專利名稱：一種替加環素中間體及其鹽的制備方法
技術領域：
本發明涉及藥物有機合成領域，特別是涉及一種合成替加環素中間體及其鹽的工 藝。
背景技術：
替加環素(Tigecycline)化學名為[4S-(4α，12a α ) ]-4，7_ 雙(二甲氨 基)-9_[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-1，4，4&，5，5￡1，6，11，12￡1-八氫-3，10，12，12￡1-四羥
基-1，11- 二氧代-2-并四苯甲酰胺，其結構式如下所示
權利要求
一種如式(1)所示的替加環素中間體及其鹽的制備方法，包括如下步驟步驟A式(2)所示的9 氨基 6 去甲基 6 去氧四環素或其鹽與式(3)所示的鹵代乙酸酐或式(4)所示的鹵代乙酰鹵反應制得式(5)所示的9 鹵代乙酰胺 6 去甲基 6 去氧四環素或其鹽；其中L指溴或氯原子；步驟B將式(5)所示的9 鹵代乙酰胺 6 去甲基 6 去氧四環素或其鹽通過硝化反應制得式(6)所示的9 鹵代乙酰胺 7 硝基 6 去甲基 6 去氧四環素或其鹽；步驟C式(6)所示的9 鹵代乙酰胺 7 硝基 6 去甲基 6 去氧四環素或其鹽在Pd/C、甲醛和氫氣存在下發生還原甲基化，制得式(1)所示的9 鹵代乙酰胺米諾環素或其鹽；FDA0000027578040000011.tif,FDA0000027578040000012.tif,FDA0000027578040000021.tif
2.如權利要求1所述的替加環素中間體及其鹽的制備方法，其特征在于所述的步驟A 具體包括在氮氣氛中，式(2)所示的9-氨基-6-去甲基-6-去氧四環素或其鹽在有機堿 或金屬碳酸鹽存在下與式(3)所示的鹵代乙酸酐或式(4)所示的鹵代乙酰鹵，在有機溶劑A中于-15 -25°C溫度條件下進行反應，充分反應后分離得到式(5)所示的9-鹵代乙酰 胺-6-去甲基-6-去氧四環素或其鹽。
3.如權利要求2所述的替加環素中間體及其鹽的制備方法，其特征在于步驟A中所述 的有機溶劑A選自下列之一 二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃。
4.如權利要求2所述的替加環素中間體及其鹽的制備方法，其特征在于步驟A中所述 的有機堿為三乙胺；所述的金屬碳酸鹽為碳酸鈉或碳酸鉀。
5.如權利要求2 4之一所述的替加環素中間體及其鹽的制備方法，其特征在于步驟 A中所述的9-氨基-6-去甲基-6-去氧四環素或其鹽鹵代乙酸酐或鹵代乙酰鹵有機堿 或金屬碳酸鹽的投料摩爾比為1 1 3 1 6。
6.如權利要求1所述的替加環素中間體及其鹽的制備方法，其特征在于所述的步驟B 具體包括式(5)所示的9-鹵代乙酰胺-6-去甲基-6-去氧四環素或其鹽在HNO3M2SO4或 者硝酸鹽/H2SO4硝化體系中，于-40 -10°C進行硝化反應，充分反應后分離得到式(6)所 示的9-鹵代乙酰胺-7-硝基-6-去甲基-6-去氧四環素或其鹽。
7.如權利要求6所述的替加環素及其鹽的制備方法，其特征在于步驟B中，所述的 9-鹵代乙酰胺-6-去甲基-6-去氧四環素或其鹽與HNO3或者硝酸鹽的投料摩爾比為 1 1 1.3;濃硫酸的加入量以9-鹵代乙酰胺-6-去甲基-6-去氧四環素或其鹽的質量 計為10 50ml/g。
8.如權利要求1所述的替加環素中間體及其鹽的制備方法，其特征在于所述的步驟C 具體包括在反應溶劑中，式(6)所示的9-鹵代乙酰胺-7-硝基-6-去甲基-6-去氧四環 素或其鹽在Pd/C、甲醛和氫氣存在下于5 40°C、氫氣壓力為1 4atm條件下進行反應， 充分反應后經分離得到式(1)所示的9-鹵代乙酰胺米諾環素或它的鹽。
9.如權利要求8所述的替加環素的制備方法，其特征在于步驟C中所述的反應溶劑為 乙二醇甲醚和水的混合溶液。
10.如權利要求8或9所述的替加環素中間體的制備方法，其特征在于步驟C中，所 述的9-鹵代乙酰胺-7-硝基-6-去甲基-6-去氧四環素或其鹽與甲醛的投料摩爾比為 1 5 30;所述Pd/C的投料質量為9-鹵代乙酰胺-7-硝基-6-去甲基-6-去氧四環素 或其鹽質量的10 20%。
全文摘要
本發明公開了一種如式(1)所示的替加環素中間體及其鹽的制備方法，其制備路線如下所示。本發明的制備路線原料便宜易得，硝化步驟避免了硝化時鄰對位混合物的產生，各步反應收率較高，不需要經過米諾環素中間體環節，新方法操作簡便，設備要求簡單，是一條可實現工業化生產的替加環素合成工藝。
文檔編號C07C231/12GK101955443SQ20101029957
公開日2011年1月26日 申請日期2010年9月30日 優先權日2010年9月30日
發明者余長泉, 楊健 申請人:浙江大學