專利名稱：3-位環孢菌素衍生物在毛發生長中的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及包含環孢菌素衍生物作為有效成分的一種毛發生長促進劑，特別涉及包含在3-位加以修飾的環孢菌素衍生物作為有效成分的一種毛發生長促進劑。
背景技術：
人的頭皮平均含有大約100,000-150,000根毛發。每根毛發具有三個主要生長階段生長期，退化期和毛發生長終期，之后毛發脫落。這種毛發生長循環是重復發生的，一次循環與其它循環的持續時間不同，范圍在大約3-6年之間。因此，成年人平均每天脫落大約50-100根毛發。一般而言，脫發癥是指一種現象，其中生長期的持續時間縮短，而退化期和毛發生長終期的毛發百分數增加，從而脫落的毛發數量過量并異常增加。
有許多理論解釋毛發的脫落，包括例如血液循環差，雄性激素機能過度，皮脂的產生和分泌過量，由于過氧化物，細菌等導致頭皮退化，遺傳因素，年齡，壓力等。然而，未揭示精確的機制。近年來因為飲食習慣的改變和現代社會環境等對個體造成的壓力增加，患有毛發脫落的人群趨于增多。另外，受脫發癥困擾的個體的年齡逐漸降低，而且女性脫發癥的人群逐漸增多。
治療和預防脫發癥最常使用的制品之一是一種含有米諾地爾(minoxidil)的制劑。有兩種美國食品藥物管理局正式批準的毛發再生劑，米諾地爾是那些認可的毛發再生劑之一。米諾地爾最初是作為降低血壓的高血壓藥物開發的。然而，當使用這種藥物時，觀測到毛發生長的副作用，此后這種藥物逐漸作為毛發再生劑而聞名。盡管米諾地爾作為毛發再生劑的機制尚未明了，但推斷米諾地爾通過擴張血管而增加血液流速，從而毛根獲得更多的營養，最終促進毛發生長。
這種血流增加的模型已經由最近的報道間接支持，即米諾地爾增強血管內皮細胞生長因子(VEGF)表達，VEGF是與組成毛根的主要細胞真皮乳頭中的血管舒張相關的一種生長因子。另外，除了米諾地爾在毛發重建機制中的血管生長作用之外，還報道了米諾地爾促進在體外溫育的毛發根部真皮乳頭細胞激活，及促進體外毛囊組織培養物中毛囊的生長。這些事實表明米諾地爾也許作為生長因子直接對毛根起作用。
另外，非那雄胺(finasteride)，由Merck公司開始銷售的保法止(Propecia)的一種主要成分，用于治療脫發癥。其抑制雄性激素睪酮轉變為二氫睪酮，這是比睪酮更強的雄性激素。在1997年12月，1mg非那雄胺片劑由美國FDA許可作為毛發再生劑，僅限于治療男性型毛發脫落，目前可以商購。在臨床研究中，已經證實具有明顯的促進毛發生長作用(trichogenous effect)。然而，有報道非那雄胺可能具有抑制男性性功能的副作用。由于非那雄胺和米諾地爾在臨床測試中均未示出出眾的作用，而且具有這樣的副作用，因此引導許多研究人員去開發一種新的及改良的毛發再生劑。
環孢菌素家族藥物具有免疫抑制作用。其還有效抑制病毒，真菌，原生動物等的生長，并具有各種生理作用如腎毒性，肝毒性，高血壓，牙周組織腫脹作用，促進毛發生長等副作用。環孢菌素A，一種代表性的環孢菌素，是一種具有以下化學式的環肽，其包含11個氨基酸，包括若干N-甲基氨基酸和在第8位殘基的D-丙氨酸。
其中MeBmt是N-甲基-(4R)-4-[(E)-2-丁烯基]-4-甲基-L-蘇氨酸，Abu是L-α-氨基丁酸，Sar是肌氨酸，MeLeu是N-甲基-L-亮氨酸，Val是L-纈氨酸，Ala是L-丙氨酸，DAla是D-丙氨酸，MeVal是N-甲基-L-纈氨酸。
上述化學式I的環孢菌素A的氨基酸形式除非特別說明均是L-構型。氨基酸的殘基編號起自MeBmt并順時針方式進行，即如結構式I所示，1為MeBmt，11為最后的MeVal(N-甲基-L-纈氨酸)。各種衍生物包括環孢菌素A-Z根據常用方法命名(Helv.Chim.Acta，1987，7013-36)。例如，如果在環孢菌素A的2-位的Abu由L-丙氨酸，L-蘇氨酸，L-纈氨酸或L-正纈氨酸取代，則由此制備的衍生物分別稱為環孢菌素B，環孢菌素C，環孢菌素D或環孢菌素G。另外，當環孢菌素衍生物的氨基酸殘基與環孢菌素A的那些殘基不同時，衍生物通過描述取代基而命名。例如，如果環孢菌素A的第3位氨基酸殘基肌氨酸由N-甲基-D-Abu3或N-甲基-D-Nva3取代，則由此制備的衍生物分別命名為[N-甲基-D-Abu3]環孢菌素A或[N-甲基-D-Nva3]環孢菌素A。同時，應用常規氨基酸縮寫方法，即N-甲基-L-亮氨酸縮寫為MeLeu，N-甲基-L-異亮氨酸縮寫為MeIle，N-甲基-L-纈氨酸縮寫為MeVal，N-甲基-L-丙氨酸縮寫為MeAla，N-甲基-L-正纈氨酸縮寫為MeNva，L-亮氨酸縮寫為Leu，L-異亮氨酸縮寫為Ile，肌氨酸縮寫為Sar，L-絲氨酸縮寫為Ser，L-纈氨酸縮寫為Val，L-丙氨酸縮寫為Ala，D-丙氨酸縮寫為DAla，L-氨基丁酸縮寫為Abu，L-蘇氨酸縮寫為Thr，及L-正纈氨酸縮寫為Nva。另外，根據不同的參考文獻，在第7位氨基酸殘基用硫代替羰基氧而取代的環孢菌素衍生物，其名稱可以是環孢菌素7-硫代酰胺或[7ψ8CS-NH]環孢菌素(Helv.Chim.Acta.741953-1990，1991；J.Org.Chem.58673-677，1993；J.Org.Chem.597249-7258，1994)。
迄今為止，許多研究組已經研究了環孢菌素作為毛發再生劑的可能性尤其已經廣泛進行了研究包括動物毛發再生試驗，人斑禿(J.Am.Acad.Dermatol.，1990，22242-250)，人男性型禿發(J.Am.Acad.Dermatol.，1990，22251-253和Skin Pharmacol.，1994，7101-104)，及在動物模型中對化療脫發的抑制作用(Am.J.Pathol.，1997，1501433-1441)。在小鼠背上進行的對比試驗中，示出環孢菌素的毛發再生作用比米諾地爾高出大約100倍。基于這種發現，已經嘗試利用環孢菌素作為男性型禿發的治療劑，并且提請了許多專利申請。
例如，日本專利出版物Kokai Nos.Sho 60-243008，Sho 62-19512和Sho62-19513揭示了環孢菌素衍生物作為毛發再生劑的應用。另外，歐洲專利出版物No.0414632B1揭示了一種在第8位加以修飾的環孢菌素衍生物，PCT出版物No.93/17039揭示了異環孢菌素。此外，美國專利No.5,807,820和英國專利No.2,218,334A揭示了根據環孢菌素作為毛發再生劑的用途而具有極佳經皮吸收能力的環孢菌素。
發明揭示因此，本發明是考慮到上述與環孢菌素A的副作用相關的問題而作出的。本發明的一個目的是提供一種毛發生長促進劑，其包含一種環孢菌素衍生物作為有效成分，其具有極佳的毛發生長促進能力。
根據本發明的一方面，可以通過提供毛發生長促進劑而實現上述及其它目的，所述毛發生長促進劑包含由以下式1表示的環孢菌素3-位類似物作為有效成分，其是通過合成各種其衍生物并評價它們的毛發生長促進作用而制備的，目的是揭示一種新的促進毛發生長的制劑。
其中A代表N-甲基-(4R)-4-(E)-2-丁烯基]-4-甲基-L-蘇氨酸，(2S，3R，4R，6E)-3-巰基-4-甲基-2-(甲基氨基)-6-辛烯酸或(2S，4R，6E)-3-氧代(oxo)-4-甲基-2-(甲基氨基)-6-辛烯酸；B代表L-氨基丁酸(Abu)，L-丙氨酸(Ala)，L-蘇氨酸(Thr)，L-纈氨酸(Val)或L-正纈氨酸(Nva)；C代表由通式1表示的D-氨基酸，[通式1]CH3NH-CH(R)-COOH其中R選自以下一組氫，用選自氨基、羥基、鹵素、鹵烷基、酯、烷氧基、氰基、硝基、烷基氨基和二烷基氨基的一或多個基團取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基組分，以及由以下通式2表示的-X-R′，[通式2]-X-R′其中X是氧或硫，及R′選自氫，用選自氨基、羥基、鹵素、鹵烷基、酯、烷氧基、氰基、硝基、烷基氨基和二烷基氨基的一或多個基團取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基組分；D表示N-甲基-L-亮氨酸，γ-羥基-N-甲基-L-亮氨酸或L-纈氨酸；E表示L-纈氨酸或L-正纈氨酸；F表示N-甲基-L-亮氨酸，γ-羥基-N-甲基-L-亮氨酸或L-亮氨酸；G表示L-丙氨酸或L-丙氨酸硫代酰胺([7ψ8CS-NH]，NH-CHCH3-CS-)；H表示由通式3表示的D-氨基酸，[通式3]-NH-CH(CH2R)-COOH其中R是氫或者由通式4表示的-X-R′，[通式4]
-X-R′其中X是氧或硫，及R′選自氫，由選自氨基、羥基、鹵素、鹵烷基、酯、烷氧基、氰基、硝基、烷基氨基和二烷基氨基的一或多個基團取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基組分；I表示N-甲基-L-亮氨酸，γ-羥基-N-甲基-L-亮氨酸或L-亮氨酸；J表示N-甲基-L-亮氨酸，γ-羥基-N-甲基-L-亮氨酸或L-亮氨酸；K表示N-甲基-L-纈氨酸或L-纈氨酸。
根據本發明的另一方面，提供了一種毛發生長促進劑，其包含具有極佳毛發生長促進作用的一種3-位環孢菌素類似物作為有效成分，由以下式2表示。
其中MeBmt表示N-甲基-(4R)-4-[(E)-2-丁烯基]-4-甲基-L-蘇氨酸；A′表示L-氨基丁酸，L-丙氨酸，L-蘇氨酸，L-纈氨酸或L-正纈氨酸；B′表示N-甲基-D-氨基丁酸，N-甲基-D-正纈氨酸，D-2-(甲基氨基)己-4-炔酰(hexa-4-ynoyl)，D-2-(甲基氨基)戊-4-炔酰(pent-4-ynoyl)，D-2-甲硫基-肌氨酸，N-甲基-O-丙烯基-D-絲氨酸或N-甲基-D-絲氨酸；C′表示N-甲基-L-亮氨酸，γ-羥基-N-甲基-L-亮氨酸或L-纈氨酸；D′表示L-纈氨酸或L-正纈氨酸；E′表示N-甲基-L-亮氨酸，γ-羥基-N-甲基-L-亮氨酸或L-亮氨酸；F′表示L-丙氨酸或L-丙氨酸硫代酰胺([7ψ8CS-NH]，NH-CHCH3-CS-)；
G′表示D-丙氨酸或D-絲氨酸；H′表示N-甲基-L-亮氨酸，γ-羥基-N-甲基-L-亮氨酸或L-亮氨酸；I′表示N-甲基-L-亮氨酸，γ-羥基-N-甲基-L-亮氨酸或L-亮氨酸；及MeVal表示N-甲基-L-纈氨酸。
根據本發明的另一方面，提供了一種毛發生長促進劑，其包含具有極佳毛發生長促進作用的由下式3表示的3-位環孢菌素類似物作為有效成分。
其中MeBmt表示N-甲基-(4R)-4-[(E)-2-丁烯基]-4-甲基-L-蘇氨酸；A”表示L-丙氨酸，L-蘇氨酸，L-纈氨酸或L-正纈氨酸；B″表示N-甲基-D-氨基丁酸，N-甲基-D-正纈氨酸，D-2-(甲基氨基)己-4-炔酰，D-2-(甲基氨基)戊-4-炔酰，D-2-甲硫基-肌氨酸，N-甲基-O-丙烯基-D-絲氨酸或N-甲基-D-絲氨酸；MeLeu表示N-甲基-L-亮氨酸；Val表示L-纈氨酸；Ala表示L-丙氨酸；DAla表示D-丙氨酸及MeVal表示N-甲基-L-纈氨酸。
根據本發明的再一方面，提供了一種毛發生長促進劑，其包含3-位環孢菌素類似物的組合物，可以以液體配方，噴霧劑(spray)，凝膠，糊劑，乳劑(emulsion)，霜劑(cream)，護發劑(hair conditioner)或洗發香波(shampoo)等形式配制。
附圖簡述本發明的上述及其它目的，特征和其它優點通過以下詳細描述并結合附圖將更加明了，其中

圖1是[N-甲基-D-Abu3]環孢菌素A的1H-NMR圖譜；圖2是[N-甲基-D-Abu3]環孢菌素A的13C-NMR圖譜；圖3是[N-甲基-D-Nva3]環孢菌素A的1H-NMR圖譜；圖4是[N-甲基-D-Nva3]環孢菌素A的13C-NMR圖譜；圖5是[D-2-(甲基氨基)己-4-炔酰3]環孢菌素A的1H-NMR圖譜；圖6是[D-2-(甲基氨基)己-4-炔酰3]環孢菌素A的13C-NMR圖譜；圖7是[D-2-(甲基氨基)戊-4-炔酰3]環孢菌素A的1H-NMR圖譜；圖8是[D-2-(甲基氨基)戊-4-炔酰3]環孢菌素A的13C-NMR圖譜；圖9是[D-2-(甲硫基)-Sar3]環孢菌素A的1H-NMR圖譜；圖10是[D-2-(甲硫基)-Sar3]環孢菌素A的13C-NMR圖譜；圖11是[N-甲基-O-丙烯基-D-Ser3]環孢菌素A的1H-NMR圖譜；圖12是[N-甲基-O-丙烯基-D-Ser3]環孢菌素A的13C-NMR圖譜；圖13是[N-甲基-D-Ser3]環孢菌素A的1H-NMR圖譜；圖14是[N-甲基-D-Ser3]環孢菌素A的13C-NMR圖譜。
實施本發明的最佳模式在后文，結合各種實施例對本發明進行了詳細描述。所提供的這些實施例只是例證了本發明，本發明非限于這些實施例。
為開發一種新的具有毛發生長促進作用的制劑，本發明人化學合成了各種3-位環孢菌素類似物，并檢測了它們的毛發生長促進作用。因此，本發明提供了一種包含環孢菌素衍生物作為有效成分的毛發生長促進劑。
實施例1合成3-位環孢菌素類似物烷化環孢菌素A的通用方法如下。在-78℃氮氣氛下將四氫呋喃(THF)與二異丙基胺((i-Pr)2NH)混合并添加于己烷中的n-丁基鋰(BuLi)溶液，隨后攪拌30分鐘。向由此制備的LDA(二異丙基酰胺鋰)中加入于THF中的環孢菌素A，攪拌1小時，并加入親電子試劑。
1-1合成[N-甲基-D-Abu3]環孢菌素A化合物1根據上述通用方法，在-78℃向10當量的LDA溶液中加入于50mlTHF中的1.0g環孢菌素A。將反應混合物在-78℃攪拌2小時，并加入0.4ml乙基碘。在該溶液的溫度達到室溫后，將溶液進一步攪拌24小時并加入20ml水，隨后濃縮。向殘渣中加入乙醚(Et2O)，用水和飽和氯化鈉溶液依次洗滌，并經過無水MgSO4干燥。在濃縮后，將殘渣進行硅膠柱色譜(100g硅膠，二氯甲烷∶甲醇＝96∶4)，隨后進行HPLC，得到0.1g的題述化合物。
該化合物的分子量通過FAB MS(ZMS AX 505H)分析測定。為證實分子結構，在600MHz(Bruker)進行核磁共振(NMR)測定1H-NMR，及在150MHz(Bruker)進行13C-NMR測定，圖譜分別示于圖1和2。
1-2合成[N-甲基-D-Nva3]環孢菌素A化合物2根據上述通用方法，在-78℃向10當量的LDA溶液中加入于50mlTHF中的1.0g環孢菌素A。將反應混合物在-78℃攪拌2小時，并加入0.41ml乙基碘。在該溶液的溫度達到室溫后，將溶液進一步攪拌24小時并加入20ml水，隨后濃縮。殘渣中加入乙醚(Et2O)，用水和飽和氯化鈉溶液依次洗滌，并經過無水MgSO4干燥。在濃縮后，將殘渣進行硅膠柱色譜(100g硅膠，二氯甲烷∶甲醇＝96∶4)，隨后進行HPLC，得到0.12g的題述化合物。該化合物的分子量通過FAB MS(ZMS AX 505H)分析測定。為證實分子結構，在600MHz(Bruker)進行核磁共振(NMR)1H-NMR測定，及在150MHz(Bruker)進行13C-NMR測定，圖譜分別示于圖3和4。
1-3合成[D-2-(甲基氨基)己-4-炔酰3]環孢菌素A化合物3根據上述通用方法，在-78℃向10當量的LDA溶液中加入于50mlTHF中的1.0g環孢菌素A。將反應混合物在-78℃攪拌2小時，并加入0.73ml 1-溴-2-丁炔。在該溶液的溫度達到室溫后，將溶液進一步攪拌24小時并加入20ml水，隨后濃縮。殘渣加入乙醚(Et2O)，用水和飽和氯化鈉溶液依次洗滌，并經過無水MgSO4干燥。在濃縮后，將殘渣進行硅膠柱色譜(100g硅膠，二氯甲烷∶甲醇＝96∶4)，隨后進行HPLC，得到0.13g的題述化合物。該化合物的分子量通過FAB MS(ZMS AX 505H)分析測定。為證實分子結構，在600MHz(Bruker)進行核磁共振(NMR)1H-NMR測定，及在150MHz(Bruker)進行13C-NMR測定，圖譜分別示于圖5和6。
1-4合成[D-2-(甲基氨基)戊-4-炔酰3]環孢菌素A化合物4根據上述通用方法，應用THF(200ml)，(i-Pr)2NH(3.2ml)，BuLi(8ml)，于50ml THF中的環孢菌素A(3.76g)和炔丙基溴(3.57g)進行烷化。在該溶液的溫度達到室溫后，將溶液進一步攪拌24小時并加入40ml水，隨后濃縮。殘渣加入乙醚(Et2O)，用水和飽和氯化鈉溶液依次洗滌，并經過無水MgSO4干燥。在濃縮后，將殘渣進行硅膠柱色譜(100g硅膠，二氯甲烷∶甲醇＝96∶4)，隨后進行HPLC，得到題述化合物3(0.18g)和化合物4(0.08g)。該化合物的分子量通過FAB MS(ZMS AX 505H)分析測定。為證實分子結構，在600MHz(Bruker)進行核磁共振(NMR)1H-NMR測定，及在150MHz(Bruker)進行13C-NMR測定，圖譜分別示于圖7和8。
1-5合成[D-2-(甲硫基)-Sar3]環孢菌素A化合物5根據上述通用方法，應用THF(100ml)，(i-Pr)2NH(1.6ml)，BuLi(4.0ml)，于30ml THF中的環孢菌素A(1.0g)和甲基二硫化物(Me2S2)(1.5ml)進行烷化。將該溶液在0℃攪拌14小時，并加入20ml水，隨后濃縮。向殘渣中加入乙醚(Et2O)，用水和飽和氯化鈉溶液依次洗滌，并經過無水MgSO4干燥。在濃縮后，將殘渣進行硅膠柱色譜(100g硅膠，二氯甲烷∶甲醇＝50∶1～96∶4)，隨后進行HPLC，得到題述化合物5(0.36g)和化合物6(0.05g)。該化合物的分子量通過FAB MS(ZMS AX 505H)分析測定。為證實分子結構，在600MHz(Bruker)進行核磁共振(NMR)1H-NMR測定，及在150MHz(Bruker)進行13C-NMR測定，圖譜分別示于圖9和10。
1-6合成[N-甲基-O-丙烯基-D-Ser3]環孢菌素A化合物6根據上述通用方法，將[D-甲基絲氨酸3]環孢菌素A(0.62g，0.5mmol)，四丁基氯化銨(0.11g，0.5mmol)和芳基溴(0.24g，2.0mmol)溶解于二氯甲烷(50ml)中，然后加入30％NaOH(1.5ml)，并將混合物攪拌2小時。在加入50ml二氯甲烷后，將該溶液用水和飽和氯化鈉溶液依次洗滌，并經過無水MgSO4干燥。在濃縮后，將殘渣進行硅膠柱色譜(100g硅膠，二氯甲烷∶甲醇＝97∶3)，隨后進行HPLC，得到0.4g題述化合物。該化合物的分子量通過FAB MS(ZMS AX 505H)分析測定。為證實分子結構，在600MHz(Bruker)進行核磁共振(NMR)1H-NMR測定，及在150MHz(Bruker)進行13C-NMR測定，圖譜分別示于圖11和12。
1-7合成[N-甲基-D-Ser3]環孢菌素A化合物7根據上述通用方法，在-78℃向10當量的LDA溶液中加入于50mlTHF中的1.0g環孢菌素A。將反應混合物在-78℃攪拌2小時，并加入2.0g低聚甲醛。在該溶液的溫度達到室溫后，將溶液進一步攪拌24小時并加入20ml水，隨后濃縮。向殘渣中加入乙醚(Et2O)，用水和飽和氯化鈉溶液依次洗滌，并經過無水MgSO4干燥。在濃縮后，將殘渣進行硅膠柱色譜(100g硅膠，二氯甲烷∶甲醇＝96∶4)，隨后進行HPLC，得到0.3g的題述化合物。該化合物的分子量通過FAB MS(ZMS AX 505H)分析測定。為證實分子結構，在600MHz(Bruker)進行核磁共振(NMR)1H-NMR測定，及在150MHz(Bruker)進行13C-NMR測定，圖譜分別示于圖13和14。
制備實施例1生發劑(hair tonic)1-1準備含有[N-甲基-D-Abu3]環孢菌素A的生發劑將各個成分混合并攪拌，并將混合物完全溶解以制備三種促進毛發生長的生發劑，組合物如下表1所示。發現表1的組合物1具有與含有0.1％環孢菌素A的傳統生發劑相似水平的毛發生長促進作用，這是根據后文描述的測試實施例在動物實驗中評價的。
表1生發劑的配方(單位重量％)成分 組合物1 組合物2 組合物3乙醇 40.0 40.040.0[N-甲基-D-Abu3]環孢菌素A 0.1 1.0 8.0乙酸維生素E0.1 0.1 0.1水楊酸 0.3 0.3 0.3L-薄荷醇 0.3 0.3 0.3Tween 20 0.5 0.5 0.5香料 典型的 典型的 典型的色料(colorant) 典型的 典型的 典型的水 余量 余量余量1-2制備含有[N-甲基-D-Nva3]環孢菌素A的生發劑將各個成分混合并攪拌，并將混合物完全溶解以制備三種促進毛發生長的生發劑，組合物如下表2所示。發現表2的組合物I具有與含有0.1％環孢菌素A的傳統生發劑相似水平的毛發生長促進作用，這是根據后文描述的測試實施例在動物實驗中評價的。
表2生發劑的配方(單位重量％)成分組合物1 組合物2 組合物3乙醇 40.0 40.040.0[N-甲基-D-Nva3]環孢菌素A 0.1 1.0 8.0乙酸維生素E 0.1 0.1 0.1水楊酸0.3 0.3 0.3L-薄荷醇 0.3 0.3 0.3Tween 20 0.5 0.5 0.5香料 典型的 典型的 典型的色料 典型的 典型的 典型的水余量 余量余量1-3制備含有[D-2(甲基氨基)己-4-炔酰3]環孢菌素A的生發劑將各個成分混合并攪拌，并將混合物完全溶解以制備三種促進毛發生長的生發劑，組合物如下表3所示。發現表3的組合物1具有與含有0.1％環孢菌素A的傳統生發劑相似水平的毛發生長促進作用，這是根據后文描述的測試實施例在動物實驗中評價的。
表3生發劑的配方(單位重量％)成分組合物1 組合物2組合物3乙醇 40.040.0 40.0[D-2-(甲基氨基)己-4-炔3]環孢菌素A0.1 1.0 8.0乙酸維生素E 0.1 0.1 0.1水楊酸0.3 0.3 0.3L-薄荷醇 0.3 0.3 0.3Tween 20 0.5 0.5 0.5香料 典型的 典型的典型的色料 典型的 典型的典型的水余量余量 余量1-4制備含有[D-2-(甲基氨基)戊-4-炔酰3]環孢菌素A的生發劑將各個成分混合并攪拌，并將混合物完全溶解以制備三種促進毛發生長的生發劑，組合物如下表4所示。發現表4的組合物1具有與含有0.1％環孢菌素A的傳統生發劑相似水平的毛發生長促進作用，這是根據后文描述的測試實施例在動物實驗中評價的。
表4生發劑的配方(單位重量％)成分組合物1 組合物2 組合物3乙醇 40.040.040.0[D-2-(甲基氨基)戊-4-炔酰3]環孢菌素A 0.1 1.0 8.0乙酸維生素E 0.1 0.1 0.1水楊酸 0.3 0.3 0.3L-薄荷醇 0.3 0.3 0.3Tween 20 0.5 0.5 0.5香料 典型的 典型的 典型的色料 典型的 典型的 典型的水 余量余量余量1-5制備含有[D-2-甲硫基-Sar3]環孢菌素A的生發劑將各個成分混合并攪拌，并將混合物完全溶解以制備三種促進毛發生長的生發劑，組合物如下表5所示。發現表5的組合物1具有與含有0.1％環孢菌素A的傳統生發劑相似水平的毛發生長促進作用，這是根據后文描述的測試實施例在動物實驗中評價的。
表5生發劑的配方(單位重量％)成分 組合物1 組合物2 組合物3乙醇 40.0 40.0 40.0[D-2-(甲硫基)-Sar3]環孢菌素A 0.1 1.08.0乙酸維生素E0.1 0.10.1水楊酸 0.3 0.30.3L-薄荷醇 0.3 0.30.3Tween 20 0.5 0.50.5香料 典型的 典型的 典型的色料 典型的 典型的 典型的水 余量 余量 余量1-6制備含有[N-甲基-O-丙烯基-D-Ser3]環孢菌素A的生發劑將各個成分混合并攪拌，并將混合物完全溶解以制備三種促進毛發生長的生發劑，組合物如下表6所示。發現表6的組合物1具有與含有0.1％環孢菌素A的傳統生發劑相似水平的毛發生長促進作用，這是根據后文描述的測試實施例在動物實驗中評價的。
表6生發劑的配方(單位重量％)成分 組合物1 組合物2組合物3乙醇 40.0 40.0 40.0[N-甲基-O-丙烯基-D-Ser3]環孢菌素A 0.1 1.08.0乙酸維生素E 0.1 0.10.1水楊酸 0.3 0.30.3L-薄荷醇 0.3 0.30.3Tween 20 0.5 0.50.5香料 典型的 典型的 典型的色料 典型的 典型的 典型的水 余量 余量 余量1-7制備含有[N-甲基-D-Ser3]環孢菌素A的生發劑將各個成分混合并攪拌，并將混合物完全溶解以制備三種促進毛發生長的生發劑，組合物如下表7所示。發現表7的組合物1具有與含有0.1％環孢菌素A的傳統生發劑相似水平的毛發生長促進作用，這是根據后文描述的測試實施例在動物實驗中評價的。
表7生發劑的配方(單位重量％)成分 組合物1 組合物2組合物3乙醇 40.040.0 40.0[N-甲基-D-Ser3]環孢菌素A 0.1 1.08.0乙酸維生素E0.1 0.10.1水楊酸 0.3 0.30.3L-薄荷醇 0.3 0.30.3Tween 20 0.5 0.50.5香料 典型的 典型的 典型的色料 典型的 典型的 典型的水 余量余量 余量制備實施例2發乳(hair cream)2-1制備含有[N-甲基-D-Abu3]環孢菌素A的發乳將各個油相和水相成分在一個單獨的容器中混合，并將每種混合物通過加熱至80℃而完全溶解。混合這兩相成分，乳化并冷卻至室溫。混合入添加劑如香料和色料以制備三種發乳，組合物如下表8所示。加入水以調節至包括油相和水相成分總重為100％。
發現表8的組合物1具有與含有0.1％環孢菌素A的傳統發乳相似水平的毛發生長促進作用，這是根據后文描述的測試實施例在動物實驗中評價的。
表8發乳配方(單位重量％)成分 組合物1 組合物2 組合物3石蠟 5.0 5.0 5.0Cetostearyl alcohol 5.5 5.5 5.5礦脂 5.5 5.5 5.5甘油一硬脂酸酯3.0 3.0 3.0聚氧乙烯辛基十二烷基醚(polyoxyethyleneoctyldodecylether)3.0 3.0 3.0對羥苯甲酸丙酯0.3 0.3 0.3[N-甲基-D-Abu3]環孢菌素A 0.1 1.0 8.0甘油 7.0 7.0 7.0一縮二丙二醇(dipropylenelycol)20.020.020.0聚乙二醇 5.0 5.0 5.0水 不包括香料和色料的余量香料 典型的 典型的 典型的色料 典型的 典型的 典型的2-2制備含有[N-甲基-D-Nva3]環孢菌素A的發乳將各個油相和水相成分在一個單獨的容器中混合，并將每種混合物通過加熱至80℃而完全溶解。混合這兩相成分，乳化并冷卻至室溫。混合入添加劑如香料和色料以制備三種發乳，組合物如下表9所示。加入水以調節至包括油相和水相成分總重為100％。
發現表9的組合物1具有與含有0.1％環孢菌素A的傳統發乳相似水平的毛發生長促進作用，這是根據后文描述的測試實施例在動物實驗中評價的。
表9發乳的配方(單位重量％)成分組合物1 組合物2 組合物3石蠟 5.0 5.0 5.0Cetostearyl alcohol 5.5 5.5 5.5礦脂 5.5 5.5 5.5甘油一硬脂酸酯 3.0 3.0 3.0聚氧乙烯辛基十二烷基醚 3.0 3.0 3.0對羥苯甲酸丙酯 0.3 0.3 0.3[N-甲基-D-Nva3]環孢菌素A0.1 1.0 8.0甘油 7.0 7.0 7.0一縮二丙二醇 20.0 20.0 20.0聚乙二醇 5.0 5.0 5.0水 不包括香料和色料的余量香料 典型的典型的 典型的色料 典型的典型的 典型的2-3制備含有[D-2-(甲基氨基)己-4-炔酰3]環孢菌素A的發乳將各個油相和水相成分在一個單獨的容器中混合，并將每種混合物通過加熱至80℃而完全溶解。混合這兩相成分，乳化并冷卻至室溫。混合入添加劑如香料和色料以制備三種發乳，組合物如下表10所示。加入水以調節至包括油相和水相成分總重為100％。
發現表10的組合物1具有與含有0.1％環孢菌素A的傳統發乳相似水平的毛發生長促進作用，這是根據后文描述的測試實施例在動物實驗中評價的。
表10發乳的配方(單位重量％)成分 組合物1組合物2組合物3石蠟5.05.05.0Cetostearyl alcohol 5.55.55.5礦脂5.55.55.5甘油一硬脂酸酯 3.03.03.0聚氧乙烯辛基十二烷基醚 3.03.03.0對羥苯甲酸丙酯 0.30.30.3[D-2-(甲基氨基)己-4-炔酰3]環孢菌素A0.11.08.0甘油7.07.07.0一縮二丙二醇20.0 20.0 20.0聚乙二醇5.05.05.0水不包括香料和色料的余量香料典型的 典型的 典型的色料典型的 典型的 典型的2-4制備含有[D-2-(甲基氨基)戊-4-炔酰3]環孢菌素A的發乳將各個油相和水相成分在一個單獨的容器中混合，并將每種混合物通過加熱至80℃而完全溶解。混合這兩相成分，乳化并冷卻至室溫。混合入添加劑如香料和色料以制備三種發乳，組合物如下表11所示。加入水以調節至包括油相和水相成分總重為100％。
發現表11的組合物1具有與含有0.1％環孢菌素A的傳統發乳相似水平的毛發生長促進作用，這是根據后文描述的測試實施例在動物實驗中評價的。
表11發乳的配方(單位重量％)成分 組合物1 組合物2 組合物3石蠟 5.0 5.0 5.0Cetostearyl alcohol 5.5 5.5 5.5礦脂 5.5 5.5 5.5甘油一硬脂酸酯 3.0 3.0 3.0聚氧乙烯辛基十二烷基醚 3.0 3.0 3.0對羥苯甲酸丙酯 0.3 0.3 0.3[D-2-(甲基氨基)戊-4-炔酰3]環孢菌素A 0.1 1.0 8.0甘油 7.0 7.0 7.0一縮二丙二醇 20.0 20.0 20.0聚乙二醇 5.0 5.0 5.0水 不包括香料和色料的余量香料 典型的典型的典型的色料 典型的典型的典型的2-5制備含有[D-2-甲硫基-Sar3]環孢菌素A的發乳將各個油相和水相成分在一個單獨的容器中混合，并將每種混合物通過加熱至80℃而完全溶解。混合這兩相成分，乳化并冷卻至室溫。混合入添加劑如香料和色料以制備三種發乳，組合物如下表12所示。加入水以調節至包括油相和水相成分總重為100％。
發現表12的組合物1具有與含有0.1％環孢菌素A的傳統發乳相似水平的毛發生長促進作用，這是根據后文描述的測試實施例在動物實驗中評價的。
表12發乳的配方(單位重量％)成分 組合物1 組合物2 組合物3石蠟5.0 5.0 5.0Cetostearyl alcohol 5.5 5.5 5.5礦脂5.5 5.5 5.5甘油一硬脂酸酯 3.0 3.0 3.0聚氧乙烯辛基十二烷基醚 3.0 3.0 3.0對羥苯甲酸丙酯 0.3 0.3 0.3[D-2-甲硫基-Sar3]環孢菌素A 0.1 1.0 8.0甘油7.0 7.0 7.0一縮二丙二醇20.020.020.0聚乙二醇5.0 5.0 5.0水 不包括香料和色料的余量香料典型的 典型的 典型的色料典型的 典型的 典型的2-6制備含有[N-甲基-O-丙烯基-D-Ser3]環孢菌素A的發乳將各個油相和水相成分在一個單獨的容器中混合，并將每種混合物通過加熱至80℃而完全溶解。混合這兩相成分，乳化并冷卻至室溫。混合入添加劑如香料和色料以制備三種發乳，組合物如下表13所示。加入水以調節至包括油相和水相成分總重為100％。
發現表13的組合物1具有與含有0.1％環孢菌素A的傳統發乳相似水平的毛發生長促進作用，這是根據后文描述的測試實施例在動物實驗中評價的。
表13發乳的配方(單位重量％)成分 組合物1組合物2組合物3石蠟 5.05.05.0Cetostearyl alcohol 5.55.55.5礦脂 5.55.55.5甘油一硬脂酸酯 3.03.03.0聚氧乙烯辛基十二烷基醚 3.03.03.0對羥苯甲酸丙酯 0.30.30.3[N-甲基-O-丙烯基-D-Ser3]環孢菌素A 0.11.08.0甘油 7.07.07.0一縮二丙二醇 20.0 20.0 20.0聚乙二醇 5.05.05.0水 不包括香料和色料的余量香料 典型的 典型的 典型的色料 典型的 典型的 典型的2-7制備含有[N-甲基-D-Ser3]環孢菌素A的發乳將各個油相和水相成分在一個單獨的容器中混合，并將每種混合物通過加熱至80℃而完全溶解。混合這兩相成分，乳化并冷卻至室溫。混合入添加劑如香料和色料以制備三種發乳，組合物如下表14所示。加入水以調節至包括油相和水相成分總重為100％。
發現表14的組合物1具有與含有0.1％環孢菌素A的傳統發乳相似水平的毛發生長促進作用，這是根據后文描述的測試實施例在動物實驗中評價的。
表14發乳的配方(單位重量％)成分 組合物1 組合物2 組合物3石蠟 5.0 5.0 5.0Cetostearyl alcohol 5.5 5.5 5.5礦脂 5.5 5.5 5.5甘油一硬脂酸酯3.0 3.0 3.0聚氧乙烯辛基十二烷基醚3.0 3.0 3.0對羥苯甲酸丙酯0.3 0.3 0.3[N-甲基-D-Ser3]環孢菌素A 0.1 1.0 8.0甘油 7.0 7.0 7.0一縮二丙二醇 20.0 20.020.0聚乙二醇 5.0 5.0 5.0水不包括香料和色料的余量香料 典型的典型的 典型的色料 典型的典型的 典型的制備實施例3香波3-1制備含有[N-甲基-D-Abu3]環孢菌素A的香波將除了香料，色料和水之外的所有各個成分混合，并將混合物攪拌加熱完全溶解。在冷卻至室溫后，將混合物與香料和色料混合。最后加入水調節總重為100％，制備三種香波，組合物如下表15所示。
表15香波的配方(單位重量％)成分 組合物1 組合物2 組合物3POE十二烷基硫酸鈉40.0 40.040.0(30wt％ 水溶液)棕櫚油脂肪酸二乙醇酰胺 3.0 3.0 3.0丙二醇 2.0 2.0 2.0甲基對羥苯甲酸 0.2 0.2 0.2乙醇 2.0 2.0 2.0[N-甲基-D-Abu3]環孢菌素A1.0 3.0 10.0水楊酸 0.3 0.3 0.3L-薄荷醇 0.3 0.3 0.3香料 典型的 典型的 典型的色料 典型的 典型的 典型的水 余量 余量余量3-2制備含有[N-甲基-D-Nva3]環孢菌素A的香波將除了香料，色料和水之外的所有各個成分混合，并將混合物攪拌加熱完全溶解。在冷卻至室溫后，將混合物與香料和色料混合。最后加入水調節總重為100％，制備三種香波，組合物如下表16所示。
表16香波的配方(單位重量％)成分組合物1組合物2組合物3POE十二烷基硫酸鈉40.040.0 40.0(30wt％水溶液)棕櫚油脂肪酸二乙醇酰胺 3.0 3.03.0丙二醇 2.0 2.02.0甲基對羥苯甲酸 0.2 0.20.2乙醇 2.0 2.02.0[N-甲基-D-Nva3]環孢菌素A1.0 3.010.0水楊酸 0.3 0.30.3L-薄荷醇 0.3 0.30.3香料 典型的 典型的 典型的色料 典型的 典型的 典型的水 余量余量 余量3-3制備含有[D-2-(甲基氨基)己-4-炔酰3]環孢菌素A的香波將除了香料，色料和水之外的所有各個成分混合，并將混合物攪拌加熱完全溶解。在冷卻至室溫后，將混合物與香料和色料混合。最后加入水調節總重為100％，制備三種香波，組合物如下表17所示。
表17香波的配方(單位重量％)成分 組合物1組合物2組合物3POE十二烷基硫酸鈉 40.0 40.0 40.0(30wt％ 水溶液)棕櫚油脂肪酸二乙醇酰胺3.03.03.0丙二醇2.02.02.0甲基對羥苯甲酸0.20.20.2乙醇 2.02.02.0[D-2-(甲基氨基)己-4-炔酰3]環孢菌素A 1.03.010.0水楊酸0.30.30.3L-薄荷醇 0.30.30.3香料 典型的 典型的 典型的色料 典型的 典型的 典型的水余量 余量 余量
3-4制備含有[D-2-(甲基氨基)戊-4-炔酰3]環孢菌素A的香波將除了香料，色料和水之外的所有各個成分混合，并將混合物攪拌加熱完全溶解。在冷卻至室溫后，將混合物與香料和色料混合。最后加入水調節總重為100％，制備三種香波，組合物如下表18所示。
表18香波的配方(單位重量％)成分 組合物1 組合物2 組合物3POE十二烷基硫酸鈉 40.0 40.0 40.0(30wt％ 水溶液)棕櫚油脂肪酸二乙醇酰胺 3.0 3.0 3.0丙二醇 2.0 2.0 2.0甲基對羥苯甲酸 0.2 0.2 0.2乙醇 2.0 2.0 2.0[D-2-(甲基氨基)戊-4-炔酰3]環孢菌素A 1.0 3.0 10.0水楊酸 0.3 0.3 0.3L-薄荷醇 0.3 0.3 0.3香料 典型的典型的 典型的色料 典型的典型的 典型的水 余量 余量 余量3-5制備含有[D-2-甲硫基-Sar3]環孢菌素A的香波將除了香料，色料和水之外的所有各個成分混合，并將混合物攪拌加熱完全溶解。在冷卻至室溫后，將混合物與香料和色料混合。最后加入水調節總重為100％，制備三種香波，組合物如下表19所示。
表19香波的配方(單位重量％)成分 組合物1組合物2組合物3POE十二烷基硫酸鈉(sodium POE laurylsulfuric acid) 40.0 40.0 40.0(30wt％ 水溶液)棕櫚油脂肪酸二乙醇酰胺 3.0 3.03.0丙二醇 2.0 2.02.0甲基對羥苯甲酸 0.2 0.20.2乙醇 2.0 2.02.0[D-2-甲硫基-Sar3]環孢菌素A1.0 3.010.0水楊酸 0.3 0.30.3L-薄荷醇 0.3 0.30.3香料 典型的典型的 典型的色料 典型的典型的 典型的水 余量 余量 余量3-6制備含有[N-甲基-O-丙烯基-D-Ser3]環孢菌素A的香波將除了香料，色料和水之外的所有各個成分混合，并將混合物攪拌加熱完全溶解。在冷卻至室溫后，將混合物與香料和色料混合。最后加入水調節總重為100％，制備三種香波，組合物如下表20所示。
表20香波的制備(單位重量％)成分 組合物1組合物2組合物3POE十二烷基硫酸鈉(30wt％ 水溶液) 40.0 40.0 40.0棕櫚油脂肪酸二乙醇酰胺 3.03.03.0丙二醇 2.02.02.0甲基對羥苯甲酸 0.20.20.2乙醇 2.02.02.0[N-甲基-O-丙烯基-D-Ser3]環孢菌素A 1.03.010.0水楊酸 0.30.30.3L-薄荷醇 0.30.30.3香料 典型的 典型的 典型的色料 典型的 典型的 典型的水 余量余量余量3-7制備含有[N-甲基-D-Ser3]環孢菌素A的香波將除了香料，色料和水之外的所有各個成分混合，并將混合物攪拌加熱完全溶解。在冷卻至室溫后，將混合物與香料和色料混合。最后加入水調節總重為100％，制備三種香波，組合物如下表21所示。
表21香波的制備(單位重量％)成分 組合物1 組合物2組合物3POE十二烷基硫酸鈉40.0 40.040.0(30wt％ 水溶液)棕櫚油脂肪酸二乙醇酰胺 3.03.0 3.0丙二醇 2.02.0 2.0甲基對羥苯甲酸 0.20.2 0.2乙醇 2.02.0 2.0[N-甲基-D-Ser3]環孢菌素A1.03.0 10.0水楊酸 0.30.3 0.3L-薄荷醇 0.30.3 0.3香料 典型的 典型的 典型的色料 典型的 典型的 典型的水 余量 余量余量制備實施例4護發劑4-1制備含有[N-甲基-D-Abu3]環孢菌素A的護發劑在單獨的容器中將各個油相和水相成分混合，并將每種混合物通過加熱至80℃完全溶解。混合這兩相成分，乳化，并冷卻至室溫。混合入添加劑如香料和色料以制備三種護發劑，組合物如下表22所示。加入水以調節至包括油相和水相成分總重為100％。
表22護發劑的配方(單位重量％)成分 組合物1 組合物2 組合物3鯨蠟醇 3.0 3.0 3.0自身可乳化的甘油一硬脂酸酯 2.0 2.0 3.0鯊烯 10.0 10.0 10[N-甲基-D-Abu3]環孢菌素A1.0 5.0 10.0丙二醇 2.0 2.0 2.0硬脂酰二甲基芐基氯化銨(25wt％ 水溶液) 8.0 8.0 8.0甲基對羥苯甲酸 0.2 0.2 0.2水楊酸 0.3 0.3 0.3L-簿荷醇 0.3 0.3 0.3水 余量 余量 余量香料 典型的典型的 典型的色料 典型的典型的 典型的4-2制備含有[N-甲基-D-Nva3]環孢菌素A的護發劑在單獨的容器中將各個油相和水相成分混合，并將每種混合物通過加熱至80℃完全溶解。混合這兩相成分，乳化，并冷卻至室溫。混合入添加劑如香料和色料以制備三種護發劑，組合物如下表23所示。加入水調節至包括油相和水相成分總重為100％。
表23護發劑的配方(單位重量％)成分 組合物1組合物2組合物3鯨蠟醇3.03.0 3.0自身可乳化的甘油一硬脂酸酯2.02.0 3.0鯊烯 10.0 10.0 10.0[N-甲基-D-Nva3]環孢菌素A 1.05.0 10.0丙二醇2.02.0 2.0硬脂酰二甲基芐基氯化銨8.08.0 8.0(25wt％ 水溶液)甲基對羥苯甲酸0.20.2 0.2水楊酸0.30.3 0.3L-薄荷醇 0.30.3 0.3水余量 余量 余量香料 典型的 典型的典型的色料 典型的 典型的典型的4-3制備含有[D-2-(甲基氨基)己-4-炔酰3]環孢菌素A的護發劑在單獨的容器中將各個油相和水相成分混合，并將每種混合物通過加熱至80℃完全溶解。混合這兩相成分，乳化，并冷卻至室溫。混合入添加劑如香料和色料以制備三種護發劑，組合物如下表24所示。加入水調節至包括油相和水相成分總重為100％。
表24護發劑的配方(單位重量％)成分 組合物1組合物2 組合物3鯨蠟醇3.0 3.0 3.0自身可乳化的甘油一硬脂酸酯2.0 2.0 3.0鯊烯 10.010.0 10.0[D-2-(甲基氨基)己-4-炔酰3]環孢菌素A 1.0 5.0 10.0丙二醇2.0 2.0 2.0硬脂酰二甲基芐基氯化銨8.0 8.0 8.0(25wt％ 水溶液)甲基對羥苯甲酸0.2 0.2 0.2水楊酸0.3 0.3 0.3L-薄荷醇 0.3 0.3 0.3水余量余量 余量香料 典型的 典型的典型的色料 典型的 典型的典型的4-4制備含有[D-2-(甲基氨基)戊-4-炔酰3]環孢菌素的護發劑在單獨的容器中將各個油相和水相成分混合，并將每種混合物通過加熱至80℃完全溶解。混合這兩相成分，乳化，并冷卻至室溫。混合入添加劑如香料和色料以制備三種護發劑，組合物如下表25所示。加入水調節至包括油相和水相成分總重為100％。
表25護發劑的配方(單位重量％)成分 組合物1組合物2組合物3鯨蠟醇3.03.03.0自身可乳化的甘油一硬脂酸酯2.02.03.0鯊烯 10.0 10.0 10.0[D-2-(甲基氨基)戊-4-炔酰3]環孢菌素A 1.05.010.0丙二醇2.02.02.0硬脂酰二甲基芐基氯化銨8.08.08.0(25wt％ 水溶液)甲基對羥苯甲酸0.20.20.2水楊酸0.30.30.3L-薄荷醇 0.30.30.3水余量 余量 余量香料 典型的 典型的 典型的色料 典型的 典型的 典型的4-5制備含有[D-2-甲硫基-Sar3]環孢菌素A的護發劑在單獨的容器中將各個油相和水相成分混合，并將每種混合物通過加熱至80℃完全溶解。混合這兩相成分，乳化，并冷卻至室溫。混合入添加劑如香料和色料以制備三種護發劑，組合物如下表26所示。加入水調節至包括油相和水相成分總重為100％。
表26護發劑的配方(單位重量％)成分 組合物1組合物2組合物3鯨蠟醇 3.03.03.0自身可乳化的甘油一硬脂酸酯 2.02.03.0鯊烯 10.0 10.0 10.0[D-2-甲硫基-Sar3]環孢菌素A1.05.010.0丙二醇 2.02.02.0硬脂酰二甲基芐基氯化銨 8.08.08.0(25wt％ 水溶液)甲基對羥苯甲酸 0.20.20.2水楊酸 0.30.30.3L-薄荷醇 0.30.30.3水 余量 余量 余量香料 典型的 典型的 典型的色料 典型的 典型的 典型的4-6制備含有[N-甲基-O-丙烯基-D-Ser3]環孢菌素A的護發劑在單獨的容器中將各個油相和水相成分混合，并將每種混合物通過加熱至80℃完全溶解。混合這兩相成分，乳化，并冷卻至室溫。混合入添加劑如香料和色料以制備三種護發劑，組合物如下表27所示。加入水調節至包括油相和水相成分總重為100％。
表27護發劑的配方(單位重量％)成分 組合物1組合物2 組合物3鯨蠟醇 3.03.0 3.0自身可乳化的甘油一硬脂酸酯 2.02.0 3.0鯊烯10.0 10.0 10.0[N-甲基-O-丙烯基-D-Ser3]環孢菌素A 1.05.0 10.0丙二醇 2.02.0 2.0硬脂酰二甲基芐基氯化銨 8.08.0 8.0(25wt％ 水溶液)甲基對羥苯甲酸 0.20.2 0.2水楊酸 0.30.3 0.3L-薄荷醇0.30.3 0.3水 余量 余量 余量香料典型的 典型的典型的色料典型的 典型的典型的4-7制備含有[N-甲基-D-Ser3]環孢菌素A的護發劑在單獨的容器中將各個油相和水相成分混合，并將每種混合物通過加熱至80℃完全溶解。混合這兩相成分，乳化，并冷卻至室溫。混合入添加劑如香料和色料以制備三種護發劑，組合物如下表28所示。加入水調節至包括油相和水相成分總重為100％。
表28護發劑的配方(單位重量％)成分 組合物1組合物2組合物3鯨蠟醇 3.0 3.0 3.0自身可乳化的甘油一硬脂酸酯 2.0 2.0 3.0鯊烯 10.010.0 10.0[N-甲基-D-Ser3]環孢菌素A 1.0 5.0 10.0丙二醇 2.0 2.0 2.0硬脂酰二甲基芐基氯化銨 8.0 8.0 8.0(25wt％ 水溶液)甲基對羥苯甲酸 0.2 0.2 0.2水楊酸 0.3 0.3 0.3L-薄荷醇 0.3 0.3 0.3水 余量余量 余量香料 典型的 典型的典型的色料 典型的 典型的典型的測試實施例測試本發明的環孢菌素衍生物的毛發生長促進作用利用6-7周齡的雌性C57BL/6小鼠進行測試。在用電動剃須刀除去背部中間的毛發后，將小鼠稱重并隨機分配成具有均勻體重分布的測試組。使小鼠有一天的適應期。從第二天開始，在小鼠背部每天應用一次實施例1中通過HPLC制備的環孢菌素A和環孢菌素A衍生物(化合物1-7)，數量為100μl(濃度為0.1％w/v)，共30天。通過目測毛發再生程度確定結果。針對各個除去毛發的面積檢測并對比新毛發生長速度。
從表29中可以看出，與只應用運載體的對照組小鼠相對比，本發明的環孢菌素衍生物具有明顯的毛發生長促進作用。另外，所述衍生物示出與環孢菌素A相似水平的毛發生長促進作用。在30天期間，對照小鼠和所有測試小鼠的背部均示出無特異性皮膚過敏。
表29在小鼠中對環孢菌素衍生物的毛發再生作用的評估應用的化運載體 環孢菌素A 1234567合物毛發再生面積比率 35 91 95 91 95 96 93 94 90(％)基于上述結果，本發明的環孢菌素衍生物可以以任何形式配制，包括液體配方，噴霧劑，凝膠，糊劑，乳劑，霜劑，護發劑，洗發香波等形式。雖然司以獲得各種形式，但考慮到高度的商業需要，在此提供了生發劑，發乳，護發劑和洗發香波形式。正如在測試實施例中所證實的，與對照組相比，所述環孢菌素衍生物呈現極佳的毛發生長促進作用。
工業適用性從上述描述中得知，本發明提供了一種毛發生長促進劑，其包含在環孢菌素A的3-位取代的環孢菌素A衍生物作為有效成分，其呈現極佳的毛發生長促進作用。
權利要求
1.一種毛發生長促進劑，其包含由式1表示的環孢菌素3-位類似物作為有效成分，[式1] 其中A表示N-甲基-(4R)-4-[(E)-2-丁烯基]-4-甲基-L-蘇氨酸，(2S，3R，4R，6E)-3-巰基-4-甲基-2-(甲基氨基)-6-辛烯酸或者(2S，4R，6E)-3-氧代-4-甲基-2-(甲基氨基)-6-辛烯酸；B表示L-氨基丁酸(Abu)，L-丙氨酸(Ala)，L-蘇氨酸(Thr)，L-纈氨酸(Val)或者L-正纈氨酸(Nva)；C表示由通式1表示的D-氨基酸，[通式1]CH3NH-CH(R)-COOH其中R選自氫，用選自氨基、羥基、鹵素、鹵烷基、酯、烷氧基、氰基、硝基、烷基氨基和二烷基氨基的一或多個基團取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基組分，及由通式2表示的-X-R′，[通式2]-X-R′其中X是氧或硫，R′選自氫和用選自氨基、羥基、鹵素、鹵烷基、酯、烷氧基、氰基、硝基、烷基氨基和二烷基氨基的一或多個基團取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基，、鏈烯基或炔基組分；D表示N-甲基-L-亮氨酸，γ-羥基-N-甲基-L-亮氨酸或L-纈氨酸；E表示L-纈氨酸或L-正纈氨酸；F表示N-甲基-L-亮氨酸，γ-羥基-N-甲基-L-亮氨酸或L-亮氨酸；G表示L-丙氨酸或L-丙氨酸硫代酰胺([7ψ8CS-NH]，NH-CHCH3-CS-)；H表示由通式3表示的D-氨基酸，[通式3]-NH-CH(CH2R)-COOH其中R是氫或者由通式4表示的-X-R′，[通式4]-X-R′其中X是氧或硫，R′選自氫和用選自氨基、羥基、鹵素、鹵烷基、酯、烷氧基、氰基、硝基、烷基氨基和二烷基氨基的一或多個基團取代或未取代的C1-C6直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基組分；I表示N-甲基-L-亮氨酸，γ-羥基-N-甲基-L-亮氨酸或L-亮氨酸；J表示N-甲基-L-亮氨酸，γ-羥基-N-甲基-L-亮氨酸或L-亮氨酸；K表示N-甲基-L-纈氨酸或L-纈氨酸。
2.權利要求1的毛發生長促進劑，其中環孢菌素的3-位類似物由式2表示[式2] 其中MeBmt表示N-甲基-(4R)-4-[(E)-2-丁烯基]-4-甲基-L-蘇氨酸；A′表示L-氨基丁酸，L-丙氨酸，L-蘇氨酸，L-纈氨酸或L-正纈氨酸；B′表示N-甲基-D-氨基丁酸，N-甲基-D-正纈氨酸，D-2-(甲基氨基)己-4-炔酰，D-2-(甲基氨基)戊-4-炔酰，D-2-甲硫基-肌氨酸，N-甲基-O-丙烯基-D-絲氨酸或N-甲基-D-絲氨酸；C′表示N-甲基-L-亮氨酸，γ-羥基-N-甲基-L-亮氨酸或L-纈氨酸；D′表示L-纈氨酸或L-正纈氨酸；E′表示N-甲基-L-亮氨酸，γ-羥基-N-甲基-L-亮氨酸或L-亮氨酸；F′表示L-丙氨酸或L-丙氨酸硫代酰胺([7φ8CS-NH]，NH-CHCH3-CS-)；G′表示D-丙氨酸或D-絲氨酸；H′表示N-甲基-L-亮氨酸，γ-羥基-N-甲基-L-亮氨酸或L-亮氨酸；I′表示N-甲基-L-亮氨酸，γ-羥基-N-甲基-L-亮氨酸或L-亮氨酸；MeVal表示N-甲基-L-纈氨酸。
3.權利要求1的毛發生長促進劑，其中環孢菌素的3-位類似物由式3表示[式3] 其中MeBmt表示N-甲基-(4R)-4-[(E)-2-丁烯基]-4-甲基-L-蘇氨酸；A″表示L-丙氨酸，L-蘇氨酸，L-纈氨酸或L-正纈氨酸；B″表示N-甲基-D-氨基丁酸，N-甲基-D-正纈氨酸，D-2-(甲基氨基)己-4-炔酰，D-2-(甲基氨基)戊-4-炔酰，D-2-甲硫基-肌氨酸，N-甲基-O-丙烯基-D-絲氨酸或N-甲基-D-絲氨酸；MeLeu表示N-甲基-L-亮氨酸；Val表示L-纈氨酸；Ala表示L-丙氨酸；Dala表示D-丙氨酸；MeVal表示N-甲基-L-纈氨酸。
4.權利要求1的毛發生長促進劑，其包含[N-甲基-D-Abu3]環孢菌素A作為有效成分。
5.權利要求1的毛發生長促進劑，其包含[N-甲基-D-Nva3]環孢菌素A作為有效成分。
6.權利要求1的毛發生長促進劑，其包含[D-2-(甲基氨基)己-4-炔酰3]環孢菌素A作為有效成分。
7.權利要求1的毛發生長促進劑，其包含[D-2-(甲基氨基)戊-4-炔酰3]環孢菌素A作為有效成分。
8.權利要求1的毛發生長促進劑，其包含[D-2-甲硫基-Sar3]環孢菌素A作為有效成分。
9.權利要求1的毛發生長促進劑，其包含[N-甲基-O-丙烯基-D-Ser3]環孢菌素A作為有效成分。
10.權利要求1的毛發生長促進劑，其包含[N-甲基-D-Ser3]環孢菌素A作為有效成分。
11.權利要求1-10任一項的毛發生長促進劑，其配制成選自液體配方，噴霧劑，凝膠，糊劑，霜劑，乳劑，護發劑和洗發香波的一種形式。
全文摘要
本發明揭示了一種包含環孢菌素衍生物作為有效成分的毛發生長促進劑，更特別地，本發明揭示了一種包含在3－位取代的環孢菌素A衍生物作為有效成分的毛發生長促進劑。
文檔編號C07K7/64GK1507339SQ02809675
公開日2004年6月23日 申請日期2002年5月11日 優先權日2001年5月11日
發明者金祥年, 安浩井, 李昌雨, 李珉鎬, 金正勛, 金鐘一, 金勝鎮, 趙浩成, 李憲植, 金炯晉 申請人:Lg生活健康株式會社