專利名稱：生物素中間體六氫噻吩并[3,4-d]咪唑2，4－二酮的生產方法
技術領域：
本發明屬有機化學技術領域。具體涉及一種生物素中間體六氫噻吩并[3，4-d]咪唑2，4-二酮的制備方法。
背景技術：
六氫噻吩并[3，4-d]咪唑2，4-二酮具有下列結構式I 該化合物是生產生物素的關鍵中間體。目前常用的制備方法均以六氫呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮為原料，見結構式II 現有文獻報道了以式II化合物為原料制備六氫噻吩并[3，4-d]咪唑2，4-二酮的方法(1)Helvetica Chimica Acta，53，991-999(1970)和德國專利2058234所公開的六氫呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮與硫代乙酸鉀反應；(2)日本專利公開特許公報昭62-7196所公開的六氫呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮與硫代乙酰胺反應；(3)美國專利3876656(1975)所公開的六氫呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮與以硫氫化鈉為主的硫代試劑反應。
但上述方法存在一些缺陷，硫代乙酸鉀不穩定且價格昂貴，硫代乙酰胺和硫氫化鈉的硫代操作，方法繁瑣并且產率低，產品成本高，質量也難以保證。

發明內容
本發明所要解決的技術問題在于克服上述不足之處，設計一種成本低、收率高的生產方法。
本發明提供了一種六氫噻吩并[3，4-d]咪唑2，4-二酮的生產方法，該方法以六氫呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮為原料，硫化鈉和硫代乙酸為硫代試劑，在非質子性溶劑中發生反應。反應結束，加入大量稀酸冷卻攪拌生成粗品，再經重結晶得到六氫噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮純品，收率達91％。
本發明的操作過程可分為四個階段，即低溫反應階段，高溫反應階段，促析階段和重結晶階段。
本發明的方法包括下列步驟(1)低溫反應，于低溫條件下，將硫代乙酸滴加到堿金屬硫化物的非質子溶劑中，溫度范圍為-5℃～-20℃，非質子溶劑可選N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，堿金屬硫化物與硫代羧酸的摩爾比為1∶0.1～1；(2)高溫反應，上述步驟加完硫代羧酸后加入六氫呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮并快速升溫至80℃～130℃之間，攪拌反應8～15小時；(3)促析上步，反應結束，降溫至室溫，劇烈攪下加入大量稀酸生成粗品，稀酸用量為非質子溶劑的10～50倍；(4)重結晶，重結晶粗品得純品，重結晶溶劑可用甲醇、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯。
本發明的優選反應條件為(1)六氫呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮與硫化鈉、硫代乙酸的摩爾比為1∶1∶0.8。
(2)低溫反應的溫度為-10℃，高溫反應溫度為125℃。
(3)非質子溶劑為N，N-二甲基乙酰胺。
(4)稀酸用量為非質子溶劑的20倍量(v/v)。
(5)重結晶溶劑用乙醇。
上述反應中六氫呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮與堿金屬硫化物的摩爾比為1∶1-3，與硫代羧酸的摩爾比為1∶0.2-1，與非質子溶劑的投料比為1∶1-10(w/v)。
上述堿金屬硫化物為硫化鈉或硫化鉀；硫代羧酸為硫代乙酸、硫代丙酸或硫代丁酸。
本發明的方法與現有方法比較具有下列優點1.本發明所用硫代試劑硫化鈉無毒、無污染、便宜易得；而硫代乙酸鉀不穩定，極易變質，要避光、避水、避空氣保存。若硫代乙酸鉀變質后反應，使反應收率大大降低，而且價格貴，無法保證產品質量。硫代乙酰胺價格較貴。硫化氫為惡臭有毒氣體，容易造成環境污染。
2.本發明操作簡單，反應時間短，收率高達90％以上，有利于工業化。
3.本發明所得產品質量較高，為白色晶體，熔點為125-127℃，高效液相分析純度達99％。而硫化氫法所得產品熔點偏低只有123-125℃，硫代乙酸鉀法所得產品顏色較深為淡黃色。
4.本發明最大優點為產品成本優勢明顯，硫代物成本約能節約30％～50％。
用本發明方法制得的產品經高效液相測定符合要求。
結果見表一峰號峰名 保留時間峰高峰面積含量1 1.1115 25.557 283.300 0.15422 1.548 44.357 1159.681 0.63113 3.165 2.000 17.5000.00954 5.065 2.000 23.2000.01265 6.648 21.000 245.800 0.13336 12.082 8621.344181856.70398.97287 15.598 6.298 758.854 0.0865總計 8722.665183745.038100.0000


圖1高效液相圖譜
具體實施例方式實施例1將硫化鈉(7.8克，0.1mol)溶于32.2毫升N，N-二甲基乙酰胺中，冷卻至-10℃，滴加硫代乙酸(6.08克，0.08mol)。加入六氫呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮(32.2克，0.1mol)，快速升溫至125℃，攪拌反應10小時。反應畢，冷卻至室溫，加入2％稀鹽酸644毫升，劇烈攪拌析出淡黃色固體，抽濾得粗品。用乙醇重結晶得白色晶體(30.76克，91％)。
實施例2將硫化鈉(7.8克，0.1mol)溶于32.2毫升N，N-二甲基乙酰胺中，冷卻至-10℃，滴加硫代乙酸(7.6克，0.1mol)。加入六氫呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮(32.2克，0.1mol)，快速升溫至125℃，攪拌反應10小時。反應畢，冷卻至室溫，加入2％稀鹽酸644毫升，劇烈攪拌析出淡黃色固體，抽濾得粗品。用乙醇重結晶得白色晶體(29.7克，88％)。
實施例3將硫化鈉(7.8克，0.1mol)溶于32.2毫升N，N-二甲基乙酰胺中，冷卻至-10℃，滴加硫代乙酸(7.6克，0.1mol)。加入六氫呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮(32.2克，0.1mol)，快速升溫至110℃，攪拌反應10小時。反應畢，冷卻至室溫，加入2％稀鹽酸644毫升，劇烈攪拌析出淡黃色固體，抽濾得粗品。用乙醇重結晶得白色晶體(29.1克，86％)。
權利要求
1.一種制備中間體六氫噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4二酮的方法，其特征在于該方法包括下列步驟(1)低溫反應，于低溫條件下，將硫代乙酸滴加到堿金屬硫化物的非質子溶劑中，溫度范圍為-5℃～-20℃，非質子溶劑可選N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，堿金屬硫化物與硫代羧酸的摩爾比為1∶0.1～1；(2)高溫反應，上述步驟加完硫代羧酸后加入六氫呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮并快速升溫至80℃～130℃之間，攪拌反應8～15小時；(3)促析上步，反應結束，降溫至室溫，劇烈攪下加入大量稀酸生成粗品，稀酸用量為非質子溶劑的10～50倍；(4)重結晶，重結晶粗品得純品，重結晶溶劑可用甲醇、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯。
2.根據權利要求1所述的一種制備中間體六氫噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4二酮的方法，其特征在于其中所述的堿金屬硫代物為硫化鈉、硫化鉀。
3.根據權利要求1所述的一種制備中間體六氫噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4二酮的方法，其特征在于其中所述的硫代羧酸為硫代乙酸、硫代丙酸、硫代丁酸。
4.根據權利要求1所述的一種制備中間體六氫噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4二酮的方法，其特征在于其中所述的六氫呋喃并[3，4-d]-咪唑-2，4-二酮與堿金屬硫化物的摩爾比為1∶1～3。
5.根據權利要求1所述的一種制備中間體六氫噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4二酮的方法，其特征在于其中所述的六氫呋喃并[3，4-d]-咪唑-2，4-二酮與硫代羧酸的摩爾比為1∶0.2～1。
6.根據權利要求1所述的一種制備中間體六氫噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4二酮的方法，其特征在于其中所述的六氫呋喃并[3，4-d]-咪唑-2，4-二酮與非質子溶劑的投料比為1∶1～10(w/v)。
全文摘要
本發明屬于有機化學技術領域。本發明公開了一種生物素的主要中間體六氫噻吩并[3，4－d]咪唑－2，4－二酮的生產方法。該方法以六氫呋喃并[3，4－d]咪唑－2，4－二酮為原料，與堿金屬硫化物、硫代羧酸在非質子溶劑中反應制得。本發明方法成本低、收率高、操作簡便、宜于工業化生產。
文檔編號C07D495/04GK1548440SQ03117099
公開日2004年11月24日 申請日期2003年5月23日 優先權日2003年5月23日
發明者魯向陽 申請人:上海迪賽諾維生素有限公司, 上海迪賽諾醫藥科技開發有限公司