專利名稱：一種制備d－生物素中間體1,3－二芐基－4,5－順－二羧基－2－咪唑酮的方法
技術領域：
本發明涉及的是關于D-生物素中間體1,3-二芐基-4,5-順-二羧基-2-咪唑酮的制備方法。
D-生物素，又名維生素H，是一種重要的B族維生素，是人和動物必不可少的一種營養物質。它廣泛應用于醫療、多維試劑及飼料添加劑領域。1949年，美國專利2489232首次公開了以反丁烯二酸為原料，經15步反應合成D-生物素的方法。該方法在50年代實現了工業化生產，其中，從二芐胺基丁二酸通過光氣環合合成1,3-二芐基-4,5-順-二羧基-2-咪唑酮是該方法的關鍵將二芐胺基丁二酸溶于氫氧化鉀水溶液中，在0℃同時滴加光氣的甲苯溶液和氫氧化鉀溶液，并用乙醇重結晶，收率為70％。
后來，一些研究者對該方法進行了改進。德國專利3150723描述了直接通光氣進行反應的方法控制pH約為10.5，光氣用量為2倍理論量，結果收率為50％。這些方法的缺點是都使用了光氣，而它屬于高毒性化合物，是窒息性毒氣，因此，操作不安全，且收率不超過70％。
此外，日本專利51-8270敘述了用氯甲酸異丁酯或氯甲酸乙酯等替代品代替光氣環合的改進方法。該方法的缺點是仍使用了具有強烈刺激性氣味的、有毒的替代品，且收率較低，僅為理論量的63.0％。
本發明的目的是提供一種D-生物素中間體1,3-二芐基-4,5-順-二羧基-2-咪唑酮的制備方法，此方法工藝簡單，反應條件溫和、無毒性，操作安全，收率高。
發明提供的制備D-生物素中間體1,3-二芐基-4,5-順-二羧基-2-咪唑酮(式Ⅰ)的方法， 式中，R為芐基其特征是將二取代基丁二酸(式Ⅱ) 式中R定義同上在強堿存在下和三光氣溶液進行環合反應。
三光氣，又名雙(三氯甲基)碳酸酯，是一種穩定的固體結晶，將其溶解于有機溶劑中，成三光氣溶液，所用的有機溶劑可以是醇、醚、鹵代烴、芳香烴等，優選的是二氯甲烷、苯、甲苯、乙醚、四氫呋喃、乙醇等。為了降低生產成本，對每摩爾二取代基丁二酸，三光氣的用量通常為0.67～5.0摩爾，優選用量為0.67～1.0摩爾。
強堿的存在是用以除去反應生成的氯化氫，可以選用氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣等，對每摩爾二取代基丁二酸強堿的用量一般為2.0～15.0摩爾，最好是5.0～7.5摩爾。環合反應通常在0～30℃進行，尤其以0～5℃為好。反應時間通常為0.5～5小時。
環合反應結束后可加入酸酸化，再用有機溶劑重結晶。一般加入濃鹽酸，將pH值調至酸性，pH值通常為1～5，酸化后得到的產物可用苯、甲苯、乙酸乙酯、乙醚、乙醇等有機溶劑重結晶。
本發明中作為起始原料的二取代基丁二酸是已知的，如可按美國專利2489232的方法制備由反丁烯二酸經溴化、芐胺取代反應，合成二取代基丁二酸。
以下結合實例進一步說明本發明。
實例1在帶滴液漏斗、攪拌漿、溫度計的500毫升三口瓶中，加入39克二芐胺基丁二酸(0.119摩爾)和160毫升4摩爾/升的氫氧化鉀溶液，在冰水浴下，緩慢滴加含24克(0.08摩爾)三光氣的80毫升甲苯溶液，滴加時間大約為1小時，控制溫度0～5℃，滴加結束后，繼續在25～30℃下反應3小時，然后加入濃鹽酸，調節pH值至4左右，溶液析出淡黃色固體，抽濾，烘干，并用甲苯重結晶，得產物39.4克，收率92.9％。
熔點165～166％。
元素分析C64.48％H5.14％N7.90％實例2在帶滴液漏斗、攪拌漿、溫度計的1000毫升三口瓶中，加入78克(0.238摩爾)二芐胺基丁二酸和400毫升4摩爾/升的氫氧化鉀溶液，在冰水浴下，緩慢滴加含48克(0.16摩爾)三光氣的160毫升二氯甲烷溶液，控制滴加時間大約為1小時，控制溫度0～5℃，滴加結束后，繼續在25～30℃下反應3小時，然后加入濃鹽酸，調節pH值至4左右，溶液析出淡黃色固體，抽濾，烘干，并用甲苯重結晶，得產物70.6克，收率83.5％。
熔點165～166℃。
實例3重復實例1的操作，僅將例1中的三光氣用48克(0.16摩爾)80毫升甲苯溶液代替，得產物收率92.1％。
實例4重復實例1的操作，僅將例1中的三光氣用24克(0.08摩爾)80毫升乙醚代替，得產物收率70.5％。
實例5重復實例1的操作，其中，強堿用80毫升4摩爾/升的氫氧化鉀，得產物收率75.6％。
實例6重復實例1的操作，其中，強堿用320毫升4摩爾/升的氫氧化鉀，得產物收率80.2％。
實例7重復實例1的操作，其中，滴加控制溫度改為15～20℃，得產物收率為88.4％。
實例8重復實例1的操作，其中，滴加控制溫度改為25～30℃，得產物收率為72.5％。
實例9重復實例1的操作，用乙酸乙酯代替甲苯重結晶，得產物收率為80.3％。
由于三光氣是穩定的固體結晶，它無毒、無污染，計量準確，所以用三光氣作為二取代基丁二酸的環合試劑制備D-生物素的中間體1,3-二芐基-4,5-順-二羧基-2-咪唑酮，反應條件溫和、無害、操作安全，工藝簡單，試驗表明收率高。
權利要求
1．一種制備D-生物素中間體1,3-二芐基-4,5-順-二羧基-2-咪唑酮(式Ⅰ)的方法， 式中，R為芐基其特征是將二取代基丁二酸(式Ⅱ) 式中R定義同上在強堿存在下和三光氣溶液進行環合反應。
2．按權利要求1所述的制備方法，其特征是對每摩爾二取代基丁二酸，三光氣的用量為0.67～5.0摩爾。
3．按權利要求1所述的制備方法，其特征是對每摩爾二取代基丁二酸，三光氣的用量為0.67～1.0摩爾。
4．按權利要求1所述的制備方法，其特征是三光氣溶液的溶劑是醇、醚、鹵代烴或芳香烴有機溶劑。
5．按權利要求1或2或3所述的制備方法，其特征是對每摩爾二取代基丁二酸，強堿的用量為2.0～15.0摩爾。
6．按權利要求1或2或3所述的制備方法，其特征是對每摩爾二取代基丁二酸，強堿的用量為5.0～7.5摩爾。
7．按權利要求1所述的制備方法，其特征是在環合反應結束后加入酸酸化，再用有機溶劑重結晶。
8．按權利要求7所述的制備方法，其特征是重結晶的有機溶劑為苯、甲苯、乙酸乙酯、乙醚、乙醇。
9．按權利要求1所述的制備方法，其特征是環合反應的溫度是0～30℃。
10．按權利要求1所述的制備方法，其特征是環合反應的溫度為0～5℃。
全文摘要
本發明公開了一種用二取代基丁二酸在強堿存在下和三光氣反應,再經酸化、重結晶制備D－生物素的中間體1,3－二芐基－4,5－順－二羧基－2－咪唑酮的方法,該方法工藝簡單,操作安全,無毒性,收率高。
文檔編號C07D233/32GK1310177SQ0010204
公開日2001年8月29日 申請日期2000年2月24日 優先權日2000年2月24日
發明者李浩然, 王從敏, 雷毅, 鄧東順, 韓世鈞 申請人:浙江大學