本(ben)發明(ming)涉及N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙(bing)氧基)芐(xia)胺鹽(yan)(yan)酸(suan)鹽(yan)(yan)的新穎多晶型(xing)形式。

發明背景

預(yu)期至2050年，阿(a)爾茨(ci)海默(mo)病(bing)的(de)發生率以1100至1600萬病(bing)例(li)的(de)估算患病(bing)率增(zeng)加(jia)。目前，FDA批準了兩(liang)類用(yong)于管(guan)理阿(a)爾茨(ci)海默(mo)病(bing)的(de)癥狀的(de)藥(yao)劑-乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)和N-甲基-D-天冬(dong)氨酸酶(NMDA)受體拮抗劑。AChEI在診斷上常(chang)用(yong)于初始治療(liao)。AChEI-多奈哌齊(qi)、利凡斯的(de)明、加(jia)蘭他(ta)敏以及他(ta)克(ke)林(lin)-被指(zhi)示用(yong)于輕度至中度阿(a)爾茨(ci)海默(mo)病(bing)；僅(jin)多奈哌齊(qi)被批準用(yong)于重度階段。

AChEI并(bing)不能(neng)幫助每(mei)一個患有阿爾(er)茨(ci)海(hai)默(mo)病(bing)的(de)人，并(bing)且事實上，在許多(duo)患者體內并(bing)非(fei)有效(xiao)。考慮到AChEI和(he)美(mei)金剛僅(jin)具有適度的(de)對(dui)癥效(xiao)果并(bing)且不能(neng)阻止阿爾(er)茨(ci)海(hai)默(mo)病(bing)衰退(tui)和(he)減(jian)緩疾(ji)病(bing)發展(zhan)，對(dui)于(yu)(yu)更有效(xiao)的(de)對(dui)癥治療(liao)和(he)對(dui)于(yu)(yu)疾(ji)病(bing)修飾/減(jian)緩療(liao)法仍存在較高的(de)未滿足的(de)需求。

已(yi)有建議使用選擇(ze)(ze)(ze)性(xing)(xing)5-HT6受體拮(jie)抗(kang)劑治療認知(zhi)功(gong)(gong)能(neng)障礙(ai)并且是基(ji)(ji)于若(ruo)干(gan)推理(li)。例(li)如，已(yi)經(jing)表明選擇(ze)(ze)(ze)性(xing)(xing)5-HT6受體拮(jie)抗(kang)劑調節膽堿能(neng)和谷氨酸能(neng)神經(jing)元功(gong)(gong)能(neng)。已(yi)經(jing)在認知(zhi)功(gong)(gong)能(neng)動(dong)物(wu)模型(xing)中證實了選擇(ze)(ze)(ze)性(xing)(xing)5-HT6受體拮(jie)抗(kang)劑的活性(xing)(xing)。自從第(di)一個選擇(ze)(ze)(ze)性(xing)(xing)5-HT6受體拮(jie)抗(kang)劑被(bei)披露以來，已(yi)經(jing)有若(ruo)干(gan)報(bao)道(dao)是關(guan)于這(zhe)些選擇(ze)(ze)(ze)性(xing)(xing)化合物(wu)在認知(zhi)功(gong)(gong)能(neng)體內模型(xing)中的活性(xing)(xing)。N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基(ji)(ji))乙基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟丙氧基(ji)(ji))芐胺(an)(CAS號467458-02-2(在此(ci)也稱為(wei)“Lu AE58054”))是5-HT6受體拮(jie)抗(kang)劑并且其化學結構描繪如下：

N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲(yin)哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)丙(bing)氧基)芐胺、其(qi)用(yong)于治(zhi)療阿爾茨(ci)海默病的(de)(de)用(yong)途以及(ji)包括此化(hua)合物(wu)的(de)(de)藥物(wu)組合物(wu)披(pi)露于美國專(zhuan)利號7,157,488(“‘488專(zhuan)利”)中。‘488專(zhuan)利進一(yi)步描述了(le)N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲(yin)哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)丙(bing)氧基)芐胺的(de)(de)鹽酸鹽。

N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚-3-基(ji))乙基(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)丙氧(yang)基(ji))芐胺可以根據描述于(yu)WO 11/76212中的(de)方法產生。

通過使(shi)用‘488專利和WO 11/76212中的方法，獲得作為固體的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基(ji))乙基(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧(yang)基(ji))芐胺鹽(yan)酸(suan)鹽(yan)。

藥物(wu)固體能夠以(yi)無定形、玻璃或結(jie)(jie)晶狀態存在。此外，結(jie)(jie)晶材料可以(yi)作為水合(he)物(wu)或其(qi)他溶劑(ji)化(hua)物(wu)發現。若此類化(hua)合(he)物(wu)能夠以(yi)多(duo)(duo)于一種結(jie)(jie)晶安排(多(duo)(duo)晶型形式(shi))存在，則該化(hua)合(he)物(wu)被稱為顯(xian)示多(duo)(duo)形性。

為了能夠提供具有高(gao)并且(qie)可重復的品質并且(qie)具有明確(que)定義的生物(wu)活(huo)性的活(huo)性藥物(wu)成分(fen)，所希望的是以(yi)最熱力學穩定的形式(shi)獲(huo)得該活(huo)性藥物(wu)成分(fen)。

本(ben)發(fa)明的(de)諸位發(fa)明人已發(fa)現一種新的(de)并且(qie)熱力學穩定的(de)N-[2-(6-氟-1H-吲哚(duo)-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)芐胺的(de)鹽(yan)酸鹽(yan)的(de)形式。

發明概述

本發(fa)明涉(she)及N-[2-(6-氟-1H-吲(yin)哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)芐(xia)胺鹽酸鹽的多晶型形式III。

本發明進一步(bu)涉(she)及制備N-[2-(6-氟-1H-吲(yin)哚(duo)-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)芐胺(an)鹽(yan)(yan)酸鹽(yan)(yan)的多(duo)晶型形式III的方法(fa)，該方法(fa)包括：

a.在低于(yu)60℃的溫(wen)度(du)下，從N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基(ji))乙(yi)(yi)基(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟丙(bing)氧基(ji))芐(xia)胺在有機溶劑中的懸浮(fu)液中捕獲(huo)N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基(ji))乙(yi)(yi)基(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟丙(bing)氧基(ji))芐(xia)胺鹽酸鹽的多晶(jing)型形式III，該有機溶劑選自以下列表：乙(yi)(yi)腈、丙(bing)腈、丙(bing)酮(tong)、甲(jia)醇、乙(yi)(yi)醇、甲(jia)苯和(he)二甲(jia)苯(鄰、間或對(dui))或其混合物。

本發(fa)明進一步涉(she)及用于制(zhi)備N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲(yin)哚-3-基(ji))乙基(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)丙氧(yang)基(ji))芐胺(an)鹽酸鹽的(de)(de)多晶型(xing)形(xing)式III的(de)(de)方法(fa)，該方法(fa)包括：

a.在(zai)低于60℃的(de)溫(wen)度下，將N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚-3-基)乙(yi)基]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)丙氧基)芐胺鹽酸鹽的(de)多晶型(xing)形式I、形式II、無定形形式或(huo)(huo)這些形式的(de)混(hun)合物添加(jia)至有機溶劑中，該有機溶劑選自以(yi)下列表：乙(yi)腈、丙腈、丙酮、甲醇、乙(yi)醇、甲苯和(he)二甲苯(鄰、間或(huo)(huo)對)或(huo)(huo)其混(hun)合物，以(yi)產生懸浮液；

b.捕獲(huo)N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)芐(xia)胺鹽酸(suan)鹽的多晶(jing)型(xing)形式III。

本發明進一步涉(she)及用于制(zhi)備N-[2-(6-氟-lH吲哚-3-基)乙(yi)基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)芐胺鹽(yan)(yan)酸鹽(yan)(yan)的(de)多晶型形(xing)式III的(de)方法，該方法包括：

a.在(zai)低于60℃的(de)溫度下，向(xiang)N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基(ji)(ji)(ji))乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟丙(bing)(bing)氧基(ji)(ji)(ji))芐胺(an)鹽酸(suan)鹽在(zai)有(you)機溶(rong)劑中的(de)懸浮液中添加(jia)N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基(ji)(ji)(ji))乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟丙(bing)(bing)氧基(ji)(ji)(ji))芐胺(an)鹽酸(suan)鹽的(de)多晶型形式III作為晶種(seed)，該有(you)機溶(rong)劑選(xuan)自以下列表：乙(yi)(yi)腈、丙(bing)(bing)腈、丙(bing)(bing)酮、甲醇、乙(yi)(yi)醇、甲苯(ben)和二甲苯(ben)(鄰(lin)、間或對)或其(qi)混合(he)物；

b.捕獲N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚-3-基(ji)(ji))乙基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)丙氧(yang)基(ji)(ji))芐胺鹽酸鹽的多晶型形式III。

本發(fa)明進一步涉及用于制備(bei)N-[2-(6-氟-1H-吲哚(duo)-3-基)乙(yi)基]-3-(2,2,3,3-四氟丙(bing)氧(yang)基)芐胺鹽(yan)酸鹽(yan)的(de)多晶型形(xing)式III的(de)方法，該方法包括(kuo)：

a.在低于60℃的(de)溫(wen)度下，將N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚-3-基(ji)(ji))乙基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)丙(bing)氧基(ji)(ji))芐胺鹽(yan)酸(suan)鹽(yan)的(de)多晶型形式I、形式II、無(wu)定(ding)形形式或這些形式的(de)混合物(wu)添加至有(you)機溶劑(ji)中，該有(you)機溶劑(ji)選自以下列表：乙腈、丙(bing)腈、丙(bing)酮、甲醇、乙醇、庚烷(wan)、甲苯和二甲苯(鄰、間或對)或其混合物(wu)，以產生懸浮液；

b.在低于(yu)60℃的溫(wen)度下，添加N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲(yin)哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)丙氧基)芐胺(an)鹽(yan)酸(suan)鹽(yan)的多(duo)晶(jing)型(xing)形式III作為晶(jing)種；

c.捕獲N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基(ji))乙基(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧(yang)基(ji))芐胺鹽酸鹽的(de)多晶型形式III。

本發明(ming)進(jin)一步涉及N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲(yin)哚-3-基(ji)(ji))乙(yi)(yi)基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)丙氧(yang)基(ji)(ji))芐(xia)胺鹽(yan)(yan)(yan)酸(suan)鹽(yan)(yan)(yan)的(de)(de)多晶型(xing)形式III用作藥劑，包括N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲(yin)哚-3-基(ji)(ji))乙(yi)(yi)基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)丙氧(yang)基(ji)(ji))芐(xia)胺鹽(yan)(yan)(yan)酸(suan)鹽(yan)(yan)(yan)的(de)(de)多晶型(xing)形式III的(de)(de)藥物組合物，以(yi)及作為(wei)乙(yi)(yi)酰膽堿酯酶(mei)治(zhi)療(liao)的(de)(de)輔助療(liao)法而治(zhi)療(liao)阿爾(er)茨(ci)海默病的(de)(de)方(fang)法，該方(fang)法包括向需要此類治(zhi)療(liao)的(de)(de)患者給予有效每日劑量(liang)的(de)(de)N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲(yin)哚-3-基(ji)(ji))乙(yi)(yi)基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)丙氧(yang)基(ji)(ji))芐(xia)胺鹽(yan)(yan)(yan)酸(suan)鹽(yan)(yan)(yan)的(de)(de)多晶型(xing)形式III。

附圖簡要說明

圖1：N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚-3-基(ji))乙基(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)丙氧(yang)基(ji))芐胺鹽(yan)酸(suan)鹽(yan)的多晶型形式I的X射(she)線粉末衍射(she)圖。

圖2：從多晶(jing)型形(xing)式I的晶(jing)體結構計(ji)算的X射線粉末衍射圖。

圖3：N-[2-(6-氟(fu)(fu)-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)(fu)丙氧基)芐胺鹽酸鹽的多晶型(xing)形式II的X射線粉(fen)末衍射圖。

圖(tu)4：從多晶型形式II的(de)晶體(ti)結構計算的(de)X射線(xian)粉末衍射圖(tu)。

圖(tu)5：N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四(si)氟丙氧基)芐(xia)胺鹽酸鹽的多晶型形式III的X射(she)線粉末(mo)衍射(she)圖(tu)。

圖6：N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚(duo)-3-基(ji))乙(yi)基(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)丙(bing)氧基(ji))芐(xia)胺鹽酸鹽的(de)(de)多(duo)晶(jing)型形(xing)式I和形(xing)式II的(de)(de)晶(jing)體堆積。

圖(tu)7：多晶(jing)型形式(shi)III(下(xia)部曲線(xian))以及多晶(jing)型形式(shi)III和(he)多晶(jing)型形式(shi)IV的(de)混(hun)合(he)物(上部曲線(xian))的(de)X射線(xian)粉末衍(yan)射圖(tu)。

圖8：多晶(jing)型形式III的FTIR光譜

圖9：多晶型(xing)形式I的(de)FTIR光譜

圖10：在光譜區1130-1050cm^-1中所示的兩(liang)批多晶型(xing)形式III的FTIR光譜。

圖11：在光譜區1130-1050cm^-1中所示的(de)兩批(pi)多晶型形式III(用“III”標記(ji))的(de)FTIR光譜(pu)和(he)多晶型形式I(用“I”標記(ji))的(de)光譜(pu)。

發明詳述

本發明之前(qian)；已知N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚-3-基(ji))乙基(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)丙氧(yang)基(ji))芐胺(an)鹽酸鹽的(de)兩(liang)種多晶(jing)型變化。被發現在低溫(wen)(低于大約60℃)下是熱力學穩定形(xing)(xing)式(shi)(shi)的(de)多晶(jing)型形(xing)(xing)式(shi)(shi)I和在高(gao)溫(wen)(高(gao)于大約60℃)下是熱力學穩定形(xing)(xing)式(shi)(shi)的(de)多晶(jing)型形(xing)(xing)式(shi)(shi)II。多晶(jing)型形(xing)(xing)式(shi)(shi)II具有(you)171℃的(de)熔點，如(ru)通過差示掃描量熱法(DSC)所確(que)(que)定的(de)。一旦在120℃-140℃溫(wen)度范圍內加熱，多晶(jing)型形(xing)(xing)式(shi)(shi)I就轉化為多晶(jing)型形(xing)(xing)式(shi)(shi)II，因(yin)此(ci)不(bu)能確(que)(que)定多晶(jing)型形(xing)(xing)式(shi)(shi)I的(de)熔點。使用單晶(jing)X射線分析來確(que)(que)定這兩(liang)種多晶(jing)型形(xing)(xing)式(shi)(shi)的(de)晶(jing)體結構。結構參數在以(yi)下表1中給出：

表1：N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四(si)氟丙氧(yang)基)芐胺鹽(yan)酸(suan)鹽(yan)的(de)多晶(jing)型形(xing)(xing)式I和形(xing)(xing)式II的(de)結構(gou)參數。

晶體堆積在這兩種多晶型形式中顯著(zhu)不(bu)同(tong)(圖6)。

已經(jing)進(jin)行了結晶(jing)(jing)實驗(yan)(yan)來尋(xun)找其(qi)他多(duo)晶(jing)(jing)型(xing)改(gai)變，但沒(mei)有(you)成功。所(suo)有(you)實驗(yan)(yan)均產生多(duo)晶(jing)(jing)型(xing)形(xing)式(shi)(shi)I和(he)形(xing)式(shi)(shi)II(取決于溫(wen)度)。因此，出人意料地(di)發現了新的并且熱力學更穩定形(xing)式(shi)(shi)，該形(xing)式(shi)(shi)基于DSC與(yu)多(duo)晶(jing)(jing)型(xing)形(xing)式(shi)(shi)I非常相似(通過在(zai)(zai)溫(wen)度范圍120℃-140℃中加熱，它也(ye)轉(zhuan)化為多(duo)晶(jing)(jing)型(xing)形(xing)式(shi)(shi)II)，并且在(zai)(zai)X射(she)線粉末衍射(she)圖(XRPD)中和(he)多(duo)晶(jing)(jing)型(xing)形(xing)式(shi)(shi)I一樣(yang)具有(you)許(xu)多(duo)低角反射(she)，但在(zai)(zai)其(qi)他反射(she)中也(ye)顯著(zhu)不同。

盡管先前試圖(tu)發(fa)(fa)現(xian)(xian)N-[2-(6-氟-1H-吲(yin)哚-3-基)乙(yi)基]-3-(2,2,3,3-四氟丙(bing)氧基)芐胺鹽(yan)(yan)酸鹽(yan)(yan)的新的多(duo)晶型(xing)形(xing)(xing)式(shi)的嘗試是不(bu)成(cheng)功的，本發(fa)(fa)明(ming)的諸位發(fa)(fa)明(ming)人(ren)已經發(fa)(fa)現(xian)(xian)了(le)產(chan)生(sheng)N-[2-(6-氟-1H-吲(yin)哚-3-基)乙(yi)基]-3-(2,2,3,3-四氟丙(bing)氧基)芐胺鹽(yan)(yan)酸鹽(yan)(yan)的新的多(duo)晶型(xing)形(xing)(xing)式(shi)(以下被稱為多(duo)晶型(xing)形(xing)(xing)式(shi)III)的方法。

已經發現(xian)，在其中N-[2-(6-氟(fu)(fu)-1H-吲(yin)哚-3-基(ji)(ji))乙基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)(fu)丙(bing)氧(yang)基(ji)(ji))芐胺鹽(yan)酸(suan)鹽(yan)的(de)多(duo)(duo)晶(jing)(jing)型(xing)形(xing)(xing)(xing)式(shi)(shi)(shi)III是熱(re)力學(xue)(xue)(xue)穩(wen)定的(de)多(duo)(duo)晶(jing)(jing)型(xing)形(xing)(xing)(xing)式(shi)(shi)(shi)的(de)溫度(du)范(fan)圍中，更(geng)容易(yi)產(chan)(chan)生N-[2-(6-氟(fu)(fu)-1H-吲(yin)哚-3-基(ji)(ji))乙基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)(fu)丙(bing)氧(yang)基(ji)(ji))芐胺鹽(yan)酸(suan)鹽(yan)的(de)多(duo)(duo)晶(jing)(jing)型(xing)形(xing)(xing)(xing)式(shi)(shi)(shi)I和II。總之，N-[2-(6-氟(fu)(fu)-1H-吲(yin)哚-3-基(ji)(ji))乙基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)(fu)丙(bing)氧(yang)基(ji)(ji))芐胺鹽(yan)酸(suan)鹽(yan)的(de)多(duo)(duo)晶(jing)(jing)型(xing)形(xing)(xing)(xing)式(shi)(shi)(shi)I和形(xing)(xing)(xing)式(shi)(shi)(shi)II比熱(re)力學(xue)(xue)(xue)穩(wen)定的(de)形(xing)(xing)(xing)式(shi)(shi)(shi)的(de)多(duo)(duo)晶(jing)(jing)型(xing)形(xing)(xing)(xing)式(shi)(shi)(shi)III具(ju)有(you)動力學(xue)(xue)(xue)優勢，使得這種多(duo)(duo)晶(jing)(jing)型(xing)形(xing)(xing)(xing)式(shi)(shi)(shi)更(geng)難以產(chan)(chan)生。

多(duo)晶型形式III是(shi)特別有(you)利(li)的(de)，因為它是(shi)N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙(yi)基]-3-(2,2,3,3-四氟丙(bing)氧基)芐胺鹽(yan)酸鹽(yan)的(de)最熱力學穩定的(de)形式。

本發明進一步在以下(xia)實施例1至42(E(1)至E(42))中描述(shu)：

E(1)：N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲(yin)哚-3-基(ji))乙基(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)丙氧基(ji))芐胺鹽(yan)酸(suan)鹽(yan)的多晶型(xing)形式(shi)III。

E(2)：根據(E1)所述(shu)的(de)多(duo)晶(jing)型形式，其特征(zheng)在于在以下2θ-角處顯示峰的(de)X射線粉(fen)末衍射圖：4.63°、6.94°、13.89°、17.26°和(he)19.97°。

E(3)：根據(E2)所述(shu)的(de)多晶型形式，其進一步特征在(zai)于在(zai)以下2θ-角處顯示峰的(de)X射線粉末(mo)衍(yan)射圖：4.63°、6.94°、13.89°、17.26°、18.95°、19.97°、22.53°和23.65°。

E(4)：根據(E3)所(suo)述的多晶(jing)型形式(shi)，其進(jin)一(yi)步特征(zheng)在于在以下2θ-角處顯示峰(feng)的X射(she)線粉末衍射(she)圖：4.63°、6.94°、13.89°、17.26°、18.07°、18.49°、18.95°、19.47°、19.97°、20.53°、21.83°、22.53°、23.27°、23.65°和28.91°。

E(5)：根據(E1)所述的(de)多(duo)晶型(xing)形式，其中所述化合(he)物表現出如(ru)圖5中所示的(de)X射線粉(fen)末衍射圖。

E(6)：一種用于制備N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲(yin)哚(duo)-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)丙氧基)芐胺鹽酸鹽的多晶型(xing)形式III的方(fang)法(fa)，該方(fang)法(fa)包括：

在(zai)低(di)于(yu)60℃的溫度下，從N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚-3-基(ji)(ji))乙(yi)基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)丙氧基(ji)(ji))芐胺(an)鹽酸鹽在(zai)有(you)機溶(rong)劑中的懸浮(fu)液中捕獲N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚-3-基(ji)(ji))乙(yi)基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)丙氧基(ji)(ji))芐胺(an)鹽酸鹽的多晶型形式(shi)III，該有(you)機溶(rong)劑選自以下列表(biao)：乙(yi)腈(jing)、丙腈(jing)、丙酮、甲醇(chun)、乙(yi)醇(chun)、甲苯(ben)和二(er)甲苯(ben)(鄰、間(jian)或對)或其混(hun)合物(wu)。

E(7)：一種(zhong)用(yong)于制備N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚-3-基(ji)(ji))乙基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)丙氧基(ji)(ji))芐胺鹽酸(suan)鹽的多(duo)晶(jing)型(xing)形式III的方(fang)法，該(gai)方(fang)法包括：

a)在低于60℃的(de)(de)溫(wen)度下，將(jiang)N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚(duo)-3-基(ji))乙(yi)基(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)丙(bing)氧基(ji))芐胺(an)鹽酸(suan)鹽的(de)(de)多晶型I、形(xing)(xing)式(shi)II、無(wu)定形(xing)(xing)形(xing)(xing)式(shi)或這些形(xing)(xing)式(shi)的(de)(de)混合(he)物添加至有機溶(rong)劑中，該有機溶(rong)劑選自以下列表：乙(yi)腈(jing)、丙(bing)腈(jing)、丙(bing)酮、甲(jia)醇(chun)、乙(yi)醇(chun)、甲(jia)苯和(he)二甲(jia)苯(鄰、間或對)或其混合(he)物，以產(chan)生懸(xuan)浮液；

b)捕(bu)獲N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙(yi)基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)芐胺鹽(yan)酸鹽(yan)的(de)多晶型形(xing)式III。

E(8)：一種用(yong)于制備N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚(duo)-3-基(ji))乙基(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)丙(bing)氧基(ji))芐(xia)胺鹽酸(suan)鹽的(de)多晶型形式III的(de)方法，該方法包括(kuo)：

a)在低于(yu)60℃的溫度下，向N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)丙(bing)氧(yang)(yang)基)芐(xia)胺鹽(yan)(yan)酸鹽(yan)(yan)在有機溶劑(ji)中的懸(xuan)浮液中添(tian)加N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)丙(bing)氧(yang)(yang)基)芐(xia)胺鹽(yan)(yan)酸鹽(yan)(yan)的多(duo)晶(jing)型形(xing)式III作為(wei)晶(jing)種(zhong)，該(gai)有機溶劑(ji)選自(zi)以下列(lie)表(biao)：乙腈、丙(bing)腈、丙(bing)酮、甲(jia)醇(chun)、乙醇(chun)、甲(jia)苯(ben)和(he)二甲(jia)苯(ben)(鄰、間(jian)或(huo)對)或(huo)其混合物；

b)捕獲N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲(yin)哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)丙氧基)芐(xia)胺鹽(yan)酸鹽(yan)的多晶型(xing)形式III。

E(9)：一種用于制備N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲(yin)哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)丙氧基)芐胺鹽酸鹽的(de)多晶型形式III的(de)方(fang)法，該方(fang)法包括(kuo)：

a)在低于60℃的溫(wen)度下(xia)，將N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲(yin)哚-3-基(ji)(ji))乙(yi)基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)丙氧基(ji)(ji))芐(xia)胺鹽酸鹽的多(duo)晶型I、形(xing)式II、無(wu)定形(xing)形(xing)式或這些形(xing)式的混合物添加至一種有機溶劑中，該有機溶劑選自以下(xia)列(lie)表：乙(yi)腈、丙腈、丙酮、甲(jia)醇、乙(yi)醇、庚烷、甲(jia)苯和二甲(jia)苯(鄰、間或對(dui))或其混合物，以產生懸(xuan)浮液；

b)在低于60℃的溫度下，添(tian)加N-[2-(6-氟-1H-吲(yin)哚-3-基(ji)(ji))乙(yi)基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基(ji)(ji))芐(xia)胺鹽酸鹽的多晶型形(xing)式III作為晶種；

c)捕獲N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)芐胺鹽酸鹽的(de)多晶型形式(shi)III。

E(10)：根據(ju)(E6)至(zhi)(E9)中任一項所述的(de)方(fang)法(fa)，其中該有機溶劑(ji)的(de)混合物是使得(de)在低于60℃發(fa)生(sheng)結晶。

E(11)：根據(E6)至(E9)中任一(yi)項所述的(de)方法，其中該有機溶劑(ji)是丙(bing)酮和(he)庚烷以(yi)1:4的(de)比率(lv)的(de)混合物(wu)。

E(12)：根據(E6)至(E9)中任一項所述的方法，其中該(gai)有機溶(rong)劑是甲醇和甲苯以1:4的比(bi)率(lv)的混(hun)合物。

E(13)：根(gen)據(E1)至(E5)中任一項所(suo)述的化合物(wu)，用作藥劑。

E(14)：一(yi)(yi)種(zhong)藥物(wu)組合物(wu)，包括根據(E1)至(E5)中(zhong)任一(yi)(yi)項(xiang)所述的化合物(wu)。

E(15)：根據(E14)所述的藥(yao)物制劑，包括(kuo)藥(yao)學上可接受的載體或(huo)稀(xi)釋劑。

E(16)：一種作(zuo)為(wei)乙(yi)酰膽堿酯酶治(zhi)療(liao)(liao)的(de)輔助(zhu)療(liao)(liao)法治(zhi)療(liao)(liao)阿(a)爾茨海默病的(de)方法，該方法包括向需要(yao)此類治(zhi)療(liao)(liao)的(de)患者給(gei)予(yu)有效每日劑(ji)量的(de)根(gen)據E(1)至E(5)中(zhong)任一項所(suo)述的(de)化合物(wu)。

E(17)：根據(ju)E(16)所述(shu)的(de)(de)(de)方(fang)法，其中向該患者給予的(de)(de)(de)所述(shu)化(hua)合(he)物的(de)(de)(de)該有效每日劑量是在約5與約120mg之間。

E(18)：根據(ju)E(16)所述的方法，其(qi)中(zhong)向該患者(zhe)給予(yu)的所述化(hua)合物的該有效每日(ri)劑量是在約30與(yu)約60mg之(zhi)間。

E(19)：根(gen)據E(16)至(zhi)E(18)中(zhong)任(ren)一(yi)項所(suo)述的(de)方法，其中(zhong)該乙酰膽(dan)堿酯酶抑制劑(ji)是多奈哌齊。

E(20)：根(gen)據E(16)至E(18)中(zhong)(zhong)任(ren)一(yi)項所述(shu)的方法。其(qi)中(zhong)(zhong)該乙酰膽堿酯(zhi)酶抑制劑是利凡斯的明。

E(21)：根據E(16)至E(18)中任一項(xiang)所述的方(fang)法。其(qi)中該乙酰膽(dan)堿酯酶抑制(zhi)劑是加蘭他敏。

E(22)：根據E(16)至E(18)中任一(yi)項所述的方(fang)法。其中該乙(yi)酰膽堿酯(zhi)酶(mei)抑制劑(ji)是他克林。

E(23)：一(yi)種治療(liao)選自帕金森病性癡呆、亨廷頓氏舞蹈病和(he)唐(tang)氏綜合癥的(de)(de)疾病或(huo)障礙(ai)的(de)(de)方法(fa)，該方法(fa)包括向需要此類治療(liao)的(de)(de)患者給予有效(xiao)每日劑(ji)量(liang)的(de)(de)根(gen)據E(1)至E(5)中任一(yi)項所述的(de)(de)化合物(wu)

E(24)：一種治療(liao)疾病(bing)或障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)的(de)方(fang)法，該疾病(bing)或障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)選自認知(zhi)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)、年齡相關(guan)認知(zhi)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)、輕(qing)度認知(zhi)缺損、心境障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)(包(bao)(bao)(bao)括抑郁癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)、躁狂癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)、雙(shuang)相型(xing)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai))、精神(shen)病(bing)(特別是精神(shen)分裂癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)(zheng))、焦慮、患有或不患有廣場恐(kong)怖(bu)癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)的(de)驚恐(kong)性(xing)(xing)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)、無驚恐(kong)性(xing)(xing)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)歷史的(de)廣場恐(kong)怖(bu)癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)、特殊恐(kong)懼癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)、社交恐(kong)懼癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)、強迫(po)癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)、創傷(shang)后(hou)應激(ji)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)、急性(xing)(xing)應激(ji)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)、廣泛性(xing)(xing)焦慮障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)、由全身性(xing)(xing)醫學癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)狀(zhuang)引起的(de)焦慮障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)、物(wu)(wu)質(zhi)誘發的(de)焦慮障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)和(he)(he)未另(ling)外指明的(de)焦慮障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)(特別包(bao)(bao)(bao)括廣泛性(xing)(xing)焦慮障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)、驚恐(kong)性(xing)(xing)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)和(he)(he)強迫(po)癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)(zheng))、特發性(xing)(xing)和(he)(he)藥(yao)(yao)物(wu)(wu)引起的(de)帕金森病(bing)、癲癇(xian)、驚厥、偏頭(tou)痛(包(bao)(bao)(bao)括周期(qi)性(xing)(xing)偏頭(tou)痛)、物(wu)(wu)質(zhi)戒斷(包(bao)(bao)(bao)括物(wu)(wu)質(zhi)如鴉(ya)片(pian)、尼古丁、煙草產品、酒(jiu)、苯二氮平類藥(yao)(yao)物(wu)(wu)、可卡因(yin)、鎮靜劑、安眠藥(yao)(yao)等)、睡眠障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)(包(bao)(bao)(bao)括嗜睡癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)(zheng))、注意(yi)力不足/多(duo)動(dong)癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)、品行障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)、學習(xi)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)、癡呆(包(bao)(bao)(bao)括阿耳茨海默病(bing)和(he)(he)AIDS誘導性(xing)(xing)癡呆)、亨廷頓氏(shi)舞(wu)蹈病(bing)、心臟搭橋術和(he)(he)移(yi)植后(hou)的(de)認知(zhi)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)、中(zhong)風、腦缺血(xue)，脊髓創傷(shang)、頭(tou)部(bu)創傷(shang)、圍(wei)產期(qi)缺氧、心搏停止，低血(xue)糖性(xing)(xing)神(shen)經損傷(shang)、血(xue)管性(xing)(xing)癡呆、多(duo)發梗(geng)塞性(xing)(xing)癡呆、肌萎(wei)縮性(xing)(xing)側索(suo)硬化和(he)(he)多(duo)發性(xing)(xing)硬化癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)，該方(fang)法包(bao)(bao)(bao)括向需要此類治療(liao)的(de)患者給予(yu)有效每日(ri)劑量(liang)的(de)E(1)至E(5)中(zhong)任一項所述的(de)化合物(wu)(wu)

E(25)：根據E(1)至E(5)中任一項(xiang)所(suo)述的化合物，用于在作(zuo)為乙(yi)酰膽堿酯(zhi)酶治(zhi)療的輔助療法治(zhi)療阿(a)爾茨(ci)海默病(bing)中使用。

E(26)：根據(ju)E(25)所(suo)述的化(hua)合物，其中所(suo)述化(hua)合物的劑量是(shi)在約5與約120mg之間。

E(27)：根據E(25)所(suo)述(shu)的化(hua)合物(wu)，其中所(suo)述(shu)化(hua)合物(wu)的劑量是在約30與約60mg之間(jian)。

E(28)：根據E(25)-E(27)中任一項所述的化合物，其中該乙(yi)酰膽堿酯酶抑制劑(ji)是(shi)多奈哌齊。

E(29)：根(gen)據E(25)-E(27)中(zhong)任一(yi)項所述的(de)化合物，其中(zhong)該乙酰膽堿酯酶抑制劑是利凡斯的(de)明。

E(30)：根據E(25)-E(27)中任一項所述的化(hua)合物，其中該(gai)乙酰(xian)膽堿酯(zhi)酶抑(yi)制劑是加(jia)蘭(lan)他敏。

E(31)：根(gen)據E(25)-E(27)中任一項所述(shu)的化合物，其中該乙酰膽堿酯酶抑制劑是(shi)他(ta)克林。

E(32)：根(gen)據E(1)-E(5)中任一(yi)項所(suo)述的(de)化合物，用于在治(zhi)療一(yi)種疾病(bing)(bing)或障礙(ai)中使用，該疾病(bing)(bing)或障礙(ai)選自帕金森病(bing)(bing)性癡呆、亨廷頓氏舞蹈病(bing)(bing)和(he)唐氏綜合癥。

E(33)：根據E(1)-E(5)中任一項所述的(de)(de)化合物用于在治療(liao)疾(ji)病(bing)(bing)(bing)或(huo)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)中使用，該疾(ji)病(bing)(bing)(bing)或(huo)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)選(xuan)自認(ren)知(zhi)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)、年齡相關認(ren)知(zhi)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)、輕度認(ren)知(zhi)缺(que)損(sun)、心境障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)(包(bao)括抑郁癥(zheng)、躁狂癥(zheng)、雙相型障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai))、精神(shen)病(bing)(bing)(bing)(特別是精神(shen)分裂癥(zheng))、焦慮(lv)、患有(you)或(huo)不患有(you)廣場恐怖(bu)癥(zheng)的(de)(de)驚(jing)恐性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)、無驚(jing)恐性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)歷史(shi)的(de)(de)廣場恐怖(bu)癥(zheng)、特殊(shu)恐懼(ju)癥(zheng)、社(she)交恐懼(ju)癥(zheng)、強迫癥(zheng)、創傷后應激(ji)(ji)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)、急性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)應激(ji)(ji)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)、廣泛性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)焦慮(lv)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)、由全身(shen)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)醫學(xue)癥(zheng)狀引起的(de)(de)焦慮(lv)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)、物質(zhi)誘發的(de)(de)焦慮(lv)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)和(he)未(wei)另(ling)外指(zhi)明的(de)(de)焦慮(lv)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)(特別包(bao)括廣泛性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)焦慮(lv)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)、驚(jing)恐性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)和(he)強迫癥(zheng))、特發性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)和(he)藥物引起的(de)(de)帕金森(sen)病(bing)(bing)(bing)、癲癇(xian)、驚(jing)厥、偏頭痛(tong)(包(bao)括周期性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)偏頭痛(tong))、物質(zhi)戒(jie)斷(包(bao)括物質(zhi)如鴉片、尼古丁、煙(yan)草產品、酒、苯二氮平類藥物、可(ke)卡因、鎮靜劑(ji)、安眠(mian)藥等)、睡(shui)眠(mian)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)(包(bao)括嗜睡(shui)癥(zheng))、注意力缺(que)陷(xian)/多動(dong)癥(zheng)、品行障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)、學(xue)習障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)、癡呆(dai)(包(bao)括阿耳茨海默病(bing)(bing)(bing)和(he)AIDS誘導性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)癡呆(dai))、亨廷頓氏舞蹈病(bing)(bing)(bing)、心臟搭橋術和(he)移植后的(de)(de)認(ren)知(zhi)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)、中風(feng)、腦缺(que)血(xue)，脊髓創傷、頭部(bu)創傷、圍產期缺(que)氧、心搏(bo)停止，低(di)血(xue)糖(tang)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)神(shen)經損(sun)傷、血(xue)管(guan)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)癡呆(dai)、多發梗(geng)塞性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)癡呆(dai)、肌萎縮性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)側索硬化和(he)多發性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)硬化癥(zheng)。

E(34)：根據E(1)-E(5)中任一項(xiang)所(suo)述(shu)的(de)化(hua)合物(wu)用于生產作為(wei)乙酰膽堿酯酶治療(liao)的(de)輔助療(liao)法(fa)治療(liao)阿(a)爾茨海默病的(de)藥劑的(de)用途。

E(35)：根據E(34)所述的用(yong)途，其中所述化合(he)物(wu)的劑量是在(zai)約5與約120mg之間。

E(36)：根據E(34)所述(shu)的用途(tu)，其(qi)中所述(shu)化合物的劑量(liang)是在約(yue)30與約(yue)60mg之間。

E(37)：根(gen)據E(34)至E(36)所述的用(yong)途，其中該乙酰膽(dan)堿酯酶抑制(zhi)劑是多奈哌齊(qi)。

E(38)：根據E(34)至E(36)所述的用途，其中該(gai)乙酰膽堿酯酶抑制劑是利凡斯的明。

E(39)：根據E(34)至E(36)所述的用途，其中該(gai)乙酰(xian)膽堿(jian)酯(zhi)酶抑制劑是加蘭(lan)他敏。

E(40)：根據(ju)E(34)至(zhi)E(36)所述(shu)的用途，其中該(gai)乙酰膽(dan)堿酯(zhi)酶(mei)抑制劑是他克林(lin)。

E(41)：根據E(1)至E(5)中任一項所述的化合(he)物用(yong)于(yu)生產治療疾病或障礙的藥劑(ji)的用(yong)途，該疾病或障礙選自(zi)帕金(jin)森病性癡(chi)呆、亨廷(ting)頓(dun)氏舞蹈病和唐氏綜合(he)癥。

E(42)：根據E(1)至E(5)中任一項所(suo)述的化合物(wu)用于生產治療疾病或障(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)的藥(yao)劑的用途(tu)，該(gai)疾病或障(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)選自認(ren)知障(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、年齡相(xiang)(xiang)關認(ren)知障(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、輕度認(ren)知缺(que)損、心境障(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(包括(kuo)抑郁癥(zheng)(zheng)(zheng)、躁狂癥(zheng)(zheng)(zheng)、雙相(xiang)(xiang)型障(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai))、精(jing)神(shen)(shen)病(特(te)別是(shi)精(jing)神(shen)(shen)分裂癥(zheng)(zheng)(zheng))、焦(jiao)慮、患(huan)有或不患(huan)有廣場(chang)恐(kong)(kong)(kong)怖癥(zheng)(zheng)(zheng)的驚(jing)恐(kong)(kong)(kong)性(xing)(xing)(xing)(xing)障(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、無驚(jing)恐(kong)(kong)(kong)性(xing)(xing)(xing)(xing)障(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)歷史的廣場(chang)恐(kong)(kong)(kong)怖癥(zheng)(zheng)(zheng)、特(te)殊恐(kong)(kong)(kong)懼(ju)癥(zheng)(zheng)(zheng)、社交恐(kong)(kong)(kong)懼(ju)癥(zheng)(zheng)(zheng)、強迫(po)癥(zheng)(zheng)(zheng)、創傷(shang)后(hou)應激障(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、急性(xing)(xing)(xing)(xing)應激障(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、廣泛性(xing)(xing)(xing)(xing)焦(jiao)慮障(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、由全(quan)身性(xing)(xing)(xing)(xing)醫學(xue)癥(zheng)(zheng)(zheng)狀引起(qi)的焦(jiao)慮障(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、物(wu)質誘(you)發的焦(jiao)慮障(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)和(he)未另外指明的焦(jiao)慮障(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(特(te)別包括(kuo)廣泛性(xing)(xing)(xing)(xing)焦(jiao)慮障(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、驚(jing)恐(kong)(kong)(kong)性(xing)(xing)(xing)(xing)障(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)和(he)強迫(po)癥(zheng)(zheng)(zheng))、特(te)發性(xing)(xing)(xing)(xing)和(he)藥(yao)物(wu)引起(qi)的帕金森病、癲癇(xian)、驚(jing)厥、偏頭痛(包括(kuo)周期性(xing)(xing)(xing)(xing)偏頭痛)、物(wu)質戒斷(包括(kuo)物(wu)質如鴉片、尼古丁、煙(yan)草產品、酒、苯(ben)二(er)氮(dan)平類藥(yao)物(wu)、可卡因、鎮靜劑、安(an)眠(mian)藥(yao)等)、睡(shui)眠(mian)障(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(包括(kuo)嗜睡(shui)癥(zheng)(zheng)(zheng))、注意力缺(que)陷/多(duo)動(dong)癥(zheng)(zheng)(zheng)、品行障(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、學(xue)習(xi)障(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、癡(chi)呆(包括(kuo)阿耳(er)茨(ci)海默(mo)病和(he)AIDS誘(you)導(dao)性(xing)(xing)(xing)(xing)癡(chi)呆)、亨廷頓(dun)氏(shi)舞蹈病、心臟搭橋術和(he)移植后(hou)的認(ren)知障(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)、中風、腦缺(que)血，脊髓創傷(shang)、頭部創傷(shang)、圍產期缺(que)氧(yang)、心搏(bo)停(ting)止，低血糖性(xing)(xing)(xing)(xing)神(shen)(shen)經損傷(shang)、血管(guan)性(xing)(xing)(xing)(xing)癡(chi)呆、多(duo)發梗塞性(xing)(xing)(xing)(xing)癡(chi)呆、肌萎縮(suo)性(xing)(xing)(xing)(xing)側索硬化和(he)多(duo)發性(xing)(xing)(xing)(xing)硬化癥(zheng)(zheng)(zheng)。

E(43)：根據(ju)E(6)至E(10)中(zhong)(zhong)任一項所述的方(fang)法，其(qi)中(zhong)(zhong)該懸浮液是在約50℃(例如45℃-55℃)的溫度下制備(bei)的。

E(44)：根據E(6)至E(10)中(zhong)任一(yi)項(xiang)所(suo)述的方(fang)法，其中(zhong)該懸浮液是在低于50℃的溫度(du)下制備的。

E(45)：根據(E1)所述的多晶型形式，其特征在于在以下譜帶位置[cm^-1]處具有相對強的譜帶強度：3426、1586、1089、762并且在1099cm^-1處(chu)具(ju)有肩峰(feng)的FTIR光(guang)譜。

E(46)：根據(E1)所述的多晶型形式，其特征在于如在圖10中所示的在光譜區1130-1050cm^-1中的FTIR光譜。

E(47)：一(yi)種從N-[2-(6-氟-1H-吲哚(duo)-3-基)乙(yi)基]-3-(2,2,3,3-四氟丙(bing)氧(yang)基)芐(xia)胺鹽酸鹽的多(duo)晶型形(xing)式(shi)III制備的藥物組(zu)合物。

E(48)：一種從N-[2-(6-氟-1H-吲哚(duo)-3-基)乙(yi)基]-3-(2,2,3,3-四(si)氟丙氧(yang)基)芐胺(an)鹽(yan)酸鹽(yan)的多晶型形式III制備的藥物組合物，其中該(gai)多晶型形式III的特征在于(yu)在以下2θ-角處顯(xian)示峰(feng)的X射(she)線粉末衍射(she)圖：4.63°、6.94°、13.89°、17.26°和19.97°。

E(49)：一種從N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基(ji))乙基(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟丙(bing)氧基(ji))芐胺鹽酸鹽的(de)(de)(de)多晶型形式III制備的(de)(de)(de)藥物組合物，其中該多晶型形式III的(de)(de)(de)特(te)征在(zai)(zai)于在(zai)(zai)以下(xia)2θ-角處(chu)顯示峰的(de)(de)(de)X射線粉(fen)末衍射圖：4.63°、6.94°、13.89°、17.26°、18.95°、19.97°、22.53°和23.65°。

E(50)：一種從N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)芐胺(an)鹽(yan)酸鹽(yan)的(de)多晶(jing)型(xing)形式III制備的(de)藥物組合物，其(qi)中該多晶(jing)型(xing)形式III的(de)特征在于在以(yi)下2θ-角(jiao)處顯示峰的(de)X射(she)線粉末衍射(she)圖(tu)：4.63°、6.94°、13.89°、17.26°、18.07°、18.49°、18.95°、19.47°、19.97°、20.53°、21.83°、22.53°、23.27°、23.65°和28.91°。

E(51)：一種從N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基(ji)(ji))乙基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基(ji)(ji))芐胺鹽酸鹽的多晶(jing)型(xing)形式(shi)III制備的藥物組(zu)合物，其中該(gai)多晶(jing)型(xing)形式(shi)III的特征在于如在圖5中所示的X射(she)線粉末衍(yan)射(she)圖

E(52)：一種從N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)芐胺鹽酸鹽的多晶型形式III制備的藥物組合物，其中該多晶型形式III的特征在于在以下譜帶位置[cm^-1]處具有強的譜帶強度：3426、1586、1089、762并且在1099cm^-1處具有肩(jian)峰的FTIR光譜。

E(53)：一種從N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)芐胺鹽酸鹽的多晶型形式III制備的藥物組合物，其中該多晶型形式III的特征在于如在圖10中所示的在光譜區1130-1050cm^-1中的FTIR光譜。

定義

N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)芐胺是“Lu AE58054”。Lu AE58054是5-HT₆受體拮抗(kang)劑并且其化學結構描(miao)繪(hui)如下：

N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基(ji)(ji))乙(yi)基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟丙氧(yang)基(ji)(ji))芐胺(an)鹽酸鹽的多晶型形(xing)式III的特征是X射線粉(fen)末衍射圖(XRPD)在以(yi)下2θ-角(jiao)處顯示峰：4.63°、6.94°、13.89°、17.26°和19.97°，更具體地(di)說(shuo)(shuo)在以(yi)下2θ-角(jiao)：4.63°、6.94°、13.89°、17.26°、18.95°、19.97°、22.53°和23.65°并且甚至更具體地(di)說(shuo)(shuo)在以(yi)下2θ-角(jiao)：4.63°、6.94°、13.89°、17.26°、18.07°、18.49°、18.95°、19.47°、19.97°、20.53°、21.83°、22.53°、23.27°、23.65°和28.91°。

N-[2-(6-氟-1H-吲(yin)哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧(yang)基)芐(xia)胺鹽酸鹽的多晶(jing)型(xing)形式I的特征在于(yu)在以下2θ-角(jiao)處顯示峰的X射線粉(fen)末衍(yan)射圖：4.62°、6.95°、13.90°、17.40°、20.15°和24.97°。

N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)芐(xia)胺鹽酸鹽的多(duo)晶型(xing)形式II的特征在于在以下2θ-角(jiao)處顯示峰的X射線粉末衍射圖：4.29°、8.56°、12.84°、15.34°、17.92°和(he)28.75°。

所有(you)在此(ci)給出的XRPD數據被指示為±0.10(°2θ)。

通過‘488專利和(he)WO 11/76212中(zhong)的(de)方(fang)法獲得(de)的(de)N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)丙氧基)芐胺鹽酸鹽的(de)固體(ti)是多晶型形式I和(he)形式II。

如(ru)在此所使用(yong)的(de)化合物(wu)的(de)“治(zhi)療有(you)效(xiao)量(liang)(liang)(liang)”意指足(zu)以在包括(kuo)給予所述化合物(wu)的(de)治(zhi)療性介(jie)入中治(zhi)愈、緩解或(huo)部分阻止(zhi)給定疾病及其并發癥的(de)臨床(chuang)表現的(de)量(liang)(liang)(liang)。將(jiang)(jiang)足(zu)以實(shi)現以上的(de)量(liang)(liang)(liang)定義為“治(zhi)療有(you)效(xiao)量(liang)(liang)(liang)”。用(yong)于各目的(de)的(de)有(you)效(xiao)量(liang)(liang)(liang)將(jiang)(jiang)取決于疾病或(huo)損傷的(de)嚴重程度以及受試者的(de)體(ti)重及一般狀態(tai)。將(jiang)(jiang)理解的(de)是，確定適當劑量(liang)(liang)(liang)可以使用(yong)常(chang)規實(shi)驗(yan)，通過(guo)構筑值矩(ju)陣(zhen)并測試矩(ju)陣(zhen)中的(de)不同點(dian)來實(shi)現，這均在受訓醫師的(de)普通技術內。

在此使用的(de)(de)(de)術語“治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)(treatment和treating)”意(yi)指出于抗(kang)(kang)擊病(bing)(bing)(bing)癥(zheng)(zheng)(zheng)(例如(ru)疾(ji)病(bing)(bing)(bing)或(huo)(huo)障(zhang)礙)的(de)(de)(de)目(mu)(mu)的(de)(de)(de)管理并(bing)(bing)護理患者。該術語意(yi)欲(yu)包括對患者所患的(de)(de)(de)給定(ding)病(bing)(bing)(bing)癥(zheng)(zheng)(zheng)的(de)(de)(de)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)的(de)(de)(de)完整(zheng)范圍，例如(ru)給予活性(xing)(xing)化合物(wu)以(yi)(yi)(yi)緩(huan)解癥(zheng)(zheng)(zheng)狀(zhuang)或(huo)(huo)并(bing)(bing)發(fa)癥(zheng)(zheng)(zheng)、以(yi)(yi)(yi)延遲疾(ji)病(bing)(bing)(bing)、障(zhang)礙或(huo)(huo)病(bing)(bing)(bing)癥(zheng)(zheng)(zheng)的(de)(de)(de)進展、以(yi)(yi)(yi)緩(huan)解或(huo)(huo)減(jian)輕癥(zheng)(zheng)(zheng)狀(zhuang)及(ji)并(bing)(bing)發(fa)癥(zheng)(zheng)(zheng)、和/或(huo)(huo)以(yi)(yi)(yi)治(zhi)(zhi)愈或(huo)(huo)消(xiao)除(chu)疾(ji)病(bing)(bing)(bing)、障(zhang)礙或(huo)(huo)病(bing)(bing)(bing)癥(zheng)(zheng)(zheng)以(yi)(yi)(yi)及(ji)以(yi)(yi)(yi)預防病(bing)(bing)(bing)癥(zheng)(zheng)(zheng)，其中(zhong)將預防理解為管理并(bing)(bing)護理患者用于抗(kang)(kang)擊疾(ji)病(bing)(bing)(bing)、病(bing)(bing)(bing)癥(zheng)(zheng)(zheng)或(huo)(huo)障(zhang)礙的(de)(de)(de)目(mu)(mu)的(de)(de)(de)并(bing)(bing)且(qie)包括給予活性(xing)(xing)化合物(wu)以(yi)(yi)(yi)預防癥(zheng)(zheng)(zheng)狀(zhuang)或(huo)(huo)并(bing)(bing)發(fa)癥(zheng)(zheng)(zheng)的(de)(de)(de)發(fa)作。然而，預防性(xing)(xing)(prophylactic，preventive)和治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)性(xing)(xing)(治(zhi)(zhi)愈性(xing)(xing))治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)是(shi)本發(fa)明的(de)(de)(de)兩個個別方面(mian)。欲(yu)治(zhi)(zhi)療(liao)(liao)的(de)(de)(de)患者優選是(shi)哺(bu)乳動物(wu)，特別是(shi)人類(lei)。

典型地，本發明的治療將涉及(ji)每日(ri)(ri)給(gei)(gei)予本發明的化合物(wu)。這可以涉及(ji)每日(ri)(ri)給(gei)(gei)予一次(ci)或一天給(gei)(gei)予兩次(ci)或甚至更(geng)頻繁。

N-[2-(6-氟-1H-吲哚(duo)-3-基(ji))乙基(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟丙(bing)氧(yang)基(ji))芐胺鹽酸鹽的(de)(de)多晶(jing)型(xing)形式(shi)III的(de)(de)“治療(liao)(liao)(liao)有效(xiao)劑量(liang)”是與(yu)阿爾茨海(hai)默病(如通(tong)過(guo)ADAS-cog所測量(liang))以及與(yu)聯合療(liao)(liao)(liao)法組合治療(liao)(liao)(liao)的(de)(de)阿爾茨海(hai)默病相關癡(chi)呆的(de)(de)臨床(chuang)上可觀察到(dao)的(de)(de)體征和癥狀(zhuang)的(de)(de)基(ji)線相比，足以提(ti)供可觀察到(dao)的(de)(de)治療(liao)(liao)(liao)益處的(de)(de)量(liang)。

“立即(ji)釋放(fang)(fang)(fang)”意在包括(kuo)常規釋放(fang)(fang)(fang)，其(qi)中藥物(wu)的釋放(fang)(fang)(fang)在給予后(hou)立即(ji)開始(shi)。如在此所使(shi)用，術語“立即(ji)釋放(fang)(fang)(fang)”包括(kuo)允許藥物(wu)溶解于胃腸內(nei)容(rong)物(wu)中而無意延遲(chi)或延長藥物(wu)的溶解或吸收的劑型。目的是使(shi)藥物(wu)在給予后(hou)被迅速(su)釋放(fang)(fang)(fang)，例如使(shi)得在溶解測試中在溶解開始(shi)后(hou)大(da)約(yue)30分(fen)鐘(zhong)內(nei)可以釋放(fang)(fang)(fang)至少80％的抗(kang)癡呆藥。

術語“乙酰膽(dan)堿(jian)酯(zhi)酶(mei)抑制(zhi)劑”是本領域的(de)普通技術人員已知的(de)并且包括選自下組(zu)(zu)的(de)化合(he)物，該組(zu)(zu)由以下各(ge)項組(zu)(zu)成：多(duo)(duo)奈(nai)(nai)哌齊、利凡(fan)斯的(de)明、加(jia)蘭他敏(min)以及他克林。乙酰膽(dan)堿(jian)酯(zhi)酶(mei)抑制(zhi)劑的(de)FDA批(pi)準的(de)劑量由本發(fa)明涵蓋。例如，這些方(fang)法(fa)涵蓋在輕度至(zhi)中度阿爾茨(ci)海默病(bing)的(de)治(zhi)療(liao)的(de)對照臨(lin)床試驗中顯示有效的(de)多(duo)(duo)奈(nai)(nai)哌齊劑量，是口服(fu)給予5mg或10mg，每天一(yi)次。多(duo)(duo)奈(nai)(nai)哌齊的(de)23mg口服(fu)每日(ri)一(yi)次劑量也被批(pi)準用(yong)于治(zhi)療(liao)中度至(zhi)重度阿爾茨(ci)海默病(bing)。

術(shu)語“每日(ri)”意指給定的連續二十四(24)小時時間段。

在(zai)此使用(yong)術語“給(gei)(gei)藥(yao)”意指向(xiang)正治療(liao)的患者給(gei)(gei)予一(yi)(yi)個劑(ji)(ji)(ji)型(xing)的N-[2-(6-氟-1H-吲哚(duo)-3-基)乙(yi)基]-3-(2,2,3,3-四(si)氟丙(bing)氧基)芐胺鹽酸鹽的多晶(jing)型(xing)形式III。在(zai)一(yi)(yi)些實施例中，該給(gei)(gei)藥(yao)是單一(yi)(yi)口(kou)服制劑(ji)(ji)(ji)。在(zai)一(yi)(yi)些實施例中，該給(gei)(gei)藥(yao)被配(pei)制為向(xiang)患者給(gei)(gei)予的片劑(ji)(ji)(ji)、膠囊劑(ji)(ji)(ji)、丸劑(ji)(ji)(ji)或貼劑(ji)(ji)(ji)。

術語(yu)“有效每(mei)(mei)(mei)日劑(ji)量(liang)(liang)”意指(zhi)在連續二(er)十四(si)(si)(24)小(xiao)(xiao)時(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)時(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)間(jian)段(duan)內(nei)向需(xu)要治療的(de)患者給(gei)予(yu)(yu)(yu)(yu)的(de)N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲(yin)哚-3-基)乙(yi)基]-3-(2,2,3,3-四(si)(si)氟(fu)丙(bing)氧基)芐(xia)胺鹽酸(suan)鹽的(de)多(duo)晶(jing)型形式(shi)III的(de)總(zong)量(liang)(liang)。在此(ci)僅僅作為(wei)用(yong)于示意該術語(yu)的(de)含義的(de)非(fei)限制性實(shi)例(li)，90mg的(de)有效每(mei)(mei)(mei)日劑(ji)量(liang)(liang)應意指(zhi)并且包括(kuo)在二(er)十四(si)(si)小(xiao)(xiao)時(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)時(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)間(jian)段(duan)內(nei)給(gei)予(yu)(yu)(yu)(yu)90mg的(de)單一劑(ji)量(liang)(liang)，在二(er)十四(si)(si)小(xiao)(xiao)時(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)時(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)間(jian)段(duan)內(nei)給(gei)予(yu)(yu)(yu)(yu)兩個(ge)劑(ji)量(liang)(liang)(每(mei)(mei)(mei)個(ge)45mg)，以及在二(er)十四(si)(si)小(xiao)(xiao)時(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)時(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)間(jian)段(duan)內(nei)給(gei)予(yu)(yu)(yu)(yu)三個(ge)劑(ji)量(liang)(liang)(每(mei)(mei)(mei)個(ge)30mg)，以此(ci)類推。當以此(ci)方式(shi)給(gei)予(yu)(yu)(yu)(yu)N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲(yin)哚-3-基)乙(yi)基]-3-(2,2,3,3-四(si)(si)氟(fu)丙(bing)氧基)芐(xia)胺鹽酸(suan)鹽多(duo)晶(jing)型形式(shi)III時(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)，即在二(er)十四(si)(si)小(xiao)(xiao)時(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)時(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)間(jian)段(duan)內(nei)給(gei)予(yu)(yu)(yu)(yu)超過一次(ci)，可以將此(ci)類給(gei)予(yu)(yu)(yu)(yu)均(jun)勻分布在二(er)十四(si)(si)小(xiao)(xiao)時(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)時(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)間(jian)段(duan)內(nei)或甚至同時(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)或接(jie)近同時(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)(shi)給(gei)予(yu)(yu)(yu)(yu)。

如在此所使用的(de)術語“劑量(liang)范(fan)圍”是指(zhi)指(zhi)明的(de)試(shi)(shi)劑的(de)量(liang)的(de)可(ke)接受變(bian)化的(de)上(shang)限(xian)和下限(xian)。典型地，可(ke)以(yi)向經歷(li)治療(liao)的(de)患者給予指(zhi)明的(de)范(fan)圍內的(de)任何量(liang)的(de)試(shi)(shi)劑的(de)劑量(liang)。

藥物組合物

在一個實(shi)施例中，本發(fa)明(ming)涉及藥物(wu)組合(he)物(wu)，該藥物(wu)組合(he)物(wu)包(bao)括N-[2-(6-氟-1H-吲(yin)哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四(si)氟丙(bing)氧基)芐胺鹽(yan)(yan)酸(suan)鹽(yan)(yan)的(de)多晶型(xing)形式III。

在一個(ge)另外的實施例中，本發明涉及藥(yao)(yao)物(wu)制劑(ji)，該藥(yao)(yao)物(wu)制劑(ji)包括N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)芐胺鹽(yan)酸鹽(yan)的多晶型形式(shi)III以(yi)及藥(yao)(yao)學(xue)上可接受的載(zai)體或(huo)稀(xi)釋劑(ji)。

本(ben)發明進(jin)一步(bu)提(ti)供了藥物(wu)(wu)組合(he)物(wu)(wu)，該藥物(wu)(wu)組合(he)物(wu)(wu)包括治療有效(xiao)量(liang)的N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基(ji))乙基(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟丙(bing)氧(yang)基(ji))芐(xia)胺(an)鹽(yan)酸鹽(yan)的多(duo)晶(jing)型形(xing)式III以及任選地藥學(xue)上(shang)(shang)(shang)可(ke)接(jie)受(shou)的載(zai)體(ti)或(huo)稀(xi)釋(shi)(shi)劑(ji)。N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基(ji))乙基(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟丙(bing)氧(yang)基(ji))芐(xia)胺(an)鹽(yan)酸鹽(yan)的多(duo)晶(jing)型形(xing)式III能(neng)以單(dan)劑(ji)量(liang)或(huo)多(duo)劑(ji)量(liang)形(xing)式單(dan)獨(du)給予(yu)或(huo)與藥學(xue)上(shang)(shang)(shang)可(ke)接(jie)受(shou)的載(zai)體(ti)、稀(xi)釋(shi)(shi)劑(ji)或(huo)賦形(xing)劑(ji)組合(he)給予(yu)。根據本(ben)發明的藥物(wu)(wu)組合(he)物(wu)(wu)可(ke)以用藥學(xue)上(shang)(shang)(shang)可(ke)接(jie)受(shou)的載(zai)體(ti)或(huo)稀(xi)釋(shi)(shi)劑(ji)以及任何其他(ta)已知的佐劑(ji)和賦形(xing)劑(ji)根據常規技術配制，這些常規技術是例如(ru)在(zai)以下中披露的技術：Remington:The Science and Practice of Pharmacy(雷明頓(dun)：藥學(xue)科學(xue)與實踐)，第22版，Gennaro(熱納羅)編，Mack Publishing Co.(馬克(ke)出版公司)，伊斯頓(dun)，賓夕法尼亞，2013。

適(shi)合的(de)藥物載體(ti)包括惰性固體(ti)稀釋劑(ji)或填料、無菌水(shui)溶液以(yi)(yi)及(ji)不同有機溶劑(ji)。固體(ti)載體(ti)的(de)實例是乳糖(tang)，白土，蔗糖(tang)，環(huan)糊精，滑(hua)石(shi)，瓊脂，果膠，阿拉伯膠，硬脂酸以(yi)(yi)及(ji)纖維素玉米淀粉、馬鈴薯淀粉的(de)低級烷基醚(mi)，滑(hua)石(shi)粉，硬脂酸鎂，明膠，乳糖(tang)，樹膠等(deng)。可(ke)以(yi)(yi)使用通(tong)常用于此(ci)類目的(de)的(de)其他佐劑(ji)或添加劑(ji)，例如著色劑(ji)、調(diao)味劑(ji)、防(fang)腐劑(ji)等(deng)，其條件是它們與活(huo)性成分兼(jian)容。

通過(guo)組合N-[2-(6-氟-1H-吲哚(duo)-3-基(ji)(ji))乙(yi)基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧(yang)基(ji)(ji))芐(xia)胺鹽酸(suan)鹽的(de)多晶型形(xing)式III與藥學上可接受的(de)載體而形(xing)成的(de)藥物組合物接著(zhu)以多種適于所披露(lu)的(de)給(gei)予(yu)途徑的(de)劑型容易地給(gei)予(yu)。這(zhe)些制劑可以通過(guo)藥學領域已知的(de)方法(fa)以劑型呈現。

適于經口給(gei)予(yu)的(de)(de)(de)(de)本發明(ming)(ming)的(de)(de)(de)(de)制劑(ji)(ji)能以離散單位呈(cheng)(cheng)現，例如各自(zi)包(bao)含預定量的(de)(de)(de)(de)活性成分并(bing)且可(ke)以包(bao)括一種或(huo)多(duo)種適合的(de)(de)(de)(de)賦形(xing)劑(ji)(ji)的(de)(de)(de)(de)膠囊(nang)劑(ji)(ji)或(huo)片(pian)(pian)劑(ji)(ji)。經口可(ke)用的(de)(de)(de)(de)制劑(ji)(ji)可(ke)以呈(cheng)(cheng)粉(fen)劑(ji)(ji)或(huo)顆粒(li)劑(ji)(ji)、水(shui)性或(huo)非水(shui)性液體(ti)中的(de)(de)(de)(de)溶液或(huo)懸浮液，或(huo)水(shui)包(bao)油或(huo)油包(bao)水(shui)液體(ti)乳液的(de)(de)(de)(de)形(xing)式(shi)。若將固體(ti)載(zai)體(ti)用于經口給(gei)予(yu)，則該制劑(ji)(ji)可(ke)以被壓片(pian)(pian)、以粉(fen)劑(ji)(ji)或(huo)丸粒(li)形(xing)式(shi)置于硬(ying)明(ming)(ming)膠膠囊(nang)中或(huo)它可(ke)呈(cheng)(cheng)糖錠(ding)或(huo)錠(ding)劑(ji)(ji)形(xing)式(shi)。

不限(xian)制本發明的(de)(de)范圍，N-[2-(6-氟-1H-吲(yin)哚-3-基)乙(yi)基]-3-(2,2,3,3-四(si)氟丙氧基)芐胺鹽酸鹽的(de)(de)多晶型(xing)形式III的(de)(de)每(mei)日一(yi)次30mg劑量的(de)(de)立即釋放(fang)制劑的(de)(de)實例如下：

可以將該制劑封裝于例如#3尺寸的明膠膠囊中。

可以按類似方式(shi)制(zhi)備藥物(wu)組(zu)合物(wu)，包括N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基(ji))乙基(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧(yang)基(ji))芐(xia)胺鹽酸鹽的(de)(de)多晶型形式(shi)III的(de)(de)給予，其中給予的(de)(de)劑(ji)量范圍在約5mg與約120mg之間。

治療方法

在(zai)此(ci)提供了(le)一(yi)種可用于治(zhi)療輕(qing)度、中(zhong)度和重度阿(a)爾茨海默(mo)(mo)病以及與輕(qing)度至中(zhong)度阿(a)爾茨海默(mo)(mo)病相關的(de)癥(zheng)狀的(de)聯合療法。如下所(suo)討論，在(zai)此(ci)提供的(de)這些方法具(ju)有(you)多個優勢。

術語“阿(a)爾茨海默(mo)病(bing)(bing)”是指人(ren)類中樞(shu)神經系統(tong)的進行性疾病(bing)(bing)。它在(zai)(zai)老年人(ren)中典型地以(yi)癡(chi)呆(dai)體(ti)現(xian)(xian)，以(yi)定向力障礙，記(ji)憶力減退(tui)，語言、計算和視覺空間技能困難體(ti)現(xian)(xian)，以(yi)及以(yi)精(jing)神病(bing)(bing)表現(xian)(xian)體(ti)現(xian)(xian)。它與腦的若干區域的退(tui)化神經元相關。如在(zai)(zai)此(ci)所(suo)使用的術語“癡(chi)呆(dai)”包括但不限于具有(you)或不具有(you)精(jing)神病(bing)(bing)癥(zheng)狀的阿(a)爾茨海默(mo)癡(chi)呆(dai)。

在(zai)具體實施例(li)中(zhong)，在(zai)此提供的(de)(de)(de)(de)這些(xie)(xie)治療方法可有效治療受(shou)試者的(de)(de)(de)(de)輕度(du)、中(zhong)度(du)和(he)重(zhong)(zhong)度(du)阿爾茨(ci)海(hai)(hai)默病。阿爾茨(ci)海(hai)(hai)默病的(de)(de)(de)(de)階段進(jin)一(yi)步包括“中(zhong)度(du)嚴(yan)(yan)(yan)重(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)認知(zhi)(zhi)(zhi)衰(shuai)退”，也(ye)稱為(wei)“中(zhong)度(du)或(huo)(huo)中(zhong)期阿爾茨(ci)海(hai)(hai)默病”；“嚴(yan)(yan)(yan)重(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)認知(zhi)(zhi)(zhi)衰(shuai)退”，也(ye)稱為(wei)“中(zhong)度(du)嚴(yan)(yan)(yan)重(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)或(huo)(huo)中(zhong)期阿爾茨(ci)海(hai)(hai)默病”；以及“非常嚴(yan)(yan)(yan)重(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)認知(zhi)(zhi)(zhi)衰(shuai)退”，也(ye)稱為(wei)“重(zhong)(zhong)度(du)或(huo)(huo)晚期阿爾茨(ci)海(hai)(hai)默病”。中(zhong)度(du)嚴(yan)(yan)(yan)重(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)認知(zhi)(zhi)(zhi)衰(shuai)退的(de)(de)(de)(de)特(te)征是出現記(ji)(ji)憶的(de)(de)(de)(de)重(zhong)(zhong)大欠缺和(he)認知(zhi)(zhi)(zhi)功能(neng)的(de)(de)(de)(de)缺陷。在(zai)此階段，一(yi)些(xie)(xie)日常活(huo)動的(de)(de)(de)(de)輔助(zhu)變(bian)得(de)必(bi)要(yao)。在(zai)嚴(yan)(yan)(yan)重(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)認知(zhi)(zhi)(zhi)衰(shuai)退中(zhong)，記(ji)(ji)憶困難(nan)繼(ji)續惡化，可能(neng)出現明顯的(de)(de)(de)(de)人格改變(bian)并且(qie)受(shou)影(ying)響的(de)(de)(de)(de)個體需要(yao)習慣性的(de)(de)(de)(de)日常活(huo)動的(de)(de)(de)(de)大量(liang)幫助(zhu)。晚期阿爾茨(ci)海(hai)(hai)默病或(huo)(huo)非常嚴(yan)(yan)(yan)重(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)認知(zhi)(zhi)(zhi)衰(shuai)退是該(gai)疾病的(de)(de)(de)(de)末(mo)期，此時(shi)個體失(shi)去對其環境響應的(de)(de)(de)(de)能(neng)力、失(shi)去說話能(neng)力并且(qie)最(zui)終失(shi)去控制運(yun)動的(de)(de)(de)(de)能(neng)力。

在另一個實施例(li)中，有(you)待通過本發(fa)明的(de)聯合療(liao)法治療(liao)的(de)患者(zhe)具有(you)12與(yu)22之間的(de)MMSE得分。“MMSE”是(shi)指在認知評估團體中使(shi)用(yong)的(de)簡易精(jing)神(shen)狀態檢查(Mini-Mental State Examination)。

在(zai)(zai)一(yi)個(ge)(ge)實(shi)(shi)施(shi)(shi)例中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，本發明涉(she)及作為乙(yi)(yi)酰(xian)(xian)膽(dan)堿(jian)酯(zhi)酶治療(liao)(liao)(liao)的(de)輔(fu)助療(liao)(liao)(liao)法(fa)治療(liao)(liao)(liao)阿爾(er)茨(ci)海默(mo)病的(de)方(fang)(fang)法(fa)，該(gai)(gai)(gai)方(fang)(fang)法(fa)包括向需要此類治療(liao)(liao)(liao)的(de)患者給(gei)(gei)予(yu)有(you)效(xiao)每(mei)日劑(ji)量的(de)N-[2-(6-氟-1H-吲哚(duo)(duo)-3-基(ji)(ji)(ji))乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟丙氧(yang)基(ji)(ji)(ji))芐(xia)胺鹽(yan)(yan)酸鹽(yan)(yan)的(de)多(duo)晶型形(xing)(xing)式III。在(zai)(zai)一(yi)個(ge)(ge)另外(wai)(wai)的(de)實(shi)(shi)施(shi)(shi)例中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，向該(gai)(gai)(gai)患者給(gei)(gei)予(yu)的(de)N-[2-(6-氟-1H-吲哚(duo)(duo)-3-基(ji)(ji)(ji))乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟丙氧(yang)基(ji)(ji)(ji))芐(xia)胺鹽(yan)(yan)酸鹽(yan)(yan)的(de)多(duo)晶型形(xing)(xing)式III的(de)該(gai)(gai)(gai)有(you)效(xiao)每(mei)日劑(ji)量是(shi)(shi)在(zai)(zai)約(yue)5與約(yue)120mg之間。在(zai)(zai)一(yi)個(ge)(ge)另外(wai)(wai)的(de)實(shi)(shi)施(shi)(shi)例中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，向該(gai)(gai)(gai)患者給(gei)(gei)予(yu)的(de)N-[2-(6-氟-1H-吲哚(duo)(duo)-3-基(ji)(ji)(ji))乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟丙氧(yang)基(ji)(ji)(ji))芐(xia)胺鹽(yan)(yan)酸鹽(yan)(yan)的(de)多(duo)晶型形(xing)(xing)式III的(de)該(gai)(gai)(gai)有(you)效(xiao)每(mei)日劑(ji)量是(shi)(shi)在(zai)(zai)約(yue)30與約(yue)60mg之間。在(zai)(zai)一(yi)個(ge)(ge)另外(wai)(wai)的(de)實(shi)(shi)施(shi)(shi)例中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，該(gai)(gai)(gai)乙(yi)(yi)酰(xian)(xian)膽(dan)堿(jian)酯(zhi)酶抑制(zhi)劑(ji)是(shi)(shi)多(duo)奈哌齊。在(zai)(zai)一(yi)個(ge)(ge)另外(wai)(wai)的(de)實(shi)(shi)施(shi)(shi)例中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，該(gai)(gai)(gai)乙(yi)(yi)酰(xian)(xian)膽(dan)堿(jian)酯(zhi)酶抑制(zhi)劑(ji)是(shi)(shi)利(li)凡(fan)斯(si)的(de)明。在(zai)(zai)一(yi)個(ge)(ge)另外(wai)(wai)的(de)實(shi)(shi)施(shi)(shi)例中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，該(gai)(gai)(gai)乙(yi)(yi)酰(xian)(xian)膽(dan)堿(jian)酯(zhi)酶抑制(zhi)劑(ji)是(shi)(shi)加(jia)蘭他敏。在(zai)(zai)一(yi)個(ge)(ge)另外(wai)(wai)的(de)實(shi)(shi)施(shi)(shi)例中(zhong)(zhong)(zhong)(zhong)，該(gai)(gai)(gai)乙(yi)(yi)酰(xian)(xian)膽(dan)堿(jian)酯(zhi)酶抑制(zhi)劑(ji)是(shi)(shi)他克林(lin)。

在一個實施(shi)例中，本發(fa)明涉及一種治療(liao)選自帕金森(sen)病(bing)性癡呆、亨(heng)廷頓氏(shi)舞蹈病(bing)和(he)唐氏(shi)綜合癥(zheng)的(de)疾病(bing)或障(zhang)礙的(de)方法(fa)，該(gai)方法(fa)包(bao)括(kuo)向需要此類治療(liao)的(de)患(huan)者給予有效每日(ri)劑量的(de)N-[2-(6-氟-1H-吲(yin)哚-3-基)乙(yi)基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧(yang)基)芐胺鹽酸鹽的(de)多晶型形式III。

在一個實施例中，本發(fa)明涉及一種(zhong)治療疾(ji)病或障(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)的(de)(de)方法，該(gai)疾(ji)病或障(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)選自認(ren)知(zhi)(zhi)障(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)、年(nian)齡相(xiang)關認(ren)知(zhi)(zhi)障(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)、輕度(du)認(ren)知(zhi)(zhi)缺(que)損、心境障(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(包(bao)(bao)括抑郁(yu)癥(zheng)、躁狂癥(zheng)、雙相(xiang)型障(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai))、精神病(特別是精神分裂癥(zheng))、焦慮、患(huan)有(you)或不患(huan)有(you)廣(guang)場(chang)恐怖癥(zheng)的(de)(de)驚(jing)恐性(xing)(xing)(xing)障(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)、無驚(jing)恐性(xing)(xing)(xing)障(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)歷史(shi)的(de)(de)廣(guang)場(chang)恐怖癥(zheng)、特殊恐懼(ju)癥(zheng)、社(she)交恐懼(ju)癥(zheng)、強(qiang)迫(po)癥(zheng)、創(chuang)(chuang)傷(shang)后應激障(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)、急性(xing)(xing)(xing)應激障(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)、廣(guang)泛性(xing)(xing)(xing)焦慮障(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)、由全身性(xing)(xing)(xing)醫(yi)學(xue)(xue)癥(zheng)狀引起的(de)(de)焦慮障(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)、物(wu)質誘(you)發(fa)的(de)(de)焦慮障(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)和(he)未另外指明的(de)(de)焦慮障(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(特別包(bao)(bao)括廣(guang)泛性(xing)(xing)(xing)焦慮障(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)、驚(jing)恐性(xing)(xing)(xing)障(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)和(he)強(qiang)迫(po)癥(zheng))、特發(fa)性(xing)(xing)(xing)和(he)藥(yao)物(wu)引起的(de)(de)帕金森病、癲(dian)癇(xian)、驚(jing)厥(jue)、偏(pian)頭(tou)痛(包(bao)(bao)括周期性(xing)(xing)(xing)偏(pian)頭(tou)痛)、物(wu)質戒斷(duan)(包(bao)(bao)括物(wu)質如鴉片、尼古丁、煙草產品、酒、苯二(er)氮平類藥(yao)物(wu)、可卡(ka)因、鎮靜劑(ji)、安(an)眠藥(yao)等(deng))、睡眠障(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(包(bao)(bao)括嗜(shi)睡癥(zheng))、注(zhu)意力(li)缺(que)陷/多(duo)動癥(zheng)、品行(xing)障(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)、學(xue)(xue)習(xi)障(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)、癡(chi)呆(包(bao)(bao)括阿耳茨海默病和(he)AIDS誘(you)導性(xing)(xing)(xing)癡(chi)呆)、亨廷頓氏舞(wu)蹈(dao)病、心臟搭橋(qiao)術和(he)移植(zhi)后的(de)(de)認(ren)知(zhi)(zhi)障(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)、中風、腦缺(que)血(xue)，脊髓(sui)創(chuang)(chuang)傷(shang)、頭(tou)部創(chuang)(chuang)傷(shang)、圍(wei)產期缺(que)氧、心搏停止，低血(xue)糖(tang)性(xing)(xing)(xing)神經損傷(shang)、血(xue)管性(xing)(xing)(xing)癡(chi)呆、多(duo)發(fa)梗塞性(xing)(xing)(xing)癡(chi)呆、肌萎(wei)縮性(xing)(xing)(xing)側(ce)索硬化(hua)和(he)多(duo)發(fa)性(xing)(xing)(xing)硬化(hua)癥(zheng)，該(gai)方法包(bao)(bao)括向(xiang)需要此類治療的(de)(de)患(huan)者(zhe)給予(yu)有(you)效(xiao)每(mei)日劑(ji)量的(de)(de)N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚(duo)-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)丙氧基)芐(xia)胺鹽酸(suan)鹽的(de)(de)多(duo)晶型形式III。

在(zai)(zai)一(yi)個(ge)(ge)實(shi)施例(li)中(zhong)(zhong)(zhong)，本發(fa)明涉(she)及N-[2-(6-氟-1H-吲(yin)(yin)哚-3-基(ji)(ji)(ji))乙(yi)基(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基(ji)(ji)(ji))芐(xia)胺(an)鹽(yan)(yan)酸鹽(yan)(yan)的(de)(de)多晶(jing)型(xing)(xing)形式(shi)III用于(yu)在(zai)(zai)作為乙(yi)酰(xian)膽堿(jian)(jian)酯(zhi)酶治療(liao)的(de)(de)輔助療(liao)法治療(liao)阿爾茨海默病中(zhong)(zhong)(zhong)使用。在(zai)(zai)一(yi)個(ge)(ge)另(ling)外(wai)的(de)(de)實(shi)施例(li)中(zhong)(zhong)(zhong)，N-[2-(6-氟-1H-吲(yin)(yin)哚-3-基(ji)(ji)(ji))乙(yi)基(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基(ji)(ji)(ji))芐(xia)胺(an)鹽(yan)(yan)酸鹽(yan)(yan)的(de)(de)多晶(jing)型(xing)(xing)形式(shi)III的(de)(de)劑(ji)量是在(zai)(zai)約(yue)(yue)(yue)5與約(yue)(yue)(yue)120mg之間(jian)。在(zai)(zai)一(yi)個(ge)(ge)另(ling)外(wai)的(de)(de)實(shi)施例(li)中(zhong)(zhong)(zhong)，N-[2-(6-氟-1H-吲(yin)(yin)哚-3-基(ji)(ji)(ji))乙(yi)基(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基(ji)(ji)(ji))芐(xia)胺(an)鹽(yan)(yan)酸鹽(yan)(yan)的(de)(de)多晶(jing)型(xing)(xing)形式(shi)III的(de)(de)劑(ji)量是在(zai)(zai)約(yue)(yue)(yue)30和約(yue)(yue)(yue)60mg之間(jian)。在(zai)(zai)一(yi)個(ge)(ge)另(ling)外(wai)的(de)(de)實(shi)施例(li)中(zhong)(zhong)(zhong)，該乙(yi)酰(xian)膽堿(jian)(jian)酯(zhi)酶抑(yi)制劑(ji)是多奈哌齊。在(zai)(zai)一(yi)個(ge)(ge)另(ling)外(wai)的(de)(de)實(shi)施例(li)中(zhong)(zhong)(zhong)，該乙(yi)酰(xian)膽堿(jian)(jian)酯(zhi)酶抑(yi)制劑(ji)是利凡斯的(de)(de)明。在(zai)(zai)一(yi)個(ge)(ge)另(ling)外(wai)的(de)(de)實(shi)施例(li)中(zhong)(zhong)(zhong)，該乙(yi)酰(xian)膽堿(jian)(jian)酯(zhi)酶抑(yi)制劑(ji)是加蘭他(ta)敏。在(zai)(zai)一(yi)個(ge)(ge)另(ling)外(wai)的(de)(de)實(shi)施例(li)中(zhong)(zhong)(zhong)，該乙(yi)酰(xian)膽堿(jian)(jian)酯(zhi)酶抑(yi)制劑(ji)是他(ta)克林。

在(zai)一個(ge)實施(shi)例中，本發明涉及N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚-3-基(ji))乙基(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)丙氧基(ji))芐胺鹽酸鹽的多晶(jing)型形式III用于在(zai)治療(liao)疾病(bing)或障(zhang)礙中使用，該疾病(bing)選自帕金森(sen)病(bing)性癡呆、亨(heng)廷頓氏(shi)舞蹈病(bing)和唐氏(shi)綜合癥。

在(zai)一個實施例(li)中，本發(fa)明涉(she)及N-[2-(6-氟-1H-吲哚(duo)-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙(bing)氧基)芐胺鹽酸鹽的(de)多(duo)(duo)(duo)晶型形(xing)式III在(zai)用(yong)(yong)于治療疾(ji)(ji)病(bing)或(huo)(huo)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)中使用(yong)(yong)，該疾(ji)(ji)病(bing)或(huo)(huo)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)選自(zi)認知(zhi)(zhi)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)、年(nian)齡(ling)相關認知(zhi)(zhi)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)、輕度認知(zhi)(zhi)缺(que)損(sun)、心(xin)境障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(包(bao)(bao)括(kuo)(kuo)抑郁癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)、躁狂(kuang)癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)、雙相型障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai))、精(jing)神病(bing)(特別是精(jing)神分裂(lie)癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)(zheng))、焦(jiao)(jiao)慮(lv)、患有或(huo)(huo)不患有廣(guang)(guang)場(chang)恐(kong)怖(bu)癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)的(de)驚恐(kong)性(xing)(xing)(xing)(xing)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)、無驚恐(kong)性(xing)(xing)(xing)(xing)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)歷史(shi)的(de)廣(guang)(guang)場(chang)恐(kong)怖(bu)癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)、特殊恐(kong)懼癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)、社(she)交恐(kong)懼癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)、強(qiang)迫癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)、創傷后應激障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)、急性(xing)(xing)(xing)(xing)應激障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)、廣(guang)(guang)泛性(xing)(xing)(xing)(xing)焦(jiao)(jiao)慮(lv)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)、由全身(shen)性(xing)(xing)(xing)(xing)醫(yi)學癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)狀引起的(de)焦(jiao)(jiao)慮(lv)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)、物(wu)質誘發(fa)的(de)焦(jiao)(jiao)慮(lv)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)和(he)(he)(he)未另外指明的(de)焦(jiao)(jiao)慮(lv)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(特別包(bao)(bao)括(kuo)(kuo)廣(guang)(guang)泛性(xing)(xing)(xing)(xing)焦(jiao)(jiao)慮(lv)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)、驚恐(kong)性(xing)(xing)(xing)(xing)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)和(he)(he)(he)強(qiang)迫癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)(zheng))、特發(fa)性(xing)(xing)(xing)(xing)和(he)(he)(he)藥(yao)物(wu)引起的(de)帕金森病(bing)、癲癇(xian)、驚厥(jue)、偏頭(tou)(tou)痛(tong)(包(bao)(bao)括(kuo)(kuo)周期性(xing)(xing)(xing)(xing)偏頭(tou)(tou)痛(tong))、物(wu)質戒斷(duan)(包(bao)(bao)括(kuo)(kuo)物(wu)質如鴉片、尼古丁、煙草產品(pin)、酒、苯二氮平類藥(yao)物(wu)、可卡因、鎮靜劑、安眠藥(yao)等(deng))、睡眠障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(包(bao)(bao)括(kuo)(kuo)嗜睡癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)(zheng))、注意(yi)力(li)缺(que)陷/多(duo)(duo)(duo)動癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)、品(pin)行(xing)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)、學習障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)、癡(chi)呆(包(bao)(bao)括(kuo)(kuo)阿耳茨海默病(bing)和(he)(he)(he)AIDS誘導性(xing)(xing)(xing)(xing)癡(chi)呆)、亨廷頓(dun)氏舞蹈病(bing)、心(xin)臟搭橋術和(he)(he)(he)移(yi)植后的(de)認知(zhi)(zhi)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)、中風、腦缺(que)血，脊髓(sui)創傷、頭(tou)(tou)部(bu)創傷、圍(wei)產期缺(que)氧、心(xin)搏停止，低血糖性(xing)(xing)(xing)(xing)神經損(sun)傷、血管(guan)性(xing)(xing)(xing)(xing)癡(chi)呆、多(duo)(duo)(duo)發(fa)梗塞性(xing)(xing)(xing)(xing)癡(chi)呆、肌萎縮性(xing)(xing)(xing)(xing)側索硬化(hua)和(he)(he)(he)多(duo)(duo)(duo)發(fa)性(xing)(xing)(xing)(xing)硬化(hua)癥(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)(zheng)。

在(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)實施(shi)(shi)(shi)例(li)(li)中(zhong)，本發明涉(she)及N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲(yin)哚(duo)-3-基(ji))乙(yi)(yi)(yi)基(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)丙氧(yang)基(ji))芐胺鹽(yan)酸(suan)鹽(yan)的(de)(de)(de)多(duo)(duo)晶(jing)(jing)型形式(shi)III用于生(sheng)產作為乙(yi)(yi)(yi)酰膽(dan)堿(jian)酯酶(mei)治療的(de)(de)(de)輔助療法治療阿爾(er)茨(ci)海默病的(de)(de)(de)藥(yao)劑(ji)(ji)的(de)(de)(de)用途。在(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)另(ling)外(wai)(wai)的(de)(de)(de)實施(shi)(shi)(shi)例(li)(li)中(zhong)，N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲(yin)哚(duo)-3-基(ji))乙(yi)(yi)(yi)基(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)丙氧(yang)基(ji))芐胺鹽(yan)酸(suan)鹽(yan)的(de)(de)(de)多(duo)(duo)晶(jing)(jing)型形式(shi)III的(de)(de)(de)劑(ji)(ji)量(liang)是在(zai)(zai)(zai)約(yue)5和(he)約(yue)120mg之間。在(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)另(ling)外(wai)(wai)的(de)(de)(de)實施(shi)(shi)(shi)例(li)(li)中(zhong)，N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲(yin)哚(duo)-3-基(ji))乙(yi)(yi)(yi)基(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)丙氧(yang)基(ji))芐胺鹽(yan)酸(suan)鹽(yan)的(de)(de)(de)多(duo)(duo)晶(jing)(jing)型形式(shi)III的(de)(de)(de)劑(ji)(ji)量(liang)是在(zai)(zai)(zai)約(yue)30與(yu)約(yue)60mg之間。在(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)另(ling)外(wai)(wai)的(de)(de)(de)實施(shi)(shi)(shi)例(li)(li)中(zhong)，該乙(yi)(yi)(yi)酰膽(dan)堿(jian)酯酶(mei)抑制劑(ji)(ji)是多(duo)(duo)奈哌齊。在(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)另(ling)外(wai)(wai)的(de)(de)(de)實施(shi)(shi)(shi)例(li)(li)中(zhong)，該乙(yi)(yi)(yi)酰膽(dan)堿(jian)酯酶(mei)抑制劑(ji)(ji)是利凡(fan)斯的(de)(de)(de)明。在(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)另(ling)外(wai)(wai)的(de)(de)(de)實施(shi)(shi)(shi)例(li)(li)中(zhong)，該乙(yi)(yi)(yi)酰膽(dan)堿(jian)酯酶(mei)抑制劑(ji)(ji)是加蘭他敏。在(zai)(zai)(zai)一(yi)(yi)(yi)(yi)個(ge)(ge)(ge)另(ling)外(wai)(wai)的(de)(de)(de)實施(shi)(shi)(shi)例(li)(li)中(zhong)，該乙(yi)(yi)(yi)酰膽(dan)堿(jian)酯酶(mei)抑制劑(ji)(ji)是他克林(lin)。

在一個實施例中，本發明涉及N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基(ji))乙基(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基(ji))芐(xia)胺鹽(yan)酸鹽(yan)的(de)(de)多晶型形式III用于生產治療疾病或障(zhang)礙的(de)(de)藥劑的(de)(de)用途，該疾病選自帕金森病性癡(chi)呆、亨廷(ting)頓氏(shi)(shi)舞蹈病和(he)唐氏(shi)(shi)綜(zong)合癥。

在一(yi)個實施例(li)中，本發明(ming)涉(she)及N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙(yi)基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)芐(xia)胺鹽酸鹽的(de)多晶型形式III用(yong)于生產治療疾病或障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)的(de)藥(yao)劑的(de)用(yong)途，該疾病或障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)選(xuan)自認(ren)知(zhi)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)、年齡相關(guan)認(ren)知(zhi)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)、輕度(du)認(ren)知(zhi)缺(que)損、心(xin)境(jing)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)(包括(kuo)抑郁癥(zheng)、躁(zao)狂癥(zheng)、雙相型障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai))、精(jing)神(shen)病(特(te)別是精(jing)神(shen)分裂癥(zheng))、焦(jiao)慮(lv)(lv)(lv)、患有或不患有廣場恐(kong)怖癥(zheng)的(de)驚(jing)恐(kong)性(xing)(xing)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)、無驚(jing)恐(kong)性(xing)(xing)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)歷史的(de)廣場恐(kong)怖癥(zheng)、特(te)殊(shu)恐(kong)懼(ju)癥(zheng)、社(she)交恐(kong)懼(ju)癥(zheng)、強(qiang)(qiang)迫癥(zheng)、創傷后應(ying)激障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)、急(ji)性(xing)(xing)應(ying)激障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)、廣泛性(xing)(xing)焦(jiao)慮(lv)(lv)(lv)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)、由(you)全身性(xing)(xing)醫學癥(zheng)狀引(yin)起的(de)焦(jiao)慮(lv)(lv)(lv)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)、物(wu)(wu)質誘(you)發的(de)焦(jiao)慮(lv)(lv)(lv)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)和(he)(he)未另外(wai)指明(ming)的(de)焦(jiao)慮(lv)(lv)(lv)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)(特(te)別包括(kuo)廣泛性(xing)(xing)焦(jiao)慮(lv)(lv)(lv)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)、驚(jing)恐(kong)性(xing)(xing)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)和(he)(he)強(qiang)(qiang)迫癥(zheng))、特(te)發性(xing)(xing)和(he)(he)藥(yao)物(wu)(wu)引(yin)起的(de)帕(pa)金森病、癲癇(xian)、驚(jing)厥(jue)、偏頭(tou)痛(tong)(包括(kuo)周期性(xing)(xing)偏頭(tou)痛(tong))、物(wu)(wu)質戒斷(包括(kuo)物(wu)(wu)質如(ru)鴉片、尼古丁、煙草產品(pin)、酒、苯二氮平類藥(yao)物(wu)(wu)、可卡(ka)因、鎮靜劑、安(an)眠藥(yao)等)、睡眠障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)(包括(kuo)嗜睡癥(zheng))、注意力缺(que)陷/多動癥(zheng)、品(pin)行(xing)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)、學習(xi)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)、癡(chi)(chi)呆(dai)(包括(kuo)阿耳(er)茨海默(mo)病和(he)(he)AIDS誘(you)導性(xing)(xing)癡(chi)(chi)呆(dai))、亨廷頓氏舞(wu)蹈病、心(xin)臟搭橋術和(he)(he)移植(zhi)后的(de)認(ren)知(zhi)障(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)(zhang)礙(ai)(ai)(ai)(ai)、中風、腦缺(que)血(xue)，脊髓創傷、頭(tou)部創傷、圍產期缺(que)氧、心(xin)搏(bo)停止，低(di)血(xue)糖性(xing)(xing)神(shen)經損傷、血(xue)管性(xing)(xing)癡(chi)(chi)呆(dai)、多發梗塞性(xing)(xing)癡(chi)(chi)呆(dai)、肌萎縮性(xing)(xing)側索(suo)硬化和(he)(he)多發性(xing)(xing)硬化癥(zheng)。

實驗部分

X射線粉末衍射圖(XRPD)

在PANalytical X’Pert PRO X射線衍射儀上使用CuKα₁輻射(she)來測(ce)量(liang)X射(she)線粉末衍射(she)圖(XRPD)。以反(fan)射(she)模式中在2θ-角3°-40°內使用X’celerator檢測(ce)器(qi)來測(ce)量(liang)樣品。衍射(she)數據以±0.10(°2θ)指示。

通過傅里葉變換紅外光譜學(FTIR)獲得的IR光譜

在來自布魯克公司(BRUKER)的配備有具有金剛石單反射元件的衰減全反射(ATR)單元的TENSOR 27FTIR光譜儀上記錄紅外光譜(IR光譜)。使用1cm^-1的光譜分辨率和32次掃描獲得光譜。給出的IR譜帶被指示為±1cm^-1。

實例(li)1：N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙(yi)基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)芐胺(an)鹽酸鹽的合成

N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲(yin)哚-3-基(ji))乙基(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)丙(bing)氧基(ji))芐胺(an)鹽酸鹽的合(he)成可以在美(mei)國(guo)專利(li)號7,157,488中(zhong)找到(dao)，將(jiang)其通過引(yin)用(yong)而以其全部(bu)內容特此結合(he)。參見例如第(di)(di)(di)109欄第(di)(di)(di)1行至(zhi)第(di)(di)(di)110欄第(di)(di)(di)3行用(yong)可商購的6-氟(fu)吲(yin)哚開始的合(he)成。

實例2：N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚-3-基(ji)(ji))乙基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)丙氧基(ji)(ji))芐(xia)胺(an)鹽酸鹽的多晶型(xing)形(xing)式III的制備

將(jiang)6mL的(de)(de)(de)溶(rong)(rong)(rong)劑或溶(rong)(rong)(rong)劑混合物與N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)丙氧(yang)基)芐胺鹽酸鹽的(de)(de)(de)多晶型形式I一起(qi)添加至(zhi)玻璃小瓶中(zhong)。所(suo)添加的(de)(de)(de)化合物的(de)(de)(de)量(liang)通過在(zai)相關(guan)溶(rong)(rong)(rong)劑或溶(rong)(rong)(rong)劑系統中(zhong)所(suo)預期的(de)(de)(de)溶(rong)(rong)(rong)解度來(lai)(lai)確定(ding)。如果獲得澄清溶(rong)(rong)(rong)液，則(ze)添加反溶(rong)(rong)(rong)劑和/或另外的(de)(de)(de)N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)丙氧(yang)基)芐胺鹽酸鹽的(de)(de)(de)多晶型形式I直至(zhi)它在(zai)相關(guan)溫(wen)度下是懸(xuan)(xuan)浮液。將(jiang)該懸(xuan)(xuan)浮液漿(jiang)(jiang)化一段延長的(de)(de)(de)時間。將(jiang)漿(jiang)(jiang)液實驗的(de)(de)(de)結果通過濾出固體材料并(bing)對(dui)分離(li)的(de)(de)(de)固體測量(liang)XRPD來(lai)(lai)評估。

在甲苯(ben)/乙腈溶劑(ji)混合物(wu)中(zhong)在50℃下的漿液(ye)：

將(jiang)(jiang)6mL的(de)甲苯/乙腈(4:1)溶劑混(hun)合物添(tian)加至(zhi)玻璃小瓶中，并且(qie)添(tian)加100mg的(de)N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基(ji)(ji))乙基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)(si)氟丙氧基(ji)(ji))芐胺(an)鹽(yan)酸(suan)鹽(yan)的(de)多(duo)晶型形式(shi)I。將(jiang)(jiang)所(suo)得的(de)懸(xuan)浮液(ye)加熱(re)至(zhi)50℃。獲得澄清溶液(ye)并且(qie)添(tian)加另外的(de)50mg。將(jiang)(jiang)該(gai)懸(xuan)浮液(ye)在50℃下(xia)攪拌一個月。獲得N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基(ji)(ji))乙基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)(si)氟丙氧基(ji)(ji))芐胺(an)鹽(yan)酸(suan)鹽(yan)的(de)多(duo)晶型形式(shi)III，如通過XRPD所(suo)評(ping)估的(de)。

在丙酮/庚烷溶劑混合物中(zhong)在50℃下的漿液(ye)：

將6mL的(de)丙酮/庚烷(1:4)溶劑(ji)混合物添(tian)加(jia)(jia)(jia)至玻璃小瓶中，并且添(tian)加(jia)(jia)(jia)100mg的(de)N-[2-(6-氟-1H-吲(yin)哚(duo)(duo)-3-基(ji))乙基(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基(ji))芐胺(an)(an)鹽酸鹽的(de)多晶(jing)型(xing)形式(shi)I。將所(suo)得的(de)懸(xuan)浮液(ye)加(jia)(jia)(jia)熱至50℃。將該懸(xuan)浮液(ye)在50℃下攪拌(ban)一(yi)周。獲得N-[2-(6-氟-1H-吲(yin)哚(duo)(duo)-3-基(ji))乙基(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基(ji))芐胺(an)(an)鹽酸鹽的(de)多晶(jing)型(xing)形式(shi)III，如(ru)通過XRPD所(suo)評估(gu)的(de)。

在甲醇/甲苯溶劑混(hun)合物中在50℃下的(de)漿液：

將(jiang)6mL的(de)(de)(de)甲醇(chun)/甲苯(1:9)溶(rong)(rong)劑(ji)混(hun)合(he)物添(tian)加至玻璃(li)小(xiao)瓶中(zhong)，并且添(tian)加100mg的(de)(de)(de)N-[2-(6-氟(fu)(fu)(fu)-1H-吲(yin)(yin)(yin)哚-3-基(ji)(ji))乙基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)(fu)(fu)丙氧(yang)基(ji)(ji))芐胺(an)鹽(yan)(yan)(yan)酸鹽(yan)(yan)(yan)的(de)(de)(de)多(duo)(duo)晶型(xing)形(xing)(xing)式(shi)I。攪(jiao)拌(ban)后，添(tian)加另外(wai)1mL的(de)(de)(de)反溶(rong)(rong)劑(ji)(甲苯)和(he)50mg的(de)(de)(de)N-[2-(6-氟(fu)(fu)(fu)-1H-吲(yin)(yin)(yin)哚-3-基(ji)(ji))乙基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)(fu)(fu)丙氧(yang)基(ji)(ji))芐胺(an)鹽(yan)(yan)(yan)酸鹽(yan)(yan)(yan)的(de)(de)(de)多(duo)(duo)晶型(xing)形(xing)(xing)式(shi)I。攪(jiao)拌(ban)產生澄(cheng)(cheng)清(qing)溶(rong)(rong)液并且添(tian)加1mL的(de)(de)(de)甲苯和(he)另外(wai)50mg的(de)(de)(de)N-[2-(6-氟(fu)(fu)(fu)-1H-吲(yin)(yin)(yin)哚-3-基(ji)(ji))乙基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)(fu)(fu)丙氧(yang)基(ji)(ji))芐胺(an)鹽(yan)(yan)(yan)酸鹽(yan)(yan)(yan)的(de)(de)(de)多(duo)(duo)晶型(xing)形(xing)(xing)式(shi)I。攪(jiao)拌(ban)仍產生一(yi)種澄(cheng)(cheng)清(qing)溶(rong)(rong)劑(ji)，并且將(jiang)8mL的(de)(de)(de)總體積分為兩份。向4mL的(de)(de)(de)溶(rong)(rong)液里添(tian)加另外(wai)1mL的(de)(de)(de)甲苯和(he)另外(wai)50mg的(de)(de)(de)N-[2-(6-氟(fu)(fu)(fu)-1H-吲(yin)(yin)(yin)哚-3-基(ji)(ji))乙基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)(fu)(fu)丙氧(yang)基(ji)(ji))芐胺(an)鹽(yan)(yan)(yan)酸鹽(yan)(yan)(yan)的(de)(de)(de)多(duo)(duo)晶型(xing)形(xing)(xing)式(shi)I。將(jiang)所(suo)得(de)(de)的(de)(de)(de)懸(xuan)浮(fu)液加熱至50℃。獲得(de)(de)澄(cheng)(cheng)清(qing)溶(rong)(rong)液并且添(tian)加物質直至獲得(de)(de)懸(xuan)浮(fu)液。將(jiang)該懸(xuan)浮(fu)液在50℃下攪(jiao)拌(ban)一(yi)周。獲得(de)(de)N-[2-(6-氟(fu)(fu)(fu)-1H-吲(yin)(yin)(yin)哚-3-基(ji)(ji))乙基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)(fu)(fu)丙氧(yang)基(ji)(ji))芐胺(an)鹽(yan)(yan)(yan)酸鹽(yan)(yan)(yan)的(de)(de)(de)多(duo)(duo)晶型(xing)形(xing)(xing)式(shi)III，如通過XRPD所(suo)評(ping)估的(de)(de)(de)。

在乙酸異丙酯中在50℃下的漿液：

將6mL的(de)乙(yi)酸(suan)異丙(bing)酯(zhi)添加(jia)(jia)至玻璃小瓶(ping)中，并(bing)且添加(jia)(jia)50mg的(de)N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚-3-基(ji)(ji)(ji))乙(yi)基(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)丙(bing)氧(yang)基(ji)(ji)(ji))芐胺(an)鹽(yan)酸(suan)鹽(yan)的(de)多(duo)晶(jing)(jing)型形(xing)式(shi)I。將所得(de)的(de)懸浮液(ye)加(jia)(jia)熱至50℃。獲得(de)澄清溶液(ye)并(bing)且添加(jia)(jia)另(ling)外50mg的(de)N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚-3-基(ji)(ji)(ji))乙(yi)基(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)丙(bing)氧(yang)基(ji)(ji)(ji))芐胺(an)鹽(yan)酸(suan)鹽(yan)的(de)多(duo)晶(jing)(jing)型形(xing)式(shi)I。添加(jia)(jia)物質直至在50℃下獲得(de)懸浮液(ye)。將該(gai)懸浮液(ye)在50℃下攪拌一(yi)周。獲得(de)N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚-3-基(ji)(ji)(ji))乙(yi)基(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)丙(bing)氧(yang)基(ji)(ji)(ji))芐胺(an)鹽(yan)酸(suan)鹽(yan)的(de)多(duo)晶(jing)(jing)型形(xing)式(shi)III，如通(tong)過XRPD所評估的(de)。

在乙(yi)酸乙(yi)酯(zhi)中在50℃下的漿液(ye)：

將(jiang)6mL的(de)乙(yi)酸乙(yi)酯(zhi)添加(jia)至玻璃小瓶中，并且添加(jia)150mg的(de)N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基(ji))乙(yi)基(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟丙氧(yang)基(ji))芐胺(an)(an)(an)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)酸鹽(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)多(duo)(duo)晶(jing)型(xing)形(xing)式(shi)I。將(jiang)所得懸浮(fu)液(ye)(ye)(ye)在熱(re)攪拌(ban)器板上加(jia)熱(re)至50℃。獲得澄清溶液(ye)(ye)(ye)并且添加(jia)50mg的(de)N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基(ji))乙(yi)基(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟丙氧(yang)基(ji))芐胺(an)(an)(an)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)酸鹽(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)多(duo)(duo)晶(jing)型(xing)形(xing)式(shi)I。添加(jia)N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基(ji))乙(yi)基(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟丙氧(yang)基(ji))芐胺(an)(an)(an)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)酸鹽(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)多(duo)(duo)晶(jing)型(xing)形(xing)式(shi)I，直(zhi)至獲得懸浮(fu)液(ye)(ye)(ye)。將(jiang)該懸浮(fu)液(ye)(ye)(ye)在50℃下攪拌(ban)一個月。獲得N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基(ji))乙(yi)基(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟丙氧(yang)基(ji))芐胺(an)(an)(an)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)酸鹽(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)多(duo)(duo)晶(jing)型(xing)形(xing)式(shi)III，如通過XRPD所評估(gu)的(de)。

當在50℃下漿化(hua)(hua)時，N-[2-(6-氟(fu)(fu)-1H-吲哚-3-基(ji)(ji))乙(yi)基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)(si)氟(fu)(fu)丙氧基(ji)(ji))芐(xia)(xia)胺(an)(an)鹽酸(suan)鹽的(de)(de)多(duo)晶型形(xing)式I被轉化(hua)(hua)為N-[2-(6-氟(fu)(fu)-1H-吲哚-3-基(ji)(ji))乙(yi)基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)(si)氟(fu)(fu)丙氧基(ji)(ji))芐(xia)(xia)胺(an)(an)鹽酸(suan)鹽的(de)(de)多(duo)晶型形(xing)式III。因(yin)為沒有溶(rong)劑化(hua)(hua)物形(xing)成(cheng)，這顯(xian)示N-[2-(6-氟(fu)(fu)-1H-吲哚-3-基(ji)(ji))乙(yi)基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)(si)氟(fu)(fu)丙氧基(ji)(ji))芐(xia)(xia)胺(an)(an)鹽酸(suan)鹽的(de)(de)多(duo)晶型形(xing)式III是較不(bu)可溶(rong)的(de)(de)，并且因(yin)此在50℃下是熱力學穩定的(de)(de)。

在乙酸(suan)異丙(bing)酯(zhi)中在25℃下的(de)漿液：

將(jiang)6mL的(de)乙(yi)酸(suan)異丙(bing)酯添加至玻璃小瓶中，并且添加50mg的(de)N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙(yi)基]-3-(2,2,3,3-四氟丙(bing)氧基)芐胺鹽酸(suan)鹽的(de)多晶型形(xing)式I。將(jiang)該懸浮液在25℃下攪(jiao)拌一個月。獲(huo)得(de)N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙(yi)基]-3-(2,2,3,3-四氟丙(bing)氧基)芐胺鹽酸(suan)鹽的(de)多晶型形(xing)式III，如通過XRPD所評估的(de)。

在二氯甲(jia)烷中在25℃下(xia)的漿液(ye)：

將(jiang)6mL的(de)二氯甲烷添加(jia)至玻璃小瓶中，并且添加(jia)50mg的(de)N-[2-(6-氟(fu)(fu)-1H-吲(yin)哚-3-基(ji))乙基(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)(fu)丙氧基(ji))芐胺鹽(yan)酸鹽(yan)的(de)多(duo)晶型形式I。將(jiang)該懸浮液在(zai)25℃下攪拌(ban)一個月(yue)。獲(huo)得N-[2-(6-氟(fu)(fu)-1H-吲(yin)哚-3-基(ji))乙基(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)(fu)丙氧基(ji))芐胺鹽(yan)酸鹽(yan)的(de)多(duo)晶型形式III，如通(tong)過XRPD所評估(gu)的(de)。

在(zai)2-丁醇中在(zai)25℃下的漿液：

將6mL的(de)(de)2-丁醇添加至玻璃小瓶中(zhong)，并且添加100mg的(de)(de)N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚-3-基(ji))乙基(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)丙(bing)氧基(ji))芐胺鹽酸鹽的(de)(de)多(duo)晶型形式I。將該懸(xuan)浮(fu)液在(zai)25℃下攪拌一個月(yue)。獲得N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚-3-基(ji))乙基(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)丙(bing)氧基(ji))芐胺鹽酸鹽的(de)(de)多(duo)晶型形式III，如(ru)通(tong)過(guo)XRPD所評估的(de)(de)。

當在25℃下(xia)漿化時，N-[2-(6-氟(fu)(fu)-1H-吲(yin)哚-3-基(ji))乙基(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)(fu)丙(bing)氧基(ji))芐(xia)胺鹽酸(suan)鹽的(de)(de)多(duo)晶(jing)型形(xing)式I被(bei)轉化為N-[2-(6-氟(fu)(fu)-1H-吲(yin)哚-3-基(ji))乙基(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)(fu)丙(bing)氧基(ji))芐(xia)胺鹽酸(suan)鹽的(de)(de)多(duo)晶(jing)型形(xing)式III。因(yin)為沒有溶(rong)劑化物形(xing)成，這顯(xian)示N-[2-(6-氟(fu)(fu)-1H-吲(yin)哚-3-基(ji))乙基(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)(fu)丙(bing)氧基(ji))芐(xia)胺鹽酸(suan)鹽的(de)(de)多(duo)晶(jing)型形(xing)式III是較不可(ke)溶(rong)的(de)(de)，并且因(yin)此在25℃下(xia)是熱力學穩定的(de)(de)。

在(zai)甲(jia)醇(chun)/甲(jia)苯溶劑混合物中在(zai)5℃下(xia)的漿液：

將(jiang)(jiang)6mL的(de)(de)(de)(de)(de)甲醇/甲苯(1:9)溶(rong)(rong)劑混(hun)合物添加(jia)(jia)至玻(bo)璃小(xiao)瓶中(zhong)(zhong)，并(bing)(bing)且(qie)添加(jia)(jia)100mg的(de)(de)(de)(de)(de)N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚-3-基(ji)(ji))乙基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)(si)氟(fu)丙氧(yang)基(ji)(ji))芐胺(an)(an)(an)鹽(yan)酸鹽(yan)的(de)(de)(de)(de)(de)多(duo)晶(jing)型(xing)形(xing)式(shi)(shi)(shi)(shi)I。攪(jiao)拌后(hou)，添加(jia)(jia)另外(wai)1mL的(de)(de)(de)(de)(de)反溶(rong)(rong)劑(甲苯)+50mg的(de)(de)(de)(de)(de)N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚-3-基(ji)(ji))乙基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)(si)氟(fu)丙氧(yang)基(ji)(ji))芐胺(an)(an)(an)鹽(yan)酸鹽(yan)的(de)(de)(de)(de)(de)多(duo)晶(jing)型(xing)形(xing)式(shi)(shi)(shi)(shi)I。攪(jiao)拌產(chan)生澄清溶(rong)(rong)液(ye)并(bing)(bing)且(qie)添加(jia)(jia)1mL的(de)(de)(de)(de)(de)甲苯和另外(wai)50mg的(de)(de)(de)(de)(de)N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚-3-基(ji)(ji))乙基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)(si)氟(fu)丙氧(yang)基(ji)(ji))芐胺(an)(an)(an)鹽(yan)酸鹽(yan)的(de)(de)(de)(de)(de)多(duo)晶(jing)型(xing)形(xing)式(shi)(shi)(shi)(shi)I。攪(jiao)拌仍產(chan)生澄清溶(rong)(rong)劑，并(bing)(bing)且(qie)將(jiang)(jiang)8mL的(de)(de)(de)(de)(de)總體(ti)積分為兩份。向4mL的(de)(de)(de)(de)(de)溶(rong)(rong)液(ye)里添加(jia)(jia)另外(wai)1mL的(de)(de)(de)(de)(de)甲苯和另外(wai)50mg的(de)(de)(de)(de)(de)N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚-3-基(ji)(ji))乙基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)(si)氟(fu)丙氧(yang)基(ji)(ji))芐胺(an)(an)(an)鹽(yan)酸鹽(yan)的(de)(de)(de)(de)(de)多(duo)晶(jing)型(xing)形(xing)式(shi)(shi)(shi)(shi)I。將(jiang)(jiang)飽(bao)和的(de)(de)(de)(de)(de)上清液(ye)與少量自該獲得的(de)(de)(de)(de)(de)懸浮液(ye)的(de)(de)(de)(de)(de)固(gu)體(ti)一起轉移至玻(bo)璃小(xiao)瓶中(zhong)(zhong)并(bing)(bing)且(qie)在冰(bing)箱(xiang)中(zhong)(zhong)在5℃下攪(jiao)拌三個月(yue)。獲得N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚-3-基(ji)(ji))乙基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)(si)氟(fu)丙氧(yang)基(ji)(ji))芐胺(an)(an)(an)鹽(yan)酸鹽(yan)的(de)(de)(de)(de)(de)多(duo)晶(jing)型(xing)形(xing)式(shi)(shi)(shi)(shi)III，如(ru)通過(guo)XRPD所評估的(de)(de)(de)(de)(de)。

當在(zai)5℃下漿化時，N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基(ji)(ji))乙(yi)(yi)基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟丙(bing)氧(yang)基(ji)(ji))芐胺鹽(yan)酸鹽(yan)的(de)多(duo)晶型形式I被轉(zhuan)化為N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基(ji)(ji))乙(yi)(yi)基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟丙(bing)氧(yang)基(ji)(ji))芐胺鹽(yan)酸鹽(yan)的(de)多(duo)晶型形式III。因為沒有溶劑化物形成，這(zhe)顯示N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基(ji)(ji))乙(yi)(yi)基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟丙(bing)氧(yang)基(ji)(ji))芐胺鹽(yan)酸鹽(yan)的(de)多(duo)晶型形式III是較不可溶的(de)，并且因此(ci)在(zai)5℃下是熱力學穩定(ding)的(de)。

實例(li)3：通過添加晶(jing)種(zhong)來制備N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙(bing)氧基)芐胺(an)鹽(yan)酸鹽(yan)的(de)多晶(jing)型形式III

將(jiang)在乙腈(jing)(4.55kg)和甲(jia)苯(ben)(5kg)的(de)(de)混合物中的(de)(de)N-[2-(6-氟(fu)(fu)-1H-吲(yin)哚(duo)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))乙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)(fu)丙(bing)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))芐胺(an)鹽酸鹽的(de)(de)多(duo)晶(jing)型(xing)形式I(3858g)加(jia)(jia)溫(wen)至(zhi)80℃，以獲得澄(cheng)清溶(rong)液(ye)。然后(hou)將(jiang)該溶(rong)液(ye)冷(leng)卻(que)(que)至(zhi)45℃，隨后(hou)添(tian)加(jia)(jia)N-[2-(6-氟(fu)(fu)-1H-吲(yin)哚(duo)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))乙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)(fu)丙(bing)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))芐胺(an)鹽酸鹽的(de)(de)多(duo)晶(jing)型(xing)形式III(4.8g)作為(wei)晶(jing)種(zhong)，并且然后(hou)進一步(bu)冷(leng)卻(que)(que)至(zhi)42℃。18小時后(hou)，添(tian)加(jia)(jia)一部分甲(jia)苯(ben)(7.2kg)，隨后(hou)添(tian)加(jia)(jia)另外的(de)(de)甲(jia)苯(ben)部分(16.7kg)并且在大約45℃下(xia)攪拌3天，冷(leng)卻(que)(que)并過濾，以給(gei)出N-[2-(6-氟(fu)(fu)-1H-吲(yin)哚(duo)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))乙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)(fu)丙(bing)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))芐胺(an)鹽酸鹽的(de)(de)多(duo)晶(jing)型(xing)形式III，將(jiang)其用甲(jia)苯(ben)(3.9kg)洗(xi)滌。將(jiang)該化合物干(gan)燥以給(gei)出N-[2-(6-氟(fu)(fu)-1H-吲(yin)哚(duo)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))乙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)(fu)丙(bing)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))芐胺(an)鹽酸鹽的(de)(de)多(duo)晶(jing)型(xing)形式III(3.722kg)。

將N-[2-(6-氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)-1H-吲(yin)(yin)哚(duo)(duo)(duo)(duo)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)丙(bing)(bing)(bing)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))芐(xia)(xia)(xia)(xia)胺(an)(an)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)多(duo)(duo)(duo)晶(jing)型(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)形(xing)(xing)式(shi)I(40g)在甲(jia)苯(ben)(480mL)中(zhong)在氮氣(qi)氣(qi)氛下加(jia)熱至(zhi)(zhi)110℃，之(zhi)(zhi)后(hou)(hou)(hou)緩慢冷(leng)卻(que)至(zhi)(zhi)52℃。然(ran)后(hou)(hou)(hou)向(xiang)該懸(xuan)(xuan)浮液中(zhong)添(tian)(tian)(tian)加(jia)N-[2-(6-氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)-1H-吲(yin)(yin)哚(duo)(duo)(duo)(duo)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)丙(bing)(bing)(bing)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))芐(xia)(xia)(xia)(xia)胺(an)(an)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)(de)(de)多(duo)(duo)(duo)晶(jing)型(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)形(xing)(xing)式(shi)III作(zuo)為(wei)(wei)晶(jing)種(zhong)并(bing)(bing)(bing)且攪(jiao)(jiao)拌過(guo)(guo)夜(ye)。取(qu)(qu)少(shao)量的(de)(de)(de)(de)懸(xuan)(xuan)浮液樣(yang)品冷(leng)卻(que)并(bing)(bing)(bing)過(guo)(guo)濾(lv)；獲(huo)得(de)(de)的(de)(de)(de)(de)固體(ti)通(tong)(tong)過(guo)(guo)XRPD分(fen)(fen)析(xi)(xi)為(wei)(wei)N-[2-(6-氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)-1H-吲(yin)(yin)哚(duo)(duo)(duo)(duo)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)丙(bing)(bing)(bing)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))芐(xia)(xia)(xia)(xia)胺(an)(an)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)(de)(de)多(duo)(duo)(duo)晶(jing)型(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)形(xing)(xing)式(shi)II。將該懸(xuan)(xuan)浮液的(de)(de)(de)(de)溫度降低至(zhi)(zhi)45℃，之(zhi)(zhi)后(hou)(hou)(hou)添(tian)(tian)(tian)加(jia)N-[2-(6-氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)-1H-吲(yin)(yin)哚(duo)(duo)(duo)(duo)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)丙(bing)(bing)(bing)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))芐(xia)(xia)(xia)(xia)胺(an)(an)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)(de)(de)多(duo)(duo)(duo)晶(jing)型(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)形(xing)(xing)式(shi)III作(zuo)為(wei)(wei)晶(jing)種(zhong)并(bing)(bing)(bing)且攪(jiao)(jiao)拌過(guo)(guo)夜(ye)。取(qu)(qu)少(shao)量的(de)(de)(de)(de)懸(xuan)(xuan)浮液樣(yang)品冷(leng)卻(que)并(bing)(bing)(bing)過(guo)(guo)濾(lv)；獲(huo)得(de)(de)的(de)(de)(de)(de)固體(ti)通(tong)(tong)過(guo)(guo)XRPD分(fen)(fen)析(xi)(xi)為(wei)(wei)N-[2-(6-氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)-1H-吲(yin)(yin)哚(duo)(duo)(duo)(duo)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)丙(bing)(bing)(bing)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))芐(xia)(xia)(xia)(xia)胺(an)(an)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)(de)(de)多(duo)(duo)(duo)晶(jing)型(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)形(xing)(xing)式(shi)II。在45℃下向(xiang)懸(xuan)(xuan)浮液中(zhong)添(tian)(tian)(tian)加(jia)N-[2-(6-氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)-1H-吲(yin)(yin)哚(duo)(duo)(duo)(duo)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)丙(bing)(bing)(bing)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))芐(xia)(xia)(xia)(xia)胺(an)(an)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)(de)(de)多(duo)(duo)(duo)晶(jing)型(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)形(xing)(xing)式(shi)III作(zuo)為(wei)(wei)晶(jing)種(zhong)并(bing)(bing)(bing)且攪(jiao)(jiao)拌兩天。取(qu)(qu)少(shao)量的(de)(de)(de)(de)懸(xuan)(xuan)浮液樣(yang)品冷(leng)卻(que)并(bing)(bing)(bing)過(guo)(guo)濾(lv)；獲(huo)得(de)(de)的(de)(de)(de)(de)固體(ti)通(tong)(tong)過(guo)(guo)XRPD分(fen)(fen)析(xi)(xi)為(wei)(wei)N-[2-(6-氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)-1H-吲(yin)(yin)哚(duo)(duo)(duo)(duo)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)丙(bing)(bing)(bing)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))芐(xia)(xia)(xia)(xia)胺(an)(an)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)(de)(de)多(duo)(duo)(duo)晶(jing)型(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)形(xing)(xing)式(shi)II和III的(de)(de)(de)(de)混(hun)合物(wu)。將該懸(xuan)(xuan)浮液的(de)(de)(de)(de)溫度降低至(zhi)(zhi)40℃，之(zhi)(zhi)后(hou)(hou)(hou)添(tian)(tian)(tian)加(jia)N-[2-(6-氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)-1H-吲(yin)(yin)哚(duo)(duo)(duo)(duo)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)丙(bing)(bing)(bing)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))芐(xia)(xia)(xia)(xia)胺(an)(an)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)(de)(de)多(duo)(duo)(duo)晶(jing)型(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)形(xing)(xing)式(shi)III作(zuo)為(wei)(wei)晶(jing)種(zhong)并(bing)(bing)(bing)且攪(jiao)(jiao)拌過(guo)(guo)夜(ye)。取(qu)(qu)少(shao)量的(de)(de)(de)(de)懸(xuan)(xuan)浮液樣(yang)品冷(leng)卻(que)并(bing)(bing)(bing)過(guo)(guo)濾(lv)；獲(huo)得(de)(de)的(de)(de)(de)(de)固體(ti)通(tong)(tong)過(guo)(guo)XRPD分(fen)(fen)析(xi)(xi)為(wei)(wei)N-[2-(6-氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)-1H-吲(yin)(yin)哚(duo)(duo)(duo)(duo)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)丙(bing)(bing)(bing)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))芐(xia)(xia)(xia)(xia)胺(an)(an)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)(de)(de)多(duo)(duo)(duo)晶(jing)型(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)形(xing)(xing)式(shi)II和III的(de)(de)(de)(de)混(hun)合物(wu)。添(tian)(tian)(tian)加(jia)乙(yi)(yi)(yi)腈(50mL)，之(zhi)(zhi)后(hou)(hou)(hou)添(tian)(tian)(tian)加(jia)N-[2-(6-氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)-1H-吲(yin)(yin)哚(duo)(duo)(duo)(duo)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)丙(bing)(bing)(bing)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))芐(xia)(xia)(xia)(xia)胺(an)(an)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)(de)(de)多(duo)(duo)(duo)晶(jing)型(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)形(xing)(xing)式(shi)III作(zuo)為(wei)(wei)晶(jing)種(zhong)并(bing)(bing)(bing)且在40℃下攪(jiao)(jiao)拌過(guo)(guo)夜(ye)。取(qu)(qu)少(shao)量的(de)(de)(de)(de)懸(xuan)(xuan)浮液樣(yang)品冷(leng)卻(que)并(bing)(bing)(bing)過(guo)(guo)濾(lv)；獲(huo)得(de)(de)的(de)(de)(de)(de)固體(ti)通(tong)(tong)過(guo)(guo)XRPD分(fen)(fen)析(xi)(xi)為(wei)(wei)N-[2-(6-氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)-1H-吲(yin)(yin)哚(duo)(duo)(duo)(duo)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)丙(bing)(bing)(bing)氧(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))芐(xia)(xia)(xia)(xia)胺(an)(an)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)(de)(de)多(duo)(duo)(duo)晶(jing)型(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)形(xing)(xing)式(shi)III與(yu)痕量多(duo)(duo)(duo)晶(jing)型(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)形(xing)(xing)式(shi)I。

將(jiang)(jiang)在(zai)(zai)乙(yi)(yi)酸(suan)(suan)異丙(bing)(bing)酯(480mL)中的(de)(de)(de)(de)(de)N-[2-(6-氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)-1H-吲(yin)(yin)哚(duo)(duo)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)丙(bing)(bing)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))芐(xia)(xia)胺(an)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)(de)(de)(de)多(duo)(duo)(duo)(duo)晶(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)型(xing)形(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)式(shi)(shi)I(40g)在(zai)(zai)氮氣(qi)氣(qi)氛下(xia)加(jia)熱至(zhi)81℃，以給出澄清(qing)溶(rong)液(ye)(ye)，之后將(jiang)(jiang)其冷卻(que)(que)至(zhi)50℃，然后添加(jia)N-[2-(6-氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)-1H-吲(yin)(yin)哚(duo)(duo)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)丙(bing)(bing)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))芐(xia)(xia)胺(an)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)(de)(de)(de)多(duo)(duo)(duo)(duo)晶(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)型(xing)形(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)式(shi)(shi)III作為晶(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)種(zhong)并攪拌過(guo)(guo)夜。取少(shao)量的(de)(de)(de)(de)(de)懸浮(fu)(fu)(fu)液(ye)(ye)樣(yang)(yang)品(pin)冷卻(que)(que)并過(guo)(guo)濾(lv)；獲得的(de)(de)(de)(de)(de)固(gu)體(ti)(ti)通(tong)過(guo)(guo)XRPD分(fen)析(xi)為N-[2-(6-氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)-1H-吲(yin)(yin)哚(duo)(duo)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)丙(bing)(bing)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))芐(xia)(xia)胺(an)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)(de)(de)(de)多(duo)(duo)(duo)(duo)晶(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)型(xing)形(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)式(shi)(shi)II與(yu)痕量多(duo)(duo)(duo)(duo)晶(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)型(xing)形(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)式(shi)(shi)I或III。將(jiang)(jiang)該懸浮(fu)(fu)(fu)液(ye)(ye)的(de)(de)(de)(de)(de)溫度降低至(zhi)45℃，之后添加(jia)N-[2-(6-氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)-1H-吲(yin)(yin)哚(duo)(duo)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)丙(bing)(bing)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))芐(xia)(xia)胺(an)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)(de)(de)(de)多(duo)(duo)(duo)(duo)晶(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)型(xing)形(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)式(shi)(shi)III作為晶(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)種(zhong)并且攪拌過(guo)(guo)夜。取少(shao)量的(de)(de)(de)(de)(de)懸浮(fu)(fu)(fu)液(ye)(ye)樣(yang)(yang)品(pin)冷卻(que)(que)并過(guo)(guo)濾(lv)；獲得的(de)(de)(de)(de)(de)固(gu)體(ti)(ti)通(tong)過(guo)(guo)XRPD分(fen)析(xi)為N-[2-(6-氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)-1H-吲(yin)(yin)哚(duo)(duo)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)丙(bing)(bing)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))芐(xia)(xia)胺(an)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)(de)(de)(de)多(duo)(duo)(duo)(duo)晶(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)型(xing)形(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)式(shi)(shi)II與(yu)痕量多(duo)(duo)(duo)(duo)晶(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)型(xing)形(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)式(shi)(shi)I或III。向在(zai)(zai)45℃下(xia)的(de)(de)(de)(de)(de)懸浮(fu)(fu)(fu)液(ye)(ye)中添加(jia)N-[2-(6-氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)-1H-吲(yin)(yin)哚(duo)(duo)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)丙(bing)(bing)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))芐(xia)(xia)胺(an)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)(de)(de)(de)多(duo)(duo)(duo)(duo)晶(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)型(xing)形(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)式(shi)(shi)III作為晶(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)種(zhong)并且攪拌三天。取少(shao)量的(de)(de)(de)(de)(de)懸浮(fu)(fu)(fu)液(ye)(ye)樣(yang)(yang)品(pin)冷卻(que)(que)并過(guo)(guo)濾(lv)；獲得的(de)(de)(de)(de)(de)固(gu)體(ti)(ti)通(tong)過(guo)(guo)XRPD分(fen)析(xi)為N-[2-(6-氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)-1H-吲(yin)(yin)哚(duo)(duo)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)丙(bing)(bing)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))芐(xia)(xia)胺(an)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)(de)(de)(de)多(duo)(duo)(duo)(duo)晶(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)型(xing)形(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)式(shi)(shi)II與(yu)痕量多(duo)(duo)(duo)(duo)晶(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)型(xing)形(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)式(shi)(shi)I/III。向在(zai)(zai)45℃下(xia)的(de)(de)(de)(de)(de)懸浮(fu)(fu)(fu)液(ye)(ye)中添加(jia)N-[2-(6-氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)-1H-吲(yin)(yin)哚(duo)(duo)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)丙(bing)(bing)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))芐(xia)(xia)胺(an)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)(de)(de)(de)多(duo)(duo)(duo)(duo)晶(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)型(xing)形(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)式(shi)(shi)III作為晶(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)種(zhong)并且攪拌六天。取少(shao)量的(de)(de)(de)(de)(de)懸浮(fu)(fu)(fu)液(ye)(ye)樣(yang)(yang)品(pin)冷卻(que)(que)并過(guo)(guo)濾(lv)；獲得的(de)(de)(de)(de)(de)固(gu)體(ti)(ti)通(tong)過(guo)(guo)XRPD分(fen)析(xi)為N-[2-(6-氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)-1H-吲(yin)(yin)哚(duo)(duo)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)丙(bing)(bing)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))芐(xia)(xia)胺(an)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)(de)(de)(de)多(duo)(duo)(duo)(duo)晶(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)型(xing)形(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)式(shi)(shi)III。將(jiang)(jiang)該溶(rong)液(ye)(ye)冷卻(que)(que)至(zhi)5℃并且通(tong)過(guo)(guo)過(guo)(guo)濾(lv)分(fen)離(li)，在(zai)(zai)減壓下(xia)干燥，以給出N-[2-(6-氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)-1H-吲(yin)(yin)哚(duo)(duo)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))乙(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)(fu)丙(bing)(bing)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))芐(xia)(xia)胺(an)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)的(de)(de)(de)(de)(de)多(duo)(duo)(duo)(duo)晶(jing)(jing)(jing)(jing)(jing)型(xing)形(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)式(shi)(shi)III(37.6g)。

將如上述的(de)(de)在(zai)甲(jia)苯中(zhong)的(de)(de)N-[2-(6-氟-1H-吲哚(duo)-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)芐胺鹽酸(suan)鹽的(de)(de)多(duo)(duo)晶(jing)型(xing)(xing)(xing)形(xing)(xing)式I加熱，一旦自110℃冷(leng)卻(que)將導致(zhi)多(duo)(duo)晶(jing)型(xing)(xing)(xing)形(xing)(xing)式II的(de)(de)形(xing)(xing)成，因為多(duo)(duo)晶(jing)型(xing)(xing)(xing)形(xing)(xing)式II在(zai)高于(yu)60℃的(de)(de)溫度(du)下是最穩定的(de)(de)，并且(qie)(qie)比(bi)多(duo)(duo)晶(jing)型(xing)(xing)(xing)形(xing)(xing)式III更(geng)容易形(xing)(xing)成。降低溫度(du)并且(qie)(qie)添(tian)加乙腈(jing)至該(gai)漿液，并且(qie)(qie)由(you)此得(de)到更(geng)高溶解度(du)，產生多(duo)(duo)晶(jing)型(xing)(xing)(xing)形(xing)(xing)式III。當在(zai)過(guo)濾過(guo)程中(zhong)蒸發該(gai)溶劑時可以(yi)獲得(de)痕量多(duo)(duo)晶(jing)型(xing)(xing)(xing)形(xing)(xing)式I，指示在(zai)較低溫度(du)下，與多(duo)(duo)晶(jing)型(xing)(xing)(xing)形(xing)(xing)式III相比(bi)，多(duo)(duo)晶(jing)型(xing)(xing)(xing)形(xing)(xing)式I更(geng)容易形(xing)(xing)成。

在氮氣(qi)氣(qi)氛下，將(jiang)在乙(yi)腈(74mL)和甲(jia)苯(74mL)的(de)(de)混合物中的(de)(de)N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚(duo)(duo)-3-基(ji)(ji))乙(yi)基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)丙(bing)氧基(ji)(ji))芐胺(an)鹽酸(suan)鹽的(de)(de)多(duo)晶(jing)型形式(shi)I(49g)加(jia)溫至84℃，以獲得(de)澄清溶(rong)(rong)液。將(jiang)該(gai)溶(rong)(rong)液經(jing)大約1小(xiao)時(shi)緩(huan)慢(man)地冷卻(que)至45℃，之(zhi)后(hou)添加(jia)N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚(duo)(duo)-3-基(ji)(ji))乙(yi)基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)丙(bing)氧基(ji)(ji))芐胺(an)鹽酸(suan)鹽的(de)(de)多(duo)晶(jing)型形式(shi)III(100mg)作為晶(jing)種，并且在41℃-43℃之(zhi)間攪拌大約1.5小(xiao)時(shi)。緩(huan)慢(man)添加(jia)甲(jia)苯(200mL)，維持溫度(du)(du)在40℃-43℃之(zhi)間。然后(hou)將(jiang)該(gai)懸浮(fu)(fu)液緩(huan)慢(man)加(jia)溫至50℃并且在此溫度(du)(du)下攪拌17小(xiao)時(shi)。然后(hou)將(jiang)該(gai)懸浮(fu)(fu)液緩(huan)慢(man)冷卻(que)至31℃并且過濾并且用甲(jia)苯(162mL)和乙(yi)腈(18mL)的(de)(de)混合物洗滌。將(jiang)該(gai)化合物干(gan)燥以給出(chu)N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚(duo)(duo)-3-基(ji)(ji))乙(yi)基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)丙(bing)氧基(ji)(ji))芐胺(an)鹽酸(suan)鹽的(de)(de)多(duo)晶(jing)型形式(shi)III(44.8g)。

實例4：蒸發(fa)結晶實驗

將4.5mL乙(yi)酸乙(yi)酯和(he)45mg的(de)N-[2-(6-氟-1H-吲哚(duo)-3-基(ji))乙(yi)基(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟丙(bing)氧(yang)基(ji))芐(xia)胺鹽酸鹽的(de)多(duo)晶型形式I添加(jia)至玻璃小瓶里并且(qie)攪(jiao)拌幾分鐘(zhong)，以獲(huo)得澄清(qing)溶液。將該溶液分成三份。

將(jiang)該溶液的(de)1/3保持在25℃，沒(mei)有加帽，以便更(geng)快速蒸發，從而產生N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)丙氧基)芐胺鹽酸鹽的(de)多晶型形式I。

將該溶液(ye)的1/3保持在50℃，沒(mei)有加(jia)帽，以便更快(kuai)速蒸發，從(cong)而產生(sheng)N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)芐胺鹽酸鹽的多晶型形式II。

將該溶液的1/3保(bao)持在(zai)50℃，具有(you)含針(zhen)孔(kong)的帽，以便緩慢蒸發，從而產生N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基(ji)(ji))乙基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟丙(bing)氧基(ji)(ji))芐(xia)胺鹽酸鹽的多晶型形(xing)式II。

將(jiang)3mL的(de)(de)2丁(ding)酮/庚烷(wan)(1:4)溶劑(ji)混合物(wu)和45mg的(de)(de)N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚(duo)-3-基)乙(yi)基]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)丙(bing)氧(yang)基)芐胺鹽(yan)酸鹽(yan)的(de)(de)多晶(jing)型形(xing)式I添加(jia)至(zhi)玻璃(li)小瓶里并且(qie)攪(jiao)拌幾分鐘，從而產生懸浮液(ye)。添加(jia)1mL的(de)(de)2-丁(ding)酮，但仍然觀察到固體(ti)材料(liao)。移出1mL的(de)(de)溶液(ye)并且(qie)添加(jia)1mL的(de)(de)2-丁(ding)酮，并且(qie)獲得(de)澄清(qing)溶液(ye)。將(jiang)該溶液(ye)分成三份。

將該溶液(ye)的1/3保持(chi)在25℃，沒有加帽，以便更快(kuai)速蒸發，從而產(chan)生N-[2-(6-氟-1H-吲哚(duo)-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)芐胺鹽酸鹽的多晶型形(xing)式I。

將(jiang)該溶液的1/3保持在50℃，沒有加帽，以便更快速蒸發，從而產(chan)生N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)丙氧基)芐胺鹽酸鹽的多晶型形(xing)式II。

將該溶(rong)液的(de)1/3保持在(zai)50℃，具有含針孔的(de)帽，以便緩慢蒸發，從而(er)產生N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚-3-基(ji)(ji))乙基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)丙氧基(ji)(ji))芐胺(an)鹽(yan)酸鹽(yan)的(de)多晶型形式I。

在(zai)25℃與50℃下，將該溶液從(cong)N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧(yang)基)芐(xia)胺鹽(yan)(yan)酸鹽(yan)(yan)的溶液中蒸發導致多(duo)(duo)晶(jing)型(xing)(xing)(xing)形(xing)式(shi)I和II的形(xing)成(cheng)并且沒有(you)形(xing)式(shi)III。這些試(shi)驗結果指示N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧(yang)基)芐(xia)胺鹽(yan)(yan)酸鹽(yan)(yan)的多(duo)(duo)晶(jing)型(xing)(xing)(xing)形(xing)式(shi)I和形(xing)式(shi)II相比(bi)在(zai)這些溫度下是熱力學穩定(ding)形(xing)式(shi)的多(duo)(duo)晶(jing)型(xing)(xing)(xing)形(xing)式(shi)III具(ju)有(you)動力學優勢。

實(shi)例5：N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基(ji))乙基(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟丙(bing)氧基(ji))芐(xia)胺鹽(yan)酸(suan)鹽(yan)的多晶(jing)型形式(shi)I、II和III的相對(dui)穩(wen)定性

通過加(jia)熱1.6mL乙(yi)酸異(yi)丙酯和0.4mL庚烷(wan)至70℃并添加(jia)50mg的N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚-3-基(ji))乙(yi)基(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)丙氧基(ji))芐胺鹽酸鹽的多晶(jing)型形式I來制備飽和溶(rong)液。攪拌(ban)兩小時并且然后在(zai)70℃下保(bao)持不攪拌(ban)過夜，產(chan)生(sheng)飽和溶(rong)液，其中能看見固體材料。

將上清液分至兩個安瓿中并且(qie)保持在(zai)60℃和70℃下(xia)。

將5mg的(de)N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚(duo)-3-基(ji)(ji))乙基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)丙氧基(ji)(ji))芐(xia)胺鹽(yan)(yan)酸鹽(yan)(yan)的(de)多晶(jing)型形(xing)式(shi)(shi)I、II和(he)III添加至該(gai)60℃溶液里并且分別在60℃下(xia)保持(chi)攪拌(ban)一天(tian)(tian)和(he)四天(tian)(tian)。一天(tian)(tian)后評價的(de)結(jie)果(guo)是(shi)N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚(duo)-3-基(ji)(ji))乙基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)丙氧基(ji)(ji))芐(xia)胺鹽(yan)(yan)酸鹽(yan)(yan)的(de)多晶(jing)型形(xing)式(shi)(shi)II和(he)III的(de)混合物(wu)，并且多晶(jing)型形(xing)式(shi)(shi)I已經(jing)消(xiao)失。四天(tian)(tian)后評價的(de)結(jie)果(guo)是(shi)N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚(duo)-3-基(ji)(ji))乙基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)丙氧基(ji)(ji))芐(xia)胺鹽(yan)(yan)酸鹽(yan)(yan)的(de)多晶(jing)型形(xing)式(shi)(shi)II和(he)痕量多晶(jing)型形(xing)式(shi)(shi)III。

將2.5mg的N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲(yin)(yin)哚(duo)-3-基(ji)(ji)(ji))乙基(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)丙(bing)氧基(ji)(ji)(ji))芐胺鹽(yan)(yan)酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)的多(duo)晶型形式(shi)I、II和(he)III添加(jia)至該70℃溶液里并且分別在70℃下保(bao)持不攪拌三天。評價(jia)的結果是N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲(yin)(yin)哚(duo)-3-基(ji)(ji)(ji))乙基(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)丙(bing)氧基(ji)(ji)(ji))芐胺鹽(yan)(yan)酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)的多(duo)晶型形式(shi)II和(he)I，并且多(duo)晶型形式(shi)III已經消(xiao)失(shi)。

將N-[2-(6-氟(fu)(fu)(fu)-1H-吲哚(duo)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji))乙基(ji)(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)(fu)(fu)丙(bing)(bing)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji))芐胺(an)(an)(an)(an)(an)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)的多(duo)(duo)(duo)(duo)晶(jing)(jing)型(xing)形(xing)(xing)式(shi)(shi)I、II和(he)III以(yi)相等(deng)(deng)的量混合并且在(zai)乙酸(suan)(suan)異(yi)丙(bing)(bing)酯中在(zai)60℃下添(tian)加晶(jing)(jing)種。一天(tian)后，它(ta)(ta)僅是N-[2-(6-氟(fu)(fu)(fu)-1H-吲哚(duo)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji))乙基(ji)(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)(fu)(fu)丙(bing)(bing)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji))芐胺(an)(an)(an)(an)(an)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)的多(duo)(duo)(duo)(duo)晶(jing)(jing)型(xing)形(xing)(xing)式(shi)(shi)II和(he)III的混合物，而多(duo)(duo)(duo)(duo)晶(jing)(jing)型(xing)形(xing)(xing)式(shi)(shi)I已(yi)經消失。四(si)天(tian)后，可(ke)見N-[2-(6-氟(fu)(fu)(fu)-1H-吲哚(duo)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji))乙基(ji)(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)(fu)(fu)丙(bing)(bing)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji))芐胺(an)(an)(an)(an)(an)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)的多(duo)(duo)(duo)(duo)晶(jing)(jing)型(xing)形(xing)(xing)式(shi)(shi)III被轉(zhuan)化為多(duo)(duo)(duo)(duo)晶(jing)(jing)型(xing)形(xing)(xing)式(shi)(shi)II。這顯(xian)示N-[2-(6-氟(fu)(fu)(fu)-1H-吲哚(duo)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji))乙基(ji)(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)(fu)(fu)丙(bing)(bing)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji))芐胺(an)(an)(an)(an)(an)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)的多(duo)(duo)(duo)(duo)晶(jing)(jing)型(xing)形(xing)(xing)式(shi)(shi)I比多(duo)(duo)(duo)(duo)晶(jing)(jing)型(xing)形(xing)(xing)式(shi)(shi)III更(geng)不穩定(ding)，并且多(duo)(duo)(duo)(duo)晶(jing)(jing)型(xing)形(xing)(xing)式(shi)(shi)II在(zai)此溫(wen)度下是熱(re)力(li)學(xue)穩定(ding)的。轉(zhuan)化緩慢的事(shi)實指(zhi)示它(ta)(ta)接近于N-[2-(6-氟(fu)(fu)(fu)-1H-吲哚(duo)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji))乙基(ji)(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)(fu)(fu)丙(bing)(bing)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji))芐胺(an)(an)(an)(an)(an)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)的多(duo)(duo)(duo)(duo)晶(jing)(jing)型(xing)形(xing)(xing)式(shi)(shi)II和(he)III之間(jian)的轉(zhuan)變溫(wen)度。在(zai)70℃下，該(gai)轉(zhuan)化更(geng)快并且相等(deng)(deng)量的N-[2-(6-氟(fu)(fu)(fu)-1H-吲哚(duo)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji))乙基(ji)(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)(fu)(fu)丙(bing)(bing)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji))芐胺(an)(an)(an)(an)(an)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)的多(duo)(duo)(duo)(duo)晶(jing)(jing)型(xing)形(xing)(xing)式(shi)(shi)I、II和(he)III的懸浮液(ye)保持不攪拌將在(zai)三(san)天(tian)內變成多(duo)(duo)(duo)(duo)晶(jing)(jing)型(xing)形(xing)(xing)式(shi)(shi)II。這顯(xian)示N-[2-(6-氟(fu)(fu)(fu)-1H-吲哚(duo)-3-基(ji)(ji)(ji)(ji))乙基(ji)(ji)(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)(fu)(fu)丙(bing)(bing)氧(yang)(yang)(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji))芐胺(an)(an)(an)(an)(an)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(yan)的多(duo)(duo)(duo)(duo)晶(jing)(jing)型(xing)形(xing)(xing)式(shi)(shi)II在(zai)70℃下是熱(re)力(li)學(xue)穩定(ding)的。

實例6：在有機溶劑(ji)中的溶解度

N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基(ji))乙基(ji)]-3-(2,2,3,3-四(si)氟丙氧(yang)基(ji))芐胺鹽(yan)酸(suan)鹽(yan)的(de)多(duo)晶(jing)型形式I和(he)III的(de)熱(re)力學溶(rong)解度(du)是通(tong)過在(zai)室溫(23℃)下振(zhen)蕩在(zai)密(mi)封容器中(zhong)有機溶(rong)劑(ji)中(zhong)過量(liang)的(de)兩種(zhong)多(duo)晶(jing)型形式來測(ce)量(liang)的(de)。獲得平衡后，將樣品撤(che)出(chu)，將固體(ti)濾出(chu)或離心出(chu)，并且(qie)將澄清(qing)濾液(ye)/上清(qing)液(ye)通(tong)過HPLC在(zai)217nm處(chu)測(ce)定。將該沉淀通(tong)過XRPD評估以確定該多(duo)晶(jing)型形式。

表2：N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚-3-基)乙(yi)基]-3-(2,2,3,3-四(si)氟(fu)丙氧基)芐胺鹽酸(suan)鹽的多晶(jing)型形式III和形式I在有機溶劑中的溶解度。

在有機溶(rong)劑中的(de)(de)溶(rong)解度實(shi)驗顯示N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚-3-基(ji))乙(yi)基(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)丙氧基(ji))芐胺鹽酸(suan)鹽的(de)(de)多晶型形式III是略微較少溶(rong)解的(de)(de)，并且因此在室(shi)溫(大約(yue)23℃)下是熱(re)力學穩定的(de)(de)。

實例7：多(duo)晶型(xing)形式(shi)(shi)III和多(duo)晶型(xing)形式(shi)(shi)IV的(de)混合物的(de)制備。

在室(shi)溫(wen)下制備(bei)乙(yi)醇和N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚-3-基(ji)(ji))乙(yi)基(ji)(ji)]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)丙氧基(ji)(ji))芐胺鹽酸鹽的多晶(jing)型形式III的飽和溶(rong)液(ye)。將該(gai)漿液(ye)在連續攪拌下保(bao)持(chi)平衡。用移(yi)液(ye)管取出少(shao)量(liang)包含液(ye)體和固(gu)體材料兩者的漿液(ye)并且使其蒸發(fa)。

獲得N-[2-(6-氟(fu)-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟(fu)丙氧基)芐胺鹽酸鹽的多晶型形式III和多晶型形式IV的混(hun)合物(wu)，如通過XRPD(圖7)所(suo)評估的。

多晶型形式(shi)IV的特征性XRPD峰(feng)列出如下(±0.10(°2θ))：

17.52、17.73、19.20、19.72、20.30、21.60、23.07、23.87、26.41

實例8：多晶型形(xing)式III和多晶型形(xing)式I的FTIR光(guang)譜

如(ru)以上所描述地記錄多晶型(xing)(xing)形式I和多晶型(xing)(xing)形式III的IR光譜。

表3：多晶型形(xing)式(shi)I和多晶型形(xing)式(shi)III的FTIR譜(pu)帶位置和相對(dui)強度。