專利名稱：含有單酯鹽的含水組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及含有溶解了的疏水有機化合物的清澈的含水組合物。 該組合物對于配制調味品、生理冷卻劑或溫熱劑、農用化學品、香料、 化妝品和藥物是有價值的。
背景技術：
經常希望制備加入了不溶或^t溶于水的有機組分的清澈的含水組 合物。問題普遍在于配制中，例如， 一些藥物或調味品和香料的應用。 一些相關技術教導將這種含水組合物稱為溶液，然而其它的將它們描述
為透明的水包油微乳液。無論哪種方式，目標實質上是相同的為了將 有機化合物溶解于水中以得到清澈的混合物。
已經識別出許多增溶劑。在一個公知的方法中，可簡單地加入可與 水混溶的共溶劑(乙醇、丙酮、丙二醇、二甲亞砜、二醇醚等)。對于一 個例子，見美國專利號5， 081, 104。不幸的是，即便是最終產品中的 痕量共溶劑經常是不可接受的。
與環糊精的包絡物(見例如美國專利號4， 596， 795)是另一種溶 解疏水組分的方法。然而，這些需要冗長的研究來識別正好是正確尺寸 以接受疏水底物的環糊精，并且它們也要求該包絡物是水溶性的。此外， 由于其高分子量，通常需要大比例的環糊精。
用于制備含有疏水組分的清澈的含水組合物的其它增溶劑包括:表 面活性劑或表面活性劑的混合物(見例如美國專利號5， 374， 614或5， 320， 863);環氧化物-二醇反應產物(美國專利號4， 299， 737); Cl_C4醇和c8-C16亞烷基取代的丁二酸衍生物的酯反應產物(德國專利， DE 2 915 948);檸檬酸單垸基酯(美國專利號5， 635, l卯)；和表 面活性劑和增溶劑的組合，其可以是CVC7二羧酸或它們的鹽(美國專 利申請^^布號2006/0084589)。這些參考文獻中沒有一個^J^開了本文所描述和要求保護的類型的含有單酯鹽的清澈的含水組合物。
衍生自飽和c6-c2()醇和飽和二羧酸(例如戊二酸、丁二酸、己二
酸)的單酯的鹽通常是已知的。它們被教導用于制備焙烤食品(美國專
利號3， 762， 932)、皂條(加拿大專利號1， 329， 104)和含有低于 50wt。/。的水的濃縮的液體衣物洗滌劑(美國專利號4， 714， 565 )。在 調味料和香料工業中，這種鹽被公認為可在諸如漱口水和飲料之類的含 水組合物中以ppm水平使用的生理冷卻劑(見美國專利號5， 725， 865、 6， 121， 315和6， 365， 215)。沒有一個參考文獻教導用至少2 wt.% 的單酯鹽來將疏水有機化合物溶解于含有至少55 wt。/。的水的含水組合 物中。
總之，許多工業將從更多的將疏水有機化合物溶解于水中以提供清 澈的含水組合物的方法的可用性中受益。特別是藥物和調味料和香料工 業總是在尋找將維生素、生理冷卻劑或溫熱劑、藥品、食品添加劑、化 妝品、調味品、香料或這些的組合溶解于含水介質中的更好的方法。優 選的組合物將避免共溶劑或環糊精。理想地，該組合物將是清澈的、穩 定的、經濟的和容易配制的。
發明概述
一方面，本發明是清澈的含水組合物。該組合物包含水、疏水有 機化合物和增溶劑。特別地，所迷組合物包含約55 -約98 wt.V。的水、 約0.1 -約10 wt.。/。的所述疏水有機化合物和約2 -約50 wt.。/。的增溶
劑。該增溶劑是飽和C6-C2。醇和飽和二羧酸的單酯的堿金屬鹽或堿土
金屬鹽。本發明包括用于制備所述清澈的含水組合物的方法。 我們驚訝地發現，本文所描述的單酯鹽相當有效地用于將多種疏
水有機化合物溶解在水中。當在2-50 wt.。/。下使用時，所述單酯鹽提 供具有極好穩定性和出色透明性的含水組合物。所述組合物對于寬范 圍的工業應用，特別在化妝品、農用化學品、涂料、藥物和調味品和 香料工業中，是有價值的。 發明詳述
本發明的含水組合物主要包含水。特別地，該組合物包含約55
5-約98 wt.%、更優選約60 -約卯wt.。/o和最優選約65 -約85 wt.% 的水。
所述清澈的含水組合物包括疏水有機化合物。對于"疏水有機化 合物"，我們是指不溶或最多微溶于水的有機化合物。優選地，溶解度 小于lwt.。/。，更優選小于0.1wt.%。所述疏水有;feM匕合物將具有至少 五個碳原子和可以具有多種不同的官能團中的一個或多個。它可以是 芳族的或脂肪族的、線性的、支化的或環狀的，和飽和或非飽和的。 因此，該疏水有機化合物可以是烴、烷基卣或芳基囟、醇、酚、醚、 酯、酮、醛、腈、胺、酰胺、硝基化合物、雜環等，前提是它至多僅 少量地溶于水。
特別優選的疏水有機化合物在農業化學品、藥物、香精油、涂料、 保健品、化妝品、食品添加劑或調味品和香料工業中是有用的。其它 的是生物活性的。所述組合物包含約0.1-約10 wt，M的所述疏水有機 化合物。更優選的組合物包含約0.2 -約5 wt,。/。的所述疏水有機化合 物。
用于調味品和香料工業的疏水有機化合物包括香料、調味劑和生 理冷卻劑或溫熱劑。僅舉一些例子d-檸檬烯、對-甲基異丙基苯、 香茅醇、L-薄荷醇、香茅腈、L-香芹酮、乳酸L-薄荷酯、N-乙 基-對—薄荷烷-3-甲酰胺(WS-3) 、 N， 2， 3-三甲基一2- (1 一甲基乙基)-丁酰胺(WS-23) 、 N-乙氧基羰基甲基-對-薄荷 烷-3-甲酰胺(WS-5)、薄荷酮甘油基縮酮、3-L-薄荷氧基 (menthoxy) -1, 2_丙二醇(TK-IO)、戊二酸單薄荷酯(MMG )、 丁二酸單薄荷酯(MMS)、異胡薄荷醇、薄荷醇、薄荷酮、對-薄荷 烷-3, 8-二醇、香草基丁基醚(VBE)、辣椒素、維生素E、芳樟 醇、乙酸芳樟酯等。可以使用疏水有機化合物的混合物(見例如以下 實施例10)。
重要地，所述清澈的含水組合物包括單酯鹽增溶劑。合適的增溶
劑是飽和C6-C20醇和飽和二羧酸的單酯的堿金屬鹽或堿土金屬鹽。最 便利地，所述單酯是環酐與飽和C6-C20醇的中和了的反應產物，盡管可以通過其它方法制備它們。
優選地，所述單酯鹽衍生自容易得到的飽和環酐例如戊二酸酐、
2 一甲基戊二酸酐、3 -甲基戊二酸酐、2 -甲基丁二酸酐、丁二酸酐或 己二酸酐。特別優選戊二酸酐、丁二酸酐和己二酸酐。
所述單酯鹽衍生自飽和CVC2。醇。該醇可以是線性的、支化的或 環狀的。實例包括l-己醇、1_辛醇、l-癸醇、2-乙基-l-己醇、 環己醇、4-甲基環己醇、L-薄荷醇，l-癸醇、1-十二醇等，和它 們的混合物。特別優選l-辛醇和L-薄荷醇。
所述單酯鹽含有堿金屬或堿土金屬陽離子例如鈉、鋰、鉀、銫、 鎂、鈣或鋇。優選地，所述金屬離子是鈉、鉀、鋰或鎂。
優選的單酯鹽具有通式Mn+[A-n，其中M是堿金屬或者堿土金 屬，n是l或者2， m是l到3的整數，和A-具有結構
其中R是線性、支化、或環狀C6-C2Q烷基，和每個R，或R"獨 立地是氫、d-Cs烷基或C6-Cs芳基。更優選地，M是鈉或鉀，m是2， R是正辛基或L-薄荷基，和R，和R"的每一個是氫。
特別優選的單酯鹽是衍生自L-薄荷醇或1 -辛醇的堿金屬戊二 酸鹽、丁二酸鹽或己二酸鹽。實例包括戊二酸單辛酯、戊二酸單薄荷 酯、3-甲基戊二酸單薄荷酯、2-甲基戊二酸單薄荷酯、丁二酸單薄 荷酯、2-甲基丁二酸單薄荷酯、己二酸單薄荷酯和它們的混合物的堿 金屬鹽。
所述清澈的含水組合物包含約2 -約50 wt.%、優選約4 -約30 wt.。/。和最優選約5-約20 wt.。/。的所述單酯鹽。通常該單酯鹽不僅僅 用于將疏水有機化合物溶解于水。優選地，該單酯鹽提供生理冷卻、 生理溫熱、調味品或香料增強、或其它的好處。對于上述戊二酸鹽和 丁二酸鹽，其是眾所周知的生理冷卻劑，就是這種情況(見美國專利 號5， 725， 865和6， 365， 215)。雖然已經在前面描述過了這些單酯鹽，還沒有評價它們作為用于
清澈的含水組合物的增溶劑的潛在好處。我們驚訝地發現，當在2-
50 wt.y。下使用時，所述單酯鹽提供具有異常透明性和極好穩定性的疏
水化合物的含水組合物(見以下實施例l-16)。
所述含水組合物易于制備。在一個便利的方法中，所述單酯鹽在 疏水有機化合物的存在下產生(見實施例1和12)。在典型實例中， 向含有疏水有機化合物和衍生自飽和C6-C2。醇和飽和二羧酸的單酯的 混合物中加入堿水溶液(氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳 酸氫鈉、碳酸氫鉀等)。換句話說，將含水的堿與包含所述疏水有機 化合物和所述單酯鹽的酸形式的混合物混合。堿溶液的加入原位產生 了單酯鹽并產生了疏水有機化合物的清澈的水溶液。當所述堿是碳酸 鹽或碳酸氫鹽時，當加入堿時和其后一段時間，放出了二氧化碳。
在另一個便利的方法中，在引入疏水有機化合物前生成所述單酯 鹽。實施例5(以下)舉例說明了這個方法。因此，將衍生自飽和C6-C20 醇和飽和二羧酸的單酯與含水的堿混合提供了所述單酯鹽的溶液。將
所述疏水有機化合物與該溶液混合給出了該疏水有^f幾化合物的清澈的 水溶液。
在優選的方法中，L-薄荷醇與飽和環酐反應以產生包含粗單酯 的混合物。用水洗滌該粗單酯以除去未反應的酐和二羧酸。最后，該 單酯與堿反應以產生包含L-薄荷醇和單酯鹽的清澈的水溶液。在優 選的實施方案中，所述環酐是戊二酸酐和所述單酯是戊二酸單薄荷酯 (見實施例12)。所述含水組合物將特別用于配制生理冷卻劑。
可能希望用水稀釋所述含水組合物。可加入的同時維持清澈水溶 液的水量取決于本領域技術人員已知的許多因素，包括疏水有機化合 物的性質、具體的單酯鹽、這些組分的每一種的濃度和其它因素。通 常，稀釋所述含水組合物的愿望是由經驗確定的。有時，太多的水提 供了乳液，取決于想要的用途，乳液也許是或也許不是想要的結果。 因此，本發明包括通過用足夠的水稀釋所述清澈的含水組合物以生成 乳液。下面的許多實施例(見例如實施例4、 7、 8、 11和12)表明，可以用稀釋提供不那么濃縮但仍然清澈的本發明的水溶液。其它的實
施例(見實施例l、 3和6)表明怎樣從所迷清澈的水溶液制備乳液。 本發明包括從所述清澈的含水組合物制備的或包含所述的清澈 的含水組合物的消費品。特別地，該消費品可以是混合調味品、食品、 糖食、飲料、口香糖、牙線、牙骨、漱口水、抗色斑組合物、抗齒齦 炎組合物、喉嚨錠劑、喉嚨滴劑、抗酸性藥片、藥物組合物、醫用組 合物等。所述清澈的含水組合物也可以用在皮膚或頭皮處理產品例如 化妝品、洗發水、洗液、除臭劑、須后水、刮胡膠、刮胡骨、香料、 肥皂等的制造中。
以下實施例僅舉例說明本發明。本領域技術人員將會認識到在本 發明的主旨和權利要求范圍內的許多變化.
實施例1
含水的十二烷組合物
經過約20分鐘時間，向攪拌過的戊二酸單薄荷酯("MMG"， 25 克)和十二烷(3.0克)的混合物中加入含水的碳酸氫鈉(卵克，8.8 %溶液)。在完成加入和停止放出C02后，攪拌所述混合物2小時， 然后允許其沉降。所得到的混合物是十二烷(約2.5% )在含水的戊二 酸單薄荷酯鈉(Na-MMG)中的清澈的均相溶液。
在對比實驗中，將十二烷(12克)與水(876克)攪拌2小時， 不能產生均相混合物。沉降后，各層分離，給出了約876克的水和ll.6 克的未溶解的十二烷。
該實施例表明，十二烷在含水的Na-MMG中的溶解比其在純 水中的溶解好至少約50倍。
用等體積的水稀釋一部份所述清澈的含水組合物產生了在兩天 內乳化的清澈溶液。
實施例2
含水的d-檸檬烯組合物
9A d _檸檬烯
用d-檸檬烯(4.5g)代替十二烷，進行實施例1的程序。所得 到的混合物是d-檸檬烯(約3.6% )在含水的Na-MMG中的清澈的 均相溶液。
在與實施例l相似的對比實驗中，18克d-檸檬烯在水中不能產 生均相混合物。沉降后，各層分離，給出了約876克的水和17.5克的 未溶解的d-檸檬烯。
該實施例表明，d-檸檬烯在含水的Na-MMG中的溶解比其在 純水中的溶解好至少約60倍。
實施例3
含水的對-曱基異丙基苯組合物
用對-甲基異丙基笨(4.5g)進行實施例1的程序。所得到的混 合物是對-甲基異丙基苯(約3.6% )在含水的Na-MMG中的清澈 的均相溶液。
用等體積的水稀釋一部份所述清澈的含水組合物產生了在兩天 內乳化的溶液。
實施例4
含水的香茅醇組合物
<formula>formula see original document page 10</formula>香茅醇
用香茅醇(4.5g)進行實施例1的程序。所得到的混合物是香茅醇(約3.6% )在含水的Na-MMG中的清澈的均相溶液。用等體積 的水稀釋，產生了保持清澈超過40天的溶液。在對比實驗中，香茅醇 和水不能產生均相混合物。
實施例5
含水的L-薄荷醇組合物
使戊二酸單薄荷酯(25g )與含水的碳酸氫鈉(98克的8.8 %溶液) 反應，得到Na - MMG的清澈的水溶液。加入晶體L -薄荷醇(3克)， 并將該混合物加熱到約47。C以熔化薄荷醇。攪拌所述混合物約2小時 并使其冷卻到環境溫度。所得到的混合物是L-薄荷醇(約2.5% )在 含水的Na-MMG中的清澈的均相溶液。感官實驗表明該溶液具有強 的生理冷卻效果。用等體積的水稀釋，產生了保持清澈超過40天的溶 液。
在對比實驗中，L-薄荷醇(12克)與水(876克)攪拌2小時， 最初在47。C下，然后是環境溫度下，但是沒有得到均相混合物。過濾 離析出薄荷醇。氣相色譜分析表明，該清澈的水溶液含有0.06%的薄 荷醇。
該實施例表明，L-薄荷醇在含水的Na-MMG中的溶解比其在 純水中的溶解好至少約40倍。
實施例6
含水的香茅腈組合物
用香茅腈(4.5g)進行實施例1的程序。所得到的混合物是香茅 腈(約3，6% )在含水的Na-MMG中的清澈的均相溶液。在對比實 驗中，香茅腈和水不能產生均相混合物。
L-薄荷醇
ii用等體積的水稀釋所述清澈的含水組合物立即產生了乳液。
實施例7
含水的L-香芽酮組合物
z、 L-香芽酮
用L-香,酮(4.5g)進行實施例1的程序。所得到的混合物是 L-香芽酮(約3.6% )在含水的Na-MMG中的清澈的均相溶液。用 等體積的水稀釋，產生了保持清澈超過40天的溶液。在對比實驗中， L-香芽酮和水不能產生均相混合物。
實施例8
含水的乳酸L —薄荷酯組合物
入& 乳酸L-薄荷酯
用乳酸L-薄荷酯(1.5g)進行實施例1的程序。所得到的混合 物是乳酸L-薄荷酯(約1.25% )在含水的Na-MMG中的清澈的均 相溶液。用等體積的水稀釋，產生了保持清澈超過40天的溶液。在對 比實驗中，乳酸L-薄荷醇酯和水不能產生均相混合物。
實施例9
含水的N-乙基-對-薄荷烷-3-甲酰胺組合物N-乙基一對一薄荷烷一3-甲酰胺(WS-3)
將含水的碳酸氫鈉(196克，8.8%溶液)加入到攪拌過的戊二酸 單薄荷酯(50克)和N -乙基-對-薄荷烷-3-甲酰胺("WS-3"， 2.0克)的混合物中。在完成加入和停止放出C02后，攪拌所述混合 物l小時，然后使其放置過夜。所得到的混合物是WS-3(約0.83。/。) 在含水的Na-MMG中的清澈的均相溶液。當感官測試時，該混合物
(pH7.4)展現出強的冷卻效果。
向所述含水組合物中加入更多的WS-3 (l.O克)。攪拌所述混 合物1小時，然后使其放置過夜。過濾該混合物以除去未溶解的晶體
(0.6克)。當感官測試時，該濾液(約1.0%的WS-3)展現出強的 冷卻效果。在對比實驗中，發現WS-3在20。C下在純水中溶解度是 約0.03%。該實施例表明，WS-3在含水的Na-MMG中的溶解度 比其在純水中的溶解度好約33倍。
實施例10
含水的冷卻劑雞尾酒組合物
可商購得到的WinSenseTM500冷卻劑混合物(Millennium Specialty Chemicals)以下面所示的量含有N， 2， 3-三甲基-2- (1 -甲基乙基)-丁酰胺(WS-23) 、 N-乙基-對-薄荷烷-3-甲酰 胺(WS - 3 )和乳酸L -薄荷酯。CONHMe
CONHEt
WS-23 (39%)
WS-3 (30%)
乳酸L-薄荷酯 (31% )
生理冷卻雞尾酒WinSense500 用WinSense500冷卻劑混合物(3.0克)進行實施例1的程序。 所得到的混合物是WinSense 500 (約1.25 % )在含水的Na - MMG中 的清澈的均相溶液。用等體積的水稀釋,產生了保持清澈超過40天的 溶液。在對比實驗中，WinSense 500和水不能產生均相混合物。
實施例11
含水的維生素E (oi-生育酚)組合物
a-生育酚
用a-生育酚(1.5克)進行實施例1的程序。所得到的混合物是 a-生育酚(約1.25% )在含水的Na-MMG中的清澈的均相溶液。用 等體積的水稀釋，產生了保持清澈超過40天的溶液。在對比實驗中，(X-生育酚和水不能產生均相混合物。
實施例12
Na-MMG、 L-薄荷醇和DMG的含水組合物 在90。C下攪拌L -薄荷醇(200克)、戊二酸酐(146克)和碳 酸鈉(3.8克)的混合物5小時，給出了含有L-薄荷醇、MMG、戊 二酸二薄荷酯(DMG)和痕量的戊二酸和戊二酸酐的混合物。在環境 溫度下用水(700克)通宵洗滌該混合物以除去戊二酸和戊二酸酐。洗滌后，該混合物含有(通過氣相色語)L -薄荷醇(16 % ) 、 MMG (77% )和戊二酸二薄荷酯(7% )。分離有機層并通過硫酸鈉過濾。 產物與含水的NaHC03 ( 1370克的8.8%溶液)攪拌1小時，然后用 水(700克)稀釋，給出了含有L-薄荷醇(1.2。/。 )、 Na - MMG (12.7 % )和DMG (0.6% )的清澈的均相溶液。用等體積的水稀釋，產生了 保持清澈超過40天的溶液。
實施例13
含水的對-甲基異丙基苯組合物
進行實施例1的程序，只不過使用戊二酸單辛酯(MOG， 22.6g) 和對-甲基異丙基苯(5g)。所得到的混合物是對-甲基異丙基苯(約 4.4% )在含水的戊二酸單辛酯鈉(Na-MOG)中的清澈的均相溶液。
實施例14
含水的芳樟醇組合物
芳樟醇
進行實施例1的程序，只不過使用MOG(22.6g)和芳樟醇Ug)。 所得到的混合物是芳樟醇(約2.7% )在含水的Na-MOG中的清澈 的均相溶液。在對比實驗中，芳樟醇和水不能產生均相混合物。
實施例15
含水的維生素E (a-生育酚)組合物
進行實施例1的程序，只不過使用MOG(22.6g)和a-生育酚(3 克)。所得到的混合物是a-生育酚(約2.6% )在含水的Na-MOG 中的清澈的均相溶液。實施例16
含水的對-甲基異丙基苯組合物
進行實施例1的程序，只不過使用丁二酸單薄荷酯(MMS，23.7g) 和對-甲基異丙基苯(3g)。所得到的混合物是對-甲基異丙基苯(約 2.5% )在含水的丁二酸單薄荷酯鈉(Na-MMS)中的清澈的均相溶液。
所述實施例僅打算作為舉例說明。下述的權利要求限定了本發明。
權利要求
1.一種清澈的含水組合物，其包含(a)約55-約98wt.％的水；(b)約0.1-約10wt.％的疏水有機組合物；和(c)約2-約50wt.％的飽和C6-C20醇和飽和二羧酸的單酯的堿金屬或者堿土金屬鹽。
2. 權利要求1的組合物，其中所述單酯鹽是由選自由戊二酸酐， 丁二酸酐和己二酸酐組成的組的環酐生產的。
3. 權利要求1的組合物,其中所述C6-C2Q醇選自由L-薄荷醇和1 -辛醇組成的組。
4. 權利要求1的組合物，其中所述單酯鹽選自由戊二酸單辛酯、 戊二酸單薄荷酯、3-甲基戊二酸單薄荷酯、2-甲基戊二酸單薄荷酯、 丁二酸單薄荷酯、2-甲基丁二酸單薄荷酯、己二酸單薄荷酯和它們的 混合物的堿金屬鹽組成的組。
5. 權利要求1的組合物，其中所迷單酯鹽具有M"+[A小的分子 式，其中M是堿金屬或者堿土金屬，n是l或者2， m是l到3的整數， 和A-具有結構其中R是線性、支化或環狀CVC2。烷基，和每個R，或R，，獨立地 是氫、d-Cs烷基或CVCs芳基。
6. 權利要求1的組合物，其中所迷疏水有機化合物是生理冷卻 劑、生理溫熱劑、維生素、藥物試劑或者醫學試劑、食物添加劑、化妝 品成分，調味劑、香料成分或者它們的混合物。
7. 權利要求1的組合物，其中所述疏水有機化合物是一種或多 種生物活性化合物。
8. 由權利要求1的組合物制備的或包含權利要求1的組合物的消費品。
9. 用水稀釋權利要求1的組合物所制備的乳液。
10. 方法，其包括使含水的堿與包含酸形式的單酯鹽和疏水有機 化合物的混合物混合來生產權利要求1的組合物。
11. 方法，其包括使疏水有機化合物與單酯鹽的水溶液混合來生 產權利要求1的組合物。
12. 方法，其包括(a) 使L-薄荷醇與飽和環酐反應以產生包含粗單酯的混合物；(b) 用水洗滌所述粗單酯；和(c) 使所述單酯與堿反應以生產包含L-薄荷醇和單酯鹽的清澈 的含水溶液。
13. 權利要求12的方法，其中所述環酐是戊二酸酐和所述單酯是 戊二酸單薄荷酯。
全文摘要
公開了包含水、疏水有機化合物和約2-約50wt.％的增溶劑的清澈的含水組合物。所述增溶劑是飽和C₆-C₂₀醇和飽和二羧酸的單酯的堿金屬或堿土金屬鹽。所述單酯鹽相當有效地用于將多種疏水有機化合物溶解在水中以提供具有極好穩定性和出色透明性的含水組合物。所述組合物對于化妝品、農用化學品、涂料、藥物和調味品和香料工業是有價值的。
文檔編號A61K8/37GK101541298SQ200780033125
公開日2009年9月23日 申請日期2007年8月8日 優先權日2006年9月8日
發明者J·W·斯諾, M·B·厄曼 申請人:美禮聯專用化學品公司