專利名稱：哌嗪酮并氮雜環化合物及合成方法
技術領域：
本發明屬于有機化合物領域，尤其涉及哌嗪酮并氮雜環化合物及合成方法。 咪唑啉化合物是一類在醫藥上廣泛使用的作用于腎上腺素類受體的藥物，并且 有很好的治療效果。(J.Med. Chem. 1992,750-755 ;J. Med. Chem. 2002,3356-3365 ;J. Med. Chem. 2004,915-927 ;J. Med. Chem. 2007,3964-3968)在一篇1987年的前蘇聯專利中(專利 號SU1502572)，發明人經兩步合成了一種具有哌嗪并咪唑化合物，并指出該類化合物有較 好的生物活性。哌嗪酮并六氫嘧啶類化合物也是具有生物活性的化合物，并且常用來作為 肽模擬物。(Tetrahedron Lett. 2008,2316-2319)但是，在哌嗪酮并氮雜環化合物及合成方 法研究方面的資料還很少。 另外，由于該類化合物與傳統噁唑啉類配體結構的相似性，并且具有更易進行電 子效應調節等優點，近年來該類化合物受到了很多化學家的關注，該類配體已經廣泛地 應用在環丙烷化、Suzuki偶聯反應、分子內不對稱Heck反應、Diels-Alder反應、烯丙基 烷基化、不對稱氫化、不對稱環氧化、不對稱氫轉移、二醇的不對稱酰基化、Henry反應和 Fridel-Crafts反應中，并且在一些情況下優于傳統的噁唑啉類配體。(Org. Lett. ，2005， 3393-3396 ;Angew.Chem. Int. Ed. 2006,5694—5698;Chem. Eur. J. 2007，1863—1871 ;Adv. Synth.Catal. 2008，1443-1448) 關于手性咪唑啉化合物的合成方法近年來一直是化學家們研究的熱點問題 (J. Org. Chem. 2002， 3919-3922 ;Adv. Synth. Catal. 2009， 489-519)。而關于哌嗪酮并咪 唑啉類化合物的合成方法卻鮮有文獻報道，(僅一例非手性，且難以分離Bioconjugate Chem. 1992,108-117)因此，以簡單方法合成該類化合物有非常重要的理論與現實意義。

發明內容
為了解決哌嗪酮類化合物的開發問題，本發明的目的是提供一種新的哌嗪酮并氮 雜環化合物。 本發明的另一個目的是提供一種哌嗪酮并氮雜環化合物的合成方法。
本發明的技術方案是以下述方式實現的 —種哌嗪酮并氮雜環化合物，包括哌嗪酮并咪唑啉化合物或哌嗪酮并四氫嘧啶化
合物，哌嗪酮并咪唑啉結構式為通式l，哌嗪酮并四氫嘧啶為通式2 :
背景技術：
<formula>formula see original document page 3</formula> 通式1 其中R1為Ts、Cbz或Boc ;
通式2
R2為H、苯基或R2-R2為(CH2)4。
上述化合物的合成方法為 上述合成哌嗪酮并氮雜環化合物的方法，以亞氨基二乙腈為起始原料，首先需對 亞氨基的氮氫進行保護生成NH保護的亞氨基二乙腈，然后冰浴下在乙醚中通入干燥的氯 化氫氣體至溶液飽和，冰浴下繼續反應至少10小時，氮氣保護下抽濾，加乙醚洗，得亞胺酸 酯鹽酸鹽；然后亞胺酸酯鹽酸鹽與乙二胺及其衍生物在二氯甲烷中回流反應24-72小時， 用飽和碳酸氫鈉溶液洗，二氯甲烷萃取，干燥，濃縮，色譜分離得哌嗪酮并咪唑啉化合物，
乙二胺及其衍生物與NH保護的亞氨基二乙腈的摩爾用量為
乙二胺及其衍生物NH保護的亞氨基二乙腈二 1-3 : 1。
上述化合物的合成方法還可以是 以亞氨基二乙腈為起始原料，首先需對亞氨基的氮氫進行保護生成NH保護的亞 氨基二乙腈，然后冰浴下在乙醚中通入干燥的氯化氫氣體至溶液飽和，冰浴下繼續反應至 少10小時，氮氣保護下抽濾，加乙醚洗，得亞胺酸酯鹽酸鹽；然后亞胺酸酯鹽酸鹽與丙二胺 在二氯甲烷中回流反應24-72小時，用飽和碳酸氫鈉溶液洗，二氯甲烷萃取，干燥，濃縮，色 譜分離得哌嗪酮并四氫嘧啶化合物； 丙二胺與NH保護的亞氨基二乙腈的摩爾用量為
丙二胺NH保護的亞氨基二乙腈二 1-3 : 1。 所述的回流反應24-72小時后，加入三乙胺使溶液澄清，用飽和碳酸氫鈉溶液洗， 二氯甲烷萃取，干燥，濃縮，色譜分離得哌嗪酮并四氫嘧啶化合物。
所述的保護基團為Ts， Cbz或Boc。 乙二胺及其衍生物為乙二胺、環己二胺、(lR，2R)-l，2-環己二胺、(1S，2S)-1， 2-環己二胺、l，2-二苯基乙二胺、(lR，2R)-l，2-二苯基乙二胺或(lS，2S)-l，2-二苯基乙 二胺； 哌嗪酮并咪唑啉化合物與哌嗪酮并四氫嘧啶氮雜環化合物的色譜分離展開劑為
丙酮和二氯甲烷或乙酸乙酯和石油醚。我們在實驗中發現了一種簡單地通過一步反應合成
哌嗪酮并氮雜環的新方法，該方法可以極大地縮短該類化合物的合成路線，從而降低合成
該類化合物的成本，本專利的積極目的在于提供一種哌嗪酮并咪唑啉與哌嗪酮并四氫嘧啶
氮雜環化合物及合成方法。 本發明的積極效果是 提供了一類新的哌嗪酮并氮雜環化合物，該類化合物簡單地通過一步反應合成， 這樣可以大大減短合成路線，節約合成該類化合物的成本。咪唑啉類化合物是一類在醫 藥上廣泛使用的雜環類化合物，此合成方法將方便哌嗪酮并氮雜環類化合物在醫藥上的應 用。另外，該類化合物中的手性哌嗪酮并咪唑啉也可作為手性配體用于不對稱催化反應中， 哌嗪酮并六氫嘧啶類化合物也是具有生物活性的化合物，并且常用來作為肽模擬物。
具體實施例方式
下一步結合實例進一步描述該發明 本實驗中使用的N， N- 二氰甲基-4-甲基苯磺酰胺按照文獻方法合成(J. Chem. Soc. ， Perkin Trans. 2， 1997,2073-2081)。
具體方法是在12mL妣啶中加入TsCl4. 98g(26. lmmol)，攪拌使溶解，冰浴冷卻至0°C ，緩慢滴加亞氨基二乙腈2. 25g(23. 7mmol) 的15mL吡啶溶液，在0°C反應2h，室溫反應2h，向溶液中加入40g冰，劇烈攪拌過夜，過濾 得灰白色沉淀，用50mL水洗，20mL乙醇洗，20mL乙醚洗，干燥得產品4. 98g，產率84.4X。 M.p. :99 。C，1！1 NMR (400MHz， CDC13) : S 2. 47 (s， 3H) ， 4. 30 (s， 4H) ， 7. 42 (d， J = 8. 1Hz)， 7. 74(d， J = 8. 1Hz，2H) ;MS(m/z， ESI+) :272(M+Na)。 實例1 :哌嗪酮并乙二胺咪唑啉化合物的合成在50mL三口燒瓶中加入N， N_ 二氰 甲基-4-甲基苯磺酰胺0. 75g(3mmo1)，加入10mL的無水乙醚，2mL的無水甲醇，攪拌，冰浴 冷卻下通入干燥的HC1氣體，直到溶液飽和(約需一小時)，冰浴下繼續反應10小時，抽濾， 用乙醚洗得灰白色固體。 在50mL三口燒瓶中加入制得的固體，加入25mL二氯甲烷，氮氣保護下加入乙二胺 0. 4mL (6mmo1 ， 2倍量)，室溫反應lh，轉為回流反應24h，停止回流，加入2mL Et3N， 25mL飽和 NaHC03溶液，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取兩次，每次25mL，合并有機相，無水硫酸鈉干 燥，蒸去二氯甲烷，大板分離得產品336mg (展開劑丙酮/ 二氯甲烷=1/1)，產率38. 4% 。 M.p. :139 。C， IR(KBr) :v3433，3120，2976，2924，1696，1660，1402，1372，1344，1269，1166， 986， 927， 885， 807， 711cm—1 一H NMR(400MHz， CDC13) : S 2. 43 (s， 3H) ， 3. 31 (t， J = 9. 0Hz， 2H)， 3. 70(t， J = 9. 0Hz，2H) ，4. 05(s，2H) ，4. 29(s，2H) ，7. 34(d， J = 8. 0Hz，2H) ，7. 68(d， J = 8.0Hz，2H) ;13C NMR(100MHz， CDC13) : S 21. 5， 42. 0， 44. 0， 48. 9， 53. 5， 127. 7， 129. 9， 133. 0， 144. 8， 152. 0， 162. 5. MS (m/z， ESI+) :294(M+H)。 實例2 :哌嗪酮并環己二胺咪唑啉化合物的合成在50mL三口燒瓶中加入N，N-二 氰甲基-4-甲基苯磺酰胺0. 75g(3mmo1)，加入10mL的無水乙醚，2mL的無水甲醇，攪拌，冰 浴冷卻下通入干燥的HC1氣體，直到溶液飽和(約需一小時)，冰浴下繼續反應12小時，抽 濾，用乙醚洗得灰白色固體。 在50mL三口燒瓶中加入制得的固體，加入25mL二氯甲烷，氮氣保護下加入(S， S) -1 ， 2-環己二胺0. 68g (6mmo1 ， 2倍量)，室溫反應lh，轉為回流反應72h，停止回流，加入 2mL Et3N， 25mL飽和NaHC03溶液，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取兩次，每次25mL，合并有 機相，無水硫酸鈉干燥，蒸去二氯甲烷，大板分離得產品117mg(展開劑丙酮/二氯甲烷= 1/5)，產率11. 3%。 M.p. :130-132。C， IR(KBr) :v3434， 3135， 2937， 2958， 1700， 1636， 1403， 1361， 1316， 1256， 1168，953，813，745，694cm—1 ,H NMR(400MHz， CDC13) : S 1. 14—1. 22 (m， 2H) ， 1. 24-1. 30 (m， 2H) ， 1. 77-1. 84 (m， 2H) ， 2. 24-2. 26 (m， 1H) ， 2. 45 (s， 3H) ， 2. 56-2. 62 (m， 2H) ， 2. 68-2. 74 (m， 1H) ， 3. 97 (d， J = 17. 9Hz， 1H) ， 4. 17 (d， J = 18. 0Hz， 2H) ， 4. 39 (d， J = 17. 2Hz，lH)，7. 34(d， J = 8. 2Hz， 2H) ， 7. 69 (d， J = 8.2Hz，2H) ;13C NMR(100MHz， CDC13): S 21. 5，24. 4,25. 3,29. 7,30. 2，44. 2，49. 4,60. 4，64. 9， 127，7， 130. 1， 133. 4， 144. 6， 153. 6， 164. 6.MS(m/z， ESI+) :348(M+H)。 實例3 :哌嗪酮并1，2-二苯基二胺咪唑啉化合物的合成在50mL三口燒瓶中加入 N， N-二氰甲基-4-甲基苯磺酰胺O. 75g(3mmol)，加入10mL的無水乙醚，2mL的無水甲醇， 攪拌，冰浴冷卻下通入干燥的HC1氣體，直到溶液飽和(約需一小時)，冰浴下繼續反應12 小時，抽濾，用乙醚洗得灰白色固體。 在50mL三口燒瓶中加入制得的固體，加入25mL二氯甲烷，氮氣保護下加入(S， S) -1， 2- 二苯基二胺0. 64g (3mmo1， 1倍量)，室溫反應lh，轉為回流反應48h，停止回流，加入2mL Et3N， 25mL飽和NaHC03溶液，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取兩次，每次25mL，合 并有機相，無水硫酸鈉干燥，蒸去二氯甲烷，大板分離得產品390mg(展開劑乙酸乙酯/石 油醚=1/2)，產率29. 2%。 M.p. :79-83°C， IR(KBr) :v3431， 1708， 1661， 1494， 1352， 1357， 1165， 1090， 1027，948，816，759，700cm—1 ,H NMR(400MHz， CDC13) : S 2. 43 (s， 3H) ， 3. 89 (d， J =17. 2Hz， 1H) ，4. 07 (d， J = 17. 2Hz， 1H) ，4. 32 (d， J = 16. 5Hz， 1H) ，4. 50 (d， J = 16. 5Hz， 1H) ， 4. 82 (d， J = 6. 3Hz ， 1H) ， 5. 04 (d， J = 6. 3Hz ， 1H) ， 7. 08-7. 11 (m， 4H) ， 7. 30-7. 36 (m， 8H)， 7.73(d， J = 8.2Hz，2H) ;13C NMR(lOOMHz， CDC13) : S 21. 6， 44. 0， 49. 0， 67. 3， 78. 5， 126. 0， 126. 1， 127. 8， 128. 0， 128. 3， 128. 9， 129. 1， 130. 3， 132. 6， 139. 4， 140. 6， 145. 0， 152. 7， 162. 4. MS(m/z， ESI+) :468(M+Na)。 實例4 :哌嗪酮并四氫嘧啶化合物的合成在50mL三口燒瓶中加入N， N_ 二氰甲 基-4-甲基苯磺酰胺0. 75g(3mmo1)，加入10mL的無水乙醚，2mL的無水甲醇，攪拌，冰浴冷 卻下通入干燥的HC1氣體，直到溶液飽和(約需一小時)，冰浴下繼續反應15小時，抽濾，用 乙醚洗得灰白色固體。 在50mL三口燒瓶中加入制得的固體，加入25mL二氯甲烷，氮氣保護下加入丙二 胺0. 75mL (9mrno1， 3倍量)，室溫反應lh，轉為回流反應48h，停止回流，加入2mL Et3N， 25mL 飽和NaHC03溶液，分出有機相，水相用二氯甲烷萃取兩次，每次25mL，合并有機相，無水硫 酸鈉干燥，蒸去二氯甲烷，大板分離得產品40mg(展開劑丙酮/二氯甲烷二 1/5)，產率 4.3%。 M.p. :110-112°C， IR(KBr) :v3438， 2923， 2853， 1686， 1649， 1386， 1348， 1295， 1262， 1166， 1092， 796， 693， 663cm—1 ,H畫R(400MHz， CDC13) :1. 57-1. 63 (m， 2H) ， 2. 44(s，3H)， 3. 28-3. 33 (m， 4H) ， 4. 07 (s， 2H) ， 4. 10 (s， 2H) ， 7. 34 (d， 2H， J = 8. 1Hz) ， 7. 69 (d， J = 8. lHz， 2H) ; S 13C NMR(lOOMHz， CDC13) : S 20. 0，21. 5， 38. 8， 44. 3， 48. 9， 49. 6， 127. 9， 129. 9， 133. 1， 144.6,145. 1，164. 2. MS(m/z，ESI+) :308(M+H)。
權利要求
一種哌嗪酮并氮雜環化合物，包括哌嗪酮并咪唑啉化合物或哌嗪酮并四氫嘧啶化合物，哌嗪酮并咪唑啉化合物結構式為通式1，哌嗪酮并四氫嘧啶化合物為通式2通式1通式2其中R1為Ts、Cbz或Boc；R2為H、苯基或R2-R2為(CH2)4。F20C00011.tif
2. —種合成哌嗪酮并氮雜環化合物的方法，以亞氨基二乙腈為起始原料，首先需對亞 氨基的氮氫進行保護生成NH保護的亞氨基二乙腈，然后冰浴下在乙醚中通入干燥的氯化 氫氣體至溶液飽和，冰浴下繼續反應10小時以上，氮氣保護下抽濾，加乙醚洗，得亞胺酸酯 鹽酸鹽；然后亞胺酸酯鹽酸鹽與乙二胺及其衍生物在二氯甲烷中回流反應24-72小時，用 飽和碳酸氫鈉溶液洗，二氯甲烷萃取，干燥，濃縮，色譜分離得哌嗪酮并咪唑啉化合物，乙二胺及其衍生物與NH保護的亞氨基二乙腈的摩爾用量為 乙二胺及其衍生物朋保護的亞氨基二乙腈=1-3 : 1。
3. —種合成哌嗪酮并氮雜環化合物的方法，以亞氨基二乙腈為起始原料，首先需對亞 氨基的氮氫進行保護生成NH保護的亞氨基二乙腈，然后冰浴下在乙醚中通入干燥的氯化 氫氣體至溶液飽和，冰浴下繼續反應10小時以上，氮氣保護下抽濾，加乙醚洗，得亞胺酸酯 鹽酸鹽；然后亞胺酸酯鹽酸鹽與丙二胺在二氯甲烷中回流反應24-72小時，用飽和碳酸氫 鈉溶液洗，二氯甲烷萃取，干燥，濃縮，色譜分離得哌嗪酮并四氫嘧啶化合物；丙二胺與NH保護的亞氨基二乙腈的摩爾用量為 丙二胺NH保護的亞氨基二乙腈二 1-3 : 1。
4. 如權利2或3所述的合成哌嗪酮并氮雜環化合物的方法，其特征在于所述的回流 反應24-72小時后，加入三乙胺使溶液澄清，用飽和碳酸氫鈉溶液洗，二氯甲烷萃取，干燥， 濃縮，色譜分離得哌嗪酮并四氫嘧啶化合物。
5. 如權利2或3所述的合成哌嗪酮并氮雜環化合物的方法，其特征在于所述的保護 基團為Ts， Cbz或Boc。
6. 如權利2所述的合成哌嗪酮并氮雜環化合物的方法，其特征在于乙二胺及其衍生 物為乙二胺、環己二胺、(lR，2R)-l，2-環己二胺、(lS，2S)-l，2-環己二胺、l，2-二苯基乙 二胺、(lR，2R)-l，2-二苯基乙二胺或(lS，2S)-l，2-二苯基乙二胺。
7. 如權利2或3所述的合成哌嗪酮并氮雜環化合物的方法，其特征在于哌嗪酮并咪 唑啉化合物與哌嗪酮并四氫嘧啶氮雜環化合物的色譜分離展開劑為丙酮和二氯甲烷或乙 酸乙酯和石油醚。
全文摘要
本發明公開了下述通式的哌嗪酮并氮雜環化合物及合成方法，通式1通式2其中R1為Ts、Cbz或Boc；R2為H、苯基或R2-R2為(CH2)4。合成方法為以亞氨基二乙腈為起始原料，對亞氨基的氮氫進行保護，產品在冰浴下、乙醚中通入氯化氫氣體至溶液飽和反應至少10小時，氮氣保護下抽濾，加乙醚洗得亞胺酸酯鹽酸鹽；然后產品與乙二胺及其衍生物或丙二胺在二氯甲烷中回流反應24-72小時，用飽和碳酸氫鈉溶液洗，二氯甲烷萃取，干燥，濃縮，色譜分離制得，該類化合物合成方法簡單，成本降低。該類化合物及合成方法將方便其在醫藥和生物上的應用。另外，該類化合物中的手性哌嗪酮并咪唑啉也可作為手性配體用于不對稱催化反應中。
文檔編號C07D487/04GK101735223SQ20101003010
公開日2010年6月16日 申請日期2010年1月5日 優先權日2010年1月5日
發明者宋毛平, 王濤, 賈敏強, 趙雪梅, 郝新奇, 龔軍芳 申請人:鄭州大學