本發明涉及(ji)用于(yu)合成具有鍵合到二(er)醇的(de)吡咯環的(de)分子的(de)方法。

特別地(di)，本發明涉及借助不(bu)涉及使(shi)用溶劑或化(hua)學催化(hua)劑的(de)(de)(de)方(fang)法(fa)進行的(de)(de)(de)具有(you)吡咯(ge)環和衍生自絲氨醇(chun)(chun)的(de)(de)(de)二(er)醇(chun)(chun)的(de)(de)(de)分子的(de)(de)(de)合成(cheng)(cheng)，因(yin)此具有(you)最小的(de)(de)(de)環境影響，不(bu)產(chan)生有(you)污(wu)染的(de)(de)(de)廢棄產(chan)物(wu)。本發明特別涉及2-(2,5-二(er)甲(jia)基-1H-吡咯(ge)-1-基)-1,3-丙二(er)醇(chun)(chun)(下文稱為絲氨醇(chun)(chun)吡咯(ge))及其取代的(de)(de)(de)衍生物(wu)的(de)(de)(de)合成(cheng)(cheng)。

包含吡(bi)咯環的(de)絲氨醇(chun)衍生(sheng)物(wu)和(he)絲氨醇(chun)吡(bi)咯及其取代的(de)衍生(sheng)物(wu)特別地可以(yi)是有機合(he)成中重要的(de)反(fan)應中間體，和(he)用于制備(bei)超(chao)分子結構的(de)“結構單(dan)元”。其能夠產生(sheng)與(yu)各種化學種類的(de)反(fan)應，以(yi)及非鍵相(xiang)互作(zuo)用。

特別地，芳環能夠與(yu)其它芳族分子和(he)與(yu)烴物(wu)質(zhi)相互作(zuo)用，并(bing)且其可以(yi)充當所述芳族物(wu)質(zhi)特有(you)的(de)化(hua)學反應的(de)底物(wu)。

吡咯的羥基可以(yi)與極性(xing)分子相互作(zuo)用，并(bing)且還(huan)通過與諸如異氰酸酯、酸、酸酐、鹵化物等(deng)的官能(neng)團(tuan)的反(fan)應在(zai)原始分子中產生多種修飾。

通過在芳香鏈上(shang)的(de)α和(he)(he)β位插入取代基(ji)(ji)(ji)，和(he)(he)/或在攜帶羥基(ji)(ji)(ji)的(de)烷基(ji)(ji)(ji)鏈上(shang)插入取代基(ji)(ji)(ji)誘導的(de)絲氨醇吡咯的(de)化(hua)學性(xing)(xing)質(zhi)(zhi)的(de)改變導致(zhi)絲氨醇吡咯的(de)性(xing)(xing)質(zhi)(zhi)的(de)變化(hua)，如其(qi)在各種溶(rong)劑中(zhong)的(de)溶(rong)解度和(he)(he)其(qi)與聚合物基(ji)(ji)(ji)質(zhi)(zhi)的(de)相(xiang)容(rong)性(xing)(xing)的(de)變化(hua)。

吡咯還構成一類具有不(bu)同類型的(de)生物活性的(de)雜環化(hua)合(he)物。該類中的(de)一些化(hua)合(he)物由于(yu)其抗(kang)瘧、抗(kang)炎、抗(kang)哮喘、殺菌和抗(kang)高血壓作(zuo)用(yong)而得到(dao)使(shi)用(yong)，并且還用(yong)作(zuo)酪氨酸激酶抑(yi)制(zhi)劑。

含吡咯(ge)環的分子也(ye)廣泛(fan)分布于(yu)自然界，例如，維生素B12和卟啉。合成制備未修飾(shi)的或經修飾(shi)的這些(xie)分子用于(yu)各(ge)種用途。

因(yin)此，鑒于吡咯(ge)及(ji)其衍(yan)生(sheng)物(wu)在(zai)各種應用(yong)中的(de)(de)重要(yao)性，有必(bi)要(yao)獲得用(yong)于其合成的(de)(de)有效和工業上有利的(de)(de)方法。

在文獻中(zhong)(zhong)的許多(duo)文章描述了吡(bi)咯的合(he)(he)成，特別是(shi)絲(si)氨(an)醇吡(bi)咯的合(he)(he)成。例如(ru)，Aarti Devi等人的題為(wei)“Paal-Knorr pyrrole synthesis using recyclable amberlite ir 120acid resin”的文章(Synthetic Communication,42:1480-1488,2012)描述了用(yong)(yong)于合(he)(he)成吡(bi)咯的方法，其(qi)中(zhong)(zhong)使用(yong)(yong)酸性樹脂amberlite ir 120作為(wei)催化(hua)(hua)劑(ji)。雖然該方法保證了高吡(bi)咯產率，但其(qi)具有(you)與催化(hua)(hua)劑(ji)的存在相關的重要缺點，必須借助隨后的純(chun)化(hua)(hua)和蒸餾步驟(zou)將所(suo)述催化(hua)(hua)劑(ji)從化(hua)(hua)合(he)(he)物中(zhong)(zhong)去除以避免化(hua)(hua)合(he)(he)物中(zhong)(zhong)的雜質，所(suo)述雜質使化(hua)(hua)合(he)(he)物不適合(he)(he)應用(yong)(yong)，尤其(qi)在制藥行業中(zhong)(zhong)應用(yong)(yong)。

H.Smith Broadbent等(deng)人的(de)(de)題為“Novel heterotricyclic system:2,6-dioxa-and 2-oxa-6-thia-10-azatricyclo[5.2.1.04,10]decanes…”的(de)(de)文章(Journal of Heterocyclic Chemistry,1976,第13卷,第2期,第337-348頁)描述(shu)了(le)用(yong)于合成(cheng)絲(si)氨(an)醇吡咯或其(qi)在(zai)α位取代的(de)(de)衍生(sheng)物的(de)(de)方法，其(qi)中使用(yong)溶(rong)劑(ji)如甲苯或庚烷(wan)，以及促進(jin)反應的(de)(de)酸催化劑(ji)，使二酮與絲(si)氨(an)醇反應。然而，該方法具有(you)產生(sheng)其(qi)中包(bao)含少量的(de)(de)絲(si)氨(an)醇吡咯的(de)(de)產物的(de)(de)混合物的(de)(de)缺點。該方法的(de)(de)特征(zheng)在(zai)于差的(de)(de)選擇(ze)性(xing)。此外，絲(si)氨(an)醇吡咯稀釋在(zai)有(you)機(ji)溶(rong)劑(ji)中，所(suo)述(shu)有(you)機(ji)溶(rong)劑(ji)必須被除去，并(bing)且污染環境(jing)以及危害人體(ti)健康。

公知常識是(shi)溶劑(ji)對化學反應的進行具有顯著影響。

溶劑涉及化學反應(ying)(ying)的(de)(de)以下幾個主要方面：試劑的(de)(de)溶解度、反應(ying)(ying)性、速率(lv)常數和(he)反應(ying)(ying)的(de)(de)平(ping)衡(heng)常數和(he)熱(re)平(ping)衡(heng)。

溶劑溶解試劑的重要性(xing)在致力于藥物(wu)的雜志中明確報(bao)導。在Marvanya,2011(Hiren M.Marvaniya,Kaumil N.Modiand Dhrubo Jyoti Sen,International Journal of Drug Development&Research.April-June 2011,Vol.3,Issue 2,ISSN 0975-9344)中寫(xie)道：“關(guan)于有機反應的一(yi)般假設是，其在溶劑介質中進行。這(zhe)個(ge)概(gai)念背后的原理很(hen)簡單。也就是說，如果反應物(wu)在均(jun)勻(yun)的溶液中，這(zhe)有助于攪(jiao)拌、振搖或(huo)其它攪(jiao)動(dong)方(fang)式，以(yi)使反應物(wu)分子快速和連(lian)續(xu)地在一(yi)起，則(ze)反應物(wu)可以(yi)有效地相互(hu)作用。”

在(Marvanya,2011)中(zhong)還寫道(dao)：“反應(ying)的溶劑(ji)改變可以(yi)影響(xiang)該反應(ying)的速率(lv)(lv)，并且(qie)其可以(yi)足夠強(qiang)以(yi)改變反應(ying)過(guo)程本身。這可以(yi)表現為(wei)產(chan)物的產(chan)率(lv)(lv)和比例改變。因(yin)此，溶劑(ji)可以(yi)通過(guo)反應(ying)物的溶劑(ji)化深入地(di)和不(bu)可分離地(di)與有(you)機反應(ying)的過(guo)程相關。”

在(zai)Schmid,2001(Roland Schmid,“Effect of Solvent on Chemical Reactions and Reactivity”Page 737-13.1-Solvent Effects On Chemical Reactivity-)中寫道(dao)：“不太夸張地說，研(yan)究溶劑(ji)效應是化學最核心(xin)的議題之一，并(bing)且保(bao)持日益活躍”。

此外，溶(rong)(rong)劑(ji)(ji)對(dui)化(hua)(hua)學反應(ying)的(de)(de)(de)影響是絕對(dui)相關(guan)的(de)(de)(de)，不論(lun)溶(rong)(rong)劑(ji)(ji)的(de)(de)(de)性(xing)質如何。在(zai)(Schmid,2001)中(zhong)(zhong)還寫道：“傳統上，認為溶(rong)(rong)劑(ji)(ji)結構(gou)僅當涉及高度(du)結構(gou)化(hua)(hua)的(de)(de)(de)溶(rong)(rong)劑(ji)(ji)如水時(shi)才具有重要性(xing)。但是這種觀點(dian)越來越多(duo)地被證明是錯誤(wu)的(de)(de)(de)。事實上，忽(hu)略(lve)溶(rong)(rong)劑(ji)(ji)-溶(rong)(rong)劑(ji)(ji)效應(ying)，即使在(zai)非質子(zi)溶(rong)(rong)劑(ji)(ji)中(zhong)(zhong)，也會導(dao)致(zhi)錯誤(wu)的(de)(de)(de)結論(lun)”。

在(zai)以上敘述的(de)(de)(de)(de)基(ji)礎上，溶劑(ji)對(dui)化(hua)學(xue)反(fan)(fan)應(ying)(ying)具有(you)(you)戲劇(ju)性影(ying)(ying)響(xiang)(xiang)，并且不(bu)(bu)可(ke)能(neng)對(dui)除去反(fan)(fan)應(ying)(ying)中的(de)(de)(de)(de)溶劑(ji)的(de)(de)(de)(de)影(ying)(ying)響(xiang)(xiang)進行合(he)理預(yu)測。因此，明(ming)顯(xian)的(de)(de)(de)(de)是，溶劑(ji)(多種溶劑(ji))的(de)(de)(de)(de)去除可(ke)以對(dui)化(hua)學(xue)反(fan)(fan)應(ying)(ying)具有(you)(you)戲劇(ju)性影(ying)(ying)響(xiang)(xiang)。因此，希(xi)(xi)(xi)望的(de)(de)(de)(de)是設計(ji)(ji)用于合(he)成絲(si)氨(an)醇吡(bi)咯及其取代的(de)(de)(de)(de)衍(yan)生物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)方(fang)法(fa)，所(suo)述方(fang)法(fa)可(ke)以在(zai)沒有(you)(you)可(ke)能(neng)對(dui)人(ren)有(you)(you)毒并破壞環(huan)境的(de)(de)(de)(de)有(you)(you)機溶劑(ji)的(de)(de)(de)(de)幫助下完(wan)成。同(tong)樣希(xi)(xi)(xi)望避免需(xu)要處理和(he)丟棄的(de)(de)(de)(de)廢棄產物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)形成，以保護環(huan)境并防止其污染效(xiao)應(ying)(ying)。還希(xi)(xi)(xi)望的(de)(de)(de)(de)是設計(ji)(ji)用于合(he)成絲(si)氨(an)醇吡(bi)咯及其取代的(de)(de)(de)(de)衍(yan)生物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)方(fang)法(fa)，所(suo)述方(fang)法(fa)提供高(gao)產率的(de)(de)(de)(de)終產物(wu)(wu)，并產生不(bu)(bu)需(xu)進一步(bu)從可(ke)能(neng)使(shi)得最(zui)終化(hua)合(he)物(wu)(wu)不(bu)(bu)適(shi)用于其預(yu)期用途(tu)的(de)(de)(de)(de)未(wei)反(fan)(fan)應(ying)(ying)的(de)(de)(de)(de)試(shi)劑(ji)或反(fan)(fan)應(ying)(ying)催化(hua)劑(ji)中蒸餾(liu)或分離的(de)(de)(de)(de)高(gao)純度的(de)(de)(de)(de)產物(wu)(wu)。最(zui)后，希(xi)(xi)(xi)望的(de)(de)(de)(de)是設計(ji)(ji)具有(you)(you)能(neng)量要求的(de)(de)(de)(de)合(he)成方(fang)法(fa)，以使(shi)其在(zai)最(zui)小能(neng)耗的(de)(de)(de)(de)情況下實現高(gao)產物(wu)(wu)產率，并因此實現低成本(ben)。

因此(ci)，本發明的(de)(de)一個目的(de)(de)是合(he)成能夠提供純(chun)形式的(de)(de)絲(si)氨醇(chun)吡咯(ge)而(er)不需(xu)任(ren)何進一步的(de)(de)從副產物中純(chun)化和分離階段的(de)(de)絲(si)氨醇(chun)吡咯(ge)的(de)(de)方法。

本(ben)發(fa)明的(de)另一個目的(de)是用(yong)于(yu)合成絲氨醇吡(bi)咯及(ji)其取代的(de)衍生物的(de)方法(fa)，所述方法(fa)能夠在沒有(you)有(you)機溶(rong)劑的(de)幫助下(xia)發(fa)揮作用(yong)，并因(yin)此沒有(you)需要處理(li)或丟棄的(de)任(ren)何廢棄產(chan)物，因(yin)此，結果(guo)是保護(hu)環(huan)境和人體(ti)健康的(de)方法(fa)。

發明的(de)(de)另(ling)一個目的(de)(de)是易于以有限的(de)(de)能耗和低操作成本實(shi)現的(de)(de)合成方(fang)法。

本發(fa)明的這些和(he)其它(ta)目(mu)的借(jie)助用(yong)于制備(bei)式(I)的化(hua)合物(wu)的方法來(lai)實現(xian)

其中R₁、R₂、R₃、R₄獨立地選自：氫、C₁-C₃₀烷基、C₂-C₃₀烯基、C₂-C₃₀炔基、C₂-C₃₀直鏈或支鏈烷基、芳基、烷基-芳基、C₂-C₃₀直鏈或支鏈烯基-芳基、C₂-C₃₀炔基芳基、雜環，

所述方法包括以下(xia)階段：

a)使式(II)的化合物

其中R₁、R₄獨立地選自：氫、C₁-C₃₀烷基、C₂-C₃₀烯基、C₂-C₃₀炔基、C₂-C₃₀直鏈或支鏈烷基、芳基、烷基-芳基、C₂-C₃₀直鏈或支鏈烯基-芳基、C₂-C₃₀炔基芳基、雜環，

并且R₅、R₆獨立地選自：氫、C₁-C₃₀烷基、C₂-C₃₀烯基、C₂-C₃₀炔基、C₂-C₃₀直鏈或支鏈烷基、芳基、烷基-芳基、C₂-C₃₀直鏈或支鏈烯基-芳基、C₂-C₃₀炔基芳基、雜環，

與式(III)的(de)化合物

在沒有任何溶劑和(he)/或有機稀釋劑的情況下反應，從(cong)而獲(huo)得式(IV)的中間體化合(he)物

其中R₁、R₂、R₃、R₄獨立地選自：氫、C₁-C₃₀烷基、C₂-C₃₀烯基、C₂-C₃₀炔基、C₂-C₃₀直鏈或支鏈烷基、芳基、烷基-芳基、C₂-C₃₀直鏈或支鏈烯基-芳基、C₂-C₃₀炔基芳基、雜環；

b)通(tong)過將反應混(hun)合物(wu)加(jia)熱至(zhi)100℃至(zhi)200℃的(de)溫度(du)持續1至(zhi)500分鐘的(de)時間，或通(tong)過添加(jia)碳(tan)同素(su)異形(xing)體或其(qi)衍(yan)生物(wu)，將式(IV)的(de)化(hua)合物(wu)轉化(hua)為式(I)的(de)化(hua)合物(wu)。

這借助(zhu)沒(mei)有任何(he)副(fu)產(chan)(chan)物(wu)的簡單反(fan)應產(chan)(chan)生化合物(wu)如絲氨醇(chun)吡(bi)咯或其取代的衍(yan)生物(wu)。

在(zai)根據本發明的(de)(de)方法中，在(zai)階段(duan)(a)優(you)選(xuan)使式(II)的(de)(de)化合(he)物與式(III)的(de)(de)化合(he)物反(fan)應，以在(zai)沒有任何(he)酸的(de)(de)情況下完成(cheng)。

這產(chan)生(sheng)具有高等級純度的化(hua)合物，其不需要進一步(bu)的純化(hua)步(bu)驟來去除(chu)可能影(ying)響所(suo)述化(hua)合物的未來用途的酸殘(can)留物。

在根據本發明的方法中，所述R₁、R₂、R₃和R₄優選地獨立地選自：氫、C₁-C₁₈烷基、C₂-C₁₈烯基、C₂-C₁₈炔基、C₂-C₁₈直鏈或支鏈烷基、芳基、烷基-芳基、C₂-C₁₈直鏈或支鏈烯基-芳基、C₂-C₁₈炔基芳基、雜環，并且所述R₅、R₆優選地獨立地選自：氫、C₁-C₁₈烷基、C₂-C₁₈烯基、C₂-C₁₈炔基、C₂-C₁₈直鏈或支鏈烷基、芳基、烷基-芳基、C₂-C₁₈直鏈或支鏈烯基-芳基、C₂-C₁₈炔基芳基、雜環。

在根據本發明的方法中，R₁、R₂、R₃和R₄更優選地選自：H、CH₃、CH₂CH₃、苯基，并且所述R₅、R₆更優選地獨立地選自：H、CH₃、CH₂CH₃。

在根據本發(fa)明(ming)的(de)(de)方法(fa)中(zhong)，碳同素異形體優選(xuan)地選(xuan)自：碳黑、富勒烯(xi)、單壁或多壁碳納米管(guan)、石(shi)墨烯(xi)、石(shi)墨烯(xi)層數為2至(zhi)10000的(de)(de)石(shi)墨。

在根據本發明的(de)方法中，提(ti)到的(de)碳同素異形體衍生物(wu)優選地(di)包含選自包含以下基(ji)團的(de)官能團：

-含氧的官能團(tuan)，優選羥基、環(huan)氧化物；

-含羰(tang)基的官(guan)能(neng)團，優(you)選醛、酮、羧酸；

-含氮(dan)(dan)原子的官能團(tuan)，優(you)選胺、酰胺、腈、重氮(dan)(dan)鹽、亞(ya)胺；

-含(han)硫(liu)原子的官(guan)能團(tuan)，優選硫(liu)化物、二硫(liu)化物、硫(liu)醇、砜、亞(ya)磺酸基和磺酸基。

因此(ci)能夠從(cong)多種底(di)物(wu)中選(xuan)擇還可以充(chong)當(dang)催化(hua)劑，并且能夠快速和有效獲得所需的(de)化(hua)合物(wu)的(de)底(di)物(wu)。

在根據(ju)本發明的方法中，碳同(tong)素(su)異形(xing)體衍生物(wu)優選氧化石墨(GO)。

在根(gen)據本發明的方法中，碳同素(su)異形體衍生(sheng)物(wu)優(you)選氧化石墨烯。

用于加熱(re)包含化(hua)合(he)(he)物(wu)(II)和化(hua)合(he)(he)物(wu)(III)的(de)反應(ying)混合(he)(he)物(wu)以(yi)獲(huo)得(de)根(gen)據本(ben)發明的(de)化(hua)合(he)(he)物(wu)(I)的(de)溫度優(you)選地為120℃至160℃，并且所述(shu)時(shi)間優(you)選地為30至80分(fen)鐘。這優(you)化(hua)了(le)最(zui)終(zhong)產物(wu)的(de)產率，同時(shi)降(jiang)低了(le)反應(ying)的(de)能耗。

本發(fa)明(ming)的(de)另一個目的(de)是獲得易(yi)于制(zhi)備的(de)穩定的(de)反應(ying)中間體，以使其(qi)可以有利(li)地(di)在(zai)完成制(zhi)備過程(cheng)之前沒(mei)有困(kun)難(nan)地(di)保存和儲存。

該目的通過(guo)式(IV)的化合物(wu)來實現

其中R₁、R₂、R₃、R₄獨立地選自：氫、C₁-C₃₀烷基、C₂-C₃₀烯基、C₂-C₃₀炔基、C₂-C₃₀直鏈或支鏈烷基、芳基、烷基-芳基、C₂-C₃₀直鏈或支鏈烯基-芳基、C₂-C₃₀炔基芳基、雜環，

所述式(IV)的化合物通過使(shi)式(II)的化合物

其中R₁、R₄獨立地選自：氫、C₁-C₃₀烷基、C₂-C₃₀烯基、C₂-C₃₀炔基、C₂-C₃₀直鏈或支鏈烷基、芳基、烷基-芳基、C₂-C₃₀直鏈或支鏈烯基-芳基、C₂-C₃₀炔基芳基、雜環，

并且R₅、R₆獨立地選自：氫、C₁-C₃₀烷基或C₂-C₃₀烯基、C₂-C₃₀炔基、C₂-C₃₀直鏈或支鏈烷基、芳基、烷基-芳基、C₂-C₃₀直鏈或支鏈烯基-芳基、C₂-C₃₀炔基芳基、雜環，

與式(shi)(III)的化合物

在沒(mei)有任(ren)何溶劑(ji)和/或稀釋劑(ji)和/或酸的(de)情況下反(fan)應來獲得。

這產生(sheng)可以(yi)被(bei)描述為穩定反應中(zhong)間體(ti)的化(hua)(hua)合(he)物(wu)，其(qi)(qi)易于(yu)儲(chu)存(cun)，以(yi)使(shi)其(qi)(qi)中(zhong)所述化(hua)(hua)合(he)物(wu)被(bei)轉化(hua)(hua)為式I的化(hua)(hua)合(he)物(wu)的階段可以(yi)在任何(he)時間完成。

如(ru)以上定義的(de)根據(ju)本發明的(de)用于制備式(I)的(de)化合物的(de)方法

包括第一階(jie)段(a)，其中(zhong)如(ru)以上定義(yi)的式(II)的化合(he)物(wu)或其保護(hu)的形式(IIa)，如(ru)縮醛、縮酮、亞(ya)胺、半縮酮、半縮醛、烯(xi)醇醚，

例如(ru)，二醛或(huo)二酮，與(yu)式(III)的化(hua)合物接觸并反應

所(suo)述式(III)的化合物即(ji)包含鍵合到(dao)兩個羥基的胺基的化合物，如絲(si)氨醇。

僅(jin)通過在室(shi)溫下(xia)(xia)物理混(hun)合兩(liang)種組分(fen)(I)和(he)(II)，使(shi)這(zhe)兩(liang)種組分(fen)在沒有溶(rong)劑或稀釋劑或化學物質(zhi)如酸的情(qing)況下(xia)(xia)接觸并(bing)反(fan)應。

根據本發明，術語酸用來指能夠將質子，即H⁺離(li)子釋放到能夠接受(shou)它們的、定義為堿(jian)的物質的物質。根據本發明，術語酸(suan)用來指(zhi)Broensted-Lowry酸(suan)。

化合(he)物(wu)(II)和(III)在室溫下以等摩爾量接觸。

該反應通過以10至1500rpm的速率混(hun)合(he)(II)和(III)30至600分鐘的時間簡單(dan)地(di)進(jin)行。

式(II)的化合(he)物與式(III)的化合(he)物的反應(ying)形成如以上定(ding)義(yi)的式(IV)的反應(ying)中間(jian)體

即，在室溫下非常穩定的具(ju)有三個稠環的化合物。

由于其穩定性，式(IV)的化合物可以(yi)有利地保存不(bu)同的時(shi)間(jian)，從而使反應的完成被推遲(chi)。

在其中式(shi)(shi)(II)的(de)(de)化(hua)合(he)物(wu)與式(shi)(shi)(III)的(de)(de)化(hua)合(he)物(wu)的(de)(de)反(fan)應(ying)導致式(shi)(shi)(IV)的(de)(de)化(hua)合(he)物(wu)的(de)(de)形成(cheng)的(de)(de)第(di)一階(jie)(jie)段(a)后，第(di)二(er)階(jie)(jie)段(b)涉及將包(bao)含化(hua)合(he)物(wu)(IV)的(de)(de)反(fan)應(ying)混合(he)物(wu)加熱到100℃至(zhi)200℃的(de)(de)溫(wen)度(du)持(chi)續1至(zhi)500分鐘的(de)(de)時間段，以使包(bao)含式(shi)(shi)(IV)的(de)(de)三環化(hua)合(he)物(wu)的(de)(de)三個(ge)環中的(de)(de)兩(liang)個(ge)被打開，從而獲得式(shi)(shi)(I)的(de)(de)化(hua)合(he)物(wu)。反(fan)應(ying)優選地在120℃至(zhi)160℃的(de)(de)溫(wen)度(du)下進(jin)行(xing)，以便提高反(fan)應(ying)產率(lv)并獲得具有更高純度(du)的(de)(de)產物(wu)。

根據反應混合物被加(jia)熱的溫度，完(wan)成轉化反應的壓(ya)力(li)優選地為1至12atm。

根據本發明的(de)方(fang)法的(de)階段(duan)b)可以任選地(di)使用碳(tan)同素異形體或(huo)其衍生物(wu)完成，而不需(xu)加熱(re)反應混合物(wu)。

碳同(tong)素異(yi)形(xing)體(ti)(ti)或其衍生物以與待合成(cheng)的(de)(de)化合物(I)(即，絲氨醇吡(bi)咯或其取代的(de)(de)衍生物之一)為1:1至10:1的(de)(de)比例以無需任(ren)何另(ling)外的(de)(de)步驟或反應階(jie)段的(de)(de)直接方(fang)式使用。將試(shi)劑添加到碳同(tong)素異(yi)形(xing)體(ti)(ti)中而不使用任(ren)何溶劑。供選擇(ze)地，可(ke)以制備(bei)包(bao)含碳同(tong)素異(yi)形(xing)體(ti)(ti)的(de)(de)懸浮液，添加試(shi)劑和環境友好的(de)(de)溶劑，如水(shui)、乙(yi)(yi)(yi)醇、異(yi)丙醇、丙酮或乙(yi)(yi)(yi)酸乙(yi)(yi)(yi)酯。在減壓(ya)下(xia)除(chu)去溶劑。

碳同素異(yi)形體選自包括以下的(de)組(zu)：碳黑、富勒烯(xi)、單壁(bi)或多(duo)壁(bi)碳納(na)米管、石墨(mo)烯(xi)、石墨(mo)烯(xi)層(ceng)數為(wei)2至10000的(de)石墨(mo)。單壁(bi)碳納(na)米管(SWCNT)具(ju)有2nm的(de)平(ping)均直徑并且長度為(wei)20nm至10微米。多(duo)壁(bi)碳納(na)米管(MWCNT)具(ju)有3至20nm的(de)平(ping)均直徑，并且長度為(wei)20nm至10微米，壁(bi)數量(liang)為(wei)2至20。

在根據本發明的(de)方法中(zhong)，提(ti)及(ji)的(de)碳同素異形(xing)體衍生物優選地為包含如以下所示的(de)那些(xie)官能團(tuan)的(de)這樣(yang)的(de)同素異形(xing)體：

-含氧的官能團(tuan)，例如(ru)羥基(ji)、環氧化物、包含羰基(ji)的基(ji)團(tuan)，如(ru)酸(suan)酐、醛、酮、羧酸(suan)；

-含氮(dan)原子的官能團，例(li)如胺、酰胺、腈(jing)、亞胺；

-含硫原子的官能團，例如硫化(hua)物(wu)、二硫化(hua)物(wu)、硫醇、砜(feng)、亞磺酸基和磺酸基。

氧(yang)化(hua)石(shi)墨(mo)(mo)是碳同素異形體衍生物(wu)的(de)具體實例：氧(yang)化(hua)石(shi)墨(mo)(mo)(GO)是可以(yi)通過石(shi)墨(mo)(mo)的(de)化(hua)學氧(yang)化(hua)獲(huo)得的(de)層狀(zhuang)材料。通過使用強礦物(wu)酸和氧(yang)化(hua)劑(ji)處(chu)理石(shi)墨(mo)(mo)來制(zhi)備GO，通常可以(yi)通過使用硫酸和硝酸的(de)混合物(wu)，使用氯化(hua)鉀處(chu)理石(shi)墨(mo)(mo)(Staudenmaier,L.Ber.Dtsch.Chem.Ges.1898,31,1481-1487)，或(huo)通過使用硝酸鈉、濃硫酸和高錳酸鉀的(de)混合物(wu)處(chu)理石(shi)墨(mo)(mo)(Hummers,W.S.；Offeman、R.E.J.Am.Chem.Soc.1958,80,1339)來制(zhi)備GO。GO由(you)包(bao)含賦予表(biao)面極性(xing)和強親水(shui)性(xing)的(de)官能團(tuan)的(de)氧(yang)化(hua)片層組成，如(ru)He,H.；Klinowski,J.；Forster,M.；Lerf,A.Chem.Phys.Lett.1998,287,53-56中所報導(dao)。這(zhe)些官能團(tuan)包(bao)括例如(ru)羥基、環氧(yang)化(hua)物(wu)、羰基。

當碳(tan)同(tong)(tong)素(su)(su)異形(xing)體或(huo)其(qi)衍(yan)(yan)生(sheng)物(wu)用于產生(sheng)化(hua)(hua)合物(wu)(I)的(de)合成反應中時，所述化(hua)(hua)合物(wu)(I)與碳(tan)同(tong)(tong)素(su)(su)異形(xing)體或(huo)其(qi)衍(yan)(yan)生(sheng)物(wu)形(xing)成穩(wen)定的(de)加合物(wu)。因此可(ke)以獲(huo)得由絲氨醇吡咯或(huo)其(qi)取代的(de)衍(yan)(yan)生(sheng)物(wu)賦予(yu)的(de)同(tong)(tong)素(su)(su)異形(xing)體的(de)特定官(guan)能化(hua)(hua)，其(qi)實現所謂的(de)碳(tan)黑的(de)更(geng)通用的(de)用途。

根據上述方法獲得的(de)(de)(de)式(I)的(de)(de)(de)化(hua)合物可(ke)以隨后使(shi)用典型的(de)(de)(de)分離方法如蒸餾(liu)或色譜(pu)法純化(hua)以從反應混合物中去除未(wei)反應的(de)(de)(de)試(shi)劑。蒸餾(liu)可(ke)以在大氣壓(ya)或減壓(ya)下進行，并且不使(shi)用特別(bie)高的(de)(de)(de)溫度(du)。可(ke)以使(shi)用硅膠作為(wei)固定相以及有機溶劑或溶劑的(de)(de)(de)混合物作為(wei)流動相進行柱(zhu)色譜(pu)。

根據本發明(ming)的(de)方法(fa)通過以下給出的(de)實施(shi)例進(jin)一(yi)步說明(ming)，所述(shu)實施(shi)例描述(shu)了(le)方法(fa)中的(de)操作(zuo)階段。

實施例

在實施例1-5中，式(shi)(shi)(IV)的(de)三環中間體(ti)化(hua)(hua)合物未經分離(li)，而是通過加熱直(zhi)接轉化(hua)(hua)成式(shi)(shi)(I)的(de)終產物。

實施例1-3

2-(2,5-二甲基(ji)-1-吡(bi)咯基(ji))-1,3-丙(bing)二醇的合成(cheng)

分子(zi)量：169.11a.m.u.

物(wu)理狀態(tai)：顏色為淡黃色的(de)粘性(xing)流體(ti)

實施例1

將114.1g(1.0mol)2,5-己二(er)酮和(he)91.1g(1.0mol)絲(si)氨醇置于配(pei)備有磁(ci)力攪(jiao)拌器的250mL單頸燒瓶中。在25℃下攪(jiao)拌混合物(wu)6小時，然后加(jia)熱到130℃持續7小時。

使用板作為粗(cu)反應(ying)產(chan)物(wu)的(de)(de)(de)容器浸沒在(zai)其中的(de)(de)(de)浴的(de)(de)(de)加(jia)熱元件，使用連接到機(ji)械(xie)真空泵(beng)的(de)(de)(de)玻璃克氏燒瓶在(zai)減壓(2mmHg)下在(zai)130℃下蒸(zheng)餾粗(cu)反應(ying)產(chan)物(wu)；產(chan)物(wu)是(shi)顏色為淡黃色的(de)(de)(de)粘性流體。

實施例2

將114.1g(1.0mol)2,5-己二(er)酮和91.1g(1.0mol)絲氨醇置于配(pei)備有磁力攪拌(ban)器的250mL單(dan)頸(jing)燒瓶中(zhong)。在130℃下(xia)攪拌(ban)混(hun)合物8小時。在減壓(ya)(2mmHg)下(xia)在130℃下(xia)蒸(zheng)餾粗反應產物，得到顏色為淡(dan)黃色的粘性流體(ti)。

實施例3

將114.1g(1.0mol)2,5-己二(er)酮和(he)91.1g(1.0mol)絲(si)氨醇置(zhi)于配備(bei)有磁力攪拌器的250mL單頸燒瓶(ping)中(zhong)。在150℃下攪拌混合物(wu)30分鐘。在減壓(2mmHg)下在130℃下蒸餾粗反應產物(wu)，得(de)到顏色(se)(se)為淡黃(huang)色(se)(se)的粘性流(liu)體。

實施例4

2-吡咯-1-基-1,3-丙二醇(chun)的合成

將1.32g 2,5-二甲氧基四氫呋喃(FW:132.16；d:1.02g/ml；10mmol)、1g絲氨醇(FW:91.11；11mmol)和50mL HCl 0.1N(5mmol)置于配備有磁力攪拌器的100ml單頸燒瓶中回流過夜。2,5-二甲氧基四氫呋喃是丁二醇的前體。在鹽酸的存在下，2,5-二甲氧基四氫呋喃被轉化為相應的醛。一旦反應完成，通過添加NaHCO₃將溶液(ye)的pH調(diao)節至中性(xing)，并且使(shi)(shi)用旋轉蒸(zheng)發(fa)儀從反應混合物中去除(chu)溶劑(ji)。使(shi)(shi)用乙酸(suan)乙酯洗提殘留物數次以萃取反應產物，隨后(hou)通過柱色譜(pu)純化，使(shi)(shi)用硅膠作為固定相，乙酸(suan)乙酯作為流動相。

實施例5

2-(2,5-二苯基-1-吡咯基)-1,3-丙(bing)二醇的合成(cheng)

分子量：293.36a.m.u.

物理狀態：顏(yan)色為(wei)淡(dan)黃色的(de)粘(zhan)性流體。

將(jiang)2.38g 2,5-二苯基-2,5-丁二酮(10mmol)和2.73g絲氨醇(30mmol)置于配備有(you)磁力攪拌器的(de)10ml單頸燒瓶中。將(jiang)混合(he)(he)物(wu)加熱(re)至130℃持續24小時，然(ran)后(hou)冷卻并(bing)使用(yong)20mL乙(yi)(yi)(yi)酸(suan)乙(yi)(yi)(yi)酯(zhi)洗(xi)提，劇烈振搖得到(dao)的(de)非均相混合(he)(he)物(wu)10分(fen)鐘。靜(jing)置，然(ran)后(hou)分(fen)離上層相，并(bing)使用(yong)另外(wai)10mL乙(yi)(yi)(yi)酸(suan)乙(yi)(yi)(yi)酯(zhi)洗(xi)提在未反應(ying)的(de)絲氨醇中富含(han)的(de)粘性(xing)殘留物(wu)，并(bing)重復(fu)前一步驟。合(he)(he)并(bing)乙(yi)(yi)(yi)酸(suan)乙(yi)(yi)(yi)酯(zhi)的(de)萃取(qu)液，減壓除去溶(rong)劑，然(ran)后(hou)按照實施(shi)例4對殘留物(wu)進行色譜分(fen)離，例外(wai)是洗(xi)脫(tuo)液混合(he)(he)物(wu)是己烷/乙(yi)(yi)(yi)酸(suan)乙(yi)(yi)(yi)酯(zhi)＝9/1。

實施例6

式(IV)的(de)(de)反應中間體的(de)(de)合(he)(he)成(cheng)，特別是下式的(de)(de)三環化合(he)(he)物的(de)(de)合(he)(he)成(cheng)：

4a,6a-二(er)(er)甲基-六氫-1,4-二(er)(er)氧雜-6b-氮雜環戊二(er)(er)烯(xi)并[cd]并環戊二(er)(er)烯(xi)的合成

將114.1g(1.0mol)2,5-己二(er)(er)(er)酮和91.1g(1.0mol)絲(si)氨醇置于配備有磁力攪拌器的(de)250mL單頸燒瓶中。在(zai)25℃下(xia)攪拌混合物6小時，然后在(zai)減壓(2mmHg)下(xia)在(zai)80℃下(xia)蒸(zheng)餾(liu)，得到(dao)液(ye)體，確定為4a,6a-二(er)(er)(er)甲基-六氫-1,4-二(er)(er)(er)氧雜(za)(za)-6b-氮(dan)雜(za)(za)環(huan)戊二(er)(er)(er)烯并(bing)[cd]并(bing)環(huan)戊二(er)(er)(er)烯。

以下實施(shi)例7-10說明(ming)了根據本發明(ming)的(de)方法，其(qi)中使(shi)用(yong)包含碳同素異形(xing)體的(de)催化體系完成(cheng)第二階段(b)。

實施例7-9.2-(2,5-二甲基-1-吡咯基)-1,3-丙二醇的合成

實施例7–使用負載在作為碳同素異形體的MWCNT上的試劑合成

使用的多壁碳納米管(MWCNT)為NANOCYL^TM Inc的NC7000系列。它們按照供應商交付的狀態使用。室溫下將0.200g MWCNT，然后將0.084g絲氨醇(0.922mmol)和最后將0.105g 2,5-己二酮(0.922mmol)置于50mL燒瓶中。燒瓶配備有磁力攪拌器。在150℃的溫度下緩慢旋轉混合物120min。然后將反應混合物冷卻至室溫。將固體樣品放置在試管中。在室溫下添加氘代水(D₂O)。室溫下手動振搖試管2分鐘。通過PTFE 0.2微米濾器過濾試管中容納的懸浮液。通過濾器的液體是無色的。該液體可以通過光譜¹H-NMR分析。在通過(guo)光(guang)譜NMR定量(liang)分析的液體中確定的化合物2-(2,5-二甲基-1-吡咯基)-1,3-丙(bing)二醇的含量(liang)為82％mol/mol。

實施例8–使用負載在作為碳同素異形體的石墨上的試劑合成

使用的石墨是購自Asbury Graphite Mills Inc.的合成石墨8427，最小碳含量為99.8重量％并且表面積為330m²/g。

室溫下將0.200g石墨，然后將0.084g絲氨醇(0.922mmol)和最后將0.105g 2,5-己二酮(0.922mmol)置于50mL燒瓶中。燒瓶配備有磁力攪拌器。在150℃的溫度下緩慢旋轉混合物120min。然后將反應混合物冷卻至室溫。將固體樣品放置在試管中。在室溫下添加氘代水(D₂O)。室溫下手動振搖試管2分鐘。通過PTFE 0.2微米濾器過濾試管中容納的懸浮液。通過濾器的液體是無色的。該液體可以通過光譜¹H-NMR分析。

實施例9–使用負載在氧化石墨上的試劑合成

使用的石墨是購自Asbury Graphite Mills Inc.的合成石墨8427，最小碳含量為99.8重量％并且表面積為330m²/g。

氧化(hua)石墨按(an)照M.Galimberti,V.Cipolletti,M.Mauro,L.Conzatti,“Nanocomposites of Poly(1,4-cis-Isoprene)with Graphite Oxide Intercalation Compounds”,Macromol.Chem.Phys.214(17)(2013)1931–1939中所(suo)報導(dao)的制備。

將0.5g氧化石墨、0.500g絲氨醇(0.0055mol)、628mg 2,5-己二酮(0.0055mol)依次置于10ml燒瓶中。室溫下攪拌混合物60分鐘。然后添加水(5ml)并在室溫下攪拌3小時。使用乙酸乙酯作為洗脫劑，在硅膠上過濾得到的混合物。通過在減壓下去除溶劑分離濾液。產物是顏色為淡黃色的粘性流體，可以通過光譜¹H-NMR對其進行分析。

實施例11.使用負載在氧化石墨上的試劑合成2-(吡咯-1-基)-1,3-丙二醇

使用的石墨是購自Asbury Graphite Mills Inc.的合成石墨8427，最小碳含量為99.8重量％并且表面積為330m²/g。

氧化石墨按照(zhao)M.Galimberti,V.Cipolletti,M.Mauro,L.Conzatti,“Nanocomposites of Poly(1,4-cis-Isoprene)with Graphite Oxide Intercalation Compounds”,Macromol.Chem.Phys.214(17)(2013)1931–1939中(zhong)所報導的制備(bei)。

室溫下將0.5g氧化石墨、0.500g絲氨醇(0.0055mol)、727mg 2,5-二甲氧基四氫呋喃(0.0055mol)依次置于10ml燒瓶中。室溫下攪拌混合物60分鐘。在該間隔后，添加5mL水并攪拌3小時。使用乙酸乙酯作為洗脫劑，在硅膠上過濾得到的混合物。通過在減壓下去除溶劑分離濾液。產物是顏色為淡黃色的粘性流體，可以通過光譜¹H-NMR對其進行分析。記錄(lu)的(de)光譜僅確定化(hua)合(he)物2-(吡咯(ge)-1-基)-1,3-丙二醇。