專利名稱：一種鹽酸左旋多巴甲酯的純化方法
—種鹽酸左旋多巴甲酯的純化方法技術領域
本發明屬于化學領域，具體涉及鹽酸左旋多巴甲酯的純化方法。
背景技術：
帕金森氏病(Parkinson’s disease, F1D),又稱震顫麻痹。帕金森病(PD)是中老年人常見的疾病，其病理改變為中腦黑質和腦橋藍斑色素細胞變性，引起紋狀體多巴胺(DA)的不足，使抑制性的DA與興奮性的乙酰膽堿(ACH)失去平衡而發病。
帕金森氏癥的主要治療手段仍然以藥物為主帕金森氏癥的主要病因為患者的大腦黑質中產生多巴胺的腦細胞逐漸衰退，導致大腦中的多巴胺逐漸減少，影響人體控制運動神經的機能。左旋多巴(Levodopa)是治療帕金森氏癥的最有效的藥物之一。左旋多巴可溶性差、吸收困難，只1%進入中樞轉化為多巴胺起效，而且有一些副作用。因此有必要尋找溶解性能好、吸收入腦快、代謝慢的衍生物作為前體藥物，以改善多巴的作用。
鹽酸左旋多巴甲酯是擬多巴胺類抗帕金森病藥物，是左旋多巴的前體藥物，與左旋多巴的作用相同，主要配合外周多巴脫羧酶抑制劑(iroD)用來控制患者肌肉的不自主運動。它水解為左旋多巴后，通過血腦屏障進入中樞，經多巴脫羧酶作用轉化成多巴胺而發揮藥理作用，從而改善帕金森病癥狀。
左旋多巴原料藥國內已有大規模生產，而左旋多巴甲酯的合成比較簡單，方法很多。主要有兩種方法。
氯化氫法代表文獻方法如下(Helv.Chim.Acta, 1952，35，1776):7.5g左旋多巴溶于80ml甲醇，通入飽和氯化氫氣體，加熱回流，反應結束后減壓蒸去甲醇，加入20ml乙醇和15ml乙醚，結晶，得到8.1g產品。
氯化亞砜法代表文獻方法如下(US4035607):在冰浴冷卻下加入IOOml甲醇，攪拌下滴加IOml 二氯亞砜，然后加入23g左旋多巴，溫度控制在5°C，加熱到40°C反應2.5小時，濃縮，真空干燥，加入無水乙醚，冷卻過夜，過濾，得到鹽酸左旋多巴甲酯。
純化方法方面，已知的文獻主要采用的是乙醇和乙醚混合溶劑法或直接用乙醚進行冷凍結晶。專利文獻CN 1528739A要是采用氯仿、四氯化碳或二氯乙烷與醇類溶劑進行純化，和CN 1951906A主要是采用石油醚、正己烷、環己烷、環戊烷、庚烷與醇類、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺溶劑進行純化。`
其他文獻方法大致相同，也有文獻使用到甲苯，乙醚和乙醇組合等溶劑進行產品的純化精制。
綜合上面的純化方法，已知文獻用到的乙醇乙醚混合溶劑法或乙醚法需要在冰箱中長時間放置，不能在常溫下結晶，且此類方法結晶出來的固體吸濕性很強，產品后處理及保存條件較苛刻，而且乙醚用于易燃易爆溶劑，在工廠中使用有嚴格控制。上述發明專利CN1528739A采用的純化方法中使用了人體致癌物的第一類溶劑四氯化碳、二氯乙烷及具有較強的肝毒性的第二類溶劑氯仿，因此，該方法影響了在實際生產中的應用。而發明專利(CN1951906A)比已知文獻和專利(CN 1528739A)的方法在產品質量方面更具優越性和安全性，但用到的溶劑中烷類溶劑相對成本較高，且乙酸乙酯、二甲基甲酰胺使用時，需要進行干燥無水處理，否則由于產品在水中極易溶解，會降低產品的質量和產率，特別是對生產生較大的影響，因此研究出一種更適合于工業生產的產品提純方法就很有必要。發明內容
本發明的目的是為了解決上述問題，提供了一種鹽酸左旋多巴甲酯的純化新方法。
本發明的目的是通過下述技術方案來實現: 一種鹽酸左旋多巴甲酯的純化方法，其特征在于該方法中選用的溶劑為異丙醚或甲基叔丁基醚等醚類(乙醚除外)溶劑。
在該醚類溶劑中還可加入另一種有機溶劑。
所述的有機溶劑為醇類溶劑。
所述的醇類溶劑可以使甲醇、乙醇或異丙醇等醇類溶劑。
其中，異丙醚或甲基叔丁基醚等醚類溶劑與醇類溶劑的體積比可為2: f 10:1，優選為為2:1 6:1。
鹽酸左旋多巴甲酯粗品與醚類溶劑的重量(g)與體積(ml)比為1:廣1:20。
本發明方 法的具體步驟如下: I)鹽酸左旋多巴甲酯粗品中加入溶劑異丙醚或甲基叔丁基醚等醚類溶劑；2)過濾；3)洗滌；4)真空干燥制得純品。
在該步驟I)中還可加入另一種有機溶劑，該有機溶劑為醇類溶劑，可以是甲醇、乙醇或異丙醇等。
而該步驟3)中所用的洗滌劑與步驟I)中加入的溶劑相同。
本發明的純化方法具有以下優點: 操作時間短，溶劑比小，結晶的溫度高(一般室溫下即可)，可不須冷凍結晶以節省能耗；操作方便，無需溶劑的干燥無水工序。
制得的鹽酸左旋多巴甲酯純度在99%以上，重結晶產率大于95%。收率高而成本低，無嚴重的“三廢”污染。
制得的鹽酸左旋多巴甲酯產品性狀為純白色流動性晶體，吸濕性要比乙醚結晶法小，非常適合于工業化生產；與上述兩篇中國專利文獻公開制備得到的產品相比，堆密度高、流動性好，便于制劑膠囊的灌裝。而且溶劑殘留的實驗結果也表明均未檢出殘留溶劑，而上述兩篇中國專利文獻公開制備得到的產品未能達到完全除去殘留溶劑。
具體實施方式
本發明通過以下實施例作進一步闡述，但并不限制本發明的內容。
根據上述氯化亞砜法(US4035507)合成鹽酸左旋多巴甲酯粗品，當然也可以通過其他方式制備得到。
在冰浴冷卻下加入IOOml甲醇，攪拌下滴加IOml氯化亞砜，然后加入23g左旋多巴，溫度控制在5°C，加熱到40°C反應2.5小時，濃縮，真空干燥，得到油狀物即為鹽酸左旋多巴甲酯粗品約33g (含少量甲醇和氯化氫)。
實施例1 取鹽酸左旋多巴甲酯粗品25g，加入75ml異丙醚，混合物分層，下層為粗品，上層為異丙醚，室溫攪拌8-10小時。下層固化成白色粉末并懸浮于異丙醚中，過濾產品，并用20ml異丙醚洗滌，在50°C下真空干燥，得到白色晶體24.lg，產率96.4%。HPLC顯示鹽酸左旋多巴甲酯純度99.8%。
實施例2 取鹽酸左旋多巴甲酯粗品25g，加入25ml乙醇，加熱到70°C左右，分批加入50ml異丙醚至完全溶解，冷卻到室溫析晶8-10小時。過濾產品，并用25ml上述異丙醚/乙醇混合溶劑洗滌，在60°C下真空干燥，得到白色晶體24.0g，產率96.0%。HPLC顯示鹽酸左旋多巴甲酯純度99.5%。
實施例3 取鹽酸左旋多巴甲酯粗品25g，加入20ml甲醇，加熱到70°C左右，分批加入IOOml甲基叔丁基醚，至完全溶解，冷卻到室溫析晶9-13小時。過濾產品，并用20ml上述甲基叔丁基醚/甲醇混合溶劑洗滌，在60°C下真空干燥，得到24.6g產品，產率98.4%，HPLC顯示鹽酸左旋多巴甲酯純度99.8%。。
實施例4 取鹽酸左旋多巴甲酯粗品25g，加入70ml甲醇，加熱到70°C左右，分批加入210ml異丙醚，冷卻到室溫析晶10-13小時。過濾產品，并用50ml上述異丙醚/甲醇混合溶劑洗滌，在60°C下真空干燥，得到24.3g產品，產率97.2%，HPLC顯示鹽酸左旋多巴甲酯含量純度99.7%。
實施例5 取鹽酸左旋多巴甲酯粗品25g，加入20ml乙醇加熱到70°C左右，分批加入50ml甲基叔丁基醚，冷卻到室溫析晶15小時。過濾產品，并用15ml上述甲基叔丁基醚醚/乙醇混合溶劑洗滌，在70°C下真空干燥，得到白色晶體24.2g，產率96.8%。HPLC顯示鹽酸左旋多巴甲酯純度99.8%。
實施例6 取鹽酸左旋多巴甲酯粗品25g，加入IOml異丙醇加熱到70°C左右，分批加入IOOml甲基叔丁基醚，冷卻到室溫析晶9小時。過濾產品，并用20ml上述甲基叔丁基醚/異丙醇混合溶劑洗滌，在60°C下真空干燥，得到白色晶體24.4g，產率97.6%。HPLC顯示鹽酸左旋多巴甲酯純度99.6%。
實施例7 取鹽酸左旋多巴甲酯粗品25g，加入30ml乙醇、300ml異丙醚的混合溶劑，加熱到70°C左右，油狀物溶解于混合溶劑中，冷卻到室溫析晶20小時。過濾產品，并用IOml上述異丙醚/乙醇混合溶劑洗滌，在60°C下真空干燥，得到白色晶體24.Sg，產率99.2%，HPLC顯示鹽酸左旋多巴甲酯純度99.8%。
實施例8 取鹽酸左旋多巴甲酯粗品25g，加入30ml甲醇、300ml甲基叔丁基醚的混合溶劑，加熱到70°C左右，油狀物溶解于混合溶劑中，冷卻到室溫析晶7小時。過濾產品，并用40ml上述甲基叔丁基醚/甲醇混合溶劑洗滌，在50°C下真空干燥，得到24.5g產品，產率98%，HPLC顯示鹽酸左旋多巴甲酯純度99.5 %。
權利要求
1.一種鹽酸左旋多巴甲酯的純化方法，其特征在于使用醚類溶劑作為重結晶溶劑對鹽酸左旋多巴甲酯粗品進行重結晶，所述醚類溶劑不包括乙醚。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述的醚類溶劑選自丙醚、甲基叔丁基醚或其混合物。
3.如權利要求1所述的方法，其特征在于還可加入另一種有機溶劑，該有機溶劑為醇類溶劑。
4.如權利要求2所述的方法，其特征在于所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或多種。
5.如權利要求3所述的方法，其特征在于醚類溶劑與醇類溶劑的體積比為2:廣10:1。
6.如權利要求3所述的方法，其特征在于醚類溶劑與醇類溶劑的體積比為2:1飛:1。
7.如權利要求1-6 所述的方法，其特征在于鹽酸左旋多巴甲酯粗品與醚類溶劑的重量(g)與體積(ml)比為1:1 1:20。
8.如權利要求1所述的方法，其特征在于其步驟如下:1)在鹽酸左旋多巴甲酯粗品中加入醚類溶劑，快速攪拌；2)過濾；3)洗滌；4)真空干燥制得純品。
全文摘要
本發明涉及一種鹽酸左旋多巴甲酯的純化方法，使用醚類溶劑或其與醇類溶劑作為重結晶溶劑對鹽酸左旋多巴甲酯粗品進行重結晶。本方法制備得到的產品吸濕性小，流動性好，適于膠囊灌裝。
文檔編號C07C227/42GK103102282SQ20111035786
公開日2013年5月15日 申請日期2011年11月14日 優先權日2011年11月14日
發明者吳云登, 儲剛, 魏偉業, 王正澤, 習超鵬, 封杰, 楊曉兵, 吳蘇敏 申請人:南京長澳醫藥科技有限公司