可以觀察到的，式II化合物(Cpd.II)和地塞米松(Dex)顯著抑制了PHA誘導的IL-13釋放。哌甲酯(MP)沒有抑制IL-13的釋放。實際上，哌甲酯增加了由PHA-刺激細胞的IL-13釋放。IFNy的結果如附圖4中所示。正如可以觀察到的，式II化合物(Cpd.II)和地塞米爭>(Dex)顯著抑制了未刺激細胞和用PHA刺激細胞中的IFNy幹放。哌曱酯(MP)對未刺激細胞釋放IFNY具有一定作用，但沒有顯著抑制從用PHA刺激細胞中釋放IFNy。實際上，哌甲酯增加了由PHA-刺激細胞的IFNy釋放。實施例3:從正常人志愿者GR191中抽取全血并且如實施例1中所述處理而得到熱滅活的血清和PBL。將在培養基(使用熱滅活的GR191血清制備)中的式II化合物和哌甲酯加入96-孔平板各孔中，得到終濃度5Hg/ml、15jig/ml、25ng/ml和50jig/ml的式II化合物和50ng/inl的喊甲酯。將水、小鼠神經生長因子(UpstateBiotechnology,Inc)(NGF)(終濃度為250ng/ml)和地塞米松(終濃度為10nM)用作對照。然后將在培養基中的GR191的PBL加入各孔中，得到150,000個細胞/孔的終濃度并且將平板在37t:、5。/。C02下孵育24小時。在該孵育后，加入PHA而得到2ng/ml和5ng/ml的終濃度，200jil/孔的最終總體積，并且將細胞在371C、5%C02下再孵育72小時。所有培養均按照一式三份進行。在該孵育結束時，如實施例1中所述測定細胞增殖。結果如附圖5A-B中所示。正如從附圖5A-B中觀察到的，式II化合物(Cpd.II)和地塞米松(Dex)顯著抑制了不刺激和使用PHA刺激的PBL增殖，而p底甲酯(MP)則不。還通過在37"C、5%C02下在1ml試管中將PBL以1x106個細胞/ml與15ng/ml和50ng/ml式II化合物或10jiM地塞米松一起培養24小時來測定PBL的細胞因子釋放。在該孵育后，加入PHA而得到5Hg/ml的終濃度并且將細胞在37X:、5%C02下再孵育72小時。所有培養均按照一式三份進行。然后通過以1000rpm離心10分鐘除去細胞。收集上清液并且通過ELISA測定上清液中IL-13和腫瘤壞死因子a(TNFa)的濃度。如實施例2中所述進行IL-13ELISA。結果如附圖6中所示。正如可以從附圖6中觀察到的，式II化合物(Cpd.II)和地塞米松(Dex)顯著抑制從PHA刺激的PBL中釋放IL-13。TNFa為由活化的T-細胞和其它細胞生成的促炎細胞因子。TNFa導致內皮細胞表達粘附分子并且可在募集免疫細胞至炎癥部位中起作用。已經在多種實體和血液惡性腫瘤中檢測到了TNFa。許多不同的細胞內信號被TNFa誘導，包括通過NFkB和AP-1的細胞存活和通過caspase活化的細胞死亡的信號。NFkB為細胞存活的關鍵調節因子和多種腫瘤類型中癌發生的促進因子。如實施例2中所述4吏用來自PierceEndogen的配對抗體(2ng/ml包被抗體和250ng/ml第二抗體)進行TNFaELISA。結果如附圖7中所示。正如可以從附圖7中觀察到的，式II化合物(Cpd.II)和地塞米松(Dex)顯著抑制從PHA刺激的PBL中釋放TNFa。進一步通過流式細胞術分析細胞。膜聯蛋白用于確定死亡或垂死細胞的群體。抗-CD69抗體用于確立細胞活化水平。還使用了T-細胞受體a卩(TCR)的抗體。重組膜聯蛋白5(PE和FITC綴合物)和抗體均購自Caltag(Burlingham，CA)并且按照制造商的建議使用。觀察到如下結果。細胞死亡使用50ng/ml和15ng/ml式II化合物使TCR-陽性細胞的膜聯蛋白染色分別從7.3%(背景)增加至45%和23%,表明T-細胞群體中的細胞死亡顯著增加。以5ng/mlPHA刺激使TCR-陽性細胞的膜聯蛋白染色增加至67%。這表明PHA也可以誘導T-細胞群中的細胞死亡。作為用PHA+15jig/ml式II化合物處理的結果，細胞死亡稍微減少(用PHA和IMM0001對膜聯蛋白染色的TCR-陽性細胞的62%對比單獨用PHA的67%)。如膜聯蛋白染色所見，PHA+50ng/ml式II化合物導致TCR-陽性細胞亞群中87。/。的細胞死亡。這些結果表明式II化合物較高的50jig/ml濃度導致明顯的T-細胞死亡，而較低的15ng/ml濃度沒有。地塞米松拯救了PHA-誘導的TCR-陽性細胞之膜聯蛋白染色增加(從84%降至48%),表明對照化合物正常起作用。T-細胞的活化在任意對照組(nil(無)，單獨式II化合物和單獨地塞米爭>)中未檢測到CD69+TCR染色(活化的T細胞)。PHA將CD69+TCR染色增加至84%。僅PHA導致可通過CD69染色增加而檢測到的T-細胞活化。使用50ng/ml式II化合物使PHA-刺激細胞的CD69+TCR染色從84%降至54%，而使用15ng/ml式II化合物降至64%。在減少PHA-刺激細胞的CD69+TCR染色方面，地塞米松的有效性低于式II化合物。因此，式II化合物在減少T-活化方面比強抗炎性的地塞米松更為有效。實施例4:從正常人志愿者GR-192中抽取全血并且如實施例1中所述處理而得到熱滅活的血清和PBL。然后在1ml試管中將GR-192的PBL以1.3x1()6個細胞/ml與15ng/ml式II化合物(在用10%熱滅活GR-192血清制備的培養基中)或10jiM地塞米松一起在37n、5%C02下一起培養24小時。在該孵育后，加入PHA而得到2ng/ml的終濃度并且將細胞在371C、5%C02下再孵育96小時。所有培養均按照一式三份進行。然后通過以1000rpm離心10分鐘除去細胞并且收集培養基。通過ELISA測定釋放入培養基的IL-8。IL-8為促炎細胞因子和中性粒細胞的強趨化劑和活化劑。還已經報導其為T-淋巴細胞和嗜酸性粒細胞的趨化劑和活化劑。IL-8由免疫細胞(包括淋巴細胞、中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞)、成纖維細胞和上皮細胞產生。IL-8具有強效的血管發生活性。為了進行ELISA，分別從PierceBiotechnology和Biosource購得抗人IL-8的配對抗體。在室溫下用2jtg/ml抗IL-8抗體(在磷酸鹽緩沖液(PBS)中)將ELISA條孔板包被過夜。然后使用在PBS中的4%BSA溶液中封閉平板1小時，隨后添加50nl試驗培養基/孔，按照一式兩份進行。在室溫下孵育板子1小時，然后用含0.1%Tween20的50mMTrispH8.0洗滌。然后在封閉緩沖液中制備100ng/ml生物素標記的抗IL-8第二抗體的溶液，并且每孔加入100nl。將板子孵育1小時并且再次洗滌。在封閉緩沖液中制備鏈親合素HRP(PierceBiotechnology)綴合物的1:8000稀釋液，并且將100jil加入各孔中，繼續孵育30分鐘。進行最終的洗滌步驟，此后向每孔中加入100jilPierceBiotechnologyTMB底物。顯色30分鐘并且通過添加100nl0.18NH2SO4終止。使用帶450nM濾光片的微板讀出器測定OD。結果如附圖8中所示。正如可以觀察到的，式II化合物(Cpd.II)和地塞米松(Dex)顯著抑制PHA誘導的IL-8釋放。在先前刺激后18-20天時使用約4xl()S個細胞刺激CD4-陽性人T-淋巴細胞細胞系(TRiPS)以傳代，所述細胞系分離自流感免疫的供體并且對血凝素肽307-319具有特異性。用冷的Iscove改良Dulbecco極限最低基本培養基(IMDM,Sigma)+10%胎牛血清(FBS;美國典型培養物保藏中心(ATCC))將細胞洗滌一次并且重新懸浮于含抗-CD3單克隆抗體OKT3(由小鼠腹水制備)1:500稀釋液的1.0ml冷IMDM培養基中。將細胞與抗體一起在水上孵育30分鐘，然后用不含FBS的冷培養基洗滌并且與作為飼養細胞的約2xl064000R-照射的正常人供體外周血白細胞(PBL)在培養基+50U/ml人IL-2(Xenometrix)中合并。通過在第3天時添加含FBS+IL-2的新鮮IMDM培養基擴增培養物。從使用OKT3刺激之日開始測量培養天數。從第7天(最大增殖)開始將細胞用于試驗，一般在第14天(對再刺激最敏感)并且直到第21天(靜息細胞接近衰老)。通過取小份細胞并且用溫(37t;)IMDM洗滌兩次進行活化實驗。就每一具體的試驗而言，在含15ng/ml式II化合物或10fiM地塞米松的總體積為0.9ml的溫IMDM培養基中將2xl()S個活細胞在37"C預孵育15分鐘。然后加入在0.1ml溫IMDM中的2xl06CD3/CD28Dynabeads(Dynal)的小份作為活化刺激物，并且將培養物在37"C下孵育24小時。在通過離心沉淀細胞后收集細胞培養物上清液。如上所述通過特異性IL-8ELISA檢測細胞因子含量。發現式II化合物對TriPS細胞系的IL-8生成無作用。實施例5:THP-1為獲自美國典型培養物保藏中心(ATCC)(目錄號TIB-202)的單核細胞細胞系。將THP-1細胞以250,000個細胞/ml的濃度置于培養基(含10%FCS和8ng/ml單硫代甘油的RPMI(獲自Sigma))中并且與15ng/ml式II化合物或10jiM地塞米水>一起在37"C和5。/。C02下孵育1小時。l小時后，將脂多糖(LPS)(獲自Sigma)加入到培養物中而得到200ng/ml的終濃度，然后將細胞再觶育4小時或再孵育24小時。在孵育后，離心細胞并且收集上清液。通過ELISA測定上清液中IL-8和TNFa濃度。通過如實施例4中所述進行的ELISA測定上清液中IL-8的濃度。結果如下表l中所示。正如可以從表1中看出的，式II化合物(Cpd.II)和地塞米松(Dex)顯著抑制了IL-8從LPS-刺激單核細胞中的釋放。如實施例2中所述進行TNFaELISA。結果如下表2中所示。正如可以從表2中看出的，式II化合物(Cpd.II)和地塞米木>(Dex)顯著抑制了TNFa從LPS-刺激單核細胞中的釋放。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>實施例6:JurkatT-淋巴細胞白血病細胞系獲自美國典型培養物保藏中心(ATCC),Rockville,MD(目錄號TIB-152)。在含10%FCS的IMDM培養基(ATCC)中將Jurkat細胞以1x105個細胞/ml與7.5jig/ml或15ng/ml的式II化合物(CpdII)—起在37匸和5%C02下培養72小時。在孵育后，用Hepes緩沖鹽水洗滌細胞，分成三等份的體積，然后與5nM溴化乙錠二i體隱l(ETH-D1)(獲自MolecularProbes)和5nMcalceinAM溶液(獲自Promega)—起在37"C和5%C02下在96-孔培養板中孵育l小時，以檢測細胞存活率。使用讀板儀在485/530nm和530/645nm激發/發射光下測定各孔中的熒光。通過用ETH-D1焚光除以calceinAM熒光計算死與活細胞的相對百分比。結果如下表3中所示。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>實施例7:將在1ml內皮細胞生長培養基-2(EGM-2)(獲自Cambrex)中的人來源批號9713(獲自ATCC)的傳代4次(即4次細胞群體倍增)人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)與在內皮細胞基礎培養基-2(EBM-2)(Cambrex)中的30將式II化合物(CpdII)或者在EBM-2中的30ng哌曱酯(MP)混合。將水(用于兩種測試化合物的栽體)用作對照，并且包括50PI3激酶抑制劑LY294002(Sigma)作為陽性對照。然后將細胞以10,000個細胞/孔接種入板子的孔中，所述板子包含在獲自BDBiosciences,Rockville,MD的管形成檢測試劑盒中。所述板的孔中包含細胞外基質蛋白凝膠。加入胎牛血清(FCS)(ATCC)至終濃度為5%以<更啟動管形成。然后將板在37"C和5%C02下孵育18小時。在孵育后，用連接至倒置顯微鏡的數字照相機(相差(PC)為10的OlympusIMT-2套裝)對板子拍照。當在血管發生信號存在下在細胞外基質蛋白凝膠中培養內皮細胞時，它們自身松散地排列成類似于毛細血管的結構。為了確立對于本試驗的基礎管形成，用存在于CpdII和MP溶液中相同量的水處理細胞。該處理產生具有多分支點的格狀內皮細胞結構。用CpdII和LY294002處理減少了孔中分支和細胞相互作用的量，使細胞仍處于分離的簇中。沒有觀察到MP對內皮細胞組織成類似于毛細血管的結構的能力有影響。這些數據表明CpdII，而非MP干擾這一血管發生步驟。實施例8:將在EGM-2+50ng/ml血管內皮生長因子(VEGFX獲自Sigma)或在EGM-2完全培養基(含2%FCS、氫化可的松、人成纖維細胞生長因子B、VEGF、重組胰島素樣生長因子-1、抗壞血酸、人表皮生長因子、慶大霉素和肝素)(獲自Cambrex)中的批號9713的傳代4次的HUVEC以5,000個細胞/孔放入96-孔組織培養板的各孔中。向細胞中添加下列添加劑水(載體對照)；5jig/ml式II化合物(CpdII);15ng/mlCpdII;或30ng/mlCpdlL。在37t和5%C02下培養48小時后，如實施例1中所述通過Promega細胞滴定試驗評價細胞增殖，但僅在添加Promega細胞滴定試劑后孵育板子2小時。結果如下表4中所示。正如可以從表4中看出的，CpdII以劑量依賴性方式減少孔中檢測到的細胞數。用15ng/mlCpd11和30jig/mlCpdII觀察到的減少具有統計學顯著性。因為未包括不含生長因子的孔，所以不可能確定使用CpdII所觀察到的細胞數減少是否由于增殖抑制或細胞毒性作用所致。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>實施例9:HepG2為人肝癌細胞系，其獲自ATCC。使HepG2細胞在25cm2瓶中含10。/oFCS的IMDM培養基中生長至匯合。然后如下用胰蛋白酶處理細胞。吸出各瓶中的培養基，用5ml0.025。/。胰蛋白酶/EDTA(Cambrex)替換。用顯微鏡監測細胞，直到它們不再與培養瓶粘著。然后向各瓶中加入5ml胰蛋白酶中和溶液(TNS)(Cambrex)以終止反應。以1000rpm將細胞懸液離心IO分鐘并且吸出上清液。用新鮮培養基重構細胞并計數。然后將含1.22x106個細胞/1111的培養基中的4ml細胞懸液再與1ml培養基混合。接下來將0.5ml/孔的所得細胞懸液加入24-孔培養板的各孔中(約500,000個細胞/孔)。如下表5中所示處理細胞并在371C下有或無5%C02下孵育24小時。從孔中取出上清液并且離心以除去碎片。接下來分析上清液中的紅細胞生成素(EPO)產生。通過ELISA，4吏用獲自R&DSystems,Minneapolis,MN(目錄號DE900)的試劑盒，按照制造商說明測定EPO。結果如下表5中所示。正如可以從表5中看出的，CpdII顯著抑制EPO從HepG2細胞中的釋放。EPO的減少對血管發生具有抑制作用。未進行存活試驗，但基于顯微鏡分析顯示細胞形態正常。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>實施例10:將批號9713的第4代HUVEC以20,000個細胞/孔放入48-孔組織培養板各孔中補充ITSS(胰島素、轉鐵蛋白和亞硒酸鈉)的500^1EGM-2完全培養基(但不含血清或抗壞血酸)(獲自Sigma)中。此外，將人來源的批號7016(獲自ATCC)的第4代HUVEC以20,000個細胞/孔放入48-孔組織培養板各孔中補充ITSS的500jilEGM-2完全培養基(但不含血清或抗壞血酸)中。向細胞中添加下列添加劑水(載體對照)和15ng/ml式II化合物(CpdII)。在37t:和5%C02下孵育1小時后，加入LPS至終濃度為200ng/ml,并在37匸和5%C02下將細胞孵育過夜。在該孵育后，收集上清液并且如實施例4中所述通過ELISA測定上清液中IL-8的量。結果如下表6中所示。正如可以從表6中看出的，CpdII完全消除7016HUVEC的IL-8釋放并且將9713HUVEC中IL-8的釋放減少了90%。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>實施例11:將人來源的批號8710(獲自ATCC)的第4代HUVEC以5，000個細胞/孔放入24-孔組織培養板各孔中的EGM-2培養基中并在37t:和5。/。C02下孵育72小時。然后替換為新鮮培養基，向細胞中添加下列添加劑水(栽體對照)；1fig/ml、5ng/ml、10ng/ml、15ng/ml或30ng/ml式II化合物(CpdII);15ng/ml哌甲酯(MP);10jiMLY294002;或10nM地塞米爭iKDex)。在37t:和5%C02下孵育1小時后，加入TNFa(Pierce)至終濃度為10ng/ml并且在37"C和5%C02下將細胞再孵育18小時。在該孵育后，收集上清液并且如實施例4中所述通過ELISA測定上清液中IL-8的量。結果如下表7中所示。正如可以從表7中看出的，CpdII以劑量依賴性方式減少了TNFa刺激的IL-8釋放，不過看上去確實在最高劑量(30ng/ml)引起一些細胞死亡。Dex和MP稍微減少了IL-8釋放，而LY294002顯著減少了IL-8釋放。表7處理平均H^8(pg/ml)P值%抑制無添力口劑207,15±66.1730Mg/mlCpdII015ng/mlCpdn德3510ng/mlTNFa34695±301.910ng/mlTNFa+水，，35572±967.7410ng/mlTNFa+30ng/ralCpdn4829.8+214.1386.93%10ng/mlTOFa+15pg/mlCpdII20817±674,630.00241.72%10ng/mlTNFa+10ng/mlCpd邁22Q50土727.270.00338.24%10ng/mlTNFoc+5jag/mlCpdn34482±2127.220.1243.08%10ng/mJTNFa+1ng/加lCpdn53657+3935.18o.on(-51.1%)10ng/mlTNFa+15ug/mlMP30183±3448.010.05115.24%10ng/mlTOFa+10uMLY2940029196.1±150.9774.58%10ng/mlTNFa+10uMDex35952±2197.140.0726.88%實施例12:轉錄因子nfkb(核因子kB)涉及調節編碼免疫、急性期和炎癥應答介質的很多基因的表達。NFKB為細胞存活的關鍵調節因子和癌發生的促進因子。哺乳動物中NFkB家族有5種亞基p50、p65(RelA)、c-Rel、p52和RelB。p50/p65異二聚體和p50同二聚體為NFkB信號傳導途徑中發現的最常見的二聚體。NFKB可以被許多刺激物活化，包括細菌細胞壁成分比如脂多糖，或炎癥細胞因子，比如TNFa或IL-ip。活化蛋白-1(AP-1)為在細胞周期期間被活化而促進細胞存活、分化和適應反應的轉錄因子。AP-1蛋白在涉及增殖和細胞周期進程的許多基因的表達中起作用。例如，在生長因子信號轉導途徑中起作用的癌基因比如f"s、rasF和附d將細胞轉化導致AP-1成分蛋白表達的高度增加。因此，AP-1調節基因支持在惡化和轉移過程中觀察到的侵入過程。AP-1屬于結構相關的轉錄因子的大家族，包括ATFI-4、c-Fos、c-Jun、c-Myc和C/EBP。AP-1由來源于Fos和Jun家族的蛋白質的異二聚體復合物的混合物組成，包括c-Fos、FosB、Fra-l、Fra-2、c-Jun、JunB和JunD。AP-1二聚體主要在TPA-應答元件(TRE)上結合至DNA。AP-1表達被多種刺激物誘導，諸如血清、生長因子、佛波醇酯、癌基因、TGF-p、TNF和干擾素家族的細胞因子、神經元去極化和細胞應激。使人來源的批號8750的第5代HUVEC在25112瓶中的EGM-2培養基中生長至匯合。將下列添加劑添加到瓶中含2%FCS、GA1000(慶大霉素)、肝素和抗壞血酸(均來自Cambrex)的EGM-2培養基中(總體積5ml/瓶)1jig/ml的式II化合物(CpdII);5嗎/mlCpdII;15ng/ml的CpdII;15ng/ml嗛甲酯(MP);或10pMLY294002。將瓶;37X:和5。/。C02下孵育過夜。在該孵育后，加入VEGF至終濃度為10ng/ml并且將培養瓶再孵育30分鐘。然后4吏用來自ActiveMotifNorthAmerica,Carlsbad,CA的TransAMNFkBp65/NFicBp50轉錄因子測定試劑盒和核提取試劑盒，按照制造商的說明測定NFKB的量。簡言之，使用核提取試劑盒制備細胞的核提取物。然后將核提取物加入到TransAMTM試劑盒的96-孔板的孔中。在孔中固定含NFkB共有結合位點的寡核苷酸并且使含核提取物所含的活化NFkB結合至寡核苷酸。然后加入抗NFkBp65或p50亞基的抗體，并檢測與寡核苷酸結合的NFKB復合物。接下來加入與辣根過氧化物酶(HRP)綴合的第二抗體，以提供可通過分光光度法定量的比色讀數(在450nm處測量)。4吏用來自ActiveMotifNorthAmerica,Carlsbad,CA的TransAMAP-1家族轉錄因子測定試劑盒和核提取試劑盒，按照制造商的說明測定c-Jun的量。簡言之，使用核提取試劑盒制備細胞的核提取物。然后將核提取物加入到其中固定了含TPA-應答元件(TRE)的寡核苷酸的96-孔板的孔中。使核提取物中所含的活化蛋白-l(AP-1)二聚體結合至該寡核苷酸并且使用c-Jun特異性抗體檢測。接下來加入與辣根過氧化物酶(HRP)綴合的第二抗體以提供可通過分光光度法定量的比色讀數(在450nm處測量)。結果如下表8和9中所示。正如可以從表8中看出的，VEGF處理HUVEC幾乎導致如通過TransAM測定所檢測的活化NFkB的倍增。15ng/ml和5ng/ml的CpdII將活化NFkB的量減少回基礎水平。正如可以從表9中看出的，VEGF處理HUVEC導致c-Jun增加。15pg/ml和5jig/ml的CpdII完全消除了c-Jun量的增加。<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>實施例13:使第8代(人髂動脈內皮細胞(HIAEC)(獲自ATCC;目錄號CC-2545)在25cn^瓶中的EGM-2培養基中生長至匯合。試驗前18小時，用含0.1。/。FCS+肝素、GA1000(慶大霉素)和牛垂體提取物(均來自Cambrex)的EGM-2培養基更換培養基，以使細胞處于靜息狀態。為了進行所述試驗，從瓶中吸出培養基，并向瓶中的新鮮培養基中加入下列添加劑(總體積5ml/燒瓶)15ng/ml的式II化合物(CpdII)或10jiMLY294002。將培養瓶在37t:和5%C02下孵育2小時。在該孵育后，加入VEGF或TNFa至終濃度為10ng/ml，并將培養瓶再孵育30分鐘。然后如實施例12中所述使用來自ActiveMotifNorthAmerica,Carlsbad,CA的TransAMNFkBp65/NFkBp50轉錄因子測定試劑盒和核提取試劑盒測定NFkB的量。結果如下表10中所示。正如可以從表10中看出的，TNFot處理HUVEC導致經TransAM測定檢測的活化NFkB量的極大增加。15jig/ml的CpdII將活化NFkB的量減少約82%。用VEGF處理HUVEC不導致與^f吏用TNFa所實現的活化NFkB的同樣大的增加，而Cpd.II將增加量減少了70%。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>實施例14:在第18天時，將lxl(^的TriPS細胞與不添加任何物質("Nil")、與ljdCD3/CD28Dynabeads(Dynal,Oslo,Norway)("CD3/CD28珠")/100,000個細胞、或與CD3/CD28珠和15ng/ml的式II化合物(CpdII)一起在37"C下孵育30分鐘。在孵育后，在Cell-Lytic哺乳動物細胞提取試劑(Sigma)中裂解細胞。在離心沉淀細胞碎片后，獲得上清液(細胞提取物)。4吏用由HypromatrixInc.,Worcester,MA制造的定制AntibodyArray,按照制造商說明分析細胞提取物(上清液)。定制AntibodyArrayTM為用抗下列蛋白質的抗體印跡的尼龍膜。簡言之，在室溫和緩慢振搖下將細胞提取物與一式兩份的定制AntibodyArray一起孵育2小時，隨后用Tris緩沖液(150mMNaCl，25mMTris，0.05%Tween-20,pH7.5)洗滌3次。加入在Tris緩沖液中的對磷酸化-酪氨酸、磷酸化-絲氨酸和磷酸化-蘇氨酸具有特異性的HRP-標記抗體并且將陣列孵育2小時。在用Tris緩沖液再洗滌三次后，加入過氧化物酶-反應性發光底物。通過對X光片啄光顯現出陣列。通過掃描和計算機分析測定X光片光密度。將結果總結在下表ll中。表11<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>實施例15:將MC/9鼠成纖維細胞細胞系的細胞(獲自ATCC，目錄號CRL-8305)以25,000個細胞/孔放入96-孔組織培養板的孔中。培養基為含10%FCS的Delbecco改良Eagle培養基(DMEM)(獲自Cambrex)。Nil對照孔不含添加劑。其余孔含25ng/ml鼠神經生長因子(NGF)(獲自UpstateBiotechnology,LakePlacid,NY)或25ng/mlNGF和5%TSTIM(獲自BDBiosciences的由大鼠制備并且含伴刀豆球蛋白A的培養物補充劑)。此外，向細胞中加入下列添加劑水(載體對照)；5ng/ml的式II化合物(CpdII);15jig/mlCpdII;或30ng/ml的CpdII。在37"C和5%C02下將培養物孵育72小時后，如實施例1中所述通過Promega細胞滴定試驗評價細胞增殖。結果如下表12中所示。表12<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>實施例16:將THP-1細胞以250,000個細胞/ml的濃度放入培養基(含10%FCS和8ng/ml單硫代甘油的RPMI)中，并與5ng/ml式II化合物(CpdII)或15jig/ml的CpdII—起在37X:和5%C02下孵育1小時。1小時后，向培養物中加入脂多糖(LPS)而得到200ng/ml的終濃度，然后將細胞再孵育24小時。孵育后，如實施例12中所述測定NFkB和c-Jun的量。此外，4吏用來自ActiveMotifNorthAmerica,Carlsbad,CA的TransAMTMAP-1家族轉錄因子測定試劑盒和核提取試劑盒，按照制造商說明測定c-Fos的量。簡言之，使用核提取試劑盒制備細胞的核提取物。然后將核提取物加入到其中固定了含TPA-應答元件(TRE)的寡核苷酸的96-孔板的孔中。使核提取物中所含活化蛋白-l(AP-1)二聚體結合至該寡核苷酸，并使用對c-Fos具有特異性的抗體檢測。接下來加入與辣根過氧化物酶(HRP)綴合的第二抗體以便提供可通過分光光度法定量的比色讀數(在450nm處測量)。結果如附圖9A-B中所示。實施例17:在第10天時，將lx106的TriPS細胞與15jig/ml的式II化合物(CpdII)—起在371C下孵育1小時。然后將細胞與CD3/CD28珠(lnl/100,000個細胞)(獲自Dynal)在37匸下孵育10分鐘。然后用溫和緩沖液(與下述PierceEZ-Detect活化試劑盒一起提供)裂解細胞以產生細胞提取物。通過二辛可寧酸(bicinchoninicacid)(BCA)分析(Pierce)測定所得提取物的蛋白質濃度并且置于水上以便即刻使用。使用PierceEZ-Detection活化試劑盒，按照制造商說明，對Ras和RAP-1分別用GST-RAF-I-RBD和GST-RalGDS-RBD進4亍Pulldown分析。簡言之，將來自每種提取物的400ng總蛋白質與重組蛋白和谷胱甘肽樹脂合并在41C和緩慢振搖下孵育1小時。然后洗滌樹脂以便除去未結合的蛋白質，并且通過在含還原劑的SDS-PAGE上樣染料存在下煮沸取出活化的Ras和RAP-1。進行Ras和RAP-1Western印跡以便使用試劑盒提供的抗體使蛋白質顯現。通過掃描和計算機分析對X光片進行光密度測定。將結果總結在下表13中。正如可以從表13中看出的，將TriPS細胞與CpdII—起孵育導致對Ras蛋白的極強的抑制。用CD3/CD28珠刺激細胞沒有如預期增加RAP-1蛋白的量，但CpdII也表現出抑制RAP-1'表13處理RAS分析的積分光密度RAP-l分4斤的積分光密度未處理66.83259.27僅CD3/CD28珠245.91213.66CD3/CD28珠+15ttg/mlCpdn84鄰87.26已經為舉例說明和描述目的提供了本發明的上述討論。上述內容并非將本發明限于本文所披露的形式。在理解本文所公開內容后，盡管本發明的描述已經包括了對一種或多種實施方案以及某些變化形式和改進的描述，但是其它變化形式和改進也屬于本發明的范圍，例如可以在本領域技術人員的技能和知識范圍內。本發明意圖獲得包括允許程度的替代性實施方案，包括所請求保護的替代、可互換和/或等同的結構、功能、范圍或步驟，無論這類替代、可互換和/或等同的結構、功能、范圍或步驟是否由本文披露，并且并不意圖向公眾貢獻任何可獲得專利權的主題。權利要求1.抑制動物中血管發生的方法，其包括向該動物給予有效量的式I化合物或其鹽或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中n為1-5的整數；W各自獨立為芳基、雜芳基、烷基、環烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、羧基、羥基、卣素、氨基、硝基、磺基或巰基，其中每個烷基任選地被鞋基、氨基或巰基取代；且W為氫或低級烷基。2.治療動物中血管發生疾病或病況的方法，其包括向該動物給予有效量的式I化合物或其鹽或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中n為l-5的整數；W各自獨立為芳基、雜芳基、烷基、環烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、羧基、羥基、鹵素、氨基、硝基、磺基或巰基，其中每個烷基任選地被羥基、氨基或巰基取代；且W為氫或低級烷基。3.治療動物中眼部血管發生疾病或病況的方法，其包括向該動物給予有效量的式I化合物或其鹽或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中n為l-5的整數；Ri各自獨立為芳基、雜芳基、烷基、環烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、羧基、羥基、卣素、氨基、硝基、磺基或巰基，其中每個烷基任選地被羥基、氨基或巰基取代；且W為氫或低級烷基。4.權利要求3的方法，其中眼部血管發生疾病或病況為糖尿病性視網膜病。5.權利要求3的方法，其中眼部血管發生疾病或病況為黃斑變性。6.權利要求3的方法，其中眼部血管發生疾病或病況為早產兒視網膜病、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶狀體后纖維組織增生癥或發紅。7.治療動物中腫瘤性疾病的方法，其包括向該動物給予有效量的式I化合物或其鹽或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中n為1一5的整數JW各自獨立為芳基、雜芳基、烷基、環烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、羧基、羥基、卣素、氨基、硝基、磺基或巰基，其中每個烷基任選地被羥基、氨基或巰基取代；且W為氫或低級烷基。8.權利要求7的方法，其中腫瘤性疾病為腫瘤。9.權利要求8的方法，其中腫瘤為惡性腫瘤。10.權利要求9的方法，其中胖瘤為膀胱、腦、乳房、宮頸、結腸、直腸、腎、肝、肺、卵巢、胰腺、前列腺、胃或子宮的腫瘤。11.權利要求10的方法，其中腫瘤為腦、乳房、結腸、肝或胰腺的肺瘤。12.權利要求ll的方法，其中胂瘤為腦的肺瘤。13.權利要求12的方法，其中腦腫瘤為膠質母細胞瘤。14.權利要求7的方法，其中腫瘤性疾病為腫瘤轉移。15.治療動物中增殖性疾病的方法，其包括向該動物給予有效量的式I化合物或其鹽或前藥I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中n為1-5的整數jW各自獨立為芳基、雜芳基、烷基、環烷基、烷氧基、芳氧基、酰基、羧基、羥基、卣素、氨基、硝基、磺基或巰基，其中每個烷基任選地被羥基、氨基或巰基取代；且112為氫或低級烷基。16.權利要求15的方法，其中增殖性疾病為癌癥。17.權利要求16的方法，其中癌癥為癌瘤、肉瘤r淋巴瘤或白血病。18.權利要求15的方法，其中增殖性疾病為系膜細胞增殖性疾病。19.權利要求15的方法，其中增殖性疾病為纖維變性疾病。20.權利要求15的方法，其中增殖性疾病為過度增殖性皮膚疾病。21.權利要求20的方法，其中過度增殖性皮膚疾病為皮膚癌。22.權利要求1-21中任意一項的方法，其中W各自獨立為芳基、雜芳基、烷基、環烷基、烷氧基、羥基、卣素、氨基、硝基、磺基或巰基。23.權利要求1-21中任意一項的方法，其中R纟各自獨立為芳基、烷基、環烷基、烷氧基、芳氧基或酰基。24.權利要求1-21中任意一項的方法，其中Ri各自獨立為芳基、烷基或環烷基。25.權利要求1-21中任意一項的方法，其中W各自獨立為芳基。26.權利要求1-21中任意一項的方法，其中所述化合物為27.式IA的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>IA其中n為1—5的整數;R1各自獨立為式-C(O)-R8、-OR7或-C(O)-O-R3的結構；W為氫或低級烷基；W為氫、烷基、環烷基或芳基；R"為芳基；且Rs為環烷基或芳基。28.權利要求27的化合物，其中！^為式-OR"的結構。29.權利要求28的化合物，其中R"為苯基。30.權利要求27、28或29的化合物，其中n為1或2。31.藥物組合物，其包含藥學上可接受的載體和式IA的化合物或其鹽或前藥IA其中n為l-5的整數；W各自獨立為式-C(O)-R8、-0117或-(:(0)-0-113的結構；W為氬或低級烷基；W為氫、烷基、環烷基或芳基；R"為芳基；且Rs為環烷基或芳基。32.權利要求31的化合物，其中Ri為式-OR"的結構。33.權利要求32的化合物，其中lT為苯基。34.權利要求31、32或33的化合物，其中n為1或2。全文摘要本發明提供了使用式(I)化合物及其鹽和前藥的方法，其中n、R¹和R²如本文所定義。本發明還提供了某些新的式I化合物和包含它們的藥物組合物。文檔編號A61K31/445GK101123965SQ200680005542公開日2008年2月13日申請日期2006年1月20日優先權日2005年1月20日發明者大衛·巴-奧爾,納加拉賈·K·R·拉奧申請人:分子藥物研究所公司