專利名稱：L-或d-氨基酸合鉑配位體、制備方法及其用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一系列鉑化合物，具體地說是涉及一系列氨基酸合鉑配位體、制備方法及其應用。
背景技術：
美國密西根州立大學的樂森柏格(Rosenberg)于1967年發現順鉑(Cisplatin)有抗癌活性。順鉑于1969年應用于臨床。在美國和加拿大的癌癥治療藥物中，順鉑在食道癌、非小細胞肺癌等18種癌癥中被推薦為首選藥物，另外在其它許多癌癥治療中還作為次選藥物。在中國的多種癌癥治療中，順鉑也都作為首選藥物參加治療。1995年世界衛生組織(WHO)對世界上近百種抗癌藥物進行調查，順鉑的療效和市場評價得分均位列癌藥物的前茅。
順鉑的成就極大地鼓舞了各國學者去研究更好、更有效的新藥，如卡鉑(Carboplatin)。卡鉑是美國和英國合作開發的第二代鉑族抗癌藥物。臨床試驗表明，對順鉑有反應的腫瘤，使用卡鉑同樣有效。并且，由于卡鉑的毒性低，在西方國家中卡鉑更易被患者接受。卡鉑已作為非小細胞肺癌、肝胚細胞瘤等5種癌癥的首選聯合治療藥物，還可作為膀胱癌、子宮頸癌等8種癌癥的次選治療藥物。
順鉑和炭鉑都是通過和腫瘤細胞的核酸結合，阻止其復制，進而達到減緩癌細胞的增長。但是順鉑和炭鉑對癌細胞沒有選擇性。人體內任何可增長的細胞都會被炭鉑和順鉑所阻止。這也是炭鉑和順鉑產生副作用的重要原因。
順鉑和炭鉑都是化學合成藥物，即傳統上所稱的西藥。為了降低這類抗癌藥物的毒性，本發明采用了生物學的原理，制備了一系列的具有生命物質特征的鉑類配位體。
發明內容
本發明的目的在于彌補現有技術中的不足之處，而提供制備簡便、毒性小的合鉑配位體、制備方法及其用途。
本發明的目的可以通過如下措施來實現L-或D-氨基酸鉑配位體為通式1化合物
通式1其中*代表L-或D-氨基酸光學中心。R代表甘氨酸、絲氨酸、纈氨酸、亮氨酸、蘇氨酸、谷氨酸、精氨酸、賴氨酸、酪氨基酸、丙氨酸、組氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸和色氨酸的的側鏈。
L-或D-通式1化合物的制備方法把2摩爾的L-氨基酸或D-氨基酸和1摩爾的四氯合鉑酸鉀分別溶于水，混合后攪拌，控制溫度在18-57℃，pH3.5-5.5，反應6-12小時后，加0.5-1.5倍體積的95％的乙醇，在5-23℃放置，即得本發明針狀晶體產品。
反應式如下 L-或D-氨基酸合鉑配位體用于治人卵巢癌細胞、小細胞肺癌腫瘤細胞疾病。
本發明相比現有技術具有如下優點本發明的氨基酸合鉑配位體在微酸性pH6.5時的抗癌活性大于在中性環境pH7.4中性的活性，說明本發明較順鉑對腫瘤具有選擇殺傷性。
具體實施方法下面列舉18個實施例，對本發明加以進一步說明，但本發明不只限于這些實施例。
實施例1二[L-甘氨酸]合鉑的制備。將150毫克的L-甘氨酸溶入40毫升水中，將415毫克的四氯合鉑酸鉀溶入20毫升的水中。然后，將兩個溶液混合，加熱至55-57℃。30分鐘后，加4毫升0.1摩爾的氫氧化鈉溶液，混和均勻，繼續在55-57℃保溫。60分鐘后加3毫升0.1摩爾的氫氧化鈉，繼續在55-57℃保溫；90分鐘和120分鐘后，分別加入2毫升0.1摩爾的氫氧化鈉，pH3.5-5.5，繼續在同樣溫度保溫。180分鐘后，減壓濃縮至35毫升之后，將溫度降至23℃。加入25毫升的95％7醇，即得到二[L-甘氨酸]合鉑結晶。
實施例2二[L-絲氨酸]合鉑的制備。將220毫克的L-絲氨酸溶入50毫升水中，將415毫克的四氯合鉑酸鉀溶入20毫升的水中。按實施例1方法進行制備，得結晶。
實施例3二[L-纈氨酸]合鉑的制備。將234毫克的L-纈氨酸溶入70毫升水中，將415毫克的四氯合鉑酸鉀溶入20毫升的水中。按實施例1方法進行制備，得二[L-纈氨酸]合鉑結晶。
實施例4二[L-亮氨酸]合鉑的制備。將262毫克的L-亮氨酸溶入100毫升水中，將415毫克的四氯合鉑酸鉀溶入20毫升的水中。按實施例1方法進行制備，取結晶。
實施例5二[L-蘇氨酸]合鉑的制備。將239毫克的L-蘇氨酸溶入70毫升水中，將415毫克的四氯合鉑酸鉀溶入20毫升的水中。按實施例1方法制備，得二[L-蘇氨酸]合鉑結晶。
實施例6二[L-谷氨酸]合鉑的制備。將340毫克的L-谷氨酸溶入20毫升水中，將415毫克的四氯合鉑酸鉀溶入20毫升的水中。按實施例1方法制備，得二[L-谷氨酸]合鉑結晶。
實施例7二[L-精氨酸]合鉑的制備。將348毫克的L-精氨酸溶入20毫升水中，將415毫克的四氯合鉑酸鉀溶入20毫升的水中。按實施例1方法制備，得二[L-精氨酸]合鉑結晶。
實施例8二[L-賴氨酸]合鉑的制備。將300毫克的L-賴氨酸溶入20毫升水中，將415毫克的四氯合鉑酸鉀溶入20毫升的水中。按實施例1方法制備，得二[L-賴氨酸]合鉑結晶。
實施例9二[L-酪氨酸]合鉑的制備。將362毫克的L-酪氨酸溶入60毫升水中，將415毫克的四氯合鉑酸鉀溶入20毫升的水中。按實施例1方法制備，得結晶。
實施例10二[L-組氨酸]合鉑的制備。將310毫克的L-組氨酸溶入80毫升水中，將415毫克的四氯合鉑酸鉀溶入20毫升的水中。按實施例1方法制備，得結晶。
實施例11二[L-異亮氨酸]合鉑的制備。將262毫克的L-異亮氨酸溶入250毫升水中，將415毫克的四氯合鉑酸鉀溶入20毫升的水中。按實施例1方法制備，得結晶。
實施例12二[L-苯丙氨酸]合鉑的制備。將330毫克的L-苯丙氨酸溶入100毫升水中，將415毫克的四氯合鉑酸鉀溶入20毫升的水中。按實施例1方法制備，得結晶。
實施例13二[L-色氨酸]合鉑的制備。將362毫克的L-色氨酸溶入250毫升水中，將415毫克的四氯合鉑酸鉀溶入20毫升的水中。按實施例1方法制備，得結晶。
實施例14二[D-丙氨酸]合鉑的制備。將89毫克的D-丙氨酸溶入20毫升水中，將207毫克的四氯合鉑酸鉀溶入10毫升的水中。按實施例1方法制備，得到二[D-丙氨酸]合鉑結晶。
實施例15二[D-絲氨酸]合鉑的制備。將105毫克的D-絲氨酸溶入20毫升水中，將207毫克的四氯合鉑酸鉀溶入10毫升的水中。按實施例1方法制備，得結晶。
實施例16二[D-纈氨酸]合鉑的制備。將117毫克的D-纈氨酸溶入30毫升水中，將207毫克的四氯合鉑酸鉀溶入20毫升的水中。按實施例1方法制備，得二[D-纈氨酸]合鉑結晶。
實施例17二[D-亮氨酸]合鉑的制備。將131毫克的D-亮氨酸溶入50毫升水中，將207毫克的四氯合鉑酸鉀溶入10毫升的水中。按實施例1方法制備，得結晶。
實施例18二[D-蘇氨酸]合鉑的制備。將119毫克的D-蘇氨酸溶入20毫升水中，將415毫克的四氯合鉑酸鉀溶入10毫升的水中。按實施例1方法制備，得二[D-蘇氨酸]合鉑結晶。
測量氨基酸合鉑配位體的抗癌效果科學研究發現，由于癌細胞的快速生長，在腫瘤的組織中形成一個缺氧的環境。而且腫瘤內部的血管和正常組織相比較不規則流速緩慢。這些組織結構的原因及其異常的生物代謝使腫瘤組織呈現病理性微酸性。這方面的文獻可見史達布(Stubbs)等在《今日分子醫學》(Molecular MedicineToday)2000年第6卷15-19頁的綜述。
因為腫瘤部位呈酸性，所以和中性環境比較，在酸性環境下活性較強的藥物對腫瘤更具有選擇殺傷性。本發明采用人卵巢癌細胞和小細胞肺癌腫瘤細胞，分別在微酸性(病理pH6.5)及中性環境(生理pH7.4)下，測量上述一系列氨基酸合鉑配位體抗癌活性。
首先在24孔板中，每孔植入2.5萬個細胞，培養5小時。每孔的培養液為1.5毫升。另外，用NaHCO3調制分別為pH6.5和pH7.4的培養液。然后，將24孔板中的細胞分為兩組，其培養液分別被置換為pH6.5和pH7.4的培養液，并加入不同濃度的順鉑或者本發明制備的藥物，并分別以含0.9％NaCl的pH6.5和pH7.4的10mM磷酸緩沖液為對照組，培養24小時，進行細胞計數。和對照組相比，抑制癌細胞生長50％的藥物濃度為半抑制濃度(IC50)。
表1氨基酸合鉑配位體在不同pH時的抗癌效果
表1所示的結果顯示，順鉑對以上兩種癌細胞在pH7.4的生長抑制活性大于在pH6.5時的活性。而本發明的氨基酸合鉑配位體則正好相反，即在pH6.5的生長抑制活性大于在pH7.4時的活性，說明本發明制備的氨基酸合鉑配位體較順鉑對腫瘤更具有選擇殺傷性。
權利要求
1.L-或D-氨基酸合鉑配位體，其特征在于它為通式1化合物 通式1其中*代表L-或D-氨基酸光學中心；R代表甘氨酸、絲氨酸、纈氨酸、亮氨酸、蘇氨酸、谷氨酸、精氨酸、賴氨基酸、酪氨基酸、丙氨酸、組氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸和色氨酸的側鏈。
2.L-或D-氨基酸合鉑配位體的制備方法，其特征在于2摩爾的L-或-D氨基酸和1摩爾四氯合鉑酸鉀分別溶于水，混合攪拌，控制溫度18-57℃，pH3.5-5.5，反應6-12小時后，加0.5-1.5倍體積的95％的乙醇，在5-23℃放置，即得本發明針狀晶體產品。
3.L-或D-氨基酸合鉑配位體用于在制備治療癌癥藥物中的應用，包括治療人卵巢癌細胞、小細胞肺癌腫瘤細胞疾病，該藥制成針劑、片劑或膠囊。
全文摘要
本發明涉及L－或D－氨基酸合鉑配位體、制備方法及其用途，氨基酸合鉑配位體是用氨基酸和四氯合鉑酸鉀反應制得，具體方法詳見說明書。本發明優點是氨基酸合鉑配位體在微酸性(病理pH6.5)時的抗癌活性大于在中性環境(生理pH7.4)中的活性，說明本發明制備的氨基酸合鉑配位體較順鉑對腫瘤具有選擇殺傷性。本發明制備的藥物可制成針劑、片劑或膠囊，本發明產品用于治療人卵巢癌細胞和小細胞肺癌細胞疾病。
文檔編號C07F15/00GK1557823SQ20041003913
公開日2004年12月29日 申請日期2004年2月12日 優先權日2004年2月12日
發明者竇德獻 申請人:竇德獻