專利名稱：前列環素衍生物的立體選擇合成方法
技術領域：
本發明涉及生產前列環素衍生物的方法和用于此方法的新的中間體化合物。
背景技術：
前列環素衍生物是具有例如血與板凝聚抑制作用、胃分泌減小、損傷抑制和支氣管擴張等活性的藥用化合物。
為了方便起見，新的前列環素將參照N.A.Nelson，J.Med.Chem.17911(1974)的普通技術后認為命名法系統歸類為前列腺素。因此，本文中所有新的前列環素衍生物將命名為9-脫氧-PGF1-型化合物。
U.S.43 06 075公開了制備前列環素衍生物的方法。不過，這些方法和其它已知方法都包括許多步驟。本發明的目的是提供包括僅幾步的制備前列環素衍生物的改進方法。
發明詳述在一個實施方案中，本發明涉及制備9-脫氧-PGF1-型化合物的改進的立體選擇性方法，該方法包括以下步驟 其中n是0、1、2或3；Y1是反-CH=CH-，順-CH=CH-、-CH2(CH2)m-或-C≡C-；m是1、2或3；R1是醇保護基；R7是(1)-CpH2p-CH3，其中P是1-5的整數，(2)由1、2或3個氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基任意取代的苯氧基，條件是烷基之外的取代基不多于兩個，條件是只有當R3和R4是氫或甲基時，R7是苯氧基或取代的苯氧基，是相同的或不同的，(3)苯基、芐基、苯乙基或苯丙基，芳香環上任意取代有1、2或3個氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，條件是烷基以外的取代基不多于兩個，(4)順-CH=CH-CH2-CH3(5)-(CH2)2-CH(OH)-CH3，或(6)-(CH2)3-CH=C(CH3)2；其中-C(L1)-R7連在一起是(1)1-3個(C1-C3)烷基任意取代的(C4-C7)環烷基，(2)2-(2-呋喃基)乙基，(3)2-(3-噻吩基)乙氧基，或(4)3-噻吩基氧甲基；M1是α-OHβ-R5或α-R5β-OH，其中R5是氫或甲基；L1是α-R3β-R4，α-R4β-R3，或α-R3β-R4和α-R4β-R3的混合，其中R3和R4是氫、甲基或氟，是相同的或不同的，條件是另一個是氫或氟時，R3和R4僅僅是氟。
本發明還涉及利用以上反應制備以下化合物的方法
其中R1在每種情形中獨立地選自醇保護基。優選的醇保護基是叔丁基二甲基甲硅烷(TBDMS)和四氫吡喃(THP)。
本發明還涉及以下新的中間體化合物 其中Y1、M1、L1和R7的定義同前。
本發明通過以下實施例進一步說明，但不限于這些實施例。
實施例19-脫氧-2’，9α-亞甲基-3-氧雜-4，5，6-trinor-3，7-(1′，3′-間亞苯基)-13，14-二氫PGF1 步驟向咪唑(29.6g，434mmol，2.809)在1.0升二氯甲烷的熔液中，加入25g(181mmol)3-甲氧基苯甲醇在200ml二氯甲烷中的熔液。所有物質溶解后，分批加入32.7g(217mmol，1.2eq)叔丁基二甲基氯化甲硅烷。室溫下攪拌過液。過濾混合物，用水和鹽水洗滌。分離有機層，MgSO4干燥，過濾，蒸發，得到53g透明黃色油狀物，不必進一步提純用于下一步。 步驟在氬氣氛和室溫下，向95g(376mmol)化合物2在400ml己烷的熔液中滴加26.5g(414mmol，1.1eq)BuLi在166ml己烷中的溶液。室溫下攪拌混合物2小時，然后，在水溶中冷卻反應混合物并滴加54.6g(452mmol)烯丙基溴。反應物溫熱至室溫過夜。攪拌24小時后。TLC表明60％轉化用酸和NH4Cl急冷反應。分出有機層，鹽水洗，MgSO4干燥，過濾。蒸發溶劑，得到黃色油狀物，不必提純用于下一步。 步驟向化合物3(110g，376mmol)的2.0升THF溶液中，加128g(489mmol，1.leq)氯化四丁銨(TBAF)的489ml THF溶液。室溫下撐拌，4小時后完成反應。加50ml水急冷反應。分出有機層，鹽水洗，MgSO4干燥。過濾，蒸發溶劑，得到橙色油狀物。經快速硅膠色譜提純，用10-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。含所要產物的流分被蒸發，得到24g(以3-甲氧基苯甲醇計36％)黃色油狀物。 步驟在氬氣氛下于-78℃，向20.6g(162mmol，1.2eq)草酰氯在250mlCH2Gl2中的溶液中，滴加24.2g(310mmol)DMSO在100ml CHCl2中的溶液。10分鐘后，向其中滴加24g(135mmol)化合物4在100mlCHCl2中的液。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，然后，加68.3g(675mmol，5.0eq)Et3N。攪拌下溫熱至室溫。用水急冷反應，用飽和NH4Cl和鹽水洗。S出有機層，MgSO4干燥。過濾，蒸發溶劑，得到棕色油，快速硅膠橙色譜提純，用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫。蒸發會所要化合物的流分，得到20.5g(86％)棕色油。 步驟按照S.Takaoo等Chemistry Lett，1987，P 20.7方法合成化合物AO在氬氣氛下，向溫和回流的側鏈化合物(A)(1.6g，6.72mmol)的無水THF(10ml)溶液中，加入ExMgBr(2.24ml，6.72mmol，3M溶液)。加完后，回流所得溶液20分鐘。
在氬氣氛下，冷卻至0℃并在攪拌下滴加化合物5(10183g，6.72mmol)的THF(10ml，分子篩干燥過的溶液。加完后，反應混合物溫熱至室溫并攪拌2-3小時。將反應混合物冷至0℃，用飽和NH4Cl稀釋，濃縮，用乙酸乙酯提取(4×25ml)，MgSO4干燥，真空蒸出溶劑。以快速色譜提純粗產物(2.65g)，用10-30％乙醚的己烷溶液洗脫，得1.45g(52％)化合物，為無色油。 步驟向化合物6(1.27g，13.07mmol)的無水CH2Cl2(20ml)溶液中加吡啶鎓氯鉻酸鹽(PCC)(1.32g，6.12mmol)，在室溫下攪拌混合物。PCC慢慢溶解，約5分鐘后，溶液顏色變成橙黑色。繼續攪拌3小時。用乙醚(100ml)稀釋反應混合物，經硅膠塞過濾。用乙醚(3×50ml)洗固體三次。蒸除溶劑后，經快速硅膠色譜提純物產物(1.3g)，用10％乙醚的己烷溶液洗脫，得到900mg亮黃色油(71％)。 步驟步驟1試劑的準備按照D.S.Mathre等J.Org.Chem.1991，Vol 6，P 751；P.Beak，Org.Synthl.，1997，P.23的方法合成化合物B。在氬氣氛下，將化合物B(1.08g，4.26mmol)溶解于30ml無水甲苯中。滴加三甲基環硼氧烷(C)(0.357g，2.84mmol)并在室溫下攪拌所得溶液。3-4小時后，分離出白色固體。攪拌30分鐘后，在常壓下蒸出甲苯。再加20ml無水甲苯并蒸出。這樣的操作再重復兩次。在氫氣氛下，冷卻試劑的甲苯溶液。
步驟11還原酮化合物7(0.88g，2.14mmol)在無水THF(20ml)中的溶液以分子篩干燥2小時，然后加到上述試劑溶液中。在氫氣氛下，將所得溶液冷至-30℃(CH3CN，CO2)，并在攪拌下滴加硼烷-二甲基硫絡合物(1107ml，10.71mmol)。于-30℃下攪拌1小時后，以甲醇(10ml)急冷反應，以乙醚(100ml)稀釋，先后以飽和NH4Cl、NaHCO3溶液和鹽水洗滌，MgSO4干燥，真空濃縮，得粗產物(2.3g)。經硅膠快速色譜提純，以10％乙醚的乙烷溶液洗脫，得到770mg化合物8，為無色油(87％)。 步驟在室溫和氬氣氛下，加TEDMSCl(0.337g，2，23mmol)和咪唑(0.335g，4.65mmol)于化合物8(0.770g，1.86mmol)在DMF(20ml)中的溶液中，于室溫下攪拌混合物3-4小時。以飽和NH4Cl急冷反應后，以乙醚提取反應混合物(3×50ml)。合并乙醚提取液，MgSO4干燥，真空濃縮。經硅膠柱色譜提純所得粗油，以5％乙醚的乙烷溶液洗脫，得到860mg化合物9(88％)，為無色油。 步驟步驟1，絡合物的生成在氬氣氛下，將化合物9(0.840g，1.59mmol)溶液于無水CH2Cl2(15m1)中，加CO2(CO)8(0.653g，1.91mmol)并于室溫和氬氣氛下攪拌。慢慢放出一氧化碳，5分鐘后溶液變為暗棕色。于室溫下繼續攪拌30分鐘。
步驟11Pauson Khand環化從上述溶液中蒸出CH2Cl2。將該化合物溶于無水CH3CN(50ml)中，在氬氣氛下回流所得溶液2小時。蒸出溶劑，將粗產物溶于乙醚，快速通過中性氧化鋁短柱，得到850mg淺棕色油(96％)。 步驟將化合物10(0.850g，1.53mmol)溶于無水乙醇(50mL)。加無水K2CO3(0.020g)和Pd/c(0.550g，10％溫度)，在70psi壓力下氫化混合物13小時。經硅藻土過濾反應混合物，真空濃縮。經硅膠色譜提純粗產物(800mg)，10-30％乙醚的己烷溶液洗脫，得440mg無色油(67％)。 步驟將酮化合物11(0.430g)的95％乙醇溶液冷卻至-10℃。加10％NaOH(6ml)和NaBH4(0.080g)，于-10℃下攪拌混合物1小時。然后，再加NaBH4(0.080g)并于-10℃下繼續攪拌5小時。以冰醋酸小心地意冷后，減壓蒸除溶劑。將所得油溶于乙酸乙酯中，以NaHCO3、鹽水洗滌，NaSO4干燥，真空濃縮，得430mg無色油(98％)，在TLC有單斑。不必進一步提純。 步驟向400mg(0.93mmol)化合物12的甲醇(10ml)溶液中，加P-TsOH(20mg)，在室溫下攪拌溶液直至TLC顯示反應完成(2小時)。真空除去溶劑，將殘余物溶于CH2Cl2中，以飽和NaHCO3洗滌，MgSO4干燥，真空濃縮。經硅膠柱色譜提純粗產物(30％乙醚的乙烷溶液洗脫)，得250mg化合物13(78％)。 步驟在氫氣氛下，將n-BuLi(1.1ml，1.72mmol)(1.6M己烷)滴加入冷的(-20℃)和攪拌著的二苯腔(0.28g，1.5mmol)的無水THF(8ml)溶液中。將反應混合物溫熱至室溫(20℃)。將二醇化合物13(0.17g，0.49mmol)的無水THF(0.6ml)溶液滴加入反應混合物，加熱回流3小時(TLC顯示起始物質)，停止加熱，再次冷卻反應混合物至-20℃并在氬氣氛下滴加n-BuLi(1.5ml，2.38mmol)(1.6M己烷)，然后，加二苯膦(0.37g，1.96mmol)。加完后，將反應混合物溫熱至20℃，熱后，回流18小時。TLC顯示80-90％轉化為化合物14。將反應混合物冷至-5％，然后，滴加含5％濃HCl的NaCl水溶液使反應急冷。用乙酸乙酯(3×20ml)提取反應混合物，以鹽水洗合并的有機會，Na2SO4干燥，過濾，濃縮。經硅膠柱色譜提純粗產物(50％EtOAc/已烷洗脫)，得到0.12g產物(75％)(回收22mg原料二醇)。 步驟在氬氣氛下，回流化合物14(0.12g，0.37mmol)、氯乙腈(0.56g，7.4mmol)和K2CO3(0.51g，3.7mmol)的無水丙酮(15ml)懸浮液20小時。冷卻反應混合物至室溫并加硅藻土(0.5g)。過濾混合物，減壓蒸除溶劑。經硅膠柱色譜提純粗產物，11EtOAc/己烷洗脫，得0.12g產物(95％)。 步驟將KOH水溶液(0.4g，7.12mmol，水1.2ml，35％溶液)滴加入攪拌著的腈化合物15(0.072g，0.21mmol)在甲醇(4ml)中的溶液中，回流反應混合物3小時。將反應混合物冷至10℃，加稀的HCl水溶液至pH8，真空除去溶劑。加乙酸乙酯(20ml)和NaCl水溶液(10ml)，加2％HCl將反應混合物酸化至pH2-3。用乙酸乙酯提取反應混合物(2×20ml)。合并乙酸乙酯提取液，再鹽水洗，Na2SO4干燥，減壓濃縮。經硅膠柱色譜提純粗產物，用含3％甲醇和0.1％乙酸的二氯甲烷溶液洗脫，得0.076g產物(95％)。
顯然，熟悉本技術領域的技術人員可以對本發明的方法和新的中間體作出不同的改進和改變。本發明概括了這樣的改進和改變，它們包括在本發明權利要求的范圍之內。
以上引用的所有公開文獻合并入本文作參考。
權利要求
1．一種制備9-脫氧-PGF1型化合物的立體選擇性方法，該方法包括以下反應， 其中n是0、1、2或3；Y1是反-CH=CH-，順-CH=CH-、-CH2(CH2)m-或-C≡C-；m是1、2或3；R1是醇保護基；R7是(1)-CpH2p-CH3，其中P是1-5的整數，(2)由1、2或3個氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基任意取代的苯氧基，條件是烷基之外的取代基不多于兩個，條件是只有當R3和R4是氫或甲基時，R7是苯氧基或取代的苯氧基，是相同的或不同的，(3)苯基、芐基、苯乙基或苯丙基，芳香環上任意取代有1、2或3個氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，條件是烷基以外的取代基不多于兩個，(4)順-CH=CH-CH2-CH3(5)-(CH2)2-CH(OH)-CH3，或(6)-(CH2)3-CH=C(CH3)2；其中-C(L1)-R7連在一起是(1)1-3個(C1-C3)烷基任意取代的(C4-C7)環烷基，(2)2-(2-呋喃基)乙基，(3)2-(3-噻吩基)乙氧基，或(4)3-噻吩基氧甲基；M1是α-OHβ-R5或α-R5β-OH，其中R5是氫或甲基；L1是α-R3β-R4，α-R4β-R3，或α-R3β-R4和α-R4β-R3的混合，其中R3和R4是氫、甲基或氟，是相同的或不同的，條件是另一個是氫或氟時，R3和R4僅僅是氟。
2．權利要求1的方法，還包括以下步驟 其中R1是獨立選擇的醇保護基，m是1、2或3和n是0、1、2、或3。
3．權利要求2的方法，包括以下步驟
4．權利要求3的方法，其中m是1和n是0。
5．一種通過如下的化合物 其中Y1是反-CH=CH-，順-CH=CH-、-CH2(CH2)m-或-C≡C-，其中m是1、2或3；n是0，1，2或3；R7是(1)-CpH2p-CH3，其中P是1-5的整數，(2)由1、2或3個氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基任意取代的苯氧基，條件是烷基之外的取代基不多于兩個，條件是只有當R3和R4是氫或甲基時，R7是苯氧基或取代的苯氧基，是相同的或不同的，(3)苯基、芐基、苯乙基或苯丙基，芳香環上任意取代有1、2或3個氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，條件是烷基以外的取代基不多于兩個，(4)順-CH=CH-CH2-CH3(5)-(CH2)2-CH(OH)-CH3，或(6)-(CH2)3-CH=C(CH3)2；其中-C(L1)-R7連在一起是(1)1-3個(C1-C3)烷基任意取代的(C4-C7)環烷基，(2)2-(2-呋喃基)乙基，(3)2-(3-噻吩基)乙氧基，或(4)3-噻吩基氧甲基；M1是α-OHβ-R5或α-R5β-OH，其中R5是氫或甲基；L1是α-R3β-R4，α-R4β-R3，或α-R3β-R4和α-R4β-R3的混合，其中R3和R4是氫、甲基或氟，是相同的或不同的，條件是另一個是氫或氟時，R3和R4僅僅是氟。
6．一種通式如下的化合物 其中Y1是反-CH=CH-，順-CH=CH-、-CH2(CH2)m-或-C≡C-，其中m是1、2或3；n是0，1，2或3；R7是(1)-CpH2p-CH3，其中P是1-5的整數，(2)由1、2或3個氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基任意取代的苯氧基，條件是烷基之外的取代基不多于兩個，條件是只有當R3和R4是氫或甲基時，R7是苯氧基或取代的苯氧基，是相同的或不同的，(3)苯基、芐基、苯乙基或苯丙基，芳香環上任意取代有1、2或3個氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，條件是烷基以外的取代基不多于兩個，(4)順-CH=CH-CH2-CH3(5)-(CH2)2-CH(OH)-CH3，或(6)-(CH2)3-CH=C(CH3)2；其中-C(L1)-R7連在一起是(1)1-3個(C1-C3)烷基任意取代的(C4-C7)環烷基，(2)2-(2-呋喃基)乙基，(3)2-(3-噻吩基)乙氧基，或(4)3-噻吩基氧甲基；M1是α-OHβ-R5或α-R5β-OH，其中R5是氫或甲基；L1是α-R3β-R4，α-R4β-R3，或α-R3β-R4和α-R4β-R3的混合，其中R3和R4是氫、甲基或氟，是相同的或不同的，條件是另一個是氫或氟時，R3和R4僅僅是氟。
7．一種通式如下的化合物 其中Y1是反-CH=CH-，順-CH=CH-、-CH2(CH2)m-或-C≡C-，其中m是1、2或3；n是0，1，2或3；R7是(1)-CpH2p-CH3，其中P是1-5的整數，(2)由1、2或3個氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基任意取代的苯氧基，條件是烷基之外的取代基不多于兩個，條件是只有當R3和R4是氫或甲基時，R7是苯氧基或取代的苯氧基，是相同的或不同的，(3)苯基、芐基、苯乙基或苯丙基，芳香環上任意取代有1，2或3個氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，條件是烷基以外的取代基不多于兩個，(4)順-CH=CH-CH2-CH3(5)-(CH2)2-CH(OH)-CH3，或(6)-(CH2)3-CH=C(CH3)2；其中-C(L1)-R7連在一起是(1)1-3個(C1-C3)烷基任意取代的(C4-C7)環烷基，(2)2-(2-呋喃基)乙基，(3)2-(3-噻吩基)乙氧基，或(4)3-噻吩基氧甲基；M1是α-OHβ-R5或α-R5β-OH，其中R5是氫或甲基；L1是α-R3β-R4，α-R4β-R3，或α-R3β-R4和α-R4β-R3的混合，其中R3和R4是氫、甲基或氟，是相同的或不同的，條件是另一個是氫或氟時，R3和R4僅僅是氟。
8．一種通式如下的化合物 其中R1是醇保護基；n是0，1，2或3；其中Y1是反-CH=CH-，順-CH=CH-、-CH2(CH2)m-或-C≡C-，其中m是1、2或3；R7是(1)-CpH2p-CH3，其中P是1-5的整數，(2)由1、2或3個氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基任意取代的苯氧基，條件是烷基之外的取代基不多于兩個，條件是只有當R3和R4是氫或甲基時，R7是苯氧基或取代的苯氧基，是相同的或不同的，(3)苯基、芐基、苯乙基或苯丙基，芳香環上任意取代有1、2或3個氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，條件是烷基以外的取代基不多于兩個，(4)順-CH=CH-CH2-CH3(5)-(CH2)2-CH(OH)-CH3，或(6)-(CH2)3-CH=C(CH3)2；其中-C(L1)-R7連在一起是(1)1-3個(C1-C3)烷基任意取代的(C4-C7)環烷基，(2)2-(2-呋喃基)乙基，(3)2-(3-噻吩基)乙氧基，或(4)3-噻吩基氧甲基；M1是α-OHβ-R5或α-R5β-OH，其中R5是氫或甲基；L1是α-R3β-R4，α-R4β-R3，或α-R3β-R4和α-R4β-R3的混合，其中R3和R4是氫、甲基或氟，是相同的或不同的，條件是另一個是氫或氟時，R3和R4僅僅是氟。
9．一種通式如下的化合物 其中R1是醇保護基；n是0，1，2或3；其中Y1是反-CH=CH-，順-CH=CH-、-CH2(CH2)m-或-C≡C-，其中m是1、2或3；R7是(1)-CpH2p-CH3，其中P是1-5的整數，(2)由1、2或3個氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基任意取代的苯氧基，條件是烷基之外的取代基不多于兩個，條件是只有當R3和R4是氫或甲基時，R7是苯氧基或取代的苯氧基，是相同的或不同的，(3)苯基、芐基、苯乙基或苯丙基，芳香環上任意取代有1、2或3個氯、氟、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，條件是烷基以外的取代基不多于兩個，(4)順-CH=CH-CH2-CH3(5)-(CH2)2-CH(OH)-CH3，或(6)-(CH2)3-CH=C(CH3)2；其中-C(L1)-R7連在一起是(1)1-3個(C1-C3)烷基任意取代的(C4-C7)環烷基，(2)2-(2-呋喃基)乙基，(3)2-(3-噻吩基)乙氧基，或(4)3-噻吩基氧甲基；M1是α-OHβ-R5或α-R5β-OH，其中R5是氫或甲基；L1是α-R3β-R4，α-R4β-R3，或α-R3β-R4和α-R4β-R3的混合，其中R3和R4是氫、甲基或氟，是相同的或不同的，條件是另一個是氫或氟時，R3和R4僅僅是氟。
全文摘要
一種制備9－脫氧－PGF
文檔編號C07C45/45GK1283184SQ98812639
公開日2001年2月7日 申請日期1998年10月26日 優先權日1997年10月24日
發明者R·M·莫里爾蒂, R·彭馬斯塔, L·郭, M·S·勞, J·P·斯塔舍夫斯基 申請人:聯合治療公司