專利名稱：用于制備hcv的大環蛋白酶抑制劑的方法和中間體的制作方法
技術領域：
本發明涉及制備式(XVII)化合物或其藥學上可接受的鹽的方法、這些方法中所用的中間體的制備、以及部分這些中間體。
式(XVII)化合物可通過復分解反應(metathesis reaction)制備，其由中間體(XIV)開始，將其環化以獲得中間體(XV)，然后將(XV)水解為大環酸(XVI)。將后者與磺酰胺(XVII)在酰胺形成反應中偶聯，因此獲得最終產物(XVII)，如下面反應方案中所示

式(XVII)化合物的藥學上可接受的鹽形式可通過該化合物的自由形態與酸或與堿反應制得。
在此和以下反應方案或代表性個體化合物中，例如在化合物(XIV)中，R為C1-4烷基，特別地R為C1-3烷基，更特別地R為C1-2烷基，或在一個實施方案中R為乙基。將(XV)轉化為(XVI)為水解反應，其優先在水介質諸如水和水溶性有機溶劑如四氫呋喃(THF)或醇的混合物中，所述醇特別是(XIV)中的酯是從該醇衍生得到的醇，或在這些溶劑混合物中，使用堿進行。所用堿可以為堿金屬氫氧化物例如NaOH或KOH，尤其可為LiOH。
中間體(XIV)是在合適的金屬催化劑例如亞基釕為基礎催化劑存在下，特別是任選取代的亞烷基(akylidene)或亞茚基催化劑例如雙(三環己基膦)-3-苯基-1H-茚-1-亞基氯化釕(Neolyst

)或雙(三環己基膦)[(苯基硫基)亞甲基]二氯化釕，通過烯烴復分解反應將其環化。其它可用的催化劑為Grubbs第一代和第二代催化劑，亦即分別為苯亞甲基-雙(三環己基膦)二氯化釕和(1，3-雙-(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亞基)二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕。特別感興趣的為Hoveyda-Grubbs第一代和第二代催化劑，其分別為二氯(鄰-異丙氧基苯基亞甲基)(三環己基膦)-釕(II)和1，3-雙-(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亞基)二氯-(鄰-異丙氧基苯基亞甲基)釕。該復分解反應可在合適溶劑中進行，例如醚例如THF、二噁烷；鹵代烴例如二氯甲烷、CHCl3、1，2-二氯乙烷等，烴例如甲苯。在優選的實施方案中，該復分解反應在甲苯中進行。
中間體(XVI)可通過酰胺形成反應例如通過形成酰胺鍵的任何方法，與環丙基磺酰胺偶合。特別地，(XVI)可在溶劑例如醚例如THF或鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷中用偶合劑例如N，N′-羰二咪唑(CDI)、N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)、N-異丁基氧基-羰基-2-異丁基氧基-1，2-二氫喹啉(HDQ)、1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)-碳二亞胺(EDCI)、或苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷鏻六氟磷酸鹽(商購名為

)處理，并與環丙基磺酰胺反應，其優選在(XVI)與偶合劑反應后。(XVI)與環丙基磺酰胺的反應優選在堿例如三烷基胺如三乙胺或二異丙基乙胺、或1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下進行。中間體(XVI)也可以轉化為活化形式，例如酰基鹵特別是酰基氯或溴的活化形式，或活化酯，例如用芳基氧基如苯氧基、對硝基苯氧基、五氟苯氧基、三氯苯氧基、五氯苯氧基等酯化酸；或通過將大環酸(XVI)轉化為混合酸酐。
中間體(XIV)為制備式(XVII)化合物的原料，因此需要提供在大規模生產即數千克規模或更大規模中制備這些中間體的方法。這些方法應當以高產率和純度提供最終產物。特別地，在分子中存在多手性中心時存在特別的挑戰其中手性純度是用于治療用途可接受的產物所必需的。因此制備(XIV)的方法應當導致產物具有可接受的手性純度，而不需要應用麻煩的純化方法除去大量不想要的立體異構體形式。
本發明的一個方面涉及在高產率和純度下制備中間體(XIV)的方法，所述方法適用于大規模工業應用。
本發明也涉及用于制備式(XVII)化合物的中間體。數種這樣的中間體為



在上表列出的化合物中，R1是在下文中指定，是R如上指定。在一個實施方案中，R1是甲基。在另一個實施方案中，R是乙基。
Honda等，Tetrahedron Letters，vol.22，no.28，pp 2679-2682，1981，描述了應用下面原料合成(±)-布雷菲德菌素A
2R＝H 4R1＝H，R2＝Me 3R＝Me 5R1＝H，R2＝CH2C6H5 6R1＝Ac，R2＝H Honda等的合成是從dl-反-4-氧代環戊烷-1，2-二羧酸(2)開始，將其酯化為相應的甲酯(3)，并用蘭尼鎳還原成醇(4)。將4部分水解并芐基化主要得到一種非對映異構體酯5，即該非對映異構體中羥基和羧酸基團為順式位置。Honda等中的后者酯5和化合物(V)均為外消旋體，但彼此為非對映異構體，更精確地說是在碳4編號上攜帶羥基的差向異構體。化合物(Va)是通過分離外消旋化合物(V)獲得的兩種對映體之一。另一種對映體為化合物(Vb)。
WO 2005/073195描述了對映體純的二環內酯(8b)的合成，其從對映體3，4-二(甲氧羰基)環戊酮開始。后者如同Rosenquist等Acta ChemicaScandinavica 46(1992)1127-1129中所述制備。將反(3R，4R)-3，4-二(甲氧羰基)環戊酮異構體轉化為二環內酯(8b)
WO 2005/073195還描述了將內酯(8b)進一步修改為叔丁基酯，將內酯打開并與適當受保護的氨基酸例如與(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基環丙烷羧酸乙酯偶合，其后立即產生
構建式(XVII)化合物必然涉及在環戊基環上經由醚鍵引入噻唑基取代的喹啉部分。Mitsunobu反應提供有吸引力的反應途徑，用于制備芳族烷基醚，其中將烷基醚活化并與芳族醇反應。此外，Mitsunobu反應通常比需要額外合成步驟的O-芳基化反應更有效。在這種溫和反應中，烷基部分的立體化學被反轉。該反應產生副產品諸如R′OOC-NH-NH-COOR′，其中R′為C1-4烷基且特別為乙基或異丙基，其它含氮化合物，以及三苯基氧化磷，這需要從所需最終產物中分離。
本發明方法是有利的，其適合大規模生產。減少了大量麻煩的純化步驟尤其色譜法。
而且，在化合物(V)、(Va)、和(Vb)中保護基團芐基(Bn)和C1-4烷基特別為甲基(Me)的選擇性，允許選擇性操作這些化合物。因為用于除去芐基或C1-4烷基特別為甲基(Me)的不同反應條件，可以選擇性解離芐基酯或C1-4烷基酯(且特別為甲基酯)。此外，在化合物(IV)、(V)、或(Va)中的芐基酯部分帶來了以下優點允許通過手性色譜法有效分離化合物(IV)、(V)、或(Va)；和因為芐基部分具有UV-活性，易于分析和檢測這些化合物。
本發明的說明 在一個方面，本發明涉及制備式(XIV)化合物的方法，包括由中間體(XI)開始，將其水解為酸(XII)，隨后與環丙基氨基酸酯(XIII)偶合，得到所需最終產物(XIV)，如同以下反應方案所示
在所述方案中，R如上指定，即C1-4烷基，且R1，與R彼此獨立，也為C1-4烷基。在一個實施方案中R為乙基。在另一個實施方案中，R1為甲基。如上所述的方法和中間體(XI)、(XIII)和(XIV)中有利的是其中R為乙基和R1為甲基。
中間體(XI)為上述方法的原料，其制備構成本發明的另一個方面。根據此方面，提供制備中間體(XI)的方法，其由式(Va)的羥基環戊基二酯開始，通過 (a)在醚形成反應中將式(Va)的羥基環戊基二酯與噻唑基取代的喹啉醇(VIII)起反應，因而獲得式(IX)的喹啉氧基環戊基二酯，其中相對于式(IX)的喹啉氧基環戊基二酯中的醚基為順式位置的酯基被選擇性解離成單羧酸(X)，其隨后與烯基胺在酰胺形成反應中偶合，因而獲得所需的式(XI)最終產物；或 (b)將式(Va)的羥基環戊基二酯選擇性轉化為單羧酸(VI)，其隨后與烯基胺在酰胺形成反應中偶合以獲得羥基環戊基酰胺(VII)，其隨后與噻唑基取代的喹啉醇(VIII)起反應，因而獲得所需的式(XI)最終產物；如下面反應方案中所示
在以上方案表示的這些方法中且特別是在中間體(Va)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、和(XI)中的每個R1如上指定且優選R1為甲基。Bn表示芐基。
中間體(Va)為上述方法的原料，其制備構成本發明的另一個方面。根據此方面，提供制備中間體(Va)的方法，其由4-氧代-環戊基-1，2-二-羧酸(I)開始，通過將酮官能團還原成醇，因而獲得4-羥基-環戊基-1，2-二-羧酸(II)，其隨后被環化成二環內酯(III)，其中二環內酯(III)中的羧酸基團用苯甲醇酯化因而獲得內酯芐基酯(IV)，其中內酯經打開而形成的羧酸基團用C1-4烷基醇酯化因而得到式(V)的羥基環戊基二酯，其隨后拆分為立體異構體(Vb)和(Va)；如下面反應方案中所示
在以上方案表示的這些方法中且特別是在中間體(V)、(Va)、和(Vb)中的每個R1如上指定且優選R1為甲基。
在一個實施方案中，本發明涉及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、或(XIV)的化合物作為中間體在制備式(XVII)的化合物或其鹽中的用途。特別感興趣的是式(IX)、(XI)、(XII)和(XIV)的化合物以及導致所述化合物形成的所有中間體。
在另一個實施方案中，本發明涉及式(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、和(XIV)的本身化合物和式(II)、(III)、(VI)、(IX)、(X)和(XII)的化合物的鹽。這些化合物可以是分離的形式，或在溶液中。特別地，式(VI)、(IX)、(X)或(XI)的化合物是分離的固體形式。
在一個實施方案中，本發明涉及制備式(IX)或式(XI)化合物的方法，其中式(Va)或式(VII)的化合物分別在Mitsunobu反應中與式(VIII)的化合物起反應。該反應涉及原料式ROOC-N＝N-COOR′的偶氮二羧酸酯、式R″3P的膦在反應-惰性溶劑中的反應；其中 R′表示乙基或異丙基或叔丁基； R″各自獨立地表示苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
本文提出的Mitsunobu反應具有價值，在于其允許方便的方法，制備式(XI)和(IX)化合物。式(XI)和(IX)化合物的這種制備，當分別由式(VII)和(Va)化合物開始時，包括攜帶羥基或醚基的環戊基碳的立體化學反轉。
式(XI)和(IX)的化合物是重要的中間體，因為發現這兩種化合物是可結晶的，特別是在與醇溶劑混合時，更特別是在與C1-4烷醇(alkanol)混合時。式(XI)和(IX)化合物的結晶是有吸引力的，這可控制這些化合物以及后續方法步驟中由其衍生的任何化合物的純度。特別是其允許以更大的對映體純度制備式(XI)和(IX)化合物。
式(XI)和(IX)化合物的這種結晶不僅允許從生產這些化合物的Mitsunobu反應中除去副產品，還允許式(XI)和(IX)化合物以簡單的方式從它們各自反應混合物中后續分離。此分離通過溶劑變化易于實現，即通過簡單添加醇溶劑至Mitsunobu反應所得的反應混合物中，而不需要處理任何額外的反應混合物或其任何成份。
此外，由于式(XI)和(IX)化合物在醇溶劑中是不溶的，而副產品是可溶的，這提供了式(XI)和(IX)化合物從反應混合物中立即純化。
本文提出的方法即Mitsunobu反應隨后溶劑變化是有利于大規模生產的。分離或純化式(XI)和(IX)化合物的其它方法如色譜法需要更多操作且涉及更大成本，是非常不適用于大規模合成的。
除非另有說明，在上文和下文中所用時，應用下列定義。術語鹵素一般是指氟、氯、溴和碘。術語“C1-4烷基”定義為具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基。有利的C1-4烷基不包括2-甲基-1-丙基。“C1-3烷基”一般是指甲基、乙基、1-丙基、和2-丙基。“C1-3烷基”一般是指甲基和乙基。術語C1-4烷醇是指C1-4烷基衍生的醇。
式(XVII)化合物可形成的藥學上可接受的鹽是藥學上可接受的酸加成鹽或堿加成鹽。酸加成鹽衍生自式(XVII)化合物的堿性形式與適當的酸的反應，所述酸例如無機酸例如氫鹵酸如氫氯酸或氫溴酸、硫酸、半硫酸、硝酸、磷酸等酸類；或有機酸例如醋酸、天門冬氨酸、十二烷基-硫酸、庚酸、己酸、煙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸、撲酸等酸類。相反地，酸加成鹽形式通過用適當的堿處理可轉化為游離堿的形式。堿加成鹽是通過用適當的有機堿和無機堿處理形成的。適當的堿加成鹽形式包括例如銨鹽、堿金屬和堿土金屬例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機堿的鹽例如芐星(benzathine)、N-甲基-D-葡萄糖胺、海巴胺(hydrabamine)鹽，和與氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等的鹽。
式(XVII)化合物具有三個手性中心，得到全部三個中心正確的立體化學是針對制備這種化合物的任何合成方法的重要挑戰。為了更好理解本發明方法涉及的中間體的立體化學，下列定義雖然是本領域已知的，但為了清楚起見依然給出。
立體異構現象是分子中的原子排列，在各個同分異構體中其連接性保持相同但其空間排列不同。立體異構體可分為對映體(鏡象)和非對映體(非鏡象)兩類。術語“對映體”是指一對不重疊的鏡象分子之一。非對映體是彼此不是對映體或鏡象的立體異構體。非對映體可具有不同的物理性質和不同的反應性。術語“外消旋的”或“外消旋體”是指手性分子的等量對映體混合物。術語“差向異構體”是指在幾個立體中心(stereogenic centre)中只有一個具有不同構型的立體異構體。因此，這種立體異構體僅在單個原子上具有不同的構型。
在立體化學性化合物的命名法中，目前可接受的約定如下 -如果化合物沒有繪出立體鍵，如同繪出的式(III)化合物，則表示其為外消旋的或其立體中心的構型沒有指定。
-如果化合物繪出了立體鍵，且在化學結構旁寫出了描述符“(±)”、“rel”或“rac”之一，則表示化合物為外消旋的，且立體化學是相對的。
-如果化合物繪出了立體鍵，但沒有描述符“(±)”、“rel”或“rac”寫在結構旁邊，則表示化合物為光學純的化合物，換句話說，立體化學是絕對的。
例如，Honda等中提及標識“(±)”是用于物品的稱號中，表示外消旋中間體的外消旋性合成。然而，上述約定可以不必在所有出版物中遵照。
在一個實施方案中，本發明涉及選自列于上表的化合物(I)-(XIV)的化合物作為中間體在制備式(XVII)的化合物或其鹽中的用途。
在另一個實施方案中，本發明涉及如上表所示的式(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、或(XIV)的化合物或式(II)、(III)、(VI)、(X)和(XII)的化合物的鹽。這些化合物可以得到分離的形式，或在溶液中。
術語“分離的形式”、“分離”或任何同等名詞是指固體或液體狀態其中測得化合物為純的形式，即基本上不含其它成份。
在另一個實施方案中，本發明涉及式(VI)、(IX)、(X)或(XI)的化合物，其中化合物為固體形式。術語“固體形式”包括結晶和無定形的固體形式，或其任何混合物。
式(I)化合物 式(I)化合物是商業上可買到的或可以根據實施例1所述方法獲得。
步驟(I)-＞(II) 本步驟涉及將式(I)化合物中的酮官能團還原成式(II)化合物中的相應醇。后者通過在催化劑存在下，任選在堿存在下，將式(I)化合物與氫起反應獲得。催化劑可以選自貴金屬催化劑諸如銠/炭(rhodium oncharcoal)、銠/氧化鋁(rhodium on alumina)、鉑/炭(platinum on charcoal)、或鉑/氧化鋁(platinum on alumina)。堿可以選自堿金屬氫氧化物，特別是氫氧化鈉、氧化鋁、或三C1-4烷基胺如三乙胺。反應完成后，可以加入酸將形成的鹽形式轉化回游離態酸。所述酸可以是無機酸諸如氫鹵酸例如HCl、或硫酸。
步驟(II)-＞(III) 本步驟涉及內酯的形成。式(III)化合物或其鹽通過將式(II)化合物或其鹽與式ClCOOR2的氯甲酸C1-4烷基酯和有機堿一起反應獲得；其中R2為C1-4烷基，特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、或異丁基。在一個實施方案中，可以分離出式(III)化合物。有機堿可以為叔胺諸如三C1-4烷基胺如三乙胺。
步驟(III)-＞(IV) 本步驟涉及芐基酯的形成。式(IV)化合物通過將式(III)化合物與芐基醇起反應獲得；原料(III)和芐基醇可以在酯形成劑例如偶合劑存在下反應。或酸(III)可以轉化為活性形式，例如通過在有機堿存在下與氯甲酸酯特別是式ClCOOR2(其中R2如上定義)的氯甲酸C1-4烷基酯起反應. 偶合劑可以選自碳化二亞胺類諸如EDCI、N，N′-二環己基碳二亞胺(DCC)、或二異丙基-碳二亞胺，或N，N′-羰二咪唑(CDI)，有或沒有4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，或氯甲酸乙酯/異丙基酯/異丁基酯。有機堿可以為叔胺諸如三-C1-4烷基胺如三乙胺。
步驟(IV)-＞(V) 式(Va)化合物和式(Vb)化合物的立體異構性混合物(V)通過將內酯的酯化轉移為C1-4烷基酯而獲得。所用溶劑優選為酯從其中衍生的醇，即如果要形成甲酯，反應在甲醇中進行。其在酸催化劑存在下和過量的醇作為溶劑以使反應向酯形成方向進行。酸催化劑可以為無機酸例如HCl或有機酸諸如甲磺酸，或應用酸性樹脂如Amberlyst 15TM(Al5)，其可易于過濾除去。
步驟(V)-＞(Va)+(Vb) 式(Va)化合物通過將其從式(Vb)化合物、同分異構體(Va)和(Vb)的混合物、特別是(Va)和(Vb)的外消旋混合物中分離而獲得。這種對映體分離可以通過手性相柱色譜法或通過手性液相色譜法進行。這涉及應用手性固定相，例如基于聚直鏈淀粉或聚纖維素的固定相，例如ChiralpakADTM。
步驟(Va)-＞(VI) 本步驟涉及芐基酯解離為游離酸。式(VI)化合物是由式(Va)化合物通過氫化作用除去芐基而制得。這可在催化劑存在下應用氫氣進行。催化劑可以選自鈀/炭(palladium on charcoal)、或鈀鹽或氫氧化物例如醋酸鈀、氯化鈀(palladium chloride)、氫氧化鈀、或氫氧化鈀/炭。
此反應可以在合適的溶劑中進行，所述溶劑可以選自醚，特別是醚如甲基叔丁基醚(MBTE)，或環狀醚如四氫呋喃(THF)、2-甲基-四氫呋喃(MeTHF)；酮例如丙酮、甲基異丁基酮；醇例如C1-4烷醇如甲醇、乙醇、丙醇；偶極非質子溶劑例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)；烴例如甲苯；或這些溶劑的任何混合物。可將包含(Va)、催化劑和溶劑的反應混合物在氫氣氛下攪拌。式(VI)化合物的結晶可通過從反應混合物中濾出催化劑，清洗并進行所需溶劑的變化，例如通過用醚如MTBE代替部分或全部的溶劑，然后還任選用式(VI)化合物的晶種引晶，任選冷卻至溫度約-15℃～約5℃。如果需要，可以在不含催化劑的溶液中獲得式(VI)化合物，且可以以其溶解的形式進一步應用于制備式(VII)化合物中。
可替代用于此步驟其它可能的脫芐基方法，可以經由轉移氫化作用應用甲酸-三乙胺、甲酸Na或K，或經由硅氫化作用(hydrosilylation)應用例如Et3SiH(TES-H)、PhSiH3、Ph2SiH2、聚(甲基氫化硅氧烷)(PMHS)、或(RO)3SiH實施。
步驟(VI)-＞(VII) 式(VII)化合物由式(VI)化合物和N-甲基己-5-烯基胺(NMHA，也稱為N-甲基-5-己烯-1-胺)通過酰胺形成反應制得。后者可以是任何在肽合成中通常應用的那些反應。可以應用偶合劑或酸可以通過將其轉化為混合酸酐或活化酯而活化。可應用的偶合劑可選自EEDQ、N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸鹽(HATU)、HDQ、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷鏻六氟磷酸鹽(商購名為

)、DCC、EDCI、或1，3-二異丙基碳二亞胺。可以加入催化劑，例如1-羥基苯并三唑(HOBt)。反應通常在堿存在下進行，特別是胺堿例如叔胺如三乙胺、N-甲基嗎啉、N，N-二異丙基乙胺(后者也稱為Hünig氏堿、DIPEA、或DIEA)。酰胺形成反應較宜避免應用例如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)或O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)，因為在大規模生產中有爆炸的風險。
偶合反應通常在反應-惰性溶劑中進行，所述溶劑選自醚，特別是環狀醚例如THF或MeTHF；偶極非質子溶劑例如DMF、六甲基磷酸酰胺(HMPT)、DMA、乙腈；烴例如甲苯；鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷；醇例如C1-4烷醇如甲醇、乙醇、丙醇；水；或這些溶劑的任何混合物。
偶合反應一般在約-20℃至反應混合物的回流溫度之間的溫度任選攪拌下進行。
步驟(VII)+(VIII)-＞(XI) 本步驟涉及(VII)的環戊基部分和(VIII)喹啉基部分之間的醚鍵形成。優選地，醚鍵經由Mitsunobu反應形成。在此反應中，式(VII)的化合物與式(VIII)的化合物在式ROOC-N＝N-COOR′的偶氮二羧酸酯、式R″3P的膦、和有機溶劑存在下起反應；其中R′各自獨立地表示C1-4烷基，特別是乙基、異丙基或叔丁基；R″各自獨立地表示苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。優選偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)，在三苯基膦存在下進行反應。
有機溶劑可選自鹵代烴例如二氯甲烷；醚，特別是環狀醚例如四氫呋喃(THF)、2-甲基-四氫呋喃(MeTHF)；酯例如醋酸乙酯、醋酸異丙酯；芳烴例如甲苯；或這些溶劑的任何混合物。
任選地，可將包含式(VII)化合物、式(VIII)化合物、式R″3P的膦、和有機溶劑的第一反應混合物部份蒸發，以除去微量的水和/或醇。可將第一反應混合物冷卻至約0℃，然后加入式ROOC-N＝N-COOR′的偶氮二羧酸酯。任選地，在加入偶氮二羧酸酯后，可加入水以除去過量的后者試劑。反應所獲得的任何不溶解的副產品可以通過過濾除去。
式(XI)化合物的分離 通過選自C1-4烷醇例如1-丁醇、庚烷、二異丙醚、或其任何混合物的溶劑完全或部份地改變有機溶劑，從反應混合物中分離出式(XI)化合物。溶劑的這種變化可通過完全或部份蒸餾或除去初始存在于反應混合物中的溶劑，然后加入一種或多種上述溶劑來實現。改變反應混合物的溫度也有助于實現結晶。溶劑的這種變化可視需要反復多次和應用多種溶劑。
可通過過濾和干燥進行式(XI)化合物的分離。也可通過用相同化合物的晶種引晶濾液或反應混合物，促進式(XI)化合物的結晶。
步驟(XI)-＞(XII) 在本步驟中，將式(XI)化合物中的酯基-COOR1解離形成相應的酸。可應用于水性介質中的堿。可用的堿包括堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，且特別是氫氧化鋰。水性介質可以是水或水與水溶性有機溶劑的混合物，所述溶劑例如醇特別是C1-4烷醇如甲醇或、乙醇；醚，特別是環狀醚例如THF、MeTHF；或這些溶劑的任何混合物。得到式(XII)的游離酸或其堿金屬鹽，例如其Li、Na、或K鹽。
在一個實施方案中，氫氧化鋰、氫氧化鈉、或氫氧化鉀在加入式(XI)化合物之前首先與溶劑混合。包含式(XI)化合物；氫氧化鋰、氫氧化鈉、或氫氧化鉀；和溶劑的混合物可以在室溫下攪拌。如果需要，式(XII)化合物或其Li、Na、或K鹽沒有分離出來，而是在溶液中用于隨后的式(XII)化合物至式(XIV)化合物的轉化。
步驟(XII)-＞(XIV) 在本步驟中，式(XII)化合物或其鹽與式(XIII)化合物或其鹽在酰胺形成反應進一步反應，以獲得式(XIV)化合物。可以應用相關步驟(VI)-＞(VII)中所述的相同反應條件。
在一個實施方案中，酰胺-偶合劑選自IIDQ、EDCI、DCC，或1，3-二異丙基碳二亞胺，且特別是EEDQ，在醚例如THF，特別是含水THF中。上述反應混合物可以在室溫下攪拌。
步驟(Va)+(VIII)-＞(IX) 在本步驟中，制得式(IX)化合物，其中式(Va)化合物與式(VIII)化合物反應，形成醚鍵。應用步驟(VII)+(VIII)-＞(XI)中所述的Mitsunobu方法。化合物(IX)可通過加入C1-4烷醇如甲醇、乙醇、1-丙醇或1-丁醇結晶。在一個實施方案中，在Mitsunobu反應終止后加入水，且通過過濾除去副產品。濾液和分離物的任何洗滌液可以濃縮至干或近干，然后用C1-4烷醇如甲醇再結晶。
式(IX)化合物的分離 通過選自C1-4烷醇、庚烷、二異丙醚、或其任何混合物的溶劑完全或部份地改變溶劑，從反應混合物中進一步分離出式(IX)化合物。溶劑的這種變化可通過完全或部份蒸餾或除去初始存在于反應混合物中的溶劑，然后加入選自C1-4烷醇、庚烷、二異丙醚、或其任何混合物的溶劑來實現。改變反應混合物的溫度也有助于實現溶劑的這種變化。溶劑的這種變化可視需要反復多次和應用多種溶劑。
任選地，可通過過濾和干燥進行式(XI)化合物的分離。也可通過用相同化合物的晶種引晶濾液或反應混合物促進式(XI)化合物的產生。
步驟(IX)-＞(X) 本步驟涉及(IX)的芐基酯解離以獲得式(X)化合物。應用上述相關步驟(Va)-＞(VI)中所述的相同方法。
步驟(X)-＞(XI) 應用上述相關步驟(VI)-＞(VII)中所述的相同方法，通過式(X)化合物與NMHA和酰胺形成劑的反應，可以制備式(XI)化合物。如上所述或通過在烴例如己烷、庚烷、或辛烷中如上所述再結晶，可以純化式(XI)化合物。在一個實施方案中，將(X)和NMHA偶聯，反應混合物例如用含水HCl酸化，并用烴例如甲苯萃取。除去烴溶劑，剩余物用庚烷再結晶。
實施例 以下實施例旨在說明本發明而不是對其進行限制。
實施例1式(I)化合物的制備
向1，2，3，4-丁烷四羧酸(0.99mol，234.16g)于乙醇(750ml)和甲苯(500ml)的溶液中，以單份加入硫酸(0.56mol；30.05ml；55.30g)。將混合物加熱回流4.5小時。通過蒸餾除去溶劑直到內部溫度達到110℃。以單份加入甲苯(500ml)，并將混合物加熱回流，應用分水器(Dean-Stark trap)共沸除去水。在冷卻至80℃后，加入乙醇(500ml)，并將混合物加熱回流16小時。通過蒸餾除去溶劑直到內部溫度達到105℃。以單份加入甲苯(500ml)，并將混合物加熱回流1小時以共沸除去水。將混合物冷卻至22℃，加入50ml水，并將混合物攪拌幾分鐘。分離兩液層，甲苯相用50ml水洗滌。將合并后的甲苯層用碳酸鈉水溶液(15％w/w)(375.00ml)洗滌。將甲苯相蒸發至干以產生黃色油，再將其在50℃真空干燥過夜以產生315.7g(91％分離的產率)式(Ia)化合物的黃色油。
H-NMR(CDCl3-400MHz)，δppm 1.23-1.28(m，12H)，2.38-2.43(m，2H)，2.74-2.81(m，2H)，3.28-3.31(m，2H)，4.11-4.17(m，8H)。
IR(膜)2970，2940，2900，1730，1525，1500，1375，1340。


反，外消旋的 在22℃，向1，2，3，4-丁烷四羧酸四乙基酯(1.00mol；346.38g)的甲醇(320.00ml)溶液中，加入甲醇鈉溶液(30％，于甲醇中)(2.90mol；522.23g)。將混合物在室溫攪拌16小時。經15分鐘滴加濃氯化氫(3.49mol；300.00mL；348.90g)和水(16.65mol；300.00ml；300.g)的溶液。在加入第二份氯化氫(1.86mol；160.00ml；186.08g)后，將混合物加熱回流，并將溶劑蒸餾除去直到內部溫度達到100℃。將混合物加熱回流16小時。然后將其冷卻至90℃。加入1g活性炭，讓混合物在攪拌下進一步冷卻至50℃。經硅藻土將反應混合物濾出。將濾液(900ml)加到2000ml燒瓶中。大氣壓下蒸餾除去400ml溶劑。攪拌下，讓混合物冷卻至室溫。將固體濾出，并用100ml水洗滌。將此物質在50℃真空干燥，產生156.6g(91％分離產率)的式(I)化合物的白色固體。
H-NMR(DMSO-d6-400MHz)，δppm 2.32-2.38(m，2H)，2.48-2.54(m，2H)，3.20-3.27(m，2H)，12.60(br s，2H) C-NMR(DMSO-d6-100MHZ)，δppm 40.70，43.17，174.27，213.45。
IR(膜)cm-13450，3050，2900，1750，1720，1480，1280，1250，1220，1180，1150。
實施例2式(II)化合物的制備

外消旋的 在氮氣氣氛下向32.7g(0.19mol)式(I)化合物于237.5ml水中的混懸液中，加入1.0ml(0.019mol)50％wt/wt NaOH水溶液。將混合物溫熱至60℃，加入2.5g Rh/C(5％wt/wt)。將反應燒瓶用氫氣凈化，并在氫氣氣氛下攪拌直至達到完全轉化。然后，將溫熱的反應混合物經硅藻土過濾。濾餅用10ml水洗滌兩次，將濾液加到500ml反應燒瓶中。然后，加入60ml 4-甲基-2-戊酮，經共沸蒸餾除去水直到內部溫度達到110℃。將混合物冷卻至50℃。加入88ml丙酮和0.51ml硫酸(95％)。將混合物在22℃攪拌16小時。將固體濾出，并用10ml丙酮洗滌兩次。隨后在50℃真空將其干燥，產生21.84g(66％分離產率)的式(II)化合物的白色固體。
H-NMR(D2O-400MHz)，δppm，1.80-1.86(m，1H)，1.94-2.04(m，2H)，2.33-2.40(m，1H)，3.13(q，J＝8.5Hz，1H)，3.30(q，J＝8.5Hz，1H)，4.29-4.40(m，1H)。
C-NMR(D2O-100MHZ)，δppm，37.61，38.09，44.92，45.30，71.67，178.64，178.92。
實施例3式(III)化合物的制備

外消旋的 向式(II)化合物(50g，0.29mol)于860ml THF中的混懸液中，加入三乙胺(42.02ml，0.30mol)。將混合物在室溫攪拌直至所有固體物質完全溶解。然后，將反應混合物冷卻至0～5℃。滴加氯甲酸乙酯(32.72g，0.30mol)，將混合物在0～5℃再攪拌1小時。將反應溫熱至22℃，再攪拌5小時。接著將反應混合物經硅藻土過濾，用25ml THF洗滌固體。將濾液蒸發至干。向剩余物中，加入50ml乙酸乙酯，在22℃將混合物攪拌15分鐘。將固體濾出，并用10ml冷乙酸乙酯洗滌，得到21.67g(48％分離產率)的式(III)化合物的白色固體。
H-NMR(CDCl3-400MHz)，δppm，1.96(d，J＝10.8Hz，1H)，2.27-2.29(m，3H)，3.05(t，J＝6.8Hz，1H)，3.23(s，1H)，5.03(s，1H)。
C-NMR(CDCl3-100MHz)32.91，37.87，39.90，45.24，80.25，167.33，175.54。
實施例4式(IV)化合物的制備 外消旋的
將600mg(3.84mmol)式(III)化合物(外消旋的)、0.418ml(4.03mmol)苯甲醇、23.5mg(0.19mmol)DMAP和810mg(4.23mmol)EDCI混懸于38ml乙酸乙酯中。在室溫將混懸液攪拌過夜。接著加入38ml水，將形成的二相混合物在室溫攪拌幾分鐘，然后傾析并丟棄水層。有機層經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到993mg幾乎為無色油的粗制的式(IV)化合物。
993mg粗制的式(IV)化合物通過硅膠快速色譜法用二異丙醚-己烷(3∶1)為洗脫液純化。得到834mg(88％分離產率)純的式(IV)化合物的無色油。
物理數據GC-MSm/z＝246(M+)。
H-NMR(600MHz，CDCl3)δppm 1.94(d，J＝10.95Hz，1H)2.18(d，J＝10.95Hz，1H)2.22-2.27(m，2H)2.95-3.00(m，1H)3.17(s，1H)4.97(s，1H)5.18(s，2H)7.33-7.43(m，5H)。
C-NMR(125MHZ，CDCl3)，δppm 33.31，38.01，39.77，45.81，67.31，80.43，128.27，128.58，128.72，135.33，172.37，176.27。
將350g(1.79mol)式(II)化合物(外消旋的)和262.1ml(1.88mol)三乙胺混懸于5.371THF中。將混合物冷卻至0～5℃，經1-2小時加入179.8ml(1.88mol)氯甲酸乙酯。將混合物在0～5℃攪拌2小時，然后在室溫攪拌過夜。接著將反應混合物過濾，固體用179ml THF洗滌兩次。從濾液中蒸發溶劑，向蒸餾剩余物中加入4.481乙酸乙酯。向形成的混合物中，加入194.6ml(1.88mol)苯甲醇、377.6g(1.97mol)EDCI和10.9g(89.5mol)DMAP。在室溫將形成的混懸液攪拌過夜。接著加入1.791水，將兩液層分離。有機層經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮至干。得到435g(99％產率)粗制的式(IV)化合物的無色油。
實施例5式(V)化合物的制備 外消旋的
將600g(2.44mol)式(IV)化合物(外消旋的)溶于101甲醇中。加入122g Amberlyst 15，將反應混合物在室溫攪拌過夜。將Amberlyst 15濾出，真空濃縮濾液，得到638g(94％產率)粗制的式(V)化合物。
將300g(1.22mol)式(IV)化合物(外消旋的)溶于61甲醇中，加入5ml(0.08mol)甲磺酸，并將反應混合物在室溫攪拌直至原料消失(約2-3小時)。然后加入先前溶于0.91水中的90g碳酸鈉，將混合物真空濃縮。剩余物分配在1.21乙酸乙酯和0.61水中。有機層經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。得到300g(89％產率)粗制的式(V)化合物的油。
1.75g粗制的式(V)化合物通過硅膠HPLC純化，得到0.55g純的式(V)化合物。
GC-MSm/z＝278(M+)。H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.90-2.02(m，2H)2.07-2.17(m，1H)2.24(ddd，1H)3.14(s，1H)3.17-3.26(m，1H)3.47(q，1H)3.65(s，3H)4.32-4.39(m，1H)5.13(br.s.，2H)7.26-7.39(m，5H)。C-NMR(100MHz，CDCl3)δppm 38.50，39.63，45.21，45.33，52.23，66.60，72.56，127.95，128.20，128.53，135.85，174.53，175.72。
實施例6式(Va)和(Vb)化合物的制備
將749g粗制的式(V)化合物(外消旋的)通過Chiralpak AD用庚烷/甲醇/乙醇(70∶15∶15)作為洗脫液洗脫，得到369g式(Va)化合物和57g式(Vb)化合物。
GC、GC-MS和NMR分析相同于純化的式(V)化合物(外消旋的)。
實施例7式(VI)化合物的制備
將13.92g(50mmol)式(Va)化合物和2.66g(2.5mmol)干的10％w/wPd/C混懸于250ml THF中，并將混懸液在氫氣氣氛下攪拌。將催化劑濾出，用數ml THF洗滌。真空濃縮濾液，得到10.80g(114％粗產率)粗制的式(VI)化合物的油，其放置后固化。
LC-MSm/z＝189.1(M+H+)。
H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.65-1.73(m，1H)1.74-1.81(m，1H)1.83-1.92(m，1H)2.19(ddd，J＝13.28，10.01，5.41Hz，1H)2.93-3.06(m，1H)3.13-3.25(m，1H)3.60(s，3H)4.08-4.22(m，1H)4.68(s，1H)12.27(s，1H)。
C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δppm 38.38，39.11，44.31，44.45，51.60，70.50，174.43，175.69。
將123.9g(445mmol)式(Va)化合物和4.74g(4.45mmol)干的10％w/w Pd/C混懸于668ml THF中。將混懸液在氫氣氣氛下攪拌。將催化劑濾出，用數228ml THF洗滌。真空濃縮濾液，將剩余物再混懸于445ml熱庚烷中。讓混懸液冷卻至室溫，過濾和干燥后，分離出81.25g(97％產率)式(VI)化合物的白色結晶物。
將11.13g(40mmol)式(Va)化合物和0.85g(0.8mmol)干的10％w/wPd/C混懸于60ml THF中。將混懸液在氫氣氣氛下攪拌。將催化劑濾出，用15ml THF洗滌三次。真空濃縮濾液，將剩余物再混懸于445ml熱乙酸乙酯。讓混懸液冷卻至室溫，過濾和干燥后，分離出5.12g(68％產率)式(VI)化合物的白色結晶物。
將20.87g(75mmol)式(Va)化合物和3.19g(0.75mmol)濕的5％w/wPd/C混懸于113ml THF中。將混懸液在氫氣氣氛下充分攪拌過夜。將催化劑濾出，用19ml THF洗滌，從濾液中蒸餾出75ml THF。然后，加入38ml甲苯，蒸餾出63ml溶劑。最后，加入101ml MTBE。將幾乎澄清的溶液用式(VI)化合物的晶體引晶。將混懸液冷卻至-5℃，并在-5℃攪拌過夜。過濾和干燥后，分離出9.29g(66％產率)式(VI)化合物的白色結晶物。
將6.47g(23.3mmol)式(Va)化合物和1.24g(1.16mmol)干的10％w/w Pd/C混懸于23ml THF中。將混懸液在氫氣氣氛下充分攪拌過夜。將催化劑濾出，用數ml DMF洗滌。濾液用DMF調節至體積為50ml，將形成的溶液用于下一步驟(酰胺與NMHA偶合朝向式(VII)化合物的形成)。
實施例8式(VII)化合物的制備
將303mg(2.67mmol)NMHA、1.22ml(6.99mmol)Hunig氏堿和1.06g(2.79mmol)HATU加至式(VI)化合物的DMF(2.33mmol，于5ml中)溶液中。將混合物在室溫攪拌2小時，然后真空除去DMF和其它揮發物。將剩余物再溶于MeTHF-水的混合物(各自5ml)中。加入1.5ml濃HCl，分離液層，水層用5ml MeTHF萃取。將有機層合并，經碳酸鉀和硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮濾液。剩余物通過硅膠快速色譜法用乙酸乙酯為洗脫液純化。得到373mg(44％產率)式(VII)化合物的淺黃色油。NMR和GC-MS分析顯示以下化合物為雜質
GC-MSm/z＝283(M+°) H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 1.23-1.31(m，1H)1.33-1.40(m，1H)1.40-1.48(m，1H)1.51-1.63(m，2H)1.66-1.76(m，1H)1.80-1.91(m，1H)2.02(q，J＝7.18Hz，1H)2.07(q，J＝7.18Hz，1H)2.15-2.24(m，1H)2.80和2.99(2s-旋轉異構體，3H，)3.13-3.22(m，1H)3.25-3.33和3.33-3.41(2m-旋轉異構體，2H)3.49(q，J＝8.43Hz，1H)3.57(s，3H)4.16(s，1H)4.71(t，1H)4.91-5.09(m，2H)5.73-5.87(m，1H)。
C-NMR(150MHz，DMSO-d6)δppm(旋轉異構體混合物)25.23和25.28，26.00和27.61，32.83和32.87，33.20和34.62，28.24和38.25，39.33和40.13，41.27和41.69，44.92和45.11，46.62，48.67，51.49，70.77和70.81，114.74和114.98，138.38和138.60，172.99和173.05，174.65和174.68。
將9.41g(50mmol)式(VI)化合物、5.94g(52.5mmol)NMHA和10.54g(55mmol)EDCI混懸于89ml THF中。將反應混合物在室溫攪拌過夜。加入100ml MeTHF，將混合物連續用50ml水、50ml 0.5M HCl水溶液、50ml 0.5M NaOH水溶液和50ml水洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。得到7.54g(53％產率)粗制的式(VII)化合物的黃色油。
3.94g粗制的式(VII)化合物通過硅膠快速色譜法用乙酸乙酯為洗脫液純化，得到1.92g純的式(VII)化合物。GC分析顯示純度＞95％。
將14.11g(75mmol)式(VI)化合物、8.91g(78.8mmol)NMHA和20.40g(82.3mmol)EEDQ溶于75ml THF。將反應混合物回流下攪拌過夜。加入1.27g(11.3mmol)NMHA和2.78g(11.3mmol)EEDQ，回流延長至過夜。蒸餾出63ml溶劑，加入75ml二甲苯、75ml水和13.5ml濃HCl。分離液層，有機層用37.5ml水洗滌，真空濃縮，得到22.47g(106％粗產率)粗制的式(VII)化合物的淺橙色油，將所得物用于下一步驟。LC分析顯示主要雜質為部分殘留二甲苯。
將1.0g(5.3mmol)式(VI)化合物、和1.2g(5.8mmol)EDCI混懸于10ml二氯甲烷中。將混懸液在室溫攪拌直至獲得溶液(約15分鐘)。然后，加入0.63g(5.6mmol)NMHA和6mg(0.05mmol)DMAP，將反應混合物在室溫攪拌過夜。接著，加入10ml乙酸乙酯，將混合物用2M HCl水溶液然后用鹽水洗滌。將有機層真空濃縮，得到0.94g(63％產率)粗制的式(VII)化合物的黃色油。NMR分析顯示為干凈的產物。
將300mg(1.6mmol)式(VI)化合物和180mg(1.6mmol)NMHA溶于5ml乙腈。然后，加入0.6g(1.6mmol)HBTU和0.8ml(4.8mmol)DIPEA，將混合物在室溫攪拌2小時。接著，加入20ml乙酸乙酯，將混合物用2M HCl水溶液然后用鹽水洗滌。將有機層真空濃縮。得到1.07g(51％產率)粗制的式(VII)化合物的黃色油。
將40.0g(0.21mol)式(VI)化合物、28g(0.24mol)NMHA和63g(0.26mol)EEDQ溶于400ml THF。將混合物回流下攪拌，直至反應完全，然后用400ml MTBE稀釋，連續用2x 100ml 1M HCl水溶液、100ml 1MNaOH水溶液和50ml鹽水洗滌。將有機層真空濃縮，得到80g粗制的式(VII)化合物，將所得物用于下一步驟。
實施例9式(IX)化合物的制備
將1.7g(5.6mmol)式(Va)化合物溶于25ml甲苯。將溶液真空濃縮至干，以除去任何微量水或殘留的醇溶劑。向剩余物中加入1.57g(5mmol)式(VIII)化合物、1.77g(6.75mmol)三苯基膦和25ml THF。將混合物冷卻至0℃，滴加1.24ml(6.75mmol)偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)。將反應混合物在0℃攪拌4小時，然后在室溫攪拌過夜。加入0.5ml(0.5mmol)1M NaOH水溶液以破壞過量的Mitsunobu試劑。接著，將混合物真空濃縮至干，剩余物經硅膠用乙酸乙酯作為洗脫液洗脫。將預純化的產品混懸于10ml沸騰甲醇中，將混懸液冷卻至室溫，室溫下攪拌過夜，然后在0℃攪拌1小時。在將混懸液過濾和干燥后，得到2.05g(71％產率)純的式(IX)化合物的白色粉末。
物理數據mp125.1℃；[α]D-9.1°；LC-MSm/z＝575([M+H]+)； H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.33(d，J＝6.80Hz，6H)2.21-2.34(m，2H)2.41(dd，1H)2.58(s，3H)2.59-2.66(m，1H)3.14(hept，1H)3.38(ddd，1H)3.55(dt，J＝10.58，7.93Hz，1H)3.64(s，3H)3.95(s，3H)4.98和5.06(AB，J＝12.34Hz，2H)5.37(s，1H)7.14-7.19(m，2H)7.22-7.28(m，3H)7.38(d，J＝9.32Hz，1H)7.45(d，J＝3.78Hz，2H)7.88(d，J＝9.32Hz，1H)； C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δppm 9.77，22.30，30.40，35.10，35.93，44.66，45.02，51.90，56.08，66.00，78.70，95.35，112.83，115.50，116.07，120.07，120.25，127.60，127.91，128.25，135.80，147.86，151.17，157.96，160.31，164.27，168.64，173.12，173.86。
將20.75g(74.5mmol)式(Va)化合物、26.25g(71mmol)式(VIII)化合物和28g(110mmol)三苯基膦溶于391ml甲苯。蒸餾出50ml甲苯，以除去任何微量水或殘留的醇溶劑。將混合物冷卻至0℃，滴加21.58g(110mmol)DIAD。將反應混合物在0℃攪拌2小時。加入7.1ml水以破壞過量的Mitsunobu試劑。將混合物在室溫攪拌10分鐘，然后將Mitsunobu副產品濾出，用25ml甲苯洗滌。濾液和洗滌層在真空濃縮，將熱油性剩余物用355ml甲醇小時。將混合物冷卻至0℃，然后在0℃攪拌過夜。在將混懸液過濾和干燥后，得到30.6g(75％產率)式(IX)化合物的白色粉末。
實施例10式(X)化合物的制備
將1.50g(2.61mmol)式(IX)化合物和1.25ml(7.83mmol)三乙基硅烷溶于2.6ml THF。加入29.3mg(0.13mmol)醋酸鈀，將混合物回流下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫。然后，加入150mg Norit A Supra、150mg硅藻土(dicalite)和0.2ml 1N HCl水溶液，將混合物回流2-3小時。將混合物趁熱過濾，將濾液真空濃縮至干。將剩余物混懸于2ml沸騰甲醇中。將混懸液冷卻至0℃，將攪拌1-2小時。在過濾和干燥后，得到800mg(63％產率)式(X)化合物的白色粉末。
物理數據mp161.3℃；LC-MSm/z＝483([M-H]-)； H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(d，J＝7.05Hz，6H)2.19-2.30(m，2H)2.38(dd，J＝13.85，7.81Hz，1H)2.58(s，3H)2.60(ddd，J＝9.88，4.85，4.66Hz，1H)3.15(hept，1H)3.23(ddd，1H)3.49(ddd，J＝10.70，7.93，7.81Hz，1H)3.67(s，3H)3.96(s，3H)5.34(s，1H)7.40(d，J＝9.32Hz，1H)7.44(d，J＝0.76Hz，1H)7.46(s，1H)7.96(d，J＝9.06Hz，1H)12.47(s，1H)； C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δppm 9.77，22.30，30.40，35.35，36.06，44.57，45.09，51.84，56.05，78.72，95.30，112.77，115.44，116.12，120.07，120.36，147.83，151.18，157.94，160.42，164.25，168.65，174.11，174.74。
將4.48g(7.79mmol)式(IX)化合物、3.74ml(23.37mmol)三乙基硅烷和87mg(0.39mmol)醋酸鈀溶于8ml MeTHF。將混合物回流下攪拌過夜。將混合物冷卻至60℃。加入220mg Norit A Supra、220mg硅藻土、0.52ml水和0.6ml濃HCl，將混合物回流1-2小時。將混合物冷卻至50-55℃，過濾，將固體用8ml MeTHF洗滌。將濾液和洗滌液合并，所形成的溶液(15.4g溶液-25％w/w式(X)化合物)用于下一步驟。
實施例11式(XI)化合物的制備
向式(VII)化合物的甲苯溶液(34.58mmol式(VII)化合物，184.86g溶液)中，加入11.49g(34.58mmol)式(VIII)化合物和9.52g(36.30mmol)三苯基膦。蒸餾出64ml溶劑以除去微量水和/或醇，然后將混合物冷卻至0℃，加入7.2ml(36.30mmol)DIAD。將混合物在0℃攪拌2小時。分析后，在0℃再加入三苯基膦(0.9g，3.46mmol)和DIAD(0.68ml，3.46mmol)，將混合物在0℃再攪拌1小時，然后攪拌下使其溫熱至室溫15小時。然后將混合物冷卻并在0℃再攪拌1-2小時，其后將沉淀析出的固體物質濾出，用17ml甲苯清洗(固體主要含有三苯基氧化磷，18g濕重)。從濾液中蒸餾出140ml溶劑，加入103.7ml正丁醇。繼續蒸餾，蒸餾出88ml溶劑，然后將混合物冷卻至80℃，加入103.7ml異丙醇和1.73g硅藻土。將混合物趁熱過濾。將濾液冷卻至30℃，用式(XI)化合物引晶，冷卻并攪拌56小時。將混合物過濾，濾餅用10.4ml冷異丙醇洗滌，產品在70℃真空干燥。產量15.0Og(71％)。
物理數據mp130.7℃；[α]D-12.6°；LC-MSm/z＝580([M+H]+). H-NMR(400MHz，DMSO-d6，旋轉異構體混合物)δppm 1.19(m，2H-一種旋轉異構體)1.34(d，J＝6.80Hz，6H)1.36-1.43(m，4H-一種旋轉異構體)1.46-1.61(m，2H-一種旋轉異構體)1.76-1.87(m，1H)1.92(q，J＝6.80Hz，2H-一種旋轉異構體)和2.07(q，J＝6.88Hz，2H-一種旋轉異構體)2.20-2.40(m，2H)2.58(s，3H)2.71-2.78(m，1H)2.79(s，3H-一種旋轉異構體)和2.98(s，3H-一種旋轉異構體)3.14(hept，J＝6.75Hz，1H)3.21-3.52(m，4H)3.62(s，3H)3.62-3.70(m，1H)3.96(s，3H)4.86(dd，J＝10.20，0.88Hz，1H-一種旋轉異構體)4.92(dd，J＝18.13，1.51Hz，1H-一種旋轉異構體)4.96(dd，J＝11.08，1.00Hz，1H-一種旋轉異構體)5.03(dd，J＝17.12，1.51Hz，1H-一種旋轉異構體)5.33(s，1H)5.68(ddt，J＝17.12，10.32，6.74Hz，1H-一種旋轉異構體)和5.81(ddt，J＝17.00，10.20，6.68Hz，1H-一種旋轉異構體)7.40-7.48(m，3H)8.03(d，J＝8.81Hz，1H-一種旋轉異構體)and 8.04(d，J＝9.06Hz，1H-一種旋轉異構體) C-NMR(100MHz，DMSO-d6，旋轉異構體混合物)δppm 9.77，22.26，22.80，25.14，25.23，25.90，27.56，30.40，32.75，32.86，33.12，34.61，35.68，35.73，36.21，36.76，42.20，42.61，44.92，45.19，46.67，48.58，51.62，51.65，56.06，78.23，78.30，95.35，95.39，112.77，112.86，114.61，114.89，115.47，116.13，116.17，119.99，120.03，120.50，120.56，138.41，138.49，147.83，147.85，151.19，151.20，157.98，158.00，160.55，160.58，164.22，168.64，168.67，171.93，173.95，174.10。
將730mg(1.51mmol)式(X)化合物和213mg(1.88mmol)NMHA溶于混合物THF-MeTHF(3ml+3ml)中。將混合物加熱至50℃。然后，加入465mg(1.88mmol)EEDQ，將混合物在50℃攪拌過夜。加入43mg(0.38mmol)NMHA和93mg(0.38mmol)EEDQ，將混合物在50℃攪拌2天。將混合物真空濃縮，然后再溶于3ml MeTHF，連續用6ml 1N HCl水溶液、3ml水和1.5ml鹽水洗滌。有機層經硫酸鎂干燥。將固體濾出，真空濃縮濾液至干。得到0.95g粗制的式(XI)化合物的灰白色固體。將粗制固體再混懸于6ml沸騰庚烷中。將混懸液冷卻至室溫，在室溫下再攪拌過夜。過濾和干燥后，得到710mg(81％產率)純的式(XI)化合物的白色粉末。
將1.23g(10.9mmol)NMHA和2.69g(10.9mmol)EEDQ加到15.4g的25％w/w式(X)化合物的MeTHF溶液中(7.8mmol式(X)化合物)。將混合物在50℃攪拌過夜，然后冷卻至室溫。然后加入28ml水、3.1ml濃HCl和10ml甲苯，分離所形成的液層，有機層用16ml水洗滌。有機層用2.38g堿性鋁、1.94g硅藻土和1.01g Norit A Supra處理，過濾。真空濃縮濾液，將剩余物混懸于51ml庚烷中。將混懸液在室溫下再攪拌過夜。任何在0℃攪拌2小時。過濾和干燥后，得到2.25g(50％產率)式(XI)化合物 實施例12式(XII)化合物的制備
將600mg(1.03mmol)式(XI)化合物溶于4.1ml THF，然后加入先前溶于1ml水中的45.6mg(1.1mmol)LiOH.H2O。將形成的混合物在室溫攪拌2-3小時。LC和LC-MS分析顯示式(XI)化合物幾乎完全轉化為式(XII)化合物。將所得的該溶液用于下一步驟。
物理數據LC-MSm/z＝564([M-H]-)。
實施例13式(XIV)化合物的制備
向于THF-水(4.1ml+1ml)中的1.03mmol式(XII)化合物的Li-鹽溶液中，加入1.14mmol式(XIII)化合物和294mg(1.19mmol)EEDQ。將混合物在室溫攪拌過夜。然后加入2.1ml甲苯和1.55ml1N HCl水溶液。分離兩液層，將有機層連續用0.52ml水、1.55ml 1N NaOH水溶液、0.52ml水、和0.52ml鹽水洗滌。有機層然后經硫酸鈉干燥。將固體濾出，真空濃縮濾液至干。得到698mg(96％產率)粗制的式(XIV)化合物，為玻璃狀的化合物。NMR和LC分析顯示純度＞90％。
物理數據LC-MSm/z＝703([M+H]+)。
H-NMR(400MHz，DMSO-d6-旋轉異構體混合物)δppm 0.87(t，J＝7.30Hz，1H)1.06-1.19(m，3H)1.19-1.31(m，2H)1.33(d，J＝6.80Hz，6H)1.35-1.45(m，2H)1.46-1.66(m，2H)1.84-2.00(m，2H)2.00-2.18(m，3H)2.25-2.36(m，1H)2.58(s，3H)2.64-2.77(m，1H)2.80(s，3H-一種旋轉異構體)3.00(s，3H-一種旋轉異構體)3.08-3.30(m，2H)3.34-3.52(m，3H)3.97(s，3H)3.98-4.12(m，2H)4.82-5.13(m，3H)5.18-5.37(m，2H)5.55-5.86(m，2H)7.39-7.50(m，3H)8.06(t，J＝8.94Hz，1H)8.59(s，1H-一種旋轉異構體)8.73(s，1H-一種旋轉異構體)。
C-NMR(100MHz，DMSO-d6-旋轉異構體的混合物)δppm 9.79，13.80，13.96，13.99，14.12，14.53，18.59，22.21，22.30，25.25，25.32，26.02，27.64，30.40，32.07，32.14，32.81，33.19，34.64，34.68，36.31，36.76，36.95，36.98，42.28，46.01，46.43，46.74，48.74，56.10，60.33，60.51，60.59，78.73，78.80，95.34，95.38，112.67，112.76，114.67，114.88，115.47，116.20，116.23，117.34，120.03，120.05，120.59，120.62，134.13，134.18，138.41，138.49，147.85，151.22，157.98，158.0，160.75，164.25，168.66，168.69，169.82，169.85，172.48，172.51，173.66，173.83。
權利要求
1.一種制備式(XIV)化合物的方法，包括由中間體(XI)開始，將其水解為酸(XII)，隨后與環丙基氨基酸酯(XIII)偶合，獲得所需最終產物(XIV)，如以下反應方案所示
其中R為C1-4烷基，和R1，與R彼此獨立，也為C1-4烷基。
2.根據權利要求1的方法，其中式(XI)化合物與堿金屬氫氧化物反應，得到式(XII)化合物或其堿金屬鹽。
3.根據權利要求1的方法，其中式(XII)化合物或其鹽與式(XIII)化合物或其鹽和酰胺-偶合劑進一步反應，得到式(XIV)化合物。
4.一種制備式(XI)化合物或其鹽的方法，包括由式(Va)的羥基環戊基二酯開始，通過
(a)在醚形成反應中將式(Va)的羥基環戊基二酯與噻唑基取代的喹啉醇(VIII)起反應，因而獲得式(IX)的喹啉氧基環戊基二酯，其中相對于式(IX)的喹啉氧基環戊基二酯中的醚基為順式位置的酯基被選擇性解離成單羧酸(X)，其隨后與烯基胺在酰胺形成反應中偶合，因而獲得所需的式(XI)最終產物；或
(b)將式(Va)的羥基環戊基二酯選擇性轉化為單羧酸(VI)，其隨后與烯基胺在酰胺形成反應中偶合以獲得羥基環戊基酰胺(VII)，其隨后與噻唑基取代的喹啉醇(VIII)起反應，因而獲得所需的式(XI)最終產物；
如下面反應方案中所示
其中R1表示C1-4烷基
5.一種制備中間體(Va)的方法，包括由4-氧代-環戊基-1，2-二-羧酸(I)開始，通過將酮官能團還原成醇，因而獲得4-羥基-環戊基-1，2-二-羧酸(II)，其隨后被環化成二環內酯(III)，其中二環內酯(III)中的羧酸基團用苯甲醇酯化因而獲得內酯芐基酯(IV)，其中內酯經打開而形成的羧酸基團用C1-4烷基醇酯化因而得到式(V)的羥基環戊基二酯，其隨后拆分為立體異構體(Vb)和(Va)；如下面反應方案中所示，其中R1表示C1-4烷基
6.根據權利要求1的方法，其中化合物(XI)是根據權利要求4的方法制備的。
7.根據權利要求4或6的方法，其中化合物(Va)是根據權利要求5的方法制備的。
8.根據權利要求4、6或7任意一項制備式(XIV)或式(XI)化合物的方法，其中通過式(Va)或式(VII)的化合物在式ROOC-N＝N-COOR′的偶氮二羧酸酯、式R″3P的膦、和有機溶劑存在下，分別與式(VIII)的化合物起反應，得到式(IX)或式(XI)化合物；其中
R′表示乙基或異丙基或叔丁基；
R″各自獨立地表示苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
9.根據權利要求4、6或7任意一項制備式(XIV)或式(XI)化合物的方法，其中通過式(VI)化合物或式(X)化合物在反應-惰性溶劑中分別與N-甲基己-5-烯基胺(NMHA)和酰胺-偶合劑起反應，得到式(VII)或式(XI)化合物。
10.根據權利要求9的方法，其中酰胺-偶合劑選自EEDQ、IIDQ、EDCI、DCC、或1，3-二異丙基碳二亞胺。
11.根據權利要求4、6或7任意一項制備式(XIV)或式(XI)化合物的方法，其中通過式(Va)化合物或化合物(IX)在反應-惰性溶劑中分別與還原劑起反應，得到式(VI)化合物或式(X)化合物。
12.權利要求11的方法，其中還原劑為金屬催化劑存在下的氫氣，或其中還原劑為甲酸或其鹽、甲酸和其鹽的混合物、三乙基硅烷、叔丁基二甲基硅烷、苯基硅烷、或聚(甲基氫化硅氧烷)，任選在堿存在下。
13.根據權利要求12的方法，其中還原劑為金屬催化劑存在下的氫氣。
14.根據權利要求13的方法，其中催化劑選自鈀/炭、氫氧化鈀/炭、醋酸鈀、或氯化鈀。
15.根據權利要求12-14任意一項的方法，其中堿為三C1-4烷基胺。
16.根據權利要求11-15任意一項的方法，其中有機溶劑選自THF、MeTHF、醋酸、甲苯、或其任何混合物。
17.根據權利要求5或7任意一項的方法，其中式(Va)化合物是通過手性拆分法分離混合物(V)得到的。
18.根據權利要求17的方法，其中手性拆分法是通過手性柱色譜法。
19.根據權利要求5或7任意一項的方法，其中式(V)化合物是通過式(IV)化合物與C1-4烷醇和酸催化劑反應得到的。
20.根據權利要求5或7任意一項的方法，其中式(IV)化合物是在偶合劑存在下；或在其中R″為C1-4烷基例如甲基、乙基、1-丙基、1-丁基、2-丁基的式ClCOOR″的氯甲酸C1-4烷基酯和有機堿存在下；通過式(III)化合物與苯甲醇反應得到的。
21.根據權利要求20的方法，其中偶合劑選自EDCI、DCC、和二異丙基碳二亞胺。
22.根據權利要求5或7任意一項的方法，其中式(III)化合物或其鹽是在有機堿存在下通過式(II)化合物或其鹽與式ClCOOR″的氯甲酸C1-4烷基酯反應得到的，其中R″如權利要求20中的定義。
23.根據權利要求5或7任意一項的方法，其中式(II)化合物是在金屬催化劑存在下，任選在堿存在下，通過式(I)化合物與氫氣反應得到的。
24.根據權利要求23的方法，其中催化劑選自銠/炭、銠/氧化鋁、鉑/炭或鉑/氧化鋁。
25.根據權利要求31-32任意一項的方法，其中堿選自氫氧化鈉、氧化鋁、和三C1-4烷基胺。
26.根據權利要求1-25任意一項的方法，其中R1為甲基。
27.根據權利要求1-25任意一項的方法，其中R為乙基。
28.選自以下化合物的用途
其中R和R1各自獨立地表示C1-4烷基，
所述化合物作為中間體用于制備式(XVII)化合物或其藥學上可接受的鹽
29.根據權利要求9的用途，其中R為乙基且R1為甲基。
30.式(III)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、或(XIV)的化合物或其鹽，具有權利要求5中所述的結構。
31.權利要求30的化合物，具有權利要求28中所述的式(VI)、(VII)、(IX)、(X)或(XI)。
32.根據權利要求30或31的化合物，其中R1為甲基。
全文摘要
本發明涉及式(XVII)化合物及其鹽的合成方法和中間體。
文檔編號C07D311/00GK101600713SQ200880003655
公開日2009年12月9日 申請日期2008年2月1日 優先權日2007年2月1日
發明者A·霍瓦思, D·P·M·德普雷, D·J·奧梅羅德 申請人:泰博特克藥品有限公司