專利名稱：：螺環雜環衍生物及其用法的制作方法
技術領域：
：本發明涉及螺環雜環衍生物(包括螺(2H-1-苯并吡喃-2,4'-哌啶和螺[l,2,3,4-四氫化萘-2，4'-哌啶的衍生物)，包含這些化合物的藥物組合物及其用于藥物應用的方法。在某些實施方案中，螺環雜環衍生物是5阿片樣物質受體的配體，尤其可用于治療和/或預防疼痛，焦慮，胃腸道功能障礙及其它的由S阿片樣物質受體介導的病癥。
背景技術：
：至少有3種不同的阿片樣物質受體(p，5以及k)，存在于許多物種包括人的中樞以及外周神經系統中。Lord,J.A.H.，等人，Nature,1977，267，495。5阿片樣物質受體的活化誘導多種動物模型的痛覺喪失。Moulin等人，疼痛，1985，23，213。一些研究顯示作用于5阿片樣物質受體的止疼不具有與u以及k阿片樣物質受體活化相關的副作用。Galligan，等人，J.Pharm.Exp.Ther.，1985，229，641。S阿片樣物質受體也已被鑒定為可在循環系統中起作用。5受體的配體也顯示出具有免疫調節的活性。Dondio，等人，Exp.Opin.Ther.Patents,1997，10,1075。此外，選擇性5阿片樣物質受體激動劑也顯示出可以促進器官以及細胞的存活。Su,T-P,JournalofBiomedicalScience,2000，9(3)，195-199。最近認為5-阿片樣物質受體觸發和模擬缺血預適應(Schultz等人，"IschemicPreconditioningandMorphine-InducedCardioprotectionInvolvethedelta-opioidreceptorintheIntactRatHeart",J.Mol.Cell.Cardiol.,29:2187-2195,1997;Schultz等人，"IschemicPreconditioningisMediatedbyaPeripheralopioidreceptorMechanismintheIntactRatHeart",J.Mol.Cell.Cardiol.,29:1355-1362,1997)。阿片樣物質在人預適應中的作用進一步由Xen叩oulos等人，"MorphineMimicsIschemicPreconditioninginHumanMyocardiumduringPTCA",J.Am.Coll.Cardiol.，65:65A1998闡述，施加冠狀動脈內嗎啡作為模擬物用于預適應。其它報導的開發工作包括使用5-阿片樣物質受體激動劑減小心肌梗塞面積(Watson等人，J.Pharm.Exp.Ther.316:423-430(2006))和減小缺血性損傷或提供心臟保護作用，例如避免心肌梗塞(WO2004/060321A2;WO99/04795)。因此S-阿片樣物質受體的配體可能用作止痛藥，抗高血壓藥，免疫調節劑，和/或用于治療心臟疾病的藥劑。大量選擇性5阿片樣物質配體本質上是肽來源的由此不適合通過系統途徑進行施用。已經開發了幾種非肽來源的5阿片樣物質受體配體。參見，例如，E.J.Bilsky等人，JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,1995,273(1),359-366;WO93/15062，WO95/04734，WO95/31464，WO96/22276，WO97/10216,WO01/46192，WO02/094794，WO02/094810，WO02/094811，WO02/094812，WO02/48122，WO03/029215，WO03/033486，JP-4275288,EP-A-0,864,559，US-A-5,354，863，US-B-6,200,978，US-B-6,436,959'和US2003/0069241。雖然已經存在大量非肽來源的5阿片樣物質受體調節劑，仍然需要具有選擇性S阿片樣物質受體活性的化合物，所述化合物可用于提供有益的藥物特性并且使不需要的副作用最小化。本發明針對這些以及其它重要的目的。發明概述因此，本發明部分地涉及新型的螺(2H-l-苯并吡喃-2,4'-哌啶和螺[1，2,3,4-四氫化萘-2,4'-哌啶化合物。在優選形式中，本發明的新型化合物由下式I表示:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中W為亞垸基；Z為烷氧基，-C(=0)-R2,-NR3-C(=0)-114或-NR3s—0)m垸基；每個R'獨立地為羧基，羥基，垸氧基，鹵基，氨基羰基，N-垸基氨基羰基或N,N-二烷基氨基羰基；R^為-NRSRS或烷氧基；R3和Ra各自獨立地為H或烷基；R4為烷基或-NR5R6;R5和R6各自獨立地為H或烷基，或者R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成3-8元雜環垸基環，其中1或2個雜環烷基環碳原子可各自獨立地任選被以下基團替換-O-，-S-，-N(R7)-，-N(R8)-C(=0)-或-C(=0)-N(R9)-;R7，RS和W各自獨立地為H或垸基；X為-CH2-，-S(=0)m-或-O-;A和B各自為H，或與它們所連接的碳原子一起形成雙鍵；每個m獨立地為0、1或2;p和t各自獨立地為0、1或2;和S為l或2;條件是p+S的和為1、2或3;或其可藥用鹽。在其它實施方案中，本發明涉及包含可藥用載體和式I的化合物的藥物組合物。在某些其它實施方案中，本發明涉及在有需要的患者中結合阿片樣物質受體的方法，包括對所述患者施用有效量的式I的化合物的步驟。本發明的這些和其它方面將從以下的詳細說明變得顯而易見。示例性實施方案的詳細描述本發明涉及螺環雜環衍生物，包含這些化合物的藥物組合物，及其藥物應用的方法。在某些實施方案中，螺環雜環衍生物是5阿片樣物質受體的配體，并尤其可用于治療疾病、病癥和/或病況的方法中，所述疾病、病癥和/或病況可由5阿片樣物質受體介導或調節，包括例如，疼痛，胃腸道功能障礙，泌尿生殖道病癥包括失禁以及膀胱過動癥，免疫調節病癥，炎性病癥，呼吸功能障礙，焦慮，情緒障礙，應激相關障礙，注意力缺陷多動癥，交感神經系統病癥，抑郁癥，咳嗽，運動障礙，外傷性損傷，尤其是對中樞神經系統的外傷性損傷，中風，心率失常，青光眼，性功能障礙，休克，腦水腫，腦缺血，心臟旁路手術以及移植后的腦缺陷，系統性紅斑狼瘡，霍奇金病，舍格倫病，癲癇，器官移植以及皮膚移植中的排斥，和物質成癮。在某些其它的實施方案中，螺環雜環衍生物是5阿片樣物質受體的配體，并尤其可用于患者中改善器官以及細胞存活的方法，用于提供心臟保護的方法，用于降低對麻醉劑的需要的方法，用于產生或者保持麻醉狀態的方法，以及檢測，顯影或者監控阿片樣物質受體變性或者功能障礙的方法中。以上以及本公開全文中所采用的下列術語除非另有陳述，應該被理解為具有下列含義。本文用到的"垸基"是指被任選取代的含有約1至約IO個碳原子(以及其中碳原子的范圍與具體數目的所有組合和亞組合)的飽和直鏈或支鏈烴，優選約1至6個碳原子，更優選約1至約4個碳原子，更加優選約1至約3個碳原子，最優選約2至約3個碳原子。烷基包括但不限于甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，環戊基，異戊基，新戊基，正己基，異己基，3-甲基戊基，2，2-二甲基丁基和2,3-二甲基丁基。本文用到的"烯基"是指具有約2到約IO個碳原子和一個或多個雙鍵的任選取代的烷基(以及其中碳原子數的范圍和特定數的所有組合和亞組合)，其中烷基如前所定義。本文用到的"亞烷基"是指被任選取代的具有通式-(CH2)。-的二價烷基，其中n為1-10，優選為1-6，最優選為1-4。非限制性實例包括亞甲基，二亞甲基，三亞甲基，四亞甲基，五亞甲基和六亞甲基。本文用到的"炔基"是指具有約2到約10個碳原子和一個或多個三鍵的任選取代的烷基(以及其中碳原子數的范圍和特定數的所有組合和亞組合)，其中垸基如前所定義。本文用到的"垸氧基"是指任選取代的烷基-O-基，其中烷基如前所定義。在一些優選實施方案中，垸氧基的垸基部分具有約1到約4個碳原子，更優選具有約1到約3個碳原子。示例性的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，和己氧基。本文用到的"芳基"是指具有約5至約50個碳原子(以及其中碳原子數的范圍和特定數的所有組合和亞組合)的任選取代的單，二，三，或其它多環的芳香環系，優選具有約6到約IO個碳原子。非限制的實例包括例如，苯基，萘基，蒽基和菲基。本文用到的"芳垸基"是指由具有芳基取代基的垸基組成并具有約7至約50個碳原子(以及其中個碳原子原子數的范圍和特定數的所有組合和亞組合)的任選取代的部分，優選具有約7到約11個碳原子。非限制的實例包括例如，芐基，二苯基甲基，三苯基甲基，苯基乙基，和二苯基乙基。本文用到的"雜芳基"是指任選取代的芳基環系，其中至少一個環中，一個或多個碳原子環成員被選自0,S，N，和NH的雜原子基團獨立地替換，其中的芳基如前所定義。優選具有總共約5到約14個碳原子環成員以及雜原子環成員(碳以及雜原子環成員數的范圍以及特定數的所有組合以及亞組合)的雜芳基。示例性雜芳基包括但不限于吡咯基，呋喃基，吡啶基，吡啶-N-氧化物，1,2,4-噻二唑基，嘧啶基，噻吩基，異噻唑基，咪唑基，四唑基，吡嗪基，嘧啶基，喹啉基，異喹啉基，噻吩基，苯并噻吩基，異苯并呋喃基，吡唑基，吲哚基，嘌吟基，咔唑基，苯并咪唑基，和異惡唑基。雜芳基可經由碳或雜原子連接至分子的其它部分。本文用到的"環院基"是指具有一個、兩個、三個或其它多環的任選取代的脂肪族環，具有約3至約20個碳原子(以及其中碳原子數的范圍和特定數的所有組合和亞組合)。在一些優選實施方案中，環烷基具有約3到約8個碳原子。多環結構可能是橋連的或者稠合的環結構。其中與環垸基環稠合或橋接的另外的基團可包括任選取代的環烷基、芳基、雜環烷基、或雜芳基環。示例性環烷基包括但不限于環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環辛基，金剛烷基，2-[4-異丙基-1-甲基-7-氧雜-二環[2.2.1]庚基]，和2-[1,2,3,4-四氫-萘基]。本文用到的"垸基環烷基"是指包括具有一個或多個烷基取代基的環垸基的任選取代環系，其中環烷基以及浣基各自如前所定義。示例性的垸基環烷基包括，例如，2-甲基環己基，3,3-二甲基環戊基，反式-2,3-二甲基環辛基，和4-甲基十氫萘基。本文用到的"雜芳烷基"是指由被雜芳基取代基取代的烷基組成的任選取代環系，其中雜芳基和垸基如前所定義。非限制性實例包括例如，2-(1H-吡咯-3-基)乙基，3-吡啶基甲基，5-(2H-四唑基)甲基，和3-(嘧啶-2-基)-2-甲基環戊垸基。本文用到的"雜環垸基"和"雜環"各自是指由環烷基組成的任選取代的環系，其中在至少一個環中，一個或多個碳原子環成員被選自O，S，N，和NH的雜原子基團獨立地替換，其中的環垸基如前所定義。優選具有總共約3到約14個碳原子環成員以及雜原子環成員(碳以及雜原子環成員數的范圍以及特定數的所有組合以及亞組合)的雜環烷基環系。在其它的優選實施方案中，雜環垸基可以稠合于一個或多個芳香環。在某些優選實施方案中，雜環烷基部分可以通過環碳原子連接至分子的其它部分。示例性的雜環烷基包括但不限于氮丙啶基，氮雜環庚烷基，四氫呋喃基，六氫嘧啶基，四氫噻吩基，哌啶基，吡咯烷基，異惡唑垸基，異噻唑垸基，吡唑烷基，惡唑烷基，噻唑垸基，哌嗪基，2-氧代-嗎啉基，嗎啉基，2-氧代-哌啶基，哌啶基(piperadinyl)，十氫喹啉基，八氫苯并吡喃基，八氫-環戊[c]吡喃基，1，2,3,4，-四氫喹啉基，1，2,3,4-四氫喹唑啉基，八氫-[2]吡啶基，十二氫-環辛[c]呋喃基，1，2，3,4-四氫異喹啉基，2-氧代-咪唑垸基，和咪唑垸基。在一些實施方案中，連接至雜原子的兩個部分可一起形成雜環烷基環，諸如當R"和R3與它們所連接的氮原子一起形成雜環垸基環。在這些實施方案中的某些中，1或2個雜環垸基環碳原子可以被包含一個(-O-,-S-,-N(R')-)或者兩個(-N(R")-C(=0)-，或者-(3(=0)-N(R")-)環替代原子的其它部分代替，其中R，和R"各自可獨立地為例如H或垸基。在包含一個環替代原子的部分替換一個環碳原子時，在環原子由所述部分替換之后得到的環包含與環原子替換之前的相同的環原子數。在包含兩個環替代原子的部分替換一個環碳原子時，替代之后得到的環比由所述部分替代之前的環多一個環原子。例如，在哌啶環的一個環碳原子被-N(R")-C—O)-替換時，得到的環是7元環，除了原來哌啶環的4個其它碳環原子(CH2基團)之外還包含2個環氮原子和羰基的碳。本文用到的術語"螺垸基"是指任選被取代的亞烷基雙基，其兩個末端都與母體基團的同一碳原子鍵合，以形成螺環基團。如本文中定義的螺環基團具有3到20個環原子，優選3到10個環原子。示例性的與其母體基團合起來的螺垸基團包括但不限于l-(l-甲基-環丙基)-丙垸-2-酮、2-(l-苯氧基-環丙基)-乙基胺、和l-甲基-螺[4.7]十二垸。本文用到的"鹵基"和"鹵素"各自是指氟代、氯代、溴代或碘代部分，優選氟代、氯代或溴代部分，更優選氟代。典型地，被取代的化學部分包括一個或多個代替氫的取代基。示例性的取代基包括例如，鹵基(例如，F，Cl，Br，1)，烷基，環垸基，烷基環烷基，烯基，炔基，芳烷基，芳基，雜芳基，雜芳烷基，螺垸基，雜環垸基，羥基(-OH)，氧代(=0)，硝基(-N02)，氰基(-CN)，氨基(掘2)，-N-取代的氨基(-NHR")，-N,N-二取代的氨基(-N(R")R")，羧基(-COOH)，-0-C(=0)R"，-C(=0)R"，-OR"，-C(O)OR"，-NHC(=0)R"，氨基羰基(-C(=0)NH2)，-N-取代的氨基羰基(-C(:O)麗R")，-N,N-二取代的氨基羰基(-C(=0)N(R，，)R")，硫醇，硫醇根合(-SR")，磺酸(-S03H)，膦酸(-P03H),-P(=0)(OR")OR"，S(=0)R"，-S(=0)2R"，-S(=0)2NH2，-S(=0)2NHR"，-S(=0)2NR"R"，-NHS(=0)2R"，-NR"S(=0)2R"，-CF3，-CF2CF3，畫麗C(K))NHR"，-NHC(-O)NR"R"，-NR"C(-O)NHR"，-NR"C(=0)NR"R"，-NR"C(=0)R"等。關于上述的取代基，每個部分R"可以獨立地為任何的H，烷基，環垸基，烯基，芳基，芳烷基，雜芳基，或雜環垸基，或者當兩個R"基團與諸如上述定義的取代基內的相同氮連接時，R"和R"可與它們所連接的氮原子一起形成3-8元雜環烷基環，其中一個或兩個雜環垸基環碳原子可獨立地任選被例如以下的基團取代-O-，-S-，-SO，-S02-，-NH-，-N(垸基)-，-N(酰基)-，-N(芳基)-或-N(芳酰基)-。本文用到的"配體"或"調節物"是指與受體結合形成復合物的化合物，包括激動劑，部分激動劑，拮抗劑和反激動劑。本文用到的"拮抗劑"是指能與受體結合形成不能引發任何應答的復合物，通常與未被占據的受體相同的方式，優選并不改變非活性的和活性型受體之間的平衡。本文用到的"激動劑"是指配體，其在受體中產生構象變化并改變受體的活性和非活性狀態的平衡，這又誘導一系列的事件，導致可測量的生物應答。激動劑包括例如常規激動劑，其具有積極的受體活性，和反激動劑，其具有消極的固有活性。本文用到的"副作用"是指一種結果，其不同于一種藥劑或測定被使用時所期望的結果，是由藥物產生的不良作用，特別是在試圖通過其給藥受益的組織或器官系統之外的組織或器官系統上產生。在例如阿片的情況下，術語"副作用"是指例如便秘，惡心，嘔吐，呼吸困難和瘙癢這樣的狀態。本文用到的"有效量"是指可治療有效地抑制、預防或治療特定的疾病、病癥、病況或副作用的癥狀的本文所述化合物的量。這種疾病、病癥、病況和副作用包括但不限于與阿片樣物質受體結合有關的那些病理學狀況(例如，與疼痛的治療有關的病理學狀況)，其中治療包括例如通過使細胞、組織或受體與發明的化合物接觸而抑制其活性。由此，例如該術語"有效量"與本發明的化合物，阿片樣物質，或者阿片樣物質代替物相關應用時，例如用于治療疼痛時，是指治療疼痛的病癥。該術語"有效量"當與抗胃腸道功能障礙的活性化合物相關應用時，是指治療通常與胃腸道功能障礙有關的癥狀，疾病，病癥和病況。該術語"有效量"當與用于泌尿生殖道病癥的治療的化合物相關應用時，是指治療通常與泌尿生殖道病癥及其他相關病癥有關的癥狀，疾病，病癥和病況。該術語"有效量"當與用于免疫調節病癥的治療的化合物相關應用時，是指治療通常與免疫調節病癥及其他相關病癥有關的癥狀，疾病，病癥和病況。該術語"有效量"當與用于炎性病癥的治療的化合物相關應用時，是指治療通常與炎性病癥及其他相關病癥有關的癥狀，疾病，病癥和病況。該術語"有效量"當與用于呼吸功能障礙的治療的化合物相關應用時，是指治療通常與呼吸功能障礙及其他相關病癥有關的癥狀，疾病，病癥和病況。該術語"有效量"當與用于焦慮，情緒障礙，應激相關障礙和注意力缺陷多動癥的治療的化合物相關應用時，是指治療通常與焦慮，情緒障礙，應激相關障礙，注意力缺陷多動癥及其他相關病癥有關的癥狀，疾病，病癥和病況。該術語"有效量"當與用于交感神經系統病癥的治療的化合物相關應用時，是指治療通常與交感神經系統病癥及其他相關病癥有關的癥狀，疾病，病癥和病況。該術語"有效量"當與用于咳嗽的治療的化合物相關應用時，是指治療通常與咳嗽及其他相關病癥有關的癥狀，疾病，咳嗽和病癥。該術語"有效量"當與用于運動障礙的治療的化合物相關應用時，是指治療通常與運動障礙及其他相關病癥有關的癥狀，疾病，運動障礙和病癥。該術語"有效量"當與用于中樞神經系統的外傷性損傷的治療的化合物相關應用時，是指治療通常與中樞神經系統及其他相關病癥有關的癥狀，疾病，病癥和病況。該術語"有效量"當與用于中風，心率失常或青光眼的治療的化合物相關應用時，是指治療通常與中風，心率失常，青光眼及及其他相關病癥有關的癥狀，疾病，病癥和病況。該術語"有效量"當與用于性功能障礙的治療的化合物相關應用時，是指治療通常與性功能障礙及其他相關病癥有關的癥狀，疾病，病癥和病況。該術語"有效量"當與用于改善器官和細胞存活的化合物相關應用時，是指維持和/或改善最低限度-可接受的器官或細胞存活的水平，包括器官防腐。該術語"有效量"與用于提供心臟飽和(包括在心肌梗塞后提供心臟包)的化合物相關應用時，是指提供心臟保護所需的化合物的最低水平。該術語"有效量"當與用于休克，腦水腫，腦缺血，心臟旁路手術和移植后的腦缺陷，系統性紅斑狼瘡，霍奇金病，舍格倫病，癲癇，以及器官移植和皮膚移植中的排斥的治療的化合物相關應用時，是指治療通常與休克，腦水腫，腦缺血，心臟旁路手術和移植后的腦缺陷，系統性紅斑狼瘡，霍奇金病，舍格倫病，癲癇，以及器官移植和皮膚移植中的排斥及其他相關病癥有關的癥狀，疾病，病癥和病況。該術語"有效量"當與用于物質成癮的治療的化合物相關應用時，是指治療通常物質成癮及其他相關病癥有關的癥狀，疾病，病癥和病況。該術語"有效量"當與用于降低對麻醉劑的需要或者產生和/或保持麻醉狀態的化合物的應用相關時，是指產生和/或維持最低限度可以接受的麻醉狀態。本文用到的"可藥用"是指在合理的醫學判斷范圍內，適合于接觸人和動物的組織而沒有過多的毒性、刺激性、變態反應或其它難處理的并發癥并且具有合理的利益/風險比的那些化合物、材料、組合物、和/或劑型。該術語特別包含獸醫方面的應用。本文用到的"與...組合"，"組合治療"和"組合產物"在某些實施方案中是指給患者施用本發明的化合物包括，例如式i，n，ni，iv或v的化合物，和一種或多種附加藥劑，包括，例如，阿片樣物質，麻醉劑(諸如例如，吸入性麻醉劑，催眠藥，抗焦慮藥，神經肌肉阻斷劑和阿片樣物質)，抗帕金森氏癥的藥劑(例如，在治療運動障礙，尤其是帕金森氏癥的情況下)，抗抑郁劑(例如，在治療情緒障礙，尤其是抑郁癥的情況下)，治療失禁的藥劑(例如，在治療泌尿生殖道病癥的情況下)，治療疼痛(包括祌經痛或神經性疼痛)的藥劑，心臟保護劑，和/或其它任選的成分(包括，例如，抗生素，抗病毒劑，抗真菌劑，抗炎劑，麻醉劑及其混合物)。當組合施用時，每一組分可以同時施用或以任何順序在不同的時間點順序施用。由此，可以分別但是足夠接近的時間內施用每一組分以便提供所期望的治療效果。本文用到的"劑量單位"是指作為用于要治療的具體個體的單位劑量的物理上不連續的單位。每個單位可包含與所需藥學載體結合的預計產生所需治療效果的預定量的活性物質。本發明的劑量單位形式的規格可由以下因素限定(a)活性物質的獨特特征和要實現的特定治療效果、和(b)在配合這種活性化合物領域中的固有限制。本文用到的"水合物"是指與分子形式(即其中的H-OH鍵未分裂)的水結合的本發明的化合物，并可以由式R*H20表示，其中R是本發明的化合物。一種給定化合物可以形成超過一種的水合物，包括，例如，一水合物(R'H20)或多水合物(R'nH20，其中n為大于1的整數)，包括例如，二水合物(R2H20),三水合物(R3H20)等，或半水合物，諸如例如Rn/2H20，Rn/3H20，Rn/4H20等，其中n為整數。本文用到的"溶劑合物"是指與分子形式的溶劑結合的本發明的化合物，即，其中的溶劑是配位結合的，并可以用例如式R，(溶劑)表示，其中R是本發明的化合物。指定的化合物可以形成一種以上的溶劑合物，包括，例如，一溶劑合物(R，(溶劑))或多溶劑合物(R，n(溶劑)，其中n是大于l的整數)，包括，例如，二溶劑合物(R-2(溶劑))，三溶劑合物(R'3(溶劑))等，或半溶劑合物，例如，R'n/2(溶劑)，R'n/3(溶劑)，Rn/4(溶劑)等，其中n是整數。本文的溶劑包括混合溶劑，例如，甲醇/水，這樣，溶劑合物可以在溶劑合物內結合一種或多種溶劑。本文用到的"酸性水合物"是指通過含有一個或多個堿性部分的化合物與至少一個含有一個或多個酸性部分的化合物結合、或者通過含有一個或多個酸性部分的化合物與至少一個含有一個或多個堿性部分的化合物結合形成的配合物，所述配合物進一步與水分子結合，從而形成水合物，其中所述水合物與前面定義的一致，并且R代表上文所述配合物。本文用到的"可藥用鹽"是指所公開化合物的衍生物，其中母體化合物通過制成其酸鹽或堿鹽被修飾。可藥用鹽的例子包括但不限于堿性殘基如胺的無機或有機酸鹽；酸性殘基如羧酸的堿性或有機鹽；等。可藥用鹽包括例如由無毒無機酸或有機酸形成的母體化合物的常規無毒鹽或季銨鹽。例如，這類常規無毒鹽包括衍生自無機酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸等的鹽；以及由有機酸如乙酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，雙羥萘酸，馬來酸，羥基馬來酸，苯基乙酸，谷氨酸，苯甲酸，水楊酸，對氨基苯磺酸，2-乙酰氧基苯甲酸，富馬酸，甲基苯磺酸，甲基磺酸，乙垸二磺酸，草酸，羥乙磺酸等制備的鹽。這些生理上可接受的鹽通過本
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公知的方法制備，例如，將游離胺堿和過量酸溶解在含水醇中，或者用堿金屬鹽如氫氧化物、或用胺中和游離羧酸。本文通篇所述化合物可以以其它形式使用或制備。例如，許多含氨基的化合物可以作為酸加成鹽使用或制備。通常這樣的鹽提高化合物的分離和處理性能。例如，根據試劑、反應條件等，本文所述化合物可以作為，例如其鹽酸鹽或甲苯磺酸鹽使用或制備。同構晶型，所有手性和外消旋形式，N-氧化物，水合物，溶劑合物和酸性鹽水合物，也都意欲包含在本發明的范圍內。本文所述某些酸性或堿性化合物可以作為兩性離子存在。化合物的所有形式，包括游離酸、游離堿和兩性離子都意欲包含在本發明的范圍內。本領域公知的是，同時含有氨基和羧基的化合物通常存在于其兩性離子形式的平衡中。因此，本文通篇所述任何一個同時含有例如氨基和羧基的化合物也包括其涉及的相應的兩性離子。"疼痛"是指與真實或潛在的組織損傷有關，或者以這類損傷的方式描述的不愉快感覺或情緒體驗的知覺或狀態。"疼痛"包括但不限于兩大類的疼痛急性痛和慢性痛(Buschmann，H.;Christoph,T;Friderichs，E.;Maul，C.;Sundermann,B;eds.;Analgesics,Wiley-VCH，VerlagGMbH&Co.KgaA,Weinheim;2002;Jain,K.K."AGuidetoDrugEvaluationforChronicpain";EmergingDrugs,5(2),241-257(2000))。疼痛的非限制性例子包括，例如傷害性疼痛，炎性痛，內臟痛，軀體痛，神經痛，神經病性疼痛，AIDS痛，癌痛，幻覺痛和心理性疼痛，以及由痛覺過敏導致的疼痛，由類風濕性關節炎導致的疼痛，偏頭痛，觸摸痛等。"胃腸道功能障礙"是胃、小腸和大腸疾病的總稱。胃腸道功能障礙的非限制性例子包括，例如，腹瀉，惡心，嘔吐，術后嘔吐，阿片誘導的嘔吐，腸易激綜合征，阿片導致的腸功能障礙，炎性腸病，結腸炎，胃能動性增強，胃排空增強，小腸推進刺激，大腸推進刺激，非推進性分節收縮幅度減小，Oddi括約肌相關病癥，肛門括約肌張力相關病癥，直腸擴張的反射松弛功能受損，胃、膽、胰臟或腸分泌相關病癥，從腸內容物中水吸收的變化，胃食管反流，胃輕癱，絞痛，氣脹，腹脹，腹部或上腹部痛和不適，非潰瘍性消化不良，胃炎，或口服給藥或營養物質吸收的變化。"泌尿生殖道病癥"是泌尿和生殖器疾病的總稱。泌尿生殖道病癥的非限制性例子包括失禁(即，不自主排尿)，如應激性尿失禁，急迫性尿失禁和良性前列腺增生，膀胱過度活動癥，尿潴留，腎絞痛，腎小球腎炎及間質性膀胱炎。"膀胱過度活動癥"是指癥狀為尿急，并伴有或不伴有失禁的病癥，其通常與泌尿頻率增加和夜尿有關。膀胱過度活動癥通常與不自主的膀胱收縮的尿動力學檢查結果有關，一般也稱作不穩定膀胱。"免疫調節病癥"是特征為免疫系統受損或過度刺激的疾病的總稱。免疫調節病癥的非限制性例子包括自身免疫性疾病(例如，關節炎，與皮膚移植相關的自身免疫性病癥，與器官移植相關的自身免疫性病癥和與手術相關的自身免疫性病癥)，膠原病，變態反應，與抗腫瘤劑的給藥相關的副作用，與抗病毒劑的給藥相關的副作用，多發性硬化癥和吉-巴綜合征。"炎性病癥"是特征為受損組織中細胞活動的疾病的總稱。炎性疾病的非限制性例子包括關節炎，銀屑病，哮喘和炎性腸病。"呼吸功能障礙"是指其中呼吸和/或氣流入肺受損的病癥。呼吸功能障礙的非限制性例子包括哮喘，呼吸暫停，咳嗽，慢性阻塞性肺病和肺水腫。"肺水腫"是指肺的細胞間組織間隙中存在著異常大量的液體。."焦慮"是指不愉快的情緒狀態，由對預感真實、不真實或幻想的危險的心理生理性反應組成，表面上由未被認識的內心沖突導致。"情緒障礙"是指其主要特征為情緒障礙的病癥，包括抑郁，雙極性躁狂抑郁癥，邊緣型人格障礙和季節性情感障礙。"抑郁"是指情緒低落的精神狀態，其特征在于悲傷感，絕望感和挫折感，包括憂郁，心境惡劣和嚴重抑郁。"應激相關障礙"是特征在于過度或低度覺醒與過度或低度警覺的狀態的疾病的總稱。應激相關障礙的一N限制性例子包括創傷后應激障礙，驚恐障礙，廣泛性焦慮癥，社交恐怖癥和強迫癥。"注意力缺陷多動癥"是指特征在于由于處理神經刺激困難而不能控制行為的病癥。"交感神經系統病癥"是特征在于自主神經系統紊亂的疾病的總稱。交感神經系統病癥的非限制性例子包括高血壓等。"咳嗽"是指咳嗽狀態，"止咳"劑是指那些調節咳嗽反應的物質。"運動障礙"是指過度或過低肌肉活動性和協調性的不自主表現。運動障礙的非限制性例子包括震顫，帕金森氏癥，圖雷特綜合征，運動障礙(睡眠障礙)包括不寧腿綜合征，術后寒戰和運動困難。"中樞神經系統的外傷性損傷"是指脊髓或腦的物理創傷或損傷。"中風"是指起因于腦部缺氧的病癥。"心律失常"是指特征在于心臟的電活動紊亂，表現為心率或心律異常的病癥。心律失常的患者可能經歷從心悸到昏厥的很多種癥狀。"青光眼"是特征在于眼內壓增加，導致視神經乳頭盤的病理變化和典型的視野缺損的眼病的總稱。"性功能障礙"是男性或女性的性器官功能失調、受損或異常的總稱，包括但不限于早泄和勃起機能障礙。"心臟保護"是指措施或藥劑，包括，例如，缺血預適應，其降低或對抗缺血損傷，或保護心臟免于功能障礙、心力衰竭和再灌注損傷。本文用到的"缺血預適應"是指在短期的缺血和再灌注后降低對心肌的傷害的生理方法。重復性的短期缺血循環誘導在心肌細胞信號系統中的改變，所述心肌細胞信號系統似乎調節肌細胞對缺血和再灌注損傷的抗性。經歷反復球囊血管成形術的患者已經表明通過使心肌適應輕微的缺血周期可經歷重要的保護。"心肌梗塞"是指由局部缺氧導致的心肌的不可逆損傷。"成癮"是指強迫性物質濫用(酒精，尼古丁或藥物)的形式，其特征在于對物質的持續渴求，以及在一些情況下，為了其處方或法定用途之外的效應而使用該物質的需求。"麻醉狀態"是指意識或感覺消失的狀態，不僅包括觸覺敏感性或任何其它感覺的缺失，還包括痛感的缺失，誘導痛感缺失可用于許可手術或其它引起疼痛的程序的進行，具體地包括遺忘，鎮痛，肌肉松弛和鎮靜。"改善器官和細胞存活"是指維持和/或提高器官或細胞存活的最低可接受水平。"患者"是指動物，包括哺乳動物，優選人。"前藥"是指為使到達預期作用位點的活性體的量最大化而特別設計的化合物，其自身通常無活性或具有最低限度的預期活性，但是經過生物轉化后變成了生物活性代謝產物。"立體異構體"是指具有相同化學組成，但原子或基團的空間排列不問的化合物。"N-氧化物"是指其中雜芳環或叔胺的堿性氮原子被氧化，產生帶有一個正形式電荷的季氮原子和相連的帶有一個負形式電荷的氧原子的化合物。"治療"包括預防性(例如防病性)、治病性和/或姑息性治療。當任何變量在任何組成或任何式中出現一次以上時，其每次出現時的定義均獨立于其在每一個其它出現時的定義。取代基和/或變量的組合僅在導致穩定的化合物時，這樣的組合是可允許的。一般認為，本文所用化學式和名稱正確且精確地反映了隱含的化合物。然而，本發明的本質和含義不完全或部分依賴于這些化學式的理論正確性。因此，應該理解的是，本文所用化學式及標志相應所示化合物的化學名稱不希望以任何方式限制本發明，包括限定其為任何特定的互變異構形式或任何特定的光學或幾何異構體，除非在已清楚地限定了這樣的立體化學的情況下。在某些優選實施方案中，本發明的化合物、藥物組合物和方法可以包括外周5阿片調節劑化合物。術語"外周"表明該化合物主要在中樞神經系統外部的生理系統和組成上起作用。在優選形式中，在本發明的方法中所使用的外周S阿片調節劑化合物對外周組織，例如胃腸組織，表現出高水平的活性，同時表現出降低的中樞神經系統活性，優選基本沒有中樞神經系統活性。本文所用短語"基本沒有中樞神經系統活性"的意思是，本方法中所使用的化合物表現在中樞神經系統中的藥理活性小于約50%，優選小于約25%，更優選小于約10%，更加優選小于約5%，最優選本方法中所使用的化合物表現在中樞神經系統中的藥理活性為0%。此外，優選的是，在本發明的某些實施方案中，5阿片調節劑化合物基本上不穿過血腦屏障。本文所用短語"基本不穿過"的意思是，小于約20重量％的本方法中所用化合物穿過血腦屏障，優選小于約15重量％，更優選小于約10重量％，更加優選小于約5重量％，最優選0重量％的該化合物穿過血腦屏障。所選化合物可以通過例如，在靜脈(i.v.)給藥后測定血漿和腦中水平對其中樞神經系統滲透性進行評價。因此，在某些實施方案中，本發明部分地涉及式I所示的新型的螺(2H-l-苯并吡喃-2,4'-哌啶和螺[1,2,3,4-四氫化萘-2,4'-哌啶化合物其中W為亞垸基；Z為垸氧基，-C(=0)-R2，-NR3-C—0)-r4或-NR3s(-0)m垸基；每個R'獨立地為羧基，羥基，垸氧基，鹵基，氨基羰基，N-烷基氨基羰基或N,N-二垸基氨基羰基；112為-NR5R6或烷氧基；R3和Ra各自獨立地為H或垸基；R4為垸基或-NR5R6;115和W各自獨立地為H或垸基，或者R5和W與它們所連接的氮原子一起形成3-8元雜環垸基環，其中1或2個雜環垸基環碳原子可各自獨立地任選被以下基團替換-O-，-S-，-N(R7)-，-N(R8)-C(=0)-或匿C^O)-N(r9)-；R7，118和W各自獨立地為H或垸基；X為-CH2-，—S^O)m-或-0畫；A和B各自為H，或與它們所連接的碳原子一起形成雙鍵；每個m獨立地為0，1或2;p和t各自獨立地為O，l或2;禾口S為l或2;條件是p+S的和為l，2或3;或其可藥用鹽。在上述式中，A和B各自為H，或者與它們所連接的碳原子一起形成雙鍵。在優選實施方案中，A和B各自為H。在其它優選實施方案中，A和B與它們所連接的碳原子一起形成雙鍵。在上述式I中，X為-CH2-或-0-。在某些優選實施方案中，X為-CH2-，而在其它優選實施方案中，X為-O-。在上述式I中，Z為烷氧基，-C(=0)-R2，-NR3-C(=0)-R4，或-NR3s—0)2烷基。在優選形式中，Z為-C(K))-R2，-NR3-C(=0)-R4，或-NR3S(=0)2烷基，更優選-C(O)-R2或-NR3-C(HD)-R4。更優選地，Z為-C(K))-R2。上述式I中，每個R'獨立地為羧基，羥基，垸氧基，鹵基，氨基羰基，N-烷基氨基羰基，或N,N-二垸基氨基羰基。在優選實施方案中，每個R'獨立地為羧基，羥基，垸氧基，卣基，氨基羰基，或N-垸基氨基羰基，更優選羥基，垸氧基，或鹵基。優選的烷氧基為甲氧基，優選的鹵素原子為氟代。在上述式I中，112為-NRS]^或垸氧基。在某些優選實施方案中，112為-NR5R6。上述式I中，每個113和Ra獨立地為H或垸基。在某些優選實施方案中，W各自為H，而在某些其它優選實施方案中，W為垸基。在優選實施方案中，R^為H。在上述式I中，114為烷基或-NR5R6。在某些優選實施方案中，R4為垸基，而在其它優選實施方案中，W為-NRSR6。在式I中，W和W各自獨立地為H或垸基，或者115和116與它們所連接的氮原子一起形成3-8元雜環烷基環，其中1或2個雜環烷基環碳原子可各自獨立地任選被以下基團替換-O-,-S-,-N(R7)-，-N(R8)-C(=0)-，或-C(=0)-N(R9)-。在某些優選實施方案中，115和116各自獨立地為H或垸基，更優選為烷基。在其它優選實施方案中，RS和RS和與之相連的氮原子合起來，形成3-8元雜環烷基環，更優選3到5元雜環垸基環，其中1或2個雜環烷基環碳原子可各自獨立地任選被以下基團替換—0-,-S-,-N(R7)-，-N(R8)-C(=0)-，或-C(=0)-N(R9)-。在上述式I中，每個m，p和t獨立地為O,1或2。在某些優選實施方案中，p為0或1，更優選為l。此外，在某些優選實施方案中，t為0或1，更優選為0。在某些其它優選實施方案中，m為2。在上述式I中，s為l或2，優選為l。在上述式I中，p+s的和為1、2或3。在優選形式中，p+s的和為2或3，更優選為2。可用于實踐本發明的優選的化合物類別包括下式II表示的式I所述的那些其中A，B，W，Z，R1，p，s和t如上所述。可用于實踐本發明的更優選的化合物類別包括下式III表示的式I和II所述的那些<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>III;其中Qi和(52各自獨立地為H，羧基，羥基，烷氧基，鹵基，氨基羰基，N-垸基氨基羰基或N,N-二垸基氨基羰基，并且W，Z，p和s如上所述。在上述式m中，Q"和(52各自獨立地為H，羧基，羥基，烷氧基，鹵基，氨基羰基，N-烷基氨基羰基或N，N-二垸基氨基羰基。在某些優選實施方案中，Q1和Q2至少之一為H并且Q1和Q2的另一個為羧基，羥基，烷氧基，鹵基，氨基羰基，N-烷基氨基羰基或N,N-二烷基氨基羰基。在某些更優選實施方案中，Q'和Q"至少之一為H和Q'和Q2的另一個為羧基，羥基，垸氧基，鹵基，氨基羰基或N-烷基氨基羰基。在某些優選實施方案中，Q'和Q"都是氫，而在其它優選實施方案中，Q'為羥基或烷氧基。可用于實踐本發明的另一個優選的化合物類別包括下式IV表示的式I所述的那些<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>其中A，B，W，Z，R1，p，s和t如上所述。可用于實踐本發明的更優選的化合物類別包括下式V表示的式I和IV所述的那些<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>其巾(^和(52各自獨立地為H，羧基，羥基，垸氧基，鹵基，氨基羰基，N-垸基氨基羰基或N，N-二垸基氨基羰基，和W，Z，p和s如上所述。在式V中，Q'和(52各自獨立地為H，羧基，羥基，垸氧基，鹵基，氨基羰基，N-烷基氨基羰基或N,N-二垸基氨基羰基。在某些優選實施方案中，Q'和(^至少之一為H并且Qi和(52的另一個為羧基，羥基，烷氧基，鹵基，氨基羰基，N-烷基氨基羰基或N，N-二烷基氨基羰基。在某些更優選實施方案中，Qi和(^至少之一為H并且Q'和Q2的另一個為羧基，羥基，烷氧基，鹵基，氨基羰基或N-烷基氨基羰基。在某些優選實施方案中，Q"和(^都是氫，而在其它優選實施方案中，(^為羥基或烷氧基。在某些優選實施方案中，本發明的化合物選自4-[2-(N,N-二乙基氨基羰基)乙基]-螺[2H,l-苯并吡喃-2,4，-哌啶];4-[3-(N,N-二乙基氨基羰基)丙基]-螺[2H,l-苯并吡喃-2,4，-哌啶];4-[2-(N,N-二乙基氨基羰基)乙基]-螺[3,4-二氫-2H,1-苯并吡喃-2，4'-哌啶];4-[3-(N，N-二乙基氨基羰基)丙基]-螺[3,4-二氫-2H,1-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4-[3-(乙氧基羰基)丙基]-螺[2H,l-苯并吡喃-2,4，-哌啶];4-[3-(N,N-二異丙基氨基羰基)丙基]-螺[3,4-二氫-2H,l-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4-[3-(1-(二氫異吲哚-2-基)羰基)丙基]-螺[3,4-二氫-2H,l-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4-[3-(N-乙基氨基羰基)丙基]-螺[3,4-二氫-2H,l-苯并吡喃-2,4，-哌啶];4-[3-(N-丁基氨基羰基)丙基]-螺[3，4-二氫-2H,1-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4-[4-(N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[3,4-二氫-2H，1-苯并吡喃4-[5-(N,N-二乙基氨基羰基)戊基]-螺[3,4-二氫-2H,1-苯并吡喃4-[5-(N,N-二異丙基氨基羰基)戊基]-螺[3,4-二氫-2H,l-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4-[4-(N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-氟-3,4-二氫-2H,1-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4—[4-(N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[5-甲氧基-3,4-二氫-2H,1-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4-[4-(N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[5-羥基-3,4-二氫-2H,1-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4-[3-(N,N-二乙基氨基羰基氨基)丙基]-螺[3,4-二氫-2H,1-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4-[3-(N-(2-乙基丁酰基)氨基)丙基]-螺[3,4-二氫-2H,l-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4-[(3-(N-甲基-N-(2-乙基丁酰基)氨基)丙基]-螺[3,4-二氫-2H,l-苯并吡喃-2，4'-哌啶];4-[(3-(乙基磺酰基氨基)丙基]-螺[3,4-二氫-2H,l-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4-[(3-(N-甲基-N-(乙基磺酰基)氨基)丙基]-螺[3,4-二氫-2H,l-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4-[(N，N-二乙基氨基羰基)甲基]-螺[3,4-二氫-2H,l-苯并吡喃-2,4，-哌啶];4-[(N，N-二乙基氨基羰基甲基氨基羰基)甲基]-螺[3，4-二氫-2H,l-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4-[(2-(N，N-二乙基氨基羰基甲基氧基)乙基]-螺[3，4-二氫-2H,1-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4-[(4-(甲氧基羰基)丁基]-螺[6-氟-l,2,3,4-四氫化萘-2,4'-哌啶];4-[(4-N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-氟-1,2,3,4-四氫化萘-2,4，-哌啶];4一[(4-N,N-二乙基氨基羰基)丁基〗-螺[l,2，3,4-四氫化萘-2,4，-哌啶];4—[(4-N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘-2,4'-哌啶];4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-羥基-1,2,3,4-四氫化萘-2,4'-哌啶];4一[(4-N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-羧基-1,2,3,4-四氫化萘-2,4'-哌啶];4-[(4—N，N-二乙基氨基羰基)丁基]—螺[6—氨基羰基",2，3,4—四氫化萘-2,4'-哌啶];4-[(4-N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-N-甲基氨基羰基-l，2,3,4-四氫化萘-2,4'-哌啶];禾口4-[(4-N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-N-乙基羰基-1,2,3,4-四氫化萘-2,4'-哌啶];或其可藥用鹽。本發明的化合物優選選自4-[3-(N,N-二乙基氨基羰基)丙基]-螺[3,4-二氫-2H,l-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4-[3-(N,N-二異丙基氨基羰基)丙基]-螺[3,4-二氫-2H,1-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4-[4-(N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[3,4-二氫-2H,1-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4-[5-(N,N-二乙基氨基羰基)戊基]-螺[3,4-二氫-2H,1-苯并吡喃-2，4'-哌啶];4-[5-(N，N-二異丙基氨基羰基)戊基]-螺[3,4-二氫-2H,l-苯并吡喃-2，4'-哌啶];4-[4-(N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-氟-3，4-二氫-2H,1-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4一[4-(N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[5-羥基-3,4-二氫-2H，1-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4-[(3-(乙基磺酰基氨基)內基]-螺[3,4-二氫-2H，1-苯并吡喃-2,4，畫哌啶h4一[(4-N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-氟-l，2，3,4-四氫化萘-2，4，-哌啶];4-[(4-N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[l,2,3,4-四氫化萘-2,4，-哌啶];4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-甲氧基-l，2,3,4-四氫化萘-2，4'-哌啶];4一[(4-N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-羥基-1，2,3,4-四氫化萘4—[(4-N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-氨基羰基-l，2,3,4-四氫化萘4-[(4-N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-N-甲基氨基羰基-l,2，3，4-四氫化萘-2,4'-哌啶];和4-[(4-N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-N-乙基羰基-l，2,3,4-四氫化萘-2,4'-哌啶];或其可藥用鹽。本發明的化合物更優選選自4-[3-(N,N-二乙基氨基羰基)丙基]-螺[3,4-二氫-2H，l-苯并吡喃-2，4'-哌啶];4-[3-(N,N-二異丙基氨基羰基)丙基]-螺[3,4-二氫-2H,l-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4-[4-(N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[3,4-二氫-2H,1-苯并吡喃-2，4'-哌啶];4-[5-(N,N-二乙基氨基羰基)戊基]-螺[3,4-二氫-2H,1-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4一[4-(N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6—氟—3，4-二氫—2H,i-苯并吡喃-2，4'-哌啶];4一[4-(N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[5-羥基-3,4-二氫-2H，l-苯并吡喃-2，4'-哌啶];4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-羥基畫1,2,3,4-四氫化萘-2，4'-哌啶];4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-氨基羰基-1,2,3,4-四氫化萘-2,4'-哌啶];4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-N-甲基氨基羰基-1,2，3,4-四氫化萘-2,4'-哌啶:i;禾口4一[(4-N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-N-乙基羰基-l,2,3,4-四氫化萘-2，4'-哌啶];或其可藥用鹽。本發明的化合物又優選選自4-[4-(N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[5-羥基-3,4-二氫-2H,1-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4—[(4-N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-羥基-l,2,3,4-四氫化萘-2,4'-哌啶];4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-氨基羰基-1,2,3,4-四氫化萘-2,4'-哌啶];4—[(4-N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-N-甲基氨基羰基-l，2,3,4-四氫化萘-2,4'-哌啶];禾口4—[(4-N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-N-乙基羰基-l,2,3，4-四氫化萘-2，4'-哌啶];或其可藥用鹽。在任何上述教導中，本文所述化合物或者是一種本文所述化學式所示的化合物，或者是其立體異構體，前藥，可藥用鹽，水合物，溶劑合物，酸性鹽水合物，N-氧化物或同構晶型。本發明的方法和組合物中所使用的化合物可以以前藥的形式存在。本文用到的"前藥"意在包括任何共價結合的載體，當這種前藥對哺乳動物受試者給藥時，其在體內釋放例如式I的活性母體藥物，或本文所述的其它式或化合物。由于已知前藥能增加藥劑多種所需要的品質(例如，溶解性，生物利用度，生產性能等)，本文所述化合物如果需要，可以以前藥的形式遞送。因此，本發明包括涉及前藥的組合物和方法。本發明中所使用的化合物，例如，式I，II，III，IV或V的前藥，可以通過修飾化合物中存在的官能團來制備，所述修飾以修飾產物或在常規處理下或在體內，能裂解成母體化合物的方式進行。因此，前藥包括，例如，其中羥基，氨基或羧基與任何基團鍵合的本文所述化合物，所述基團當該前藥對哺乳動物受試者給藥時，分別裂解形成游離羥基，游離氨基或羧酸。例子包括但不限于醇和胺官能團的乙酸鹽、甲酸鹽和苯甲酸鹽衍生物；以及烷基，碳環基，芳基和烷基芳基酯，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，環丙基，苯基，芐基和苯乙基的酯等。本文所述化合物可以含有一個或多個不對稱取代的碳原子，并且可以分離成光學活性或外消旋的形式。因此，除非明確說明了具體的立體化學或異構形式，結構的所有手性形式，包括所有的立體異構形式(諸如對映異構形式，非對映異構形式，和/或內消旋形式，無論手性或外消旋的)，所有手性形式，所有幾何異構形式，和/或所有構像異構形式都包括在本發明中。怎樣制備和分離這些光學活性形式是本領域公知的。例如，立體異構體的混合物可以通過標準技術分離，包括但不限于外消旋形式的拆分，正相、反相和手性色譜，選擇性成鹽，重結晶等，或者由手性起始原料或通過目標手性中心的專門合成而以手性合成來分離。本文所述化合物可以采用多種本領域技術人員公知的方法制備。化合物可以通過例如下文所述方法或熟練技術人員了解的其變體進行合成。所公開的所有與本發明相關的方法都期望在任何規模，包括毫克級，克級，多克級，千克級，多千克級或商業化工業規模上實施。容易理解的是，合成過程期間，存在的官能團可以含有保護基。已知保護基本身是化學官能團，其可以選擇性地連接至功能團上并從功能團上移除，例如，羥基和羧基。這些基團存在于化學化合物中，以使該功能團對化合物所暴露的化學反應條件呈惰性。任何的各種保護基都可以用于本發明。優選保護基包括芐氧基羰基和叔丁氧基羰基。可以按照本發明使用的其它優選保護基在Greene,T.W.andWuts,P.G.M.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis2d.Ed.,Wiley&Sons,1991中描述，其公開內容因此以全文引入本文作為參考。本文所述5激動劑化合物可以通過任何導致活性劑與該活性劑在患者體內的作用部位接觸的方法給藥。化合物可以作為單獨的治療劑，或者與治療劑/預防劑組合，通過任何可用于與藥劑協同的常規方法給藥。例如，其可以作為藥物組合物中唯一的活性劑給藥，或者，其可以與其它治療活性成分組合使用，包括例如阿片類鎮痛劑。在這類組合物中，所選定的本文所述化合物可以提供同等甚至增強的療效，例如，疼痛緩解，同時通過減少阿片達到療效所必需的量，提供阿片相關的不良副作用的減少，例如成癮或瘙癢。一般而言，本發明的化合物可以單獨或與可藥用載體結合對患者給藥。因此，本發明的化合物，例如式I，II，III，IV和/或V的化合物，優選與藥用載體組合，所述藥用載體的選擇基于所選定的給藥途徑和標準藥物規范進行，例如，如Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCo.,Easton,PA,1980)所述，其公開內容因此以全文引入本文作為參考。載體在與組合物中的其它組成相容并且對其接受者無害的意義上講必須是可接受的。除了藥用載體外，式I，II，III，IV或V的化合物可以與至少一種阿片樣物質，優選^阿片樣物質受體調節劑化合物共同給藥。在某些實施方案中，式I，II，III，IV或V的化合物與至少一種阿片樣物質、優選y阿片樣物質受體調節劑化合物的組合物，提供了協同鎮痛作用。本組合產物的效用l」J以由本領域技術人員用己建立的動物模型進行測定。適宜的阿片樣物質包括但不限于阿芬太尼，烯丙羅定，阿法羅定，阿尼利定，芐嗎啡，貝齊米特，丁丙諾啡，布托啡諾，氯尼他嗪，可待因，環佐辛，地索嗎啡，右嗎拉胺，地佐辛，地恩丙胺，二醋嗎啡酮(diamorphone)，雙氫可待因，雙氫嗎啡，地美沙朵，地美庚醇，二甲噻丁，地奧布雷(dioaphetylbutyrate)，地匹哌酮，依他佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基嗎啡，依托尼嗪，芬太尼，海洛因，氫可酮，氫嗎啡酮，羥哌替啶，異美沙酮，凱托米酮，左洛啡垸，左啡諾，左芬啡垸，洛芬太尼，洛哌丁胺，哌替啶，美普他酚，美他佐辛，美沙酮，美托酮，嗎啡，麥羅啡，納布啡，罌粟堿，尼可嗎啡，去甲左啡諾，去甲美沙酮，烯丙嗎啡，去甲嗎啡，諾匹哌酮(norpinanone)，鴉片，羥考酮，羥嗎啡酮，阿片全堿，噴他佐辛，苯嗎庚酮，非諾啡烷，非那佐辛，苯哌利定，匹米諾定，哌腈米特，丙哌它嗪(pr叩heptazine)，三甲利定，丙哌利定，丙吡蘭，丙氧芬，舒芬太尼，替利定，曲馬多，其非對映異構體，其可藥用鹽，其配合物；以及其混合物。本組合物的緩解疼痛和/或阿片樣物質組合產物可以還包括一種或多種其它常用于鎮痛和/或咳嗽—傷風—止咳劑(cough-cold-antitussive)組合產物的活性成分。這類常用成分包括，例如，阿司匹林，對乙酰氨基酚，苯丙醇胺，去氧腎上腺素，氯苯那敏，咖啡因和/或愈創甘油醚。可以包括在阿片樣物質組分中的典型或常用成分在例如，Physicians'DeskReference,1999中描述，其公開內容因此以全文引入本文作為參考。此外，阿片樣物質組分可以還包括一種或多種涉及用來增強阿片樣物質的鎮痛效力和/或減少鎮痛劑耐受性發展的化合物。這類化合物包括，例如，右美沙芬或其它NMDA拮抗劑(Mao,M.J.等，疼痛1996:67,361)，L-364,718及其它CCK拮抗齊ij(Dourish,C.T.等，EurJPharmacol1988,147，469)，NOS抑制劑(Bhargava,H。N.等，Neuropeptides19%，30,219)，PKC抑制劑(Bilsky，E.J.等，JPharmacolExpTher19%,277,484)和強啡肽拮抗劑或抗血清(Nichols,M丄.等，疼痛1997，69，317)。前述各文獻的公開內容因此均以全文引入本文作為參考。除了上文例示的那些化合物外，可以在本發明的方法和組合物中使用的其它阿片樣物質、任選的常用阿片樣物質組分及用于增強阿片樣物質的鎮痛效力和/或減少對鎮痛劑耐受性發展的任選化合物，對于一旦被提供了本公開內容的教導的本領域普通技術人員而言將是顯而易見的。本文所述化合物可以以適合所選的給藥途徑(例如，口服或胃腸外給藥)的多種形式向哺乳動物宿主給藥。胃腸外給藥在這方面包括通過以下途徑的給藥靜脈內，肌內，皮下，直腸，眼球內，滑膜內，經上皮包括透皮、眼、舌下和頰膜；局部，包括眼、皮膚、眼球、直腸和通過吸入性氣霧劑的鼻吸入。活性化合物可以口服給藥，例如，與惰性稀釋劑或可吸收的食用載體一起，或者裝入硬或軟殼明膠膠囊，或者壓制成片劑，或者直接與日常飲食的食物混合。為了口服治療性給藥，活性化合物可以與賦形劑混合，以吞服片，含服片，錠劑，膠囊劑，酏劑，混懸劑，糖漿劑，藥膜等形式使用。這些組合物和制劑應該優選含有至少0.1%的活性化合物。當然，組合物和制劑的百分比可以改變，并且可以方便地為，例如，單位重量的約2%至約6%。這類治療活性組合物中的活性化合物的量優選為將獲得適宜劑量的量。可以將根據本發明的優選組合物或制劑制備成口服劑量單位形式含有約0.1mg至約1000mg(以及其中劑量范圍和特定劑量范圍的所有組合和亞組合)的活性化合物。片劑，錠劑，丸劑，膠囊劑等同樣可以包含一種或多種以下物質粘合劑，如黃蓍膠，阿拉伯膠，玉米淀粉或明膠；賦形劑，如磷酸二鈣；崩解劑，如玉米淀粉，土豆淀粉，海藻酸等；潤滑劑，如硬脂酸鎂；甜味劑，如蔗糖，乳糖或糖精；或調味劑，如胡椒薄荷，冬青油或草莓香精。當劑量單位形式為膠囊時，其除了包含上述類型的原料外，還可以包含液體載體。各種其它原料可以作為包衣存在，或者以其它方式修飾該劑量單位的物理形式。例如，片劑，丸劑或膠囊劑可以用蟲膠、糖或這兩者包衣。糖漿劑或酏劑可以包含活性化合物，作為甜味劑的蔗糖，作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯，染料和芳香劑，如櫻桃或桔子香精。當然，任何用于制備任何劑量單位形式的原料優選為藥用純的，并且在其用量下幾乎無毒。此外，活性化合物可以加入到緩釋制劑和配方中。活性化合物也可以經胃腸外或腹膜腔內給藥。作為游離堿或藥理上可接受的鹽的活性化合物，其溶液可以在適當地混有表面活性劑，如羥丙基纖維素的水中制備。也可以在甘油、液態聚乙二醇和其混合物中以及在油中制備分散體。在一般的儲存和使用條件下，這些制劑可以含有防腐劑，以防止微生物生長。適合注射使用的藥物形式包括，例如，無菌水溶液或分散體以及用于臨時制備無菌注射用溶液或分散體的無菌粉末。在所有情況下，藥物形式優選為無菌和液體的，以提供易注射性。其優選在生產和儲存條件下穩定，并且優選保存得免于微生物如細菌和真菌的污染。載體可以是溶劑或分散基質，含有例如水，乙醇，多元醇(例如，甘油，丙二醇，液態聚乙二醇等)，其適宜的混合物和植物油。適當的流動性可以，例如，使用包衣如卵磷脂，在分散體的情況下保持所需粒徑，以及使用表面活性劑來保持。防止微生物的作用可以通過各種抗細菌和抗真菌劑來實現，例如，對羥基苯甲酸酯，氯丁醇，苯酚，山梨酸，硫柳汞等。在許多情況下，其優選包括等滲劑，例如，糖或氯化鈉。注射用組合物的延長吸收可以通過使用延遲吸收劑實現，例如，單硬脂酸鋁和明膠。無菌注射用溶液可以通過在適當的溶劑中，將所需量的活性化合物與所需耍的上文列舉的各種其它成分混合，然后過濾除菌而制得。一般地，分散體可以通過將無菌活性成分加入到含有基礎分散基質和所需要的上文列舉的其它成分的無菌介質中而制得。在用于制備無菌注射用溶液的無菌粉末的情況下，優選的制備方法可以包括真空干燥和冷凍干燥技術，所述技術產生了活性化合物加上任何所需成分(來自先前的其無菌過濾溶液)的粉末。最適于預防或治療的本文所述化合物的劑量將根據給藥形式、所選定的特定化合物和接受治療的特定患者的生理特性而改變。通常地，最初可以采用小劑量，如果需要，可以小幅增量地提高劑量，直至在這種情況下可以達到預期效果。根據用大鼠進行的生理研究，治療性人用劑量通常在約0.01mg至約100mg/kg體重/天的范圍內，以及其中的范圍和具體劑量的所有組合和亞組合。或者，治療性人用劑量可以為約0.4mg至約10g或者更高，并且可以以數種不同劑量單位，每天一次至數次給藥。一般來說，口服給藥需要的劑量較高。應進一步了解的是，化合物或其活性鹽或衍生物用于治療所需要的量，將不僅根據所選擇的特定鹽而變化，而且還將根據給藥途徑、所治療病癥的性質以及患者的年齡和病癥而變化，其最終由住院醫師或臨床醫生判斷。所需劑量便于以單劑量或者以分開的劑量存在，所述分開的劑量是按適宜的時間間隔給藥，例如，每天二，三，四或更多的亞劑量。亞劑量本身可以進一步分成，例如多次分開離散的給藥；如，經吹入器多次吸入，或者使用多滴滴眼。本發明的聯合產品，例如包括與本文中所述的其它治療用化合物聯合的本發明化合物(例如公式I、II、III、IV、禾P/或V的化合物)的藥物組合物，可以是任何劑型，例如本文中所述的那些，并且還可以以本文中所述的多種方式給予。在優選實施方案中，本發明的聯合產品一起配制為單一劑型(也就是說，合并為一種膠囊、片劑、粉末、或液體等)。在聯合產品不是一起配制為單一劑型時，本發明的化合物和本文中所述的其它治療用化合物可以同時給予(也就是說，一起給予)，或以任何順序給予。在不同時給予時，優選本發明化合物和本文中所述的其它治療用化合物的給藥以小于約一小時的間隔進行，更優選小于約30分鐘間隔，更優選小于約15分鐘間隔，更優選小于約5分鐘間隔。優選地，本發明的聯合產品的給藥是經口的，盡管如上所述其它給藥途徑也被考慮為在本發明的范圍內。盡管優選本發明的化合物和本文中所述的其它治療用化合物以相同的方式給予(也就是說，例如，二者都是經口給予)，但是如果期望，它們可以各自以不同的方式給予(也就是說，例如，聯合產品的一個組分可經口給予，而另一組分靜脈內給予)。本發明的聯合產品的劑量可以取決于各種因素而變化，例如特定藥物的藥效學特征及其給藥方式和途徑、接受者的年齡、健康和體重、癥狀的性質和程度、并用治療的類型、治療的頻率、和期望的效果。盡管本發明的聯合產品的適當劑量可由掌握了本公開的本領域技術人員容易地確定，但是作為一般指導，在將本發明的一種或多種化合物與本文中所述的一種或多種其它治療用化合物聯合時，例如，典型地，日劑量可為每千克患者體重約0.01到約IOO毫克的本發明化合物(和其中范圍的所有組合和再組合)和約0.001到約IOO毫克的本文中所述的一種或多種其它治療用化合物(和其中范圍的所有組合和再組合)。優選地，日劑量可為每千克患者體重約0.1到約IO毫克的本發明化合物和約0.01到約10毫克的本文中所述的其它治療用化合物。更優選地，日劑量可為每千克患者體重約l.O毫克本發明化合物和約0.1毫克本文中所述的其它治療用化合物。對于這類聯合產品的典型劑型，例如片劑，本發明的化合物通常可以約15到約200毫克的量存在，本文中所述的其它治療用化合物以約0.1到約4毫克的量存在。特別地，在作為單個劑型提供時，存在有聯合的活性成分(例如本發明的化合物和本文中所述的其它治療用化合物)之間發生化學相互作用的可能性。為此，本發明的聯合制劑的優選劑型配制為使得盡管活性成分被合并在單一劑型中，但是活性成分之間的直接接觸被降到最低程度(也就是，減少)。為了使接觸降到最低程度，其中將產品口服給予的本發明的一個實施方案提供其中將一種活性成分腸溶包衣的聯合產品。通過將一種或多種活性成分腸溶包衣，不僅有可能使聯合的活性成分之間的接觸降到最低程度，而且有可能控制這些組分中的一種在胃腸道中的釋放，使得這些組分中的一種不再胃中釋放，而是在腸中釋放。其中期望口口給予的本發明的另一個實施方案提供其中將活性成分中的一種用維持釋放材料包衣的聯合產品，所述維持釋放材料實現在整個胃腸道中的維持釋放并且還用于使聯合的活性成分之間的直接接觸降到最低程度。此外，維持釋放組分可以另外被腸溶包衣，使得只在腸中發生這些組分的釋放。另一個方法包括將聯合產品配制為其中將一個組分用維持和/或腸溶釋放聚合物包衣和另一個組分另外用聚合物例如低粘度級的羥丙基甲基纖維素(HPMC)或本領域已知的其它適合材料包衣，以便進一步將活性組分分開。聚合物包衣用于形成用于防止與其它組分相互作用的另外的屏障。其中一種活性成分被腸溶包衣的本發明的聯合產品的劑型可以是片劑形式，使得腸溶包衣組分和其它活性成分混合在一起，然后壓成片劑，或者使得將腸溶包衣的組分壓成一個片劑層，將其它活性成分壓成另一層。任選地，為了進一步分開兩個層，可以存在有一個或多個安慰劑層，使得安慰劑層處于活性成分層之間。另外，本發明的劑型可以是其中將一種活性成分壓成片劑的膠囊形式，或是多個微型片、顆粒、微粒、或non-perils形式，然后將其腸溶包衣。然后將這些腸溶包衣的微型片、顆粒、微粒、或non-perils裝入膠囊或與其它活性成分的微粒一起壓縮到膠囊中。無論是以單一劑型給予還是以分開的形式通過相同方式同時給予，對于本發明的聯合制品來說，使其各組分之間的接觸降到最低程度的這些以及其它方法對于掌握了本公開的本領域技術人員來說是顯而易見的。也可以通過本領域技術人員公知的技術，以化合物的控釋形式提供劑量。除了或代替任選的阿片樣物質，和除了任選的可藥用載體外，本文所述化合物還可以與其它任選活性成分一起配制，或者用其它任選活性成分代替任選的阿片樣物質。其它活性成分包括但不限于抗生素，抗病毒劑，抗真菌劑，抗炎劑(包括甾體和非甾體抗炎劑)，麻醉劑，心臟保護劑，及其混合物。這些附加成分包括任何下列物質a.抗細菌劑氨基糖苷類，例如，阿米卡星，安普霉素，阿貝卡星，班貝霉素，布替羅星，地貝卡星，雙氫鏈霉素，阿司米星，弗氏霉素，慶大霉素，異帕米星(Ispamicin)，卡那霉素，小諾米星，新霉素，十一烯酸新霉素，奈替米星，巴龍霉素，核糖霉素，西索米星，大觀霉素，鏈霉素，鏈霉素異煙肼和妥布霉素；酰胺醇類，例如，疊氮氯霉素，氯霉素，棕櫚酸氯霉素，氯霉素泛酸酯，氟苯尼考，甲砜霉素；安沙霉素類，例如，利福米特，利福平，利福霉素和利福昔明；e-內酰胺類；碳青霉烯類，例如，亞胺培南；頭孢菌素類，例如，l-Carba(dethia)Cephalosporin，頭孢克羅，頭孢羥氨芐，頭孢孟多，頭孢曲嗪，頭孢西酮，頭孢唑林，頭孢克肟，頭抱甲肟，頭孢地嗪，頭孢尼西，頭孢哌酮，頭孢雷特，頭孢噻肟，頭孢替安，頭孢咪唑，頭孢匹胺，頭孢泊肟酯，頭孢沙定，頭孢磺啶，頭孢他啶，頭孢特侖，頭孢替唑，頭孢布烯，頭孢唑肟，頭孢曲松，頭孢呋辛，頭孢唑南，頭孢賽曲鈉，頭孢氨芐，頭孢來星，頭孢噻啶，頭孢菌素，頭孢噻吩，頭孢匹林鈉，頭孢拉定和匹噻法新(Pivcefalexin);頭霉素類，例如，頭孢拉宗，頭孢美唑，頭孢米諾，頭孢坦(Cefetan)和頭孢西丁；單環13-內酰胺類，例如，氨曲南，卡蘆莫南和替格莫南(Tigemonan);氧頭孢烯類，例如，氟氧頭孢和馬它頭孢；青霉素類，例如，美西林，氮卓脒青霉素匹酯，阿莫西林，氨比西林(Ampicillan)，阿帕西林，阿撲西林，阿度西林(Azidocillan)，阿洛西林(Azlocillan)，巴氨西林，芐基青霉酸，芐青霉素，羧芐西林，卡非西林，卡茚西林，氯甲西林，氯唑西林，環青霉素，雙氯西林，聯苯青霉素，依匹西林，芬貝西林，氟氯西林，海他西林，侖氨西林，美坦西林，甲氧西林，美洛西林，萘夫西林，苯唑西林，培那西林，氫碘酸噴沙西林，苯明青霉素G，芐星青霉素G，青霉素G二苯甲胺鹽，青霉素G鈣，哈胺青霉素G，青霉素G鉀，普魯卡因青霉素G，青霉素N，青霉素O，青霉素V，芐星青霉素V，海巴明青霉素V，青哌環素，苯氧乙基青霉素，哌拉西林，匹氨西林，丙匹西林，喹那西林，磺芐西林，酞氨西林，替莫西林和替卡西林；林可酰胺類，例如，克可霉素和林可霉素；大環內酯類，例如，阿奇霉素，卡波霉素，克拉霉素，紅霉素(類)及衍生物，交沙霉素，柱晶白霉素類，麥迪霉素類，米卡霉素，竹桃霉素，普利霉素，羅他霉素，羅沙米星，羅紅霉素，螺旋霉素和醋竹桃霉素；多肽類，例如，安福霉素，桿菌肽，巻曲霉素，粘菌素，恩拉霉素，恩維霉素，夫沙芬凈，短桿菌肽(類)，短桿菌肽S，米卡霉素，多粘菌素，多粘菌素卩-甲磺酸，普那霉素，利托菌素，替考拉寧，硫鏈絲菌肽，結核放線菌素，短桿菌酪肽，短桿菌素，萬古霉素，紫霉素(類)，維吉霉素和桿菌肽鋅；四環素類，例如，斯可林(Spicycline)，金霉素，氯莫環素，地美環素，多西環素，胍甲環素，賴甲環素，甲氯環素，甲烯土霉素，米諾環素，土霉素，青哌環素，匹哌環素，羅利環素，山環素，琥珀酸氯霉素吡甲四環素(Senociclin)和四環素；以及其它，例如，環絲氨酸，莫匹羅星，抗結核菌素(Tuberin)。b.合成抗細菌劑2,4-二氨基嘧啶類，例如，溴莫普林，四氧普林和甲氧芐啶；硝基呋喃類，例如，呋喃他酮，呋噻咪唑，硝呋拉定，硝呋太爾，硝呋復林，硝呋吡醇，硝呋拉嗪，硝呋妥因醇和呋喃妥因；喹諾酮類及其類似物，例如，氨氟沙星，西諾沙星，環丙沙星，二氟沙星，依諾沙星，氟羅沙星，氟甲喹，洛美沙星，米洛沙星，萘啶酸，諾氟沙星，氧氟沙星，奧索利酸，甲氟哌酸，吡哌酸，吡咯米酸，羅索沙星，替馬沙星和托氟沙星；磺胺類，例如，磺胺乙酰甲氧吡嗪，乙酰磺胺異噁唑，偶氮磺酰胺，芐磺胺，氯胺-P，氯胺-T，雙氯胺-T，甲酸磺胺噻唑，N、甲酰-磺胺異二甲嘧啶，N4-p-D-葡萄糖基磺胺，磺胺米隆，4'-(甲基-氨磺酰基)磺酰苯胺(sulfanilanilide)，對硝基磺胺噻唑，諾丙磺胺，酞磺醋胺,酞磺胺噻唑，柳氮磺嘧啶，琥珀磺胺噻唑，磺胺苯酰，磺胺醋酰，磺胺氯達嗪，磺胺柯定，磺胺西汀，磺胺嘧啶，磺胺戊烯，磺胺地索辛，磺胺多辛，磺胺乙二唑，磺胺脒，磺胺胍諾，磺胺林，磺胺洛西酸，磺胺甲嘧啶，磺胺對甲氧嘧啶，磺胺二甲嘧啶，磺胺甲二唑，磺胺甲氧甲嘧啶，磺胺甲噁唑，磺胺甲氧嗪，磺胺美曲，磺胺米柯定，磺胺噁唑，磺胺，磺胺甲磺酸三乙醇胺鹽，4-磺胺水楊酸，Nt磺胺酰磺胺，磺胺酰脲，N-磺胺酰-3,4-丙谷胺，磺胺硝苯，磺胺異甲基嘧啶(Sulfaperine)，磺胺苯吡唑，磺胺普羅林，磺胺吡嗪，磺胺吡啶，磺胺異噻唑，磺胺均三嗪，磺胺噻唑，磺胺硫脲，磺胺托拉米，磺胺索嘧啶和磺胺異噁唑；砜類，例如，醋氨苯砜，氨苯砜乙酸，乙酰砜，氨苯砜，地百里砜，葡胺苯砜，苯丙砜，琥珀氨苯砜，對氨基苯磺酸，對磺胺酰基節胺，p,p'-磺酰雙苯胺-N,N'-雙半乳糖苷，阿地砜和噻唑砜；其它，例如，氯福克酚，海克西定，馬加寧，烏洛托品，脫水亞甲構櫞酸烏洛托品酯，馬尿酸烏洛托品酯，孟德立酸烏洛托品酯，磺基水楊酸烏洛托品酯，硝羥喹啉，角鯊胺和西波莫(Xibomol)。c.抗真菌劑(抗生素)多烯類，例如，兩性霉素-B，克念菌素，制皮菌素，非律平，制霉色基素，曲古霉素，哈霉素，魯斯霉素，美帕曲星，那他霉素，制霉菌素，培西洛星，真菌霉素；以及其它，例如，偶氮絲氨酸，灰黃霉素，寡霉素類，吡咯尼群，西卡寧，殺結核菌素和綠膠霉素。d.抗真菌劑(合成)烯丙胺類，例如，萘替芬和特比萘芬；咪唑類，例如，聯苯芐唑，布康唑，氯登妥因，氯米達唑，氯康唑，克霉唑，益康唑，恩康唑，芬替康唑，異康唑，酮康唑，咪康唑，奧莫康唑，硝酸奧昔康唑，硫康唑和噻康唑；三唑類，例如，氟康唑，伊曲康唑，特康唑；其它，例如，吖啶瑣辛，阿莫羅芬，珍尼柳酯，溴柳氯苯胺，丁氯柳胺，克洛芬新(Chlophenesin)，環吡酮，氯羥喹(Cloxyquin)，科帕臘芬內特，地馬唑，二鹽酸鹽，依沙酰胺，氟胞嘧啶，胺氯苯噻唑，海克替啶，氯氟卡班，硝呋太爾，碘化鉀，丙酸，吡啶硫酮，水楊苯胺，舒苯汀，替諾尼唑，托西拉酯，托林達酯，托萘酯，三粒小麥黃酮，節硫噻二嗪乙酸(Ujothion)和H-—烯酸。e.抗青光眼劑抗青光眼劑，例如，達哌唑(Dapiprazoke)，雙氯非那胺，地匹福林和匹羅卡品。f.抗炎劑皮質甾類，氨基芳基羧酸衍生物，例如，依托芬那酯，甲氯芬那酸，甲芬那酸(MefanamicAcid)，尼氟酸；芳基乙酸衍生物，例如，阿西美辛，氨芬酸，桂美辛，氯吡酸，雙i〔芬酸，芬氯酸，苯克洛酸，芬克洛酸，芬替酸，葡美辛，依索克酸(Isozepac)，氯那唑酸，甲嗪酸，奧沙美辛，丙谷美辛，舒林酸，噻拉米特和托美丁；芳基丁酸衍生物，例如，布替布芬和芬布芬；芳基羧酸類，例如，環氯茚酸，酮咯酸和替諾立定；芳基丙酸衍生物，例如，布氯酸，卡洛芬，非諾洛芬，氟諾洛芬，布洛芬，異丁普生，奧沙普嗪，吡酮洛芬，吡洛芬，普拉洛芬，丙替嗪酸和噻洛芬酸；吡唑類，例如，美比利唑；吡唑酮類，例如，氯非宗，非普拉宗，莫非布宗，羥基保泰松，保泰松，苯基吡唑烷酮，琥布宗和噻唑啉保泰松；水楊酸衍生物，例如，溴水楊醇，芬度柳，水楊酸羥乙酯，美沙拉嗪，水楊酸-l-萘酯，奧沙拉嗪和柳氮磺吡啶；噻嗪羧酰胺，例如，屈噁昔康，伊索昔康和吡羅昔康；其它，例如，e-乙酰氨基己酸，S-腺苷蛋氨酸，3-氨基-4-羥基丁酸，阿米西群，節達酸，布可隆，卡巴腙類，聯苯吡胺，地他唑，愈創藍油烴，麥考酚酸的雜環氨基烷基酯及衍生物，萘丁美酮，尼美舒利，奧古蛋白，奧沙西羅，噁唑衍生物，瑞尼托林，哌福肟，2-取代-4，6-二叔丁基-s-羥基-l,3-嘧啶類，普羅喹宗和替尼達普。g.消毒劑胍類，例如，阿來西定，安巴腙，氯己定和哌氯定；鹵素化合物，例如，保米磷氯化物(BomylChloride)，碘酸鈣，碘，一氯化碘，三氯化碘，碘仿，聚維酮碘，次氯酸鈉，碘酸鈉，氯氧三嗪，百里酚碘，三氯卡班，三氯生和曲氯新鉀；硝基呋喃類，例如，呋喃唑酮，2-(甲氧基甲基)-5-硝基呋喃，尼屈昔腙，硝呋醛肟，硝呋肼和呋喃西林；酚類，例如，醋辛酚汞，氯二甲酚，六氯酚，水楊酸-l-萘酯，2，4,6-三溴-間甲酚和3'，4',5-三氯柳苯胺;喹啉類，例如，氨喹脲，二氯羥喹，氯喹那多，氯羥喹(Cloxyquin)，乙氫去甲奎r，哈喹諾，白毛良堿，8-羥基喹啉和硫酸鹽；以及其它，例如，硼酸，氯阿唑丁，乙酸間甲酚酯，硫酸銅和魚石脂。h.抗病毒劑嘌呤類/嘧啶酮類，例如，2-乙酰基-卩比啶5-((2-吡啶基氨基)硫代羰基)硫代卡巴腙，阿昔洛韋，雙脫氧腺苷，雙脫氧胞苷，雙脫氧肌苷，依度尿苷，氟尿嘧啶脫氧核苷，更昔洛韋，碘苷，MADU，吡啶酮，曲氟尿苷，Vidrarbine和齊多夫定(Zidovudline);其它，例如，乙酰亮氨酸單乙醇胺，吖啶胺，烷基異噁唑類，金剛垸胺，脒霉素，對異丙基苯醛縮氨基硫脲(CuminaldehydeThiosemicarbzone)，膦甲酸鈉，乙氧丁酮醛(Kethoxal)，溶菌酶，甲吲噻腙，嗎啉胍，鬼臼毒素，利巴韋林，金剛乙胺，司他霉素，匐枝青霉菌素，胸腺素類，曲金剛胺和珍那佐酸。i.用于神經痛/神經病性疼痛的藥劑OTC(非處方藥)輕度鎮痛劑，例如，阿司匹林，對乙酰氨基酚和布洛芬。麻醉性鎮痛劑，例如，可待因。抗癲癇藥物，例如，卡馬西平，加巴噴丁，拉莫三嗪和苯妥英。抗抑郁劑，例如，阿米替林。j.用于治療抑郁的藥劑選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)，例如，氟西汀，帕羅西汀，氟伏沙明，異地普輪(Citaprolam)和舍曲林。三環類，例如，丙米嗪，阿米替林，地昔帕明，去甲替林，普羅替林，曲米帕明，多塞平，阿莫沙平和氯米帕明。單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)，例如，反苯環丙胺，苯乙肼和異雜環類，例如，阿莫西平，馬普替林和曲唑酮。其它，例如，文拉法辛，奈法唑酮和和米氮平。k.用于治療失禁的成分抗膽堿能劑，例如，丙胺太林。鎮痙藥，例如，奧昔布寧，托特羅定和黃酮哌酯。三環類抗抑郁劑，例如，丙米嗪和多塞平。鈣通道阻斷劑，例如，托特羅定。e激動劑，例如，特布他林。1.抗帕金森氏癥的藥劑得普尼林，金剛垸胺，左旋多巴和卡比多巴。m.用于治療心臟疾病的藥劑硝酸酯類，P-腎上腺素能阻斷劑，鈣通道拮抗劑，ACE抑制劑，非肽類血管緊張素II拮抗劑，1Ib/IIIa拮抗劑，和阿司匹林。在一個或多個無菌容器中包括治療有效量的本發明的化合物和/或鴉片樣物質和/或本文所述的其它治療性化合物的可用于例如治療疼痛的藥包也包含在本發明的范圍內。容器的滅菌可采用本領域技術人員公知的常規滅菌方法進行。根據需要，物質的無菌容器可包括分開的容器，或一個或多個多室容器，諸如UNIVIAL雙室容器(得自AbbottLabs,Chicago,Illinois)。本發明的化合物和/或鴉片樣物質和/或本文所述的其它治療性化合物可分開，或者如上所述組合在單一劑型中。這種藥包如果需要還"I包括一種或多種不同的常規藥包組分，諸如例如一種或多種可藥用載體，用于混合各組分的附加小瓶，等等，這對于本領域技術人員而言是顯見的。在藥包中可引入指導說明，其作為插入物或標簽，標明待施用組分的量，給藥指導，和/或混合組分的指導。在某些實施方案中，藥物組合物還包含有效量的至少一種選自以下的藥劑鴉片樣物質，治療神經痛/神經病性疼痛的藥劑，治療抑郁的藥劑，治療失禁的藥劑，抗帕金森氏癥的藥劑，和治療心臟疾病的藥劑。更優選地，藥物組合物還包含抗生素，抗病毒劑，抗真菌劑，抗炎劑，麻醉劑，或其混合物。在某些方面，本發明的化合物是S-阿片樣物質受體的配體。因此，本發明部分地涉及在有需要的患者中結合阿片樣物質受體，優選s-阿片樣物質受體的方法，包括對所述患者施用有效量的本發明的化合物，包括例如式I、II、III、IV、和/或V的化合物。5-阿片樣物質受體可位于中樞神經系統內或位于中樞神經系統的外周。在某些優選實施方案中，本發明化合物的結合優選作為激動劑調節所述阿片樣物質受體的活性。在某些優選實施方案中，式I、II、III、IV或者V的化合物基本上不穿過血腦屏障。優選地，本發明的化合物具有外周選擇性。本發明的螺環雜環衍生物和含有這些化合物的藥物組合物可以應用于許多方面。在某些實施方案中，螺雜環衍生物是5阿片樣物質受體的配體，可以用于，尤其是，治療下述疾病的方法疼痛，胃腸道病癥，泌尿生殖道病癥，包括失禁，例如，應激性尿失禁，急迫性尿失禁和良性前列腺增生，和膀胱過度活動癥(參見，例如，R.B.Moreland等，PerspectivesinPharmacology,Vol.308(3),pp.797-804(2004)和M.O.Fraser，AnnualReportsinMedicinalChemistry,Chapter6,pp.51-60(2003)，其公開內容均因此以全文引入本文作為參考)，免疫調節病癥，炎性病癥，呼吸功能障礙，抑郁，焦慮，注意力缺陷多動癥，情緒障礙，應激相關障礙，交感祌經系統病癥，咳嗽，運動障礙，中樞神經系統的外傷性創傷，中風，心律失常，青光眼，性功能障礙，休克，腦水腫，腦缺血，心臟旁路手術和移植后繼發性腦損傷，系統性紅斑狼瘡，霍奇金病，舍侖格病，癲癇和器官移植及皮膚移植排斥以及物質成癮。在某些其它實施方案中，螺環雜環衍生物是S阿片樣物質受體的配體，可以用于，尤其是，提供心臟保護作用的方法中，提供并維持麻醉狀態的方法中，改善細胞和器官存活的方法中，以及檢測、顯像或監控患者的阿片樣物質受體的退化或功能障礙的方法中。本發明的化合物可在全身麻醉和監控麻醉護理期間用作止痛劑。通常施用具有不同性質的藥劑的組合以實現為保持麻醉狀態(例如失去記憶，痛覺喪失，肌肉放松和鎮靜)所需的效果的平衡。該組合中包含吸入性麻醉劑、催眠劑、抗焦慮劑、神經肌肉阻斷劑和鴉片樣物質。因此，根據本發明的優選方面，提供了治療疼痛的方法，包括對患者施用有效量的本發明的化合物，包括例如式I、II、III、IV和/或V的化合物。在某些優選實施方案中，該方法還包括對患者施用有效量的阿片樣物質，所述阿片樣物質優選選自阿芬太尼，烯丙羅定，阿法羅定，阿尼利定，芐嗎啡，貝齊米特，丁丙諾啡，布托啡諾，氯尼他嗪，可待因，環佐辛，地索嗎啡，右嗎拉胺，地佐辛，地恩丙胺，二醋嗎啡酮，雙氫可待因，雙氫嗎啡，地美沙朵，地美庚醇，二甲噻丁，地奧布雷，地匹哌酮，依他佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基嗎啡，依托尼嗪，芬太尼，海洛因，氫可酮，氫嗎啡酮，羥哌替啶，異美沙酮，凱托米酮，左洛啡垸，左啡諾，左芬啡烷，洛芬太尼，洛哌丁胺，哌替啶，美普他酚，美他佐辛，美沙酮，美托酮，嗎啡，麥羅啡，納布啡，罌粟堿，尼可嗎啡，去甲左啡諾，去甲美沙酮，烯丙嗎啡，去甲嗎啡，諾匹哌酮，鴉片，羥考酮，羥嗎啡酮，阿片全堿，噴他佐辛，苯嗎庚酮，非諾啡烷，非那佐辛，苯哌利定，匹米諾定，哌腈米特，丙哌它嗪，三甲利定，丙哌利定，丙吡蘭，丙氧芬，舒芬太尼，替利定和曲馬多，或其混合物。在本發明的某些其它優選方面，本發明涉及治療胃腸道功能障礙的方法，包括向需要的患者施用有效量的本文所述化合物的步驟，包括，例如，式I，II，III，IV或V的化合物。在本發明的某些其它優選方面，本發明涉及治療泌尿生殖道病癥的方法，例如，失禁(包括，例如，應激性尿失禁和急迫性尿失禁以及膀胱過度活動癥)，包括向需要的患者施用有效量的本文所述化合物的步驟，包括，例如，式I，II，III，IV或V的化合物。因此，在某些優選實施方案中，治療泌尿生殖道病癥的本方法可以還包括向患者施用有效量的用于治療失禁的藥劑。在本發明的某些其它優選方面，本發明涉及治療免疫調節病癥的方法，包括向需要的患者施用有效量的本文所述化合物的步驟，包括，例如，式I，II，III，IV或V的化合物。免疫調節病癥包括但不限于自身免疫性疾病，膠原病，變態反應，與抗腫瘤劑的給藥相關的副作用，以及與抗病毒劑的給藥相關的副作用。自身免疫性疾病包括但不限于關節炎，與皮膚移植相關的自身免疫病，與器官移植相關的自身免疫病和與手術相關的自身免疫病。在本發明的某些其它優選方面，本發明涉及治療炎性病癥的方法，包括向需要的患者施用有效量的本文所述化合物的步驟，包括，例如，式I，II，III，IV或V的化合物。炎性病癥包括但不限于關節炎，銀屑病，哮喘或炎性腸病。在本發明的某些其它優選方面，本發明涉及治療呼吸功能障礙的方法，包括向需要的患者施用有效量的本文所述化合物的步驟，包括，例如，式i，n，in，iv或v的化合物。呼吸功能障礙包括但不限于哮喘或肺水腫。在本發明的某些其它優選方面，本發明涉及治療焦慮的方法，包括向需要這種治療的患者施用有效量的本文所述化合物的步驟，包括，例如，式i，ii，m,iv或v的化合物。在本發明的某些其它優選方面，本發明涉及治療情緒障礙的方法，包括向需要這種治療的患者施用有效量的本文所述化合物的步驟，包括，例如，式i,n，ni，iv或v的化合物。在某些優選實施方案中，本發明的治療情緒障礙的方法可以還包括向患者施用有效量的用于治療抑郁的藥劑。在本發明的某些其它優選方面，本發明涉及治療應激相關障礙的方法，包括向需要這種治療的患者施用有效量的本文所述化合物的步驟，包括，例如，式I，II，III，IV或V的化合物。應激相關障礙優選選自創傷后應激障礙，驚恐障礙，廣泛性焦慮癥，社交恐怖癥和強迫癥。在本發明的某些其它優選方面，本發明涉及治療注意力缺陷多動癥的方法，包括向需要這種治療的患者施用有效量的本文所述化合物的步驟，包括，例如，式I，II，III，IV或V的化合物。在本發明的某些其它優選方面，本發明涉及治療交感神經系統病癥(包括高血壓)的方法，包括向需要這種治療的患者施用有效量的本文所述化合物的步驟，包括，例如，式I，II，III，IV或V的化合物。在本發明的某些其它優選方面，本發明涉及治療咳嗽的方法，包括向需要這種治療的患者施用有效量的本文所述化合物的步驟，包括，例如，式I，II，III，IV或V的化合物。在本發明的某些其它優選方面，本發明涉及治療運動障礙的方法，運動障礙優選選向震顫，帕金森氏癥，圖雷特綜合征和運動困難，所述方法包括向需要這種治療的患者施用有效量的本文所述化合物的步驟，包括，例如，式i，II，ni，IV或V的化合物。在某些優選實施方案中，本發明的治療運動障礙的方法可以還包括向患者施用有效量的用于治療帕金森氏癥的藥劑。在本發明的某些其它優選方面，本發明涉及治療中樞神經系統的創傷的方法，其中中樞神經系統的創傷優選選自脊髓或腦的創傷，所述方法包括向需要這種治療的患者施用有效量的本文所述化合物的步驟，包括，例如，式i，n，iii，iv或v的化合物。在本發明的某些其它優選方面，本發明涉及治療中風的方法，包括向需要這種治療的患者施用有效量的本文所述化合物的步驟，包括，67例如，式I，II，III，IV或V的化合物。在本發明的某些其它優選方面，本發明涉及治療心律失常的方法，包括向需要這種治療的患者施用有效量的本文所述化合物的步驟，包括，例如，式i，n，in，iv或v的化合物。在本發明的某些其它優選方面，本發明涉及治療青光眼的方法，包括向需要這種治療的患者施用有效量的本文所述化合物的步驟，包括，例如，式i，n，ni，iv或v的化合物。在本發明的某些其它優選方面，本發明涉及治療性功能障礙的方法，性功能障礙優選是早泄，所述方法包括向需要這種治療的患者施用有效量的本文所述化合物的步驟，包括，例如，式i，ii，iii，iv或v的化合物。在本發明的某些其它優選方面，本發明涉及治療物質成癮的方法，物質成癮優選是酒精，尼古丁，或藥物例如阿片樣物質成癮，所述方法包括向需要這種治療的患者施用有效量的本文所述化合物的步驟，包括，例如，式i，ii，iii，iv或v的化合物。在本發明的某些其它優選方面，本發明涉及治療選自休克，腦水腫，腦缺血，心臟旁路手術和移植后繼發性腦損傷，系統性紅斑狼瘡，霍奇金病，舍侖格病，癲癇，和器官移植及皮膚移植排斥的病癥的方法，包括向需要這種治療的患者施用有效量的本發明的化合物的步驟，包括，例如，式i，n，m，iv或v的化合物。在本發明的某些其它優選方面，本發明涉及改善器官和細胞存活的方法，包括向需要這種治療的患者施用有效量的本文所述化合物的步驟，包括，例如，式i，II，III，iv或v的化合物。在改善器官和細胞存活以及器官保存的方法中評價和/或使用本化合物的技術記載在，例如，C.V.Borlongan等.，FrontiersinBioscience(2004),9(Suppl.),3392-3398，Su,JournalofBiomedicalScience(Base1)(2000),7(3)，195-199和美國專利No.5,656,420中，其各自的公開內容均因此以全文引入本文作為參考。在本發明的某些其它優選方面，本發明涉及提供心臟保護作用的方法，包括向需要這種治療的患者施用有效量的本文所述化合物的步驟，包括，例如，式i，n，in，iv或v的化合物。因此，本發明的方法和組合物可用于保護缺血和再灌注損傷。作為優選實施方案，本發明的化合物可以在缺血性事件之前、過程中、或之后給予。在涉及即將進行心臟手術的患者的實施方案中，優選本發明的化合物在手術之前給予。此外，在某些優選實施方案中，所述方法另外包括共同給藥用于治療心臟疾病的藥劑。在提供'已、臟保護的方法中評價和/或使用本化合物的技術記載在，例如，Watson等人，丄Pharm.Exp.Ther.316:423-430(2006)，WO2004/060321A2和WO99/04795，其各自的公開內容均因此以全文弓I入本文作為參考。在本發明的某些其它優選方面，本發明涉及減少對麻醉的需求的方法，包括向需要這種治療的患者施用有效量的本文所述化合物的步驟，包括，例如，式I，II，III，IV或V的化合物。在本發明的某些其它優選方面，本發明涉及產生或維持麻醉狀態的方法，包括向需要這種治療的患者施用有效量的本文所述化合物的步驟，包括，例如，式i，n，ni，iv或v的化合物。在一些更優選的實施方案中，本方法可以還包括向所述患者施用麻醉劑，麻醉劑選自吸入性麻醉劑，催眠劑，抗焦慮劑，神經肌肉阻斷劑和阿片樣物質。更優選麻醉劑與本發明的化合物共同給藥。其它可以用本發明的化合物和藥物組合物治療的疾病和/或病癥包括記載于，例如，WO2004/062562A2，WO2004/063157Al，WO2004/063193Al，WO2004/041801Al，wo2004/041784Al，WO2004/041800Al，wo2004/060321A2，wo2004/035541Al，wo2004/035574A2，wo2004041802Al，us2004082612Al，wo2004026819A2，wo2003057223Al，wo2003037342Al，wo2002094812Al，wo2002094810Al，wo2002094794Al，wo2002094786Al，wo2002094785Al，wo2002094784Al，wo2002094782Al，WO2002094783Al，WO2002094811Al中的那些，其各自的公開內容均因此以全文引入本文作為參考。在某些實施方案中，本發明涉及本文所述化合物，包括，例如，式I，II，III，IV或V的化合物的放射標記衍生物和同位素標記衍生物。適宜的標記物包括，例如，2H，3H，"C，13C，13N，15N，150，1S0，'SF和^S。這類標記的衍生物可以用于生物研究，例如，用正電子發射斷層照相術進行代謝產物鑒定研究等。這類診斷性成像法可以包括，例如，向患者施用本發明化合物的放射標記衍生物或同位素標記衍生物，以及，例如，在正電子發射斷層照相術中，通過應用合適的能量給患者成像。同位素及放射標記衍生物可以用本領域普通技術人員公知的技術制備。下面，將參照下列具體的非限制性實施例對本發明進行說明。有機合成領域技術人員可以意識到本發明的化合物還有其它合成路線。本文所使用的試劑和中間體都是市場上可以買到的，或者可以按照標準文獻程序制備得到。制備方法化合物1A-1E的合成在反應路線1中描述。1.1與溴化鋅試劑1.2或1.3使用四三苯膦鈀(O)作為催化劑、在四氫呋喃中進行鈀催化的Negishi型偶聯[Dolle，R.E.等人，WO2005033073]，分別得到1.4a禾B1.4b的甲基酯。酯1.4a和1.4b在堿性條件下水解，分別得到羧酸衍生物1.5a和1.5b。羧酸衍生物1.5a禾P1.5b與二乙基胺(1.6)使用O-苯并三唑-l-基-N,N,N',N'-四甲基脲鐵四氟硼酸鹽(TBTU)作為偶聯劑進行偶聯，分別得到叔酰胺1.7a禾Q1.7b。Boc衍生物1.7a、1.7b禾B1.4b用鹽酸處理，分別得到最終的化合物1A、1B、和1E。IA和IB的鈀催化氫化分別得到化合物1C和1D。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>化合物2A-2G的合成在反應路線2中描述。i.4b的鈀催化氫化得到酯2.1。酯2.1在堿性條件下水解，得到羧酸衍生物2.2。羧酸2.2與胺2.3a、2.3b、2.3c或2.3d使用2-氯-l-甲基吡啶鐵碘化物(Mukaiyama酰化試劑M乍為偶聯劑進行偶聯，得到相應的氨基羰基衍生物2.5，在酸性條件將其轉化為化合物2A-D。1.1與溴化鋅試劑2.6使用四三苯膦鈀(O)作為催化劑在四氫呋喃中進行鈀催化的Negishi型偶聯，得到酯2.7，通過氫化將其轉化為2.8。酯2.8在堿性條件下水解，得到羧酸衍生物2.9。羧酸2.9與二乙基胺(1.6)使用2-氯-1-甲基吡啶鑰碘化物(Mukaiyama酰化試劑)作為偶聯劑進行偶聯，得到相應的氨基羰基衍生物2.10，在酸性條件下將其轉化為化合物2E。1.1與溴化鋅試劑2.11使用四三苯膦鈀(O)作為催化劑在四氫呋喃中進行鈀催化的Negishi型偶聯，得到酯2.12，通過氫化將其轉化為2.13。酯2.13在堿性條件下水解，得到羧酸衍生物2.14。羧酸2.14與胺1.6或2.3a使用2-氯-l-甲基吡啶鎗碘化物(Mukaiyama酰化試劑)作為偶聯劑進行偶聯，得到相應的氨基羰基衍生物2.15，在酸性條件將其分別轉化為化合物2F-G。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>化合物3A-3C的合成在反應路線3(a-c)中描述。3.1與溴化鋅試劑2.6使用四三苯膦鈀(O)作為催化劑在四氫呋喃中進行鈀催化的Negisln型偶聯，得到酯3.2，其在堿性條件下水解，得到羧酸衍生物3.3.。羧酸衍生物3.3與二乙基胺(1.6)使用O-苯并三唑-l-基-N,N,N，，N，-四甲基脲鎗四氟硼酸鹽(TBTU)作為偶聯劑進行偶聯，得到叔酰胺3.4，通過氫化將其轉化為3.5。Boc衍生物3.5用鹽酸處理得到最終的化合物3A。2.1S■.15a:R,無水HCl,E20,CH2C12步驟2.14:R，=Et2F-G61、R-N\2f￡—NR-〇NH反應路線3a3.6與溴化鋅試劑2.6使用四三苯膦鈀(0)作為催化劑在四氫呋喃中進行鈀催化的NegisM型偶聯，得到酯3.7，將其在堿性條件下水解，得到羧酸衍生物3.8。羧酸衍生物3.8與二乙基胺(1.6)使用0-苯并三唑-l-基-N，N，N',N'-四甲基脲鑰四氟硼酸鹽(TBTU)作為偶聯劑進行偶聯，得到叔酰胺3.9，通過氫化將其轉化為3.10。Boc衍生物3.10用鹽酸處理得到最終的化合物3B(反應路線3b)。反應路線3b<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>3.11與溴化鋅試劑2.6使用四三苯膦鈀(O)作為催化劑在四氫呋喃中進行鈀催化的Negisln型偶聯，得到乙基酯3.12，將其在堿性條件下水解，得到羧酸衍生物3.13。羧酸衍生物3.13與二乙基胺(1.6)使用0-苯并三唑-l-基-N,N,N',N'-四甲基脲鐵四氟硼酸鹽(TBTU)作為偶聯劑進行偶聯，得到叔酰胺3.14，通過氫化將其轉化為3.15。N-Boc，O-MOM衍生物3.15用鹽酸處理得到最終的化合物3C。反應路線3c化合物4A-4E的合成在反應路線4(a-c)中描述。烯醇三氟甲磺酸酯1.1與溴化鋅試劑4.1在四三苯膦鈀(O)的存在下在四氫呋喃中進行Negishi偶聯，得到腈4.2，通過氫化將其轉化為4.3。4.3用硼烷-二甲硫醚復合物處理，得到伯胺4.4。4.4與二乙基氨基甲酰氯(4.5)偶聯，得到脲4.6，在酸性條件下將其轉化為4A。反應路線4a<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>4.4與2-乙基丁酰氯(4.7)進行偶聯，得到酰胺4.8，在酸性條件下將其轉化為4B。在氫化鈉的存在下將4.8用甲基碘化物(4.9)處理，得到叔酰胺衍生物4.10，在酸性條件將其轉化為4C。4.4與乙垸磺酰氯(4.11)進行偶聯，得到磺酰胺4.12，在酸性條件下將其轉化為4D。在氫化鈉的存在下將4.12用甲基碘化物(4.9)處理，得到叔磺酰胺衍生物4.13，在酸性條件將其轉化為4E。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>化合物5A和5B的合成在反應路線5a和5b中描述。在氫化鈉的存在下使5.1與2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(5.2)進行魏惕錫烯化，得到烯烴5.3、5.4禾n5.5的混合物。將這個混合物氫化，得到乙基酯5.6，在堿性條件下將其水解，得到羧酸衍生物5.7。羧酸衍生物5.7與二乙基胺(1.6)使用0-苯并三唑-l-基-N,N,N，，N'-四甲基脲鎿四氟硼酸鹽作為偶聯劑進行偶聯，得到叔酰胺5.8，在酸性條件將其轉化為5A。羧酸衍生物5.7與甘氨酸甲酯(5.9)使用O-苯并三唑-l-基-N,N,N，，N，-四甲基脲鎗四氟硼酸鹽(TBTU)作為偶聯劑進行偶聯，得到酰胺5.10，在堿性條件下將其水解，得到羧酸衍生物5.11。5.11與二乙基胺(1.6)偶聯，得到二乙基甲酰胺衍生物5.12，在酸性條件將其轉化為5B。反應路線5a反應路線5bH2NCH2C02CH3(5.9)，!'Pr2EtN,TBTU，CH3CNS.7-^步驟5.6Et2NH(1.6)，fPr2EtN，TBTU，CH3CN步驟5.85.12化合物6A的合成在反應路線6中描述。將乙基酯5.6用硼氫化鋰處理，得到伯醇6.1，其與重氮基乙酸乙酯(6.2)在乙酸銠(II)二聚體的存在下反應，得到乙基酯6.3。6.3的堿性水解得到羧酸6.4。羧酸衍生物6.4與二乙基胺(1.6)使用O-苯并三唑-l-基-N,N，N',N'-四甲基脲鐵四氟硼酸鹽(TBTU)作為偶聯劑進行偶聯，得到叔酰胺6.5，在酸性條件將其轉化為6A。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>反應路線6化合物7A和7B的制備在反應路線7中描述。7.1與溴化鋅試劑2.6使用四三苯膦鈀(O)作為催化劑在四氫呋喃中進行鈀催化的NegisW型偶聯，得到乙基酯7.2，通過氫化將其轉化為7.3。酯7.3在堿性條件下水解，得到羧酸衍生物7.4。羧酸衍生物7.4與二乙基胺(1.6)使用0-苯并三唑—l-基-四甲基脲鑰四氟硼酸鹽(TBTU)作為偶聯劑進行偶聯，得到叔酰胺7.5。Boc衍生物7.4和7.5用鹽酸處理，分別得到最終的化合物7A和7B。化合物8A-8C的合成在反應路線8a和8b中描述。8.1與溴化鋅試劑2.6使用四三苯膦鈀(O)作為催化劑在四氫呋喃中進行鈀催化的Negishi型偶聯，得到乙基酯8.2，在堿性條件下將其水解，得到羧酸衍生物8.3。羧酸衍生物8.3與二乙基胺(1.6)使用O-苯并三唑-1-基-N,N，N',N'-四甲基脲鑰四氟硼酸鹽(TBTU)作為偶聯劑進行偶聯，得到叔酰胺8.4。8.4在酸性條件氫化得到最終的化合物8A。8.5與溴化鋅試劑2.6使用四三苯膦鈀(O)作為催化劑在四氫呋喃中進行鈀催化的Negisln型偶聯，得到乙基酯8.6，將其在堿性條件下水解，得到羧酸衍生物8.7。羧酸衍生物8.7與二乙基胺(1.6)使用O-苯并三唑-l-基-N,N,N'，N'-四甲基脲鐺四氟硼酸鹽(TBTU)作為偶聯劑進行偶聯，得到叔酰胺8.8。8.8的氫化得到最終的化合物8B。8.8用三溴化硼處理，得到酚衍生物8.9，通過氫化將其轉化為8C。反應路線8a<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>步驟s.10化合物9A-9D的合成在反應路線9中描述。將8.9用二叔丁基二碳酸酯處現，得到Boc衍生物9.1，通過氫化將其轉化為9.2。酚9.2到三氟甲磺酸酯衍生物9.3的轉化是使用N-苯基雙(三氟甲烷磺酰)亞胺7.9作為三氟甲磺酸化試劑實現的。9.3在N,N-二甲基甲酰胺/甲醇的混合物中、使用乙酸鈀(II)、1,1'-雙(二苯膦)丙垸(dppp)、和一氧化碳進行鈀催化的羰基化，得到甲基酯9.4，在堿性條件下將其水解，得到羧酸衍生物9.5。羧酸9.5與各種胺(9.6a;9.6b或2.3c)使用O-苯并三唑-l-基-N,N,N，，N'-四甲基脲鑰四氟硼酸鹽(TBTU)作為偶聯劑進行偶聯，得到酰胺9.7。將羧酸9.5和三種9.7酰胺的Boc衍生物用鹽酸處理，得到最終的化合物9A-9D。反應路線8b(續)Et2NH(1.6),TBTU,!.Pr2EtN,CH3CN步驟8.7+<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>反應路線9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>實驗步驟實施例1A1.4a的制備向1.1(2.25g,5mmol,1當量)的無水四氫呋喃(40mL)溶液中加入四(三苯膦)鈀(0)(290mg,0.25mmol,0.05當量)，隨后滴加(3-乙氧基-3-氧代丙基)鋅(II)溴化物1.2(0.5M的THF溶液，16mL,8mmol,1.6當量)。將反應混合物室溫攪拌IO小時，然后用氯化銨水溶液(50mL)猝滅。產物用二乙醚提取(3x100mL)并將合并的提取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并且減壓濃縮。粗產物通過柱色譜法純化(洗脫劑極性遞增的己垸/乙酸乙酯混合物)。收率62.5%NMR(400MHz,CDCl3)s7.23-7.12(m，2H)，6.95-6.83(m,2H),5.36(s,1H),4.14(q,2H)，3.82(m,b，2H),3.27(m,b,2H),2.74(m,2H)，2.54(m，2H),1.93(m,2H),1.60-L45(m,11H),1.26(t,3H)。質譜分析m/z=402.0(M+H)+1.5a的制備向1.4a(0.92g,2.3mol,1當量)在甲醇(20mL)/四氫呋喃(20mL)/水(20mL)混合物中的溶液中一次性加入氫氧化鋰一水合物(0.39g,9.2mmol,4當量)。將反應混合物室溫攪拌IO小時。減壓除去揮發物并將剩余的含水溶液用1N鹽酸酸化，直到pH23。產物用二氯甲烷提取(3x100mL)并將合并的有機物用硫酸鈉干燥，過濾并且減壓濃縮。產物不經進一步純化用于下一步。收率98%'HNMR(400MHz，DMSO-d6)512.17(s,1H)，7.24(m,1H)，7.16(m,1H),6.92(m,1H),6.86(m,1H)，5.56(s,1H),3.65(m，2H)，3.20(m,2H),2.61(m,2H)，2.43(m，2H)，1.76(m,2H)，1.56(m，2H)，1.40(s,9H)。質譜分析m/z=371.9(M畫H)—1.7a的制備在室溫向1.5a(0.65g，1.74mol，1當量)的乙腈(30mL)溶液中緩慢加入二異丙基乙基胺(0.73mL,4.18mmol,2.4當量)，二乙基胺1.6(0.54mL,5.22mmol，3當量)并且在10分鐘之后在0°C分批加入O-苯并三唑-1-基-^>^，>^^-四甲基脲鎗四氟硼酸鹽(丁81!;)(0.67g,2.09mmol,1.2當量)。使反應混合物緩慢回溫到室溫并且在室溫攪拌IO小時。減壓除去揮發物并將殘余物溶解于乙酸乙酯(200mL)。有機溶液用1M碳酸氫鈉(3x50mL)、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并且減壓濃縮。粗產物通過柱色譜法純化(洗脫劑極性遞增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率91%^NMR(400MHz,CDC13)57.23(m,1H),7.15(m,1H),6.94-6.84(m,2H)，5.39(s,1H),3.83(m,2H),3.38(q,2H),3.33-3.20(m,4H),2.78(m,2H),2.49(m，2H),1.93(m,2H),1.61-1.41(m，11H),l.ll(m,6H)。質譜分析m/z=429.0(M+H)+1A的制備向1.7a(0.52g,1.2mmol,1當量)的二氯甲垸(30mL)溶液中緩慢加入含4.0M氯化氫的二氧雜環己烷(1.5mL,6mmo1,5當量)。將混合物室溫攪拌10小時并且通過LC/MS檢測到兩種區域異構體。將反應混合物減壓濃縮并且通過制備性液相色譜法純化100mg的異構體，得到65mg的純產物lA，為其三氟乙酸鹽。NMR(400MHz,CDC13)59.52(s,1H)，9.07(s,1H)，7.33-7.16(m,2H),6.97(m,1H)，6.89(m，1H),5.38(s,1H),3.40(m，4H),3.27(m,4H),2.80(m,2H),2.53(m,2H),2.18(m,2H),1.98(m,2H),1.14(m，6H)。質譜分析m/z=329.0(M+H)+實施例IB1.4b的制備向1.1(2.25g，5mmol,1當量)的無水四氫呋喃(40mL)溶液中加入四(三苯膦)鈀(0)(2卯mg,0.25mmol,0.05當量)，隨后滴加(5-乙氧基-5-氧代戊基)鋅(II)溴化物1.3(0.5M的THF溶液，16mL,8mmol,1.6當量)。將反應混合物室溫攪拌IO小時，然后用氯化銨水溶液(50mL)猝滅。產物用二乙醚提取(3xlOOmL)并將合并的提取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并且減壓濃縮。粗產物通過柱色譜法純化(洗脫劑極性遞增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率58%力NMR(400MHz，CDC13)S7.20(dd,1H),7.14(m,1H),6.90(m,1H),6.86(dd，1H)，5.35(s,1H),4.14(q,2H),3.82(m，2H),3.28(m,2H),2.43(m，2H),2.36(t,2H),1.99-1.83(m，4H)，1.63-1.51(m,2H)，1.47(s,9H),1.26(t,3H)。質譜分析m/z=416.0(M+H)+1.5b的制備向1.4b(1.05g,2.5mol,1當量)在甲醇(20mL)/四氫呋喃(20mL)/水(20mL)混合物中的溶液一次性加入氫氧化鋰一水合物(0.42g,10mmol,4當量)。反應混合物室溫攪拌IO小時。減壓除去揮發物并將剩余的含水溶液用1N鹽酸酸化，直到pH2~3。產物用二氯甲烷提取(3x100mL)并將合并的有機物用硫酸鈉干燥，過濾并且減壓濃縮。產物不經進一步純化用于下一步。收率96%NMR(400MHz,DMSO-d6)S12.07(s,1H),7.26(m,1H),7.14(m,1H),6.91(m,1H),6.86(m,1H),5.54(s,1H),3,68(m,2H)，3.20(m,2H)，2.38(m,2H),2.28(t,2H),1.78(m,2H),1.68(m,2H),1.58(m，2H),1.41(s,9H)。質譜分析m/z=386.0(M-H)-1.7b的制備在室溫向1.5b(0.73g,1.88mol，1當量)的乙腈(30mL)溶液中緩慢加入二異丙基乙基胺(0.8mL,4.52mmol，2.4當量)，二乙基胺1.6(0.59mL,5.65mmoi,3當量)，并且在10分鐘之后在0。C分批加入O-苯并三唑-l-基-N，N,N',N'-四甲基脲鑰四氟硼酸鹽(TBTU)(0.73g,2.26mmol，1.2當量)。使反應混合物緩慢回溫到室溫并且在室溫攪拌10小時。減壓除去揮發物并將殘余物溶解于乙酸乙酯(200mL)。有機溶液用1M碳酸氫鈉(3x50mL)、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并且減壓濃縮。粗產物通過柱色譜法純化(洗脫劑極性遞增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率90%NMR(400MHz,CDC13)S7.23(m,1H)，7.13(m,1H),6.90(m，1H),6.85(m，1H),5.37(s，1H)，3.82(m，2H)，3.38(q,2H),3.34-3.20(m,4H)，2.45(m，2H)，2.35(t,2H),1.92(m,4H),1.56(m,2H),1.47(s,9H)，1.15(t,3H),l.ll(t,3H)。質譜分析m/z=443.0(M+H)+IB的制備向1.7b(0.65g,1.47mmol，1當量)的二氯甲垸(30mL)溶液中緩慢加入含4.0M氯化氫的二氧雜環己烷(1.8mL,7.2mmol,5當量)。將混合物室溫攪拌10小時并且通過LC/MS檢測兩種區域異構體。將反應混合物減壓濃縮并且通過制備性液相色譜法純化100mg的異構體，得到78mg的純化合物1B，為三氟乙酸鹽。NMR(400MHz,CDC13)59.48(s,1H),9.04(s，1H),7.32-7.14(m，2H),6.95(m,1H),6.88(m,1H),5.38(s,1H),3.46-3.22(m，8H),2.52-2.35(m,4H),2.17(m,2H),2.03陽1.84(m,4H),1.25-1.09(m,6H)。質i普分析m/z=343.0(M+H)+實施例1C1C的制備根據與用于1D(鹽酸鹽)所述的方法相似的方法得到1C(鹽酸鹽)，不同之處在于步驟1.5:IB替換為1A。'HNMR(40()MHz,DMSO-d(、)s8.94(m,2H),7.31(m，1H),7.11(m,1H)，6.90(m,1H)，6.83(m,1H)，3.32-3.20(m,6H),3.11(m,2.90(m,2H),2.31(m,3H),2.03(m，1H),1.88(m，3H)，1.68(m,2H)，1.50(m,1H)，1.08(t,3H),l.OO(t,3H)質譜分析m/z=331.0(M+H)+實施例IDID的制備向得自IB的制備的步驟1.4的區域異構體(0.42g,1.1mmol，1當量)的甲醇(20mL)溶液中加入鈀[84mg，10重量％(干重)，在活性炭上，20%重量當量]。在室溫使用氫氣球將反應混合物在氫氣氣氛下攪拌10小時。使用硅藻土濾墊濾掉活性炭載鈀并將濾液減壓濃縮，得到1D，為鹽酸鹽。收率100%*H畫R(400MHz,DMSO-de)s8.91(m,2H),7.28(m,1H),7.10(m,1H)，6.89(m,1H)，6.83(m，IH),3.32-3.18(m,6H),3.11(m,IH),2.89(m,2H),2.31(m,2H),2,05-1.82(m,5H)，1.72(m,IH),1.51(m，4H),UO(t,3H),l.OO(t,3H)質譜分析m/z=345.0(M+H)+實施例IEIE的制備向1.4b(0.3g,0.72mol,1當量)的二氯甲垸(50mL)溶液緩慢加入含4.0M氯化氫的二氧雜環己垸(0.9mL,3.6mmol,5當量)。將混合物室溫攪拌10小時，然后減壓濃縮。通過過濾收集得到的固體并且用乙醚洗滌(2xl0mL)，得到1E，為鹽酸鹽。收率95%醒R(400MHz，DMSO-d6)S8.91(m,2H)，7.30(m,IH),7.19(m,1H)，6.94(m，2H)，5.59(s，IH),4.06(q，2H),3.16(m,4H),2.58-2.33(m,4H),1.99(m,2H),1.87(m,2H),1.73(m,2H),L17(t，3H)質譜分析m/z=316.0(M+H)+實施例2A2.1的制備將化合物1.4b(9.0g，21.7mmol)溶解于乙酸乙酯(500mL)并將溶液在環境壓力下在10%Pd/C(2.7g)的存在下氫化。在室溫反應2天之后，將反應混合物過濾并將濾液真空濃縮，得到飽和的酯2.1。收率100%*H顧R(棚MHz,CDC13)57.21(d，IH)，7.10(m,IH),6.88(m,IH),6.81(d,IH),3.84(m,2H),3.35(m,IH)，3.01(m,IH),2.90(m,IH)，2.35(m,2H),2.0-l'40(m,10H),1.48(s，9H),1.25(t,3H)。2.2的制備將氫氧化鋰一水合物(5.04g,120mmol)加入到酯2.1(8.34g，20mmol)在甲醇(150mL)、四氫呋喃(150mL)和水(150mL)混合溶劑中的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌過夜，真空濃縮，然后用二乙醚洗滌。水層用1NHC1酸化到pH4并且用二氯甲烷提取。合并的有機提取液用硫酸鈉干燥并且真空濃縮，得到羧酸2.2。收率93.8%'HNMR(400MHz,DMSOd6)512.03(brs,1H),7.26(d,1H),7.08(t,1H)，6.87(m,1H),6.78(d,1H),3.70(m,2H),3.27(m,1H),2.90(m,2H),2.25(m，2H),l,98(m,2H),1.66-1.45(m,8H)，1.40(s,9H)。2.5的制備向羧酸2.2(778mg,2.0mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入二異丙基胺(2.3a)(0.56mL，4mmol)，隨后加入三乙胺(L12ml,8mmol)和Mukaiyama酰化試劑[2-氯-1-甲基吡啶鐵碘化物(2.4)(614mg，2.4mmol)]。將反應混合物室溫攪拌2天并且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，和用硫酸鈉干燥。蒸發溶劑并且通過硅膠上的柱色譜法純化殘余物，使用己烷:乙酸乙酯(2:1)作為洗脫劑，得到酰胺2.5a。收率53%HNMR(400MHz,CDC13)57.22(d，1H)，7.10(t,1H),6.85(m，2H),3.96-3.78(m,3H),3.40(m，2H),2.98(m,2H),2.30(m,2H),2.05畫1.40(m,10H),1.48(s，9H),1.38(m,6H),1.19(m，6H)。2A的制備向化合物2.5a(480mg,1.02mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入含2.0M氯化氫的無水二乙醚(20mL，40mmol)溶液。將反應混合物在室溫攪拌過夜。然后將二乙醚(50mL)加入到反應混合物中，在室溫將其攪拌另外的2小時。將透明的上層溶液傾析掉并將產物用二乙醚洗漆。然后將產物溶解于二氯甲烷。將得到的溶液濃縮并將得到的產物真空干燥，得到2A為其鹽酸鹽。收率90%NMR(400MHz,DMSOd6)59.12(brd,2H)，7.26(d，1H),7.08(m,IH),6.84(m,2H),3.96(m,1H)，3.83(m，1H),3.20(m,2H)，3.10(m，1H),2.89(m,2H),2.29(m,2H),1.95-1.73(m,6H),1.50(m,4H),1.29(m,6H)，1.15(m,6H)。質譜分析m/z=373.4(M+H)+實施例2B2B的制備根據與用于2A(鹽酸鹽)所述的方法相似的方法得到2B(鹽酸鹽)，不同之處在于步驟2.3:2.3a替換為2.3b。'HNMR(400MHz,DMSOd6)s9.13(brd,2H),7.30(m,5H),7.10(m,1H),6.85(m,2H),4.88(d,1H),4.80(d,1H),4.68(d，1H),4.60(d，1H)，3.20(m，2H),3.10(m,1H),2.90(m,2H),2.40(m,2H),2.00-1.50(m,IOH)。質譜分析m/z=391.3(M+H)+實施例2C2C的制備根據與用于2A(鹽酸鹽)所述的方法相似的方法得到2C(鹽酸鹽)，不同之處在于步驟2.3:2.3a替換為2.3c。'H麗R(400MHz,DMSOd6)59.20(brs，2H)，7.84(brs,1H)，7.26(d,1H),7.10(t,1H)，6.90(t,1H),6.81(d,1H),3.20(m,2H)，3.08(m,3H),2.89(m，2H)，2.10-1.75(m,8H),1.50(m，4H)，l.()(t，3H)。質譜分析m/z=317.3(M+H)一實施例2D2D的制備2D(鹽酸鹽)根據與用于所述的方法相似的方法得到2A(鹽酸鹽)，不同之處在于步驟2.3:2.3a替換為2.3d。'H麗R(400MHz,DMSOd6)59.10(brd，2H)，7.81(t，1H),7.23(d，1H)，7.10(t,1H)，6.90(t，1H)，6.84(d,1H),3.20(m,2H)，3.04(m,3H),2.89(m，2H)，2.10-1.75(m,8H),1.50-1.28(m,8H)，0.88(t，3H)。質譜分析m/z=317.3(M+H)+實施例2E2.7的制備在氮氣下在室溫向1.1(1.85g,4.12mmol)的無水四氫呋喃(50mL)溶液中加入0.5M的5-乙氧基-5-氧代戊基鋅溴化物(2.6)的四氫呋喃(13mL,6.5mmol)溶液，隨后加入四(三苯膦)鈀(0)(232mg，0.2mmol)。將反應混合物在5(TC攪拌過夜并且并且真空濃縮。殘余物在二乙醚和飽和氯化銨水溶液中分配。分離有機層，用水、鹽水洗滌并且用硫酸鈉干燥。蒸發溶劑并且通過硅膠上的柱色譜法純化殘余物，使用己垸/乙酸乙酯(10:1)作為洗脫劑，得到期望的產物2.7。收率49%。'HNMR(400MHz,CDC13)57.15(m,2H),6.90(m,2H),5.32(s,1H),4.12(q,2H)，3.81(m,2H),3.29(m,2H),2.41(t,2H),2.3l(t，2H)，1.95(m,2H),1.70-1.58(m,6H),1.48(s，9H)，1.28(t,3H)。2.8的制備將化合物2.7(830mg,1.9mmol)溶解于乙酸乙酯(60mL)并且在10%Pd/C(162mg)的存在下在室溫氫化過夜。將反應混合物過濾并將濾液真空濃縮，得到飽和的酯2.8。收率98.3%。'HNMR(400MHz,CDC13)57.22(d,1H),7.0(t,1H),6.90(t,1H),6.83(d，1H),4.10(q，214),3.88(m，2H)，3.38(m,1H),2.97(m,2H),2.32(t,2H)，2.0-1.38(m，12H),1.48(s,9H),1.29(t,3H)。2.9的制備向2.8(820mg，1.9mmol)在甲醇(15mL)/四氫呋喃(15mL)/水(15mL)混合物中的溶液中加入氫氧化鋰一水合物(504mg,12mmol)。將反應混合物室溫攪拌過夜，真空濃縮并且用二乙醚洗滌。水層用1NHC1酸化到pH4并且用二氯甲垸提取。合并的有機提取液用硫酸鈉干燥并且濃縮，得到羧酸2.9。收率100%。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)512.0(s，1H)，7.29(d，1H),7.08(t,1H),6.88(t，1H)，6.79(d,1H)，3.70(m,2H),3.30(m,1H),2.90(m,1H),2.12(t，2H),1.98(m，2H)，1.62-1.30(m，IOH)，1.40(s,9H)。2.10的制備向2.9(806mg,2.0mmol)的二氯甲垸(60mL)溶液中加入二乙基胺(1.6)(0.43mL,4mmol),隨后加入三乙胺(1.12ml,8mmol)和Mukaiyama酰化試劑[2-氯-1-甲基吡啶鎗碘化物(2.4)(614mg,2.4mmol)]。將反應混合物室溫攪拌過夜，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并且用硫酸鈉干燥。蒸發溶劑并且通過硅膠上的柱色譜法純化殘余物，使用己烷/乙酸乙酯(l:l)作為洗脫劑，得到酰胺2.10。收率83.7%。、HNMR(400MHz,CDC13)57.22(d,1H),7.10(t,1H),6.88(t,1H)，6.80(d,1H)，3.85(m,2H)，3.38-3.28(m,5H),2.95(m,2H),2.30(t,2H),2.05-1.40(m,12H),1.47(s,9H)，1.19(t，3H),l.lO(t,3H)。2E的制備向2.10(740mg，1.62mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入含2.0M氯化氫的無水二乙醚(30mL，60mmol)溶液。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將二乙醚(80mL)加入到反應混合物中，在室溫將其攪拌另外的2小時。將透明的上層溶液傾析掉并將產物用二乙醚洗滌。將殘余物溶解于二氯甲烷。將得到的溶液濃縮并將產物真空干燥，得到2E，為其鹽酸鹽。收率95.8%。'H麗R(糊MHz,DMSOd6)59.09(brs，2H)，7.30(d,1H),7.10(t,IH)，6.90(t，1H),6.81(d，1H),3.22(m,6H),3.10(m,1H),2.89(m，2H),2.29(t,2H),2.0-1.30(m,12H),1.10(t，3H),l.O(t，3H)。質譜分析m/z=359.4(M+H)+實施例2F2.12的制備在氮氣下在室溫向烯醇三氟甲磺酸酯1.1(5.84g,12mmol)的無水四氫呋喃(150mL)溶液中加入0.5M的6-乙氧基-6-氧代己基鋅溴化物(2.11)的四氫呋喃溶液(BmL,6.5mmol)'隨后加入四(三苯膦)鈀(0)(925mg,0.8mmol)。將反應混合物在5CTC攪拌過夜，然后冷卻到室溫。反應混合物用水猝滅并且用乙酸乙酯提取。合并的有機提取液用硫酸鈉干燥并且真空濃縮。殘余物通過硅膠上的色譜法純化，使用己烷/乙酸乙酯(8:1)作為洗脫劑。收率31%。'H畫R(400MHz,CDC13)57.12(m,2H),6.88(m,2H),5.30(s,1H),4.12(q,2H),3.81(m,2H)，3.28(m，2H),2J8(t,2H)，2.30(t,2H),1.92(m,2H),1.65-1.40(m,8H),1.48(s,9H),1.26(t，3H)。2.13的制備將化合物2.12(1.6g，3.61mmol)溶解于乙酸乙酉旨(120mL)并且在10y。Pd/C(480mg)的存在下使用氫氣球氫化。在室溫反應2天之后，將反應混合物過濾并將濾液真空濃縮，得到飽和的酯2.13。收率~100%。NMR(400MHz,CDC13)57.21(d，1H),7.10(t,1H),6.88(t,1H),6.82(d,1H),4.11(q,2H),3.84(m，2H),3.36(m,IH)，2.92(m，2H),2.30(t,2H)，2.0-1.38(m,14H)，L48(s,9H),1.29(t,3H)。2.14的制備將氫氧化鋰一水合物(924g,22mmol)加入到酯2.13(1.58g,3.55mmol)在甲醇(30mL)、四氫呋喃(30mL)和水(30mL)混合物中的溶液中。將反應混合物室溫攪拌過夜，真空濃縮并且用一乙醚洗滌。水層用1NHCl酸化到pH4并且用二氯甲烷提取。合并的有機提取液用硫酸鈉干燥并且真空濃縮，得到羧酸2.14。收率100%。'HNMR(400MHz,DMSOd6)512.00(brs,1H),7.28(d，1H)，7.06(t，1H)，6.88(t,1H)，6.79(d,1H),3.70(m，2H),3.30(m,1H),2.90(m,2H)，2.20(t,2H),1.98(m,2H),1.65畫1.30(m,12H),1.40(s,9H)。2.15a的制備向2.14(700mg，1.68mmol)的二氯甲垸(50mL)溶液中加入二乙基月安(1.6)(0.36mL,3.36mmol)，隨后加入三乙胺(0.94ml,6.72mmol)和Mukaiyama酰化試齊U[2-氯-1-甲基吡啶鑰碘化物(2.4)(516mg，2.02mmol)]。將反應混合物室溫攪拌過夜，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并且用硫酸鈉干燥。蒸發溶劑并且通過硅膠上的柱色譜法純化殘余物，使用己垸/乙酸乙酯(l:l)作為洗脫劑，得到酰胺2.15a。收率75.7%。NMR(400MHz，CDC13)57.25(d,1H)，7.10(t,1H),6.87(t,1H),6.80(d,1H),3.86(m,2H),3.40-3.30(m,5H),2.95(m,2H),2.30(t,2H),2.0-1.4(m,14H)，1.48(s,9H),1.19(t,3H),1.10(t,3H)。2F的制備向化合物2.15a(550mg,1.17mmol)的二氯甲烷(IOmL)溶液加入含2.0M氯化氫的無水二乙醚溶液(30mL,60mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將二乙醚(80mL)加入到反應混合物中，在室溫將其攪拌另外的2小時。將透明的上層溶液傾析掉并將產物用二乙醚洗滌。將產物溶解于二氯甲烷并且將得到的溶液真空濃縮。將產物真空干燥，得到2F，為其鹽酸鹽。收率~100%。NMR(400MHz,DMSOd6)59.06(brs,2H)，7.29(d,1H),7.10(m,1H)，6.90(t,1H),6.81(d,1H)，3.22(m,6H),3.10(m,1H),2.89(m,2H),2.25(t,2H),1.96-1.70(m,6H),1.50-1.30(m,8H),1.10(t,3H),l.O(t,3H)。質譜分析m/z=373.5(M+H)+實施例2G2G的制備根據與用于2F(鹽酸鹽)所述的方法相似的方法得到2G(鹽酸鹽)，不同之處在于步驟2.13:1.6替換為2.3a。'H雨R(糊MHz,DMSOd6)59.12(brs,2H),7.29(d,1H),7.10(m:1H)，6.90(t，1H),6.81(d,1H),4.30(m，1H),3.98(m,1H),3.20(m，2H):3.10(m，1H)，2.86(m,2H),2.22(t,2H)，1.98-1.72(m,6H),1.48畫1.32(m8H),1.29(d,6H)，1.12(d,6H)。質譜分析m/z=401.5(M+H)+實施例3A3.2的制備向3.1(4.67g,10mmol,1當量)的無水四氫呋喃(IOOmL)溶液中加入四(三苯膦)鈀(0)(580mg,0.5mmol,0.05當量)，隨后滴力口0.5M的(5-乙氧基—5-氧代戊基)鋅(II)溴化物2.6的四氫呋喃(32mL,16mmol,1.6當量)溶液。將反應混合物在45。C攪拌10小時并且在室溫用氯化銨水溶液(100mL)猝滅。產物用乙醚提取(3xlOOmL)并將合并的提取液用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并且減壓濃縮。粗產物通過柱色譜法純化(洗脫劑極性遞增的己垸/乙酸乙酯混合物)。收率46%JHNMR(400MHz，CDC13)56.89-6.76(m,3H),5.39(s,1H),4.13(q,2H),3.83(m,2H),3.25(m,2H),2.34(m,4H),1.92(m,2H),1.70(m,2H),1.62-1.44(m,13H),1.25(t,3H)。質譜分析m/z=448.8(M+H)+3.3的制備向3.2(2.08g,4.6mmol,1當量)在甲醇(20mL)、四氫呋喃(20mL)和水(20mL)混合物中的溶液中一次性加入氫氧化鋰一水合物(0.78g,18.6mmo1,4當量)。將反應混合物室溫攪拌10小時。減壓除去揮發物并將剩余的含水溶液用1N鹽酸酸化，直到pH23。產物用二氯甲垸提取(3x100niL)并將合并的提取液用硫酸鈉千燥，過濾并且減壓濃縮。產物不經進一步純化用于下一步。收率98%'HNMR(400MHz，CDC13)56.88-6.77(m,3H),5.39(s，1H)，3.83(m，2H),3.25(m,2H)，2.38(m,4H),1.92(m,2H)，1.72(m,2H),1.64-1.51(m，4H)，1.47(s,9H)質譜分析m/z=418.84(M-H)-3.4的制備在室溫向3.3(1.4g,3.3mmol，1當量)的乙腈(50mL)溶液中緩慢加入二異丙基乙基胺(1.38mL,7.92mmol,2.4當量)，二乙基胺1.6(0.68mL,6.6mmol,2當量)并且在10分鐘之后在0"C分批加入O-苯并三唑-l-基-N,N,N',N'-四甲基脲鐵四氟硼酸鹽(TBTU)(1.27g,3.96mmol,1.2當量)。使反應混合物緩慢回溫到室溫并且在室溫攪拌IO小時。減壓除去揮發物并將殘余物溶解于乙酸乙酯(200mL)。得到的溶液用1M碳酸氫鈉(5x100mL)、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并且減壓濃縮。粗產物通過柱色譜法純化(洗脫劑極性遞增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率80%^NMR(400MHz，CDC13)S6.90-6.76(m,3H)，5.40(s,1H),3.82(m，2H)，3.37(q,2H)，3.33-3.16(m,4H)，2.34(m,4H),1.91(m,2H)，1.73(m,2H),1.63-1.51(m,4H),1.46(s,9H),1.16(t，3H)，l.ll(t,3H)。質譜分析m/z=475.85(M+H)+3.5的制備向3.4(1.25g,2.6mmol，1當量)的乙酸乙酯(30mL)溶液中加入鈀[250mg，10重量％(干重)，在活性炭上，20%重量當量]。使用氫氣球，將反應混合物在氫氣氣氛下室溫攪拌IO小時。在硅藻土濾墊上濾掉活性炭載鈀并將濾液減壓濃縮。粗產物通過柱色譜法純化(洗脫劑極性遞增的乙酸乙酯/己垸混合物)。收率100%'H麗R(400MHz，CDCl3)s6.92(dd，1H)，6.83-6.78(m,2H),4.01-3.69(m,2H)，3.43-3.25(m，5H),3.08-2.80(m,2H),2.32(m,2H),1.95(m,1H)，1.86(m，1H)，1.82-1.60(m，5H),1.57-1.31(m，14H),l.H(t.3H),l.ll(t，3H)。質譜分析m/z=477.86(M+H;r3A的制備向3.5(1.25g，2.6mmol，1當量)的二氯甲垸(50mL)溶液中緩慢加入含2.0M氯化氫的無水二乙醚溶液(7.8mL,15.6mmol,6當量)。將混合物室溫攪拌10小時，然后減壓濃縮。粗品通過柱色譜法純化(洗脫劑極性遞增的甲醇/二氯甲烷混合物)，得到3A，為其鹽酸鹽。收率85%NMR(糊MHz,DMSO-d6)58.93(s，b,2H),7.15(dd，1H),6.94(m，1H)，6.84(dd，1H)，3.32-3.15(m,6H),3.09(m，1H)，2.87(m，2H),2.28(t,2H),2.03-1.80(m,5H)，1.70(m,1H),1.63-1.39(m,4H)，1.32(m,2H),1.09(t,3H)，0.99(t,3H)質譜分析m/z=377.45(M+H)+實施例3B3.7的制備在氮氣下向3.6(74.20g,153.2mmol,l當量)的無水四氫呋喃(700mL)溶液中加入四(三苯膦)鈀(0)(8.85g,7.66mmol,0.05當量)，然后在20分鐘時間內加入0.50M的5-乙氧基-5-氧代戊基鋅溴化物(2.6)的四氫呋喃溶液(460mL,230mmol,1.5當量)。將混合物在45。C攪拌10小時。將另外的量的0.50M的5-乙氧基-5-氧代戊基鋅溴化物(2.6)的四氫呋喃溶液(150mL，75mmol，0.5當量)加入到混合物中，將其在45。C攪拌另外的IO小時。減壓除去揮發物并將粗產物在二乙醚(800mL)和飽和氯化銨(500mL)之間分配。將兩相分開并將有機相用水(3x150mL)、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并且減壓濃縮。粗產物通過柱色譜法純化(洗脫劑極性遞增的乙酸乙酯/己烷混合物)。收率54%'HNMR(400MHz,CDC13)57.08(m,1H)，6.55(dd,1H),6.48(dd，1H)，5.30(s,1H),4.10(q,2H)，3.80(s,3H),3.75(m,2H)，3.27(m,2H),2.59(m，2H)，2.28(t,2H),1.90(m,2H),1.69-1.37(m,15H),1.24(t,3H)。質譜分析m/z=460.51(M+H)+3.8的制備向3.7(38.4g,83.6mmol，l當量)在甲醇(200mL)、四氫呋喃(200mL)和水(200mL)的混合物中的溶液中分批加入氫氧化鋰一水合物(14.0g，334mmo1,4當量)。將混合物室溫攪拌IO小時。減壓除去揮發物。將水(500mL)加入到混合物中，將其用二乙醚(300mL)洗滌。水相用1N鹽酸酸化，直到pH4。然后將產物用二氯甲烷提取(lx500mL，3xl50mL)并將合并的提取液用硫酸鈉干燥，過濾并且減壓濃縮。產物不經進一步純化用于下一步。收率95%NMR(400MHz,CDCl3)s7.08(m,1H)，6.55(dd,1H),6.48(dd，1H),5.3l(s，1H),3.80(s,3H),3.76(m,2H),3.28(m,2H),2.60(m,2H),2.34(t,2H),1.90(m,2H)，1.70-1.40(m,15H)。質譜分析m/z=430.54(M-H)—3.9的制備向3.8(34.45g,79.8mmol,l當量)的乙腈(200mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(34.76mL,199.6mmol,2.5當量)和二乙基胺1.6(16.52mL,159.7mmol，2當量)。將混合物冷卻至l」(TC并且分批加入O-苯并三唑-1-基-N,N，N',N'-四甲基脲総四氟硼酸鹽(TBTU)(28.20g,87.82mmol,l.l當量)。使反應在室溫逐漸回溫并且在室溫攪拌10小時。減壓除去揮發物并將殘余物溶解于二乙醚(800mL)。混合物用飽和碳酸氫鈉和用1N鹽酸(4x100mL)洗滌。有機物用硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮。產物不經進一步純化用于下一步。收率98%NMR(400MHz,CDC13)57.07(m,1H)，6.55(dd，1H),6.48(dd,1H),5.32(s,1H),3.80(s,3H),3.74(m,2H)，3.36(q，2H)，3.32-3.21(m，4H),2.62(m，2H)，2.27(t,2H)，1.90(m，2H)，1.73-1.37(m,15H)，1.14(t,3H)，l.ll(t,3H)質譜分析m/z=487.54(M+H)+3.10的制備向3.9(38g，78mmol,l當量)的甲醇(300mL)溶液中加入鈀[5.78g，10重量％(干重)，在活性炭上，15%重量當量]。使用氫氣球將反應混合物在氫氣氣氛下室溫攪拌10小時。在硅藻土濾墊上濾掉活性炭載鈀并將濾液減壓濃縮。產物不經進一步純化用于下一步。收率100%'HNMR(400MHz,CDC13)57.05(m，1H)，6.49(dd，1H),6.44(dd,1H),3.95-3.65(m，5H)，3.41-3.24(m,5H)，2.95(m,2H)，2.29(m，2H)，2.05(m,1H),1.92(m，1H)，1.85-1.27(m，19H),1.16(t，3H),1.10(t，3H)。質譜分析m/z=489.54(M+H)+3B的制備向3.10(38.0g,77.8mmol,1當量)的二氯甲垸(500mL)溶液中滴加含2.0M氯化氫的無水二乙醚溶液(230mL,460mmol,6當量)。將混合物室溫攪拌10小時。減壓除去有機溶劑并將殘余物真空干燥。粗產物通過柱色譜法純化(洗脫劑極性遞增的甲醇/二氯甲烷混合物)，得到3B，為其鹽酸鹽。!HNMR(400MHz,DMSO-d6)s8.91(s,b,2H),7.06(m,1H),6.6.55(dd,1H),6.48(dd,1H)，3.76(s,3H)，3.31-3.02(m,7H),2.85(m,2H)，2.25(m,2H),2.05-1.86(m,4H),1.80-1.61(m,3H),1.57-1.37(m,3H),1.25(m,2H),1.08(t，3H),0.98(t,3H)質譜分析m/z=389.4(M+H)+實施例3C3.12的制備在氮氣下向3.11(4.72g,9.27mmo1,1當量)的無水四氫呋喃(70mL)溶液中加入四(三苯膦)鈀(0)(0.53g，0.46mmol，0.05當量)，然后緩慢加入0.50M的5-乙氧基-5-氧代戊基鋅溴化物(2.6)的四氫呋喃溶液(37mL,18.5mmol,2當量)。將混合物在45。C攪拌10小時。將另外的量的0.50M的5-乙氧基-5-氧代戊基鋅溴化物(2.6)的四氫呋喃溶液(18.54mL，9.27mmol，l當量)加入到混合物中，將其在45。C攪拌另外的10小時。減壓除去揮發物并將粗產物在二乙醚(300mL)和飽和氯化銨(200mL)之間分配。將兩相分開并將有機相用水(3x50mL)、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并且減壓濃縮。粗產物通過柱色譜法純化(洗脫劑極性遞增的乙酸乙酯/己院混合物)。收率49%'HNMR(400MHz,CDCi3)57.06(m，1H),6.71(dd，1H),6.59(dd，1H),5.33(s,1H),5.17(s,2H)，4.10(q，2H),3.76(m，2H)，3.49(s,3H)，3.27(m,2H),3.62(m,2H)，3.28(t,2H),1.91(m,2H),1.69-1.41(m,15H),1.23(t,3H)。質譜分析m/z=490.50(M+H)+3.13的制備向3.12(2.2g,4.49mmol,l當量)在甲醇(30mL)、四氫呋喃(30mL)和水(30mL)的混合物中的溶液中加入氫氧化鋰一水合物(0.75g，18.87mmol，4當量)。將混合物室溫攪拌10小時。減壓除去有機溶劑并將剩余的含水溶液用1N鹽酸酸化，直到pH4。然后將產物用二氯甲烷提取(3xlOOmL)并將合并的提取液用硫酸鈉干燥，過濾并且減壓濃縮。產物不經進一步純化用于下一步。收率96%!HNMR(400MHz,CDC13)S7.06(m,1H),6.70(dd,1H)，6.59(dd，1H),5.34(s，1H),5.16(s,2H),3.76(m,2H),3.49(s,3H),3.27(m,2H),2.63(m,2H),2.34(t,2H),1.91(m,2H),1.70-1.40(m，15H)。質譜分析m/z=460.60(M-H)—3.14的制備向3.13(2g,4.33mmol，l當量)的乙腈(50mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(2.26mL，13mmol,3當量)和二乙基胺1.6(0.9mL,8.66mmol,2當量)。將混合物冷卻到0。C并且分批加入O-苯并三唑-l-基-^^^'"-四甲基脲鑰四氟硼酸鹽0^丁1;)(1.53g,4.76mmo1,l.l當量)。使反應逐漸回溫到室溫并且在室溫攪拌10小時。減壓除去揮發物并將殘余物溶解于二乙醚(200mL)。有機溶液用飽和碳酸氫鈉洗滌(4x100mL)。然后將有機物用硫酸鈉干燥并且真空濃縮。粗產物通過柱色譜法純化(洗脫劑極性遞增的乙酸乙酯/己烷混合物)。收率90%力NMR(400MHz,CDC13)S7.05(m,1H),6.71(dd,1H)，6.59(dd,1H),5.35(s，1H)，5.17(s，2H),3.76(m，2H)，3.49(s，3H)，3.35(q,2H),3.32-3.21(m,4H),2.64(m，2H),2,27(t，2H),1.90(m，2H),1.72-1.42(m,15H)，1.14(t，3H)，l.ll(t，3H)質譜分析m/z=517.62(M+H)+3.15的制備向3.14(2g，3.87mmol,l當量)的甲醇(40mL)溶液中加入鈀。使用氫氣球將反應混合物在氫氣氣氛下在室溫攪拌10小時。在硅藻土濾墊上濾掉活性炭載鈀并將濾液減壓濃縮。粗產物通過柱色譜法純化(洗脫劑極性遞增的乙酸乙酯/己垸混合物)。收率98%'HNMR(400MHz,CDCl3)s7.02(m,1H),6.65(dd,1H),6.53(dd，1H),5.17(q,2H),3.98-3.65(m,2H),3.48(s,3H),3.40-3.25(m,5H),3.99(m,2H),2.29(m,2H),2.06(m,1H),1.92(m，1H),1.86-1.54(m,7H),1.46(s,9H),1.44-1.31(m，3H),1.16(t,3H),1.10(t,3H)。質譜分析m/z=519.65(M+H)+3C的制備向3.15(1.98g,3.82mmol,l當量)的甲醇(40mL)溶液中緩慢加入含4.0M氯化氫的無水二氧雜環己烷(9.5mL,38mmol,IO當量)。將混合物室溫攪拌10小時。減壓除去有機溶劑并將粗產物通過柱色譜法純化(洗脫劑極性遞增的甲醇/二氯甲垸混合物)，得到3C，為其鹽酸鹽。收率94%'HNMR(400MHz,DMSO-d6)59.48(s，1H),8.90-8.70(m,2H),6.87(m，1H),6.39(dd,1H),6.30(dd,1H),3.31畫3.03(m,7H)，2.90-2.76(m,2H),2.25(m,2H),2.11(m,1H),1.99(m,1H),1.93-1.35(m,8H),1.27(m,2H),1.08(t,3H),0.98(t,3H)質譜分析m/z=375.8(M+H)+實施例4A4.2的制備向1.1(20g,44.5mmol，1當量)的無水四氫呋喃(300mL)溶液中加入四(三苯膦)鈀(0)(2.56g，2.22mmol,0.05當量)，隨后滴加0.5M的(2-氰基乙基)鋅(II)溴化物4.1的四氫呋喃溶液(133.5mL,66.75mmol,1.5當量)。將反應混合物在45'C攪拌10小時。將另外的量的0.5M的(2-氰基乙基)鋅(II)溴化物4.1的四氫呋喃溶液(45mL,22.5mol,0.5當量)加入到反應混合物中，將其在45'C攪拌另外的IO小時。反應混合物用飽和的氯化銨水溶液(300mL)猝滅并將產物用二乙醚提取(3x300mL)。合并的有機物用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并且減壓濃縮。粗產物通過柱色譜法純化(洗脫劑極性遞增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率78%'H應R(400MHz,CDC13)S7.13(m，1H),7.08(dd,1H),6.91(m,2H),5.47(s,1H),3.84(m,2H),3.28(m，2H),2.76(m,2H),2.59(t,2H),1.97(m,2H),L60(m,2H)，1.47(s,9H)。質譜分析m/z=355.36(M+H)+4.3的制備向4.2(12.5g,35mmol,1當量)的甲醇(200mL)溶液中加入鈀[3.75mg,10重量％(干重)，在活性炭上，20%重量當量]。使用氫氣球將反應混合物在氫氣氣氛下室溫攪拌IO小時。在硅藻土濾墊上濾掉活性炭載鈀并將濾液減壓濃縮。粗產物不經進一步純化用于下一步。質譜分析m/z=357.42(M+H)+4.4的制備在0。C下在氮氣下向4.3(11g,30.8mmol，1當量)的無水四氫呋喃(200raL)溶液中滴加2.0M的硼烷-甲基硫醚的四氫呋喃(154mL,308mmol,10當量)溶液。將反應混合物室溫攪拌15分鐘，然后加熱到回流90分鐘。減壓除去揮發物并將殘余物溶解于甲醇(IOOmL)。混合物在回流加熱1小時，然后濃縮，得到粗產物，其不經進一步純化用于下__步質譜分析m/z=361.83(M+H)+4.6的制備在(TC向4.4(0.90g，1.25mmol,1當量)的二氯甲烷(30mL)溶液中滴加三乙胺(1.68mL,12.5mmol)和N,N-二乙基氨基甲酰氯4.5(0.64mL5mmo1,4當量)。將反應混合物室溫攪拌10小時，然后減壓濃縮。將殘余物溶解于乙酸乙酯(200mL)。有機溶液用0.5N鹽酸(3x100mL)、鹽水洗滌，然后真空濃縮。粗產物通過柱色譜法純化(洗脫劑極性遞增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率30%NMR(400MHz,CDCI3)57.22(m,1H),7.10(m,1H),6.88(m,1H),6.83(m,1H),4.37(m，1H),4.00-3.69(m,2H)，3,43-3.18(m,7H)，3.11-2.87(m,2H),2.03-1.34(m，19H),1.13(t,6H)。質譜分析m/z=460.95(M+H)+4A的制備向4.6(200mg，0.43mmol，1當量)的甲醇(15mL)溶液中滴加含2.0M氯化氫的無水二乙醚溶液(2.2mL,4.4mmol,10當量)。將反應室溫攪拌10小時，然后減壓濃縮。粗產物通過柱色譜法純化(洗脫劑極性遞增的甲醇/二氯甲烷混合物)，得到4A，為其鹽酸鹽。收率83.5%'HNMR(400MHz,DMSO-d6)s8.92(m,2H)，7.28(m，1H),7.10(m,1H)，6.89(m,1H),6.82(dd,1H),6.20(s,b,1H),3.26-2.82(m，IIH)，2.05-1.81(m,5H),1.71(m,1H)，1.45(m，4H),1.10(t,6H)。質譜分析m/z=360.4(M+H)+實施例4B4.8的制備在(TC向4.4(1.80g，2.75mmol，1當量)的二氯甲烷(50mL)溶液中滴加三乙胺(1.68mL,12.5mmol，4.5當量)和2-乙基丁酰氯4.7(1.06mL，7.5mmol，2.7當量)。將反應混合物室溫攪拌10小時，然后減壓濃縮。將殘余物溶解于乙酸乙酯(200mL)。有機溶液用0.5N鹽酸(3x100mL)、鹽水洗滌并且真空濃縮。粗產物通過柱色譜法純化(洗脫劑極性遞增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率87%'HNMR(400MHz,CDC13)57.20(m，1H),7.10(m，1H)，6.88(m,1H),6.83(m，1H),5.46(m，1H)，4.01-3.70(m,2H)，3.32(m,3H),2.96(m,2H),2.01(m,1H)，1.89-1.71(m,4H),1.69-1.35(m,19H),0.89(m,6H)。質譜分析m/z=459.95(M+H)一4B的制備向4.8(300mg，0.65mmol，l當量)的甲醇(20mL)溶液中滴加含2.0M氯化氫的無水二乙醚溶液(3.3mL,6.6mmol,IO當量)。將反應混合物室溫攪拌10小時，然后減壓濃縮。粗產物與二乙醚研磨并且通過過濾收集，得到4B，為其鹽酸鹽。收率80%NMR(400MHz,DMSO-d6)S8.86(m,2H),7.85(t,1H)，7.27(m,1H),7.10(m,1H),6.89(m,1H)，6.82(m,1H),3.22(m，2H),3.10(m,3H),2.88(m,2H),2.03-1.81(m,6H),1.71(m,1H),1.51陽1.27(m,8H),0.78(m,6H)。質譜分析m/z=359.4(M+H)+實施例4C4.10的制備在0'C向4.8(0.820g,1.79mmol,l當量)的無水四氫呋喃(50mL)溶液中一次性加入氫化鈉(60%，在礦物油中，143mg,3.58mmo1,2當量)。將混合物在0°C攪拌1小時，然后滴加甲基碘化物4.9(0.15mL,2.4mmol,1.3當量)。將反應混合物在(TC攪拌另外的30分鐘，然后在7(TC緩慢加熱10小時。減壓除去揮發物并將殘余物在二氯甲垸(100mL)和水(100mL)之間分配。水相用二氯甲垸提取(3x50mL)并將合并的有機物用硫酸鈉干燥，過濾并且減壓濃縮。粗產物通過柱色譜法純化(洗脫劑極性遞增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率86%顧R(400MHz,CDC13)S7.20(m,1H),7.10(m，1H)，6.92-6.80(m,2H)，3.92(m,1H),3.79(m,1H),3.55-3.29(m,3H),3.10-2.86(m,5H),2.55-2.37(m，1H),2.03-1.35(m,23H),0.87(m,6H)。質譜分析m/z=473.56(M+H)"4C的制備向4.10(0.72g,1.5mmol,1當量)的甲醇(15mL)溶液中滴加含2.0M氯化氫的無水二乙醚溶液(7.5mL,15mmol,10當量)。反應混合物室溫攪拌10小時，然后減壓濃縮。粗產物通過柱色譜法純化(洗脫劑極性遞增的甲醇/二氯甲烷混合物)，得到4C，為其鹽酸鹽。收率77%NMR(400MHz,DMSO-d6)S8.98(m，2H),7.27(m,1H),7.10(m,1H)，6.88(m,1H)，6.83(m,1H)，3.41-3.28(m,5H),3.22(m,2H),3.10(m,1H),3.01&2.81(2s，1H)，2.90(m,2H)，2.06-1.81(m，5H),1.73(m，1H),1.60-1.29(m,8H),0.83-0.70(m，6H)質譜分析m/z=373.4(M+H)+實施例4D4.12的制備在0。C向4.4(4.70g,6.52mmol,1當量)的二氯甲垸(IOOmL)溶液中的滴加吡啶(2.64mL，32.6mmol,5當量)和乙垸磺酰氯4.11(1.85mL,19.6mmo1,3當量)。將反應混合物室溫攪拌10小時，然后減壓濃縮。將殘余物溶解于乙酸乙酯(500mL)。有機溶液用0.5N鹽酸(3x100mL)、鹽水洗滌，并且真空濃縮。粗產物通過柱色譜法純化(洗脫劑極性遞增的己垸/乙酸乙酯混合物)。收率37%NMR(400MHz，CDC13)S7.21(m,1H)，7.11(m,1H)，6.89(m,1H),6.84(m,1H),4.10(m,1H),4.0-3.67(m,2H),3.36(m，1H),3.15(m，2H),3.08-2.90(m,4H),2.02(m,1H),1.88-1.72(m,3H),1.69-1.52(m,6H),1.46(s,9H),1.37(t，3H)質譜分析m/z=453.48(M+H)+4D的制備向4.12(0.42g,0.84mmol,1當量)的甲醇(15mL)溶液中滴加含2.0M氯化氫的無水二乙醚溶液(4.2mL，8.4mmol，10當量)。將反應混合物室溫攪拌IO小時，然后減壓濃縮。粗產物通過柱色譜法純化(洗脫劑極性遞增的甲醇/二氯甲烷混合物)，得到4D，為其鹽酸鹽。收率74%NMR(400MHz,DMSO-d6)S8.98(m,2H)，7.3l(m，1H),7.09(m，2H)，6.90(m,1H),6.83(m,1H),3.26匿3.06(m，3H)，3.02畫2.82(m,6H),2.08-1.82(m,5H),1.73(m,1H)，1.56-1.39(m,4H)，1.13(t,3H)。質譜分析m/z=353.3(M+H)+實施例4E4.13的制備在(TC向4.12(0.80g,1.6mmol,1當量)的無水四氫呋喃(50mL)溶液中一次性加入氫化鈉(60%，在礦物油中，130mg，3.2mmo1,2當量)。將混合物在0'C攪拌1小時，然后滴加甲基碘化物4.9(0.13mL，2.1mmol,1.3當量)。將反應混合物在(TC攪拌另外的30分鐘，然后在7(TC緩慢加熱10小時。減壓除去揮發物并將殘余物在二氯甲烷(IOOmL)和水(lOOmL)之間分配。水相用二氯甲垸提取(3x50mL)并將合并的有機物用硫酸鈉干燥，過濾并且減壓濃縮。粗產物通過柱色譜法純化(洗脫劑極性遞增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率96%JHNMR(400MHz，CDCl3)s7.23(m，1H)，7.10(m,1H)，6.89(m,1H)，6.83(dd，1H),3.93(m,1H),3.79(m,1H),3.36(m,1H),3.22(m,2H)，3.98(m,4H),2.86(s,3H),2.00(m,1H)，1.89-1.73(m，3H),1.70-1.52(m，5H)，1.46(s,9H),1.41(m,1H),1.35(t,3H)質譜分析m/z=467.41(M+H)+4E的制備向4.13(0.72g,1.5mmol，1當量)的甲醇(30mL)溶液中緩慢加入含2.0M氯化氫的無水二乙醚溶液(7.6mL,15.2mmo1,10當量)。將反應混合物室溫攪拌IO小時，然后減壓濃縮。粗產物通過柱色譜法純化(洗脫劑極性遞增的甲醇/二氯甲院混合物)，得到4E，為其鹽酸鹽。收率91%NMR(400MHz，DMSO-d6)S8.76(m，2H),7.29(m,1H)，7.10(m，1H)，6.90(m,1H),6.83(m，1H),3.23(m，2H)，3.18-3.02(m，5H),2.90(m，2H),2.77(s，3H),2.08匿1.81(m,5H)，1.76-1.37(m，5H),1.19(t，3H)。質譜分析m/z=367.7(M+H)+實施例5A5.6的制備在0。C向NaH(2.53g,95%,0.1mol)在THF(300mL)中的懸浮液滴加磷酰乙酸三乙酯(5.2)(20mL,0.1mol)。然后將反應混合物在室溫攪拌45分鐘，然后將螺酮5.1(12.68g，0.03995mol)分為小的部分加到混合物中。將反應混合物在5(TC攪拌16天。反應用水猝滅并且用乙酸乙酯提取。合并的提取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并且真空濃縮。將殘余物色譜純化，使用乙酸乙酯/己烷(l:3)作為洗脫劑，得到14g與三種異構烯烴5.3,5.4和5.5相對應的三個非常接近的斑點的混合物。在10%Pd/C(4.2g)的存在下將含烯烴混合物(14g)的乙酸乙酯(450mL)在室溫氫化3天。過濾，隨后蒸發溶劑，得到飽和的酯5.6。收率90%(2步)'HNMR(400MHz,CDC13)57.17(m,2H),6.90(m,2H),4.20(q,2H),3.88(m,2H)，3.40(m,2H),3.08(m,1H),3.00(dd,1H)，2.40(dd,1H),2.00(m,1H)，1.86-1.63(m,4H),1.46(s+m,10H),1.29(t,3H)。5.7的制備向酯5.6(2.0g,5.1mol)在甲醇(30mL)、四氫呋喃(30mL)和水(30mL)的混合物中的溶液中加入氫氧化鋰一水合物(1.35g,32mmol)。將反應混合物室溫攪拌過夜，然后真空濃縮，并將水相用二乙醚洗滌。水層用1NHC1酸化到pH4并且用二氯甲垸提取。合并的有機提取液用硫酸鈉干燥，過濾并且真空濃縮，得到期望的羧酸。收率100%。'H薩R(400MHz，DMSOd6)57.26(m,1H),7.10(m,1H),6.86(m:1H),6.90(m,1H)，3.75(m,1H),3.63(m,1H),3.22(m,2H),2.93(m,2H)，2.32(dd，1H),2.0(m,1H),2.68-2.52(m，4H)，1.40(s+m,IOH)。5.8的制備向羧酸5.7(433mg，1.2mmol)的乙腈(15mL)溶液中加入N，N-二異丙基乙基胺(0.86mL,4.9mmol)和二乙基胺(l.6)(0.36mL,3.5mmol)。將反應混合物用冰浴冷卻并且將TBTU(463mg,1.44mmol)分批加入到反應混合物中。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物濃縮，溶解于乙酸乙酯。有機溶液用飽和碳酸氫鈉洗滌并且用硫酸鈉干燥。蒸發溶劑，得到粗產物，將其色譜純化，使用乙酸乙酯/己烷(l:l)作為洗脫劑。收率80%。'H麗R(糊MHz，CDC13)57.20(m,1H),7.10(m,1H),6.88(m，2H),3.8l(m，2H),3.56-3.30(m,6H)，3.08(m,1H),2.92(dd,1H),2.40(dd,1H),2.12(m，1H)，1,83-1.62(m,3H),1.48(s+m,IIH)，1.20(t，3H)。5A的制備向5.8(380mg,0.91mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入含2.0M氯化氫的無水二乙醚溶液(15mL)。將反應混合物室溫攪拌6小時。將二乙醚(80mL)加入到反應混合物中，將其室溫攪拌2天。將上層透明溶液傾析掉，殘余物用二乙醚洗滌三次并且溶解于二氯甲烷。將得到的溶液真空濃縮。將殘余物真空干燥，得到5A，為其鹽酸鹽。收率93%。&NMR(400MHz,DMSOd6)59.08(brs,2H),7.28(m,1H),7.10(m,1H)，6.85(m,2H),3.32-2.95(m,10H),2.40(m,1H),2.02-1.72(m，5H),1.50(m,1H),1.10(m,6H)。質譜分析m/z=317.3(M+H)+實施例5B5.10的制備向羧酸5.7(866mg，2.4mmol)的乙腈(40mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(2.6mL,15mmol)和甘氨酸甲酯鹽酸鹽(5.9)(480mg,3.8mmol)。將反應混合物冰浴冷卻并且將TBTU(930mg，2.9mmol)分為小的部分加入到反應混合物中。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物濃縮并且溶解于乙酸乙酯。有機溶液用飽和碳酸氫鈉洗滌并且用硫酸鈉-f燥。蒸發溶劑得到粗產物，將其色譜純化，使用乙酸乙酯/己院(2:1)作為洗脫劑，得到產物5.10。收率94%。'HNMR(糊MHz,CDC13)57.20(m,1H),7.12(m,1H),6.90(m,2H)，6.00(brs，1H),4.09(d,2H),3.90(m，1H)，3.78(s+m，4H)，3.48(m,1H),3.33(m,1H)，3.03(m，1H),2.96(dd,1H)，2.29(dd,1H),2.03(m,1H)，2.83-2.57(m,4H),1.48(s+m,畫)。5.11的制備向5.10(970mg,2.2mmol)在甲醇(15mL)、四氫呋喃(15mL)和水(15mL)的混合物中的溶液中加入氫氧化鋰一水合物(588mg,14mmol)。將反應混合物室溫攪拌過夜，真空濃縮，并且用二乙醚提取。水層用1NHC1酸化到pH4并且用二氯甲垸提取。合并的有機提取液用硫酸鈉干燥并且真空濃縮，得到期望的羧酸。收率100%。NMR(400MHz,DMSOd6)S12.58(s,1H),8.36(t,1H)，7.30(m，1H),7.09(m,1H),6.80(m,2H),3.80-3.60(m,4H),3.30(m，2H)，3.02(m,1H),2,86(dd,1H),2.19(dd,1H),2.05(m，1H),2.65(m，3H),1.40(s+m,IIH)。5.12的制備向羧酸5.11(920mg,2.2mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(1.6mL，9.0mmol)和二乙基胺(1.6)(0.66mL,6.4mmol)。反應混合物用冰浴冷卻并將TBTU(850mg,2.6mmol)分為小的部分加入到反應混合物中。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物濃縮并且溶解于乙酸乙酯。得到的有機溶液用飽和碳酸氫鈉洗滌并且用硫酸鈉干燥。蒸發溶劑得到粗產物，將其色譜純化，使用丙酮/己烷(l:2)作為洗脫劑。收率87%。HNMR(400MHz,CDC13)57.20(m，1H),7.10(m,1H),6.89(m，2H),6.76(m,1H)，4.15(d,1H),4.08(d,1H)，3.80(m，2H)，3,40-3.30(m,6H),3.0(m，2H),2.28(dd,1H),2.0(m，1H)，1.78(m,2H),1.58(m，2H)，1.47(s+m，10H),1.21(t,3H),1.12(t，3H)。5B的制備向化合物5.12(880mg，1.8mmol)的二氯甲垸(IOmL)溶液中加入含2.0M氯化氫的無水二乙醚溶液(30mL)。將反應混合物室溫攪拌6小時。將二乙醚(120ml)加入到反應混合物中，將其室溫攪拌2天。將上層透明溶液傾析掉并將殘余物用二乙醚洗滌三次并且溶解于二氯甲烷。將得到的溶液真空濃縮。然后將產物真空干燥，得到5B，為其鹽酸鹽。收率96%。'HNMR(400MHz，DMSOd6)59.10(brs，2H),8.18(t,1H),7.31(m，1H),7.10(m,1H),6.88(m,2H)，3.98(m，2H),3.50-3.10(m,8H)，2.90(m，2H)，2.20(dd，1H),2.0-1.70(m,5H),1.52(t,1H),1.12(t，3H)，1.02(t，3H)。質譜分析m/z=374.3(M+H)+實施例6A6.1的制備向酯5.6(2.5g,6.4mmol)的四氫呋喃(12QmL)溶液中加入四氫硼酸鋰(450mg,20mmo1)。使反應混合物回流過夜并且用水、隨后用1NHC1猝滅，以便調節pH到3-4。混合物用乙酸乙酯提取。合并的有機提取液用硫酸鈉干燥并且濃縮，得到醇6.1，其不經進一步純化用于下一步。收率100%。!HNMR(400MHz,CDC13)S7.24(m,1H),7.10(m,1H),6.83(m,2H),3.卯-3.80(m，4H),3.37(m,1H),3.18(m,2H),2.33(m,1H),1.96-1.58(m,6H)，1.47(s+m,IIH)。&雇R(400MHz，DMSOd6)s7.51(s,1H),7.29(t,1H),7.22(s,4H),7.10(d，1H),7.05(d,1H),6.97(s，1H),5.90(s,1H)，3.63(m,2H)，3.41(m,2H)，3.32(m,2H),3.20(m,2H),1.80(m,4H),1.42(s，9H)，1.10(m,6H)。6.3的制備在室溫將重氮基乙酸乙酯(6.2)(1.22mL,11.6mmol)的二氯甲垸(10mL)溶液滴加到醇6.1(1.15g，3.31mmol)和乙酸銠(II)二聚體(16mg,0.036mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。將反應混合物在室溫攪拌過夜。反應混合物真空濃縮并將殘余物通過柱色譜法純化，使用乙酸乙酉旨/己垸(l:4)作為洗脫劑，得到酯6.3。收率60%。麗R(糊MHz，CDC13)57.26(m，1H),7.10(m,1H),6.86(m,2H),4.21(q，2H),4.1l(d，1H),4.04(d，1H)，3.88(m,2H),3.65(m，2H),3.38(m,1H),3.10(m,2H),2,43(m,1H),2.01(dd,1H),1.83-1.58(m，4H),1.48(s+m,IIH)。6.4的制備向酉旨6.3(1.12g，2.58mmol)在甲醇(20mL)、四氫呋喃(20mL)和水(20mL)的混合物中的溶液中加入氫氧化鋰一水合物(672mg,16mmol)。將反應混合物室溫攪拌過夜，真空濃縮并且用二乙醚提取。水層用lNHCl酸化到pH4并且用二氯甲烷提取。合并的有機提取液用硫酸鈉干燥并且真空濃縮，得到羧酸6.4，其不經進一步純化用于下一步。收率99.3%。&NMR(400MHz,DMSOd6)512.60(s，1H),7.30(m,1H),7.08(m,1H),6.88(m,1H),6.79(m,1H),4.07(d,1H),3.99(d，1H),3.70(m，1H)，3.58(m,3H),3.30(m,1H),3.0(m,2H),2.32(m，1H)，2.15(m,1H),1.60(m，4H),1.40(s+m,IIH)。6.5的制備向羧酸6.4(609mg,1.5mmol)的乙腈(25mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(l.lmL,6.2mmol)和二乙基胺(1.6)(0.45mL,4.4mmol)。反應混合物用冰浴冷卻并將TBTU(580mg,0.0018mol)分為小的部分加入。將反應混合物在室溫攪拌過夜。反應混合物經真空濃縮，殘余物溶解于乙酸乙酯并將得到的溶液用飽和的碳酸氫鈉洗滌并且用硫酸鈉干燥。蒸發溶劑得到粗產物，將其色譜純化，使用乙酸乙酯/己烷(l:l)作為洗脫劑。收率68%。雇R(400MHz,CDC13)57.26(m,1H),7.10(m,1H),6.85(m,2H),4.07(d，1H)，4.0(d，1H)，3.86(m,2H)，3.62(m,2H)，3.40匿3.30(m,5H)，3.05(m，2H),2.42(m，1H)，1.98(m,1H)，1.77(m，3H)，1.56(t,1H)，1.43(s+m，11H),1.20(t，3H),1.13(t,3H)。6A的制備向6.5(450mg，0.98mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入含2.0M氯化氫的無水二乙醚溶液(20mL)。將反應室溫攪拌6小時。將二乙醚(80mL)加入到反應混合物酯，將其室溫攪拌2天。將上層透明溶液傾析掉并將殘余物用二乙醚洗滌三次，溶解于二氯甲烷并且將得到的溶液濃縮和真空干燥，得到6A，為其鹽酸鹽。收率94%。'H醒R(400MHz，DMSOd6)59.04(brs,2H),7.30(m,1H),7.10(m,1H)，6.90(m,1H),6.80(m,1H),4.15(d,1H),4.1(d,1H),3.53(m，2H),3.22-2.90(m,9H),2.36(m,1H),2.13(m,1H),1.90-1.50(m,6H),1.10(t，3H),1.02(t,3H)。質譜分析m/z=361.4(M+H)+實施例7A7.2的制備向7.1(4g,8.6mmol,1當量)的無水四氫呋喃(90mL)溶液中加入四(三苯膦)鈀(0)(497mg,0.43mmol，0.05當量)，隨后滴加0.5M的(5-乙氧基-5-氧代戊基)鋅(II)溴化物2.6的四氫呋喃溶液(27.5mL，13.7mmol,1.6當量)。將反應混合物在45'C攪拌IO小時，然后在室溫用氯化銨水溶液(IOOmL)猝滅。產物用二乙醚(3x100mL)提取并將合并的提取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并且減壓濃縮。粗產物通過柱色譜法純化(洗脫劑極性遞增的己垸/乙酸乙酯混合物)。收率58%。'HNMR(400MHz,CDC13)57.06(m,1H),6.92(m,1H)，6.83(m,1H),5.79(s，1H)，4.13(q，2H)，3.64匿3.28(m，4H),2.64(s,2H),2.41(t,2H),2.33(t,2H)，1.74-1.35(m，17H),1.25(t，3H)。質譜分析m/z=446.85(M+H)+7.3的制備向7.2(2.2g，4.9mraol,1當M:)的乙酸乙酯(50mL)溶液中加入鈀[440mg，10重量％(干重)，在活性炭上，20%重量當量]。使用氫氣球將反應混合物在氫氣氣氛下室溫攪拌IO小時。在硅藻土濾墊上濾掉活性炭載鈀并將濾液減壓濃縮。粗產物通過柱色譜法純化(洗脫劑極性遞增的乙酸乙酯/己烷混合物)。收率73%NMR(400MHz，CDC13)S7.01畫6.92(m，2H),6.80(m,1H)，4.13(q,2H),3.52(m,1H),3.41(m,2H)，3.29(m,1H)，2.79(m,1H)，2.66(m,1H),2.47(m,1H)，2.32(m，2H),1.89(m,2H),1.76-1.29(m，19H)，1.25(t,3H)。質譜分析m/z=448.86(M+H)+7.4的制備向7.3(1.6g，3.6mmol,1當量)在甲醇(20mL)、四氫呋喃(20mL)和水(20mL)的混合物中的溶液中一次性加入氫氧化鋰一水合物(0.61g,14.5mmol,4當量)。將反應混合物室溫攪拌10小時。減壓除去揮發物并將剩余的含水溶液用1N鹽酸酸化，直到pH2~3。產物用二氯甲烷提取(3x100mL)并將合并的有機物用硫酸鈉干燥，過濾并且減壓濃縮。產物不經進一步純化用于下一步。收率80%&NMR(400MHz，CDC13)57.00-6.89(m,2H)，6.78(m,1H)，3.49(m,1H),3.39(m,2H)，3.28(m,1H),2.75(m,1H),2.64(m,1H)，2.46(m，1H),2.31(m,2H)，1.87(m,2H)，1.73-112(m,19H)。質譜分析m/z=418.87(M-町7A的制備向7.4(0.3g,0.7mmol,1當量)的二氯甲烷(15mL)溶液中緩慢加入含2.0M氯化氫的無水二乙醚溶液(2.1mL，4.2mmol,6當量)。將混合物室溫攪拌10小時并將另外的量的含2.0M氯化氫的無水二乙醚溶液(2mL,4mmo1，5.7當量)加到反應混合物中。將混合物室溫攪拌另外的10小時，然后減壓濃縮，得到粗產物，為酸。粗品酸通過柱色譜法純化(洗脫劑極性遞增的甲醇/二氯甲烷混合物)。在純化和干燥步驟過程中，酸轉化為其甲基酯7A，為其鹽酸鹽。收率81%'HNMR(400MHz，DMSO-d6)58.60(s，b，2H)，7.10(m,2H)，6.93(m,1H)，3.58(s，3H)，3.11(m，2H)，2.98(m，2H),2.75(m，2H)，2.48(m,1H),2.33(m，2H)，1.88(m,2H)，1.65-1.13(m，10H)。質譜分析m/z=334.3(M+H)+實施例7B7.5的制備在室溫向7.4(1.2g,2.86mmol,1當量)白勺乙腈(30mL)溶液中緩慢加入二異丙基乙基胺(1.09mL，6.3mmol,2.2當量)、二乙基胺1.6(0.6mL，5.72mmol,2當量)并且在10分鐘之后在0。C滴加O-苯并三唑-l-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎿四氟硼酸鹽(TBTU)(l.Olg，3.15mmol,1.1當量)。使反應混合物緩慢回溫到室溫并且在室溫攪拌IO小時。減壓除去揮發物并將殘余物溶解于乙酸乙酯(200mL)。得到的溶液用1M碳酸氫鈉(3x50mL)、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并且減壓濃縮。粗產物通過柱色譜法純化(洗脫劑極性遞增的己垸/乙酸乙酯混合物)。收率88%NMR(400MHz,CDC13)56.97(m,2H),6.79(m,1H),3.57-3.24(m，8H)，2.79(m,1H),2.65(m,1H),2.48(m,1H),2.3l(m，2H),1.90(m,2H)，1.80-1.53(m,3H),1.50-1.19(m,16H),1.17(t,3H),l,ll(t,3H)。質譜分析m/z=475.53(M+H)+7B的制備使用氫氣球將反應混合物在氫氣氣氛下室溫攪拌10小時。在硅藻土濾墊上濾掉活性炭載鈀并將濾液減壓濃縮。粗產物通過柱色譜法純化(洗脫劑極性遞增的乙酸乙酯/己烷混合物)，得到8A，為其鹽酸鹽。收率53%'HNMR(400MHz,CDC13)S6.92(dd,1H)，6.83-6.78(m,2H),4.01-3.69(m，2H),3.43-3.25(m,5H),3.08-2.80(m,2H),2.32(m,2H),1.95(m,1H)，1.86(m，1H),1.82-1.60(m,5H)，1.57-1.31(m,14H)，1.17(t,3H)，l.ll(t,3H)。質譜分析m/z=357.4(M+H)+實施例8B8.6的制備在室溫向烯醇三氟甲磺酸酯8.5(40.0g，78.2mmol)的四氫呋喃(300mL)溶液中加入0.5M的5-乙氧基-5-氧代戊基鋅溴化物(2.6)的四氫呋喃溶液(200mL,100mmol)，隨后加入四(三苯膦)鈀(0)(4.1g,3.5mmol)。將反應混合物在5(TC攪拌過夜。將另外的量的0.5M的5-乙氧基-5-氧代戊基鋅溴化物(2.6)的四氫呋喃(160mL,80mmol)溶液加入到反應混合物中，將其在5(TC攪拌另外的24小時。將反應混合物冷卻到室溫，用水猝滅并且用乙酸乙酯提取。合并的有機提取液用硫酸鈉干燥并且真空濃縮。將殘余物色譜純化，使用乙酸乙酯:己焼(1:3)作為洗脫劑。收率78.3%。^雇R(400MHz,CDC13)57.26(m,7.35(m,5H),7.02(d,1H)，6.80(d,IH),6.68(dd，IH)，5.72(s,1H),5.13(s,2H),4.10(q,2H)，3.80(s,3H),3.58(m,2H),3.43(m,2H),2.60(s,2H)，2.43(t,2H),2.30(t,2H),1.70-1.40(m,8H),1.23(t，3H)。8.7的制備向8.6(30.0g,61.02mmol)在甲醇-四氫呋喃-水(300mL-300mL-300mL)的混合物中的溶液中加入氫氧化鋰一水合物(16g,38mmol)。將反應混合物室溫攪拌過夜，真空濃縮并且用二乙醚提取。水層用1NHC1酸化到pH4，用二氯甲烷提取。合并的有機提取液用硫酸鈉干燥并且濃縮，得到羧酸8.7，其不經進一步純化用于下一步。收率98.8%。'HNMR(400MHz,DMSOd6)512.0(brs,1H),7.32(m,5H),7.10(d,1H)，6.80(d，1H),6.71(dd,1H)，5.82(s,1H)，5.08(s,2H),3.73(s,3H),3.48-3.38(m，4H),2.60(s，2H),2.40(t,2H),2.25(t,2H),1.53-1.32(m，8H)。向羧酸8.7(27.96g,60.32mol)的乙腈(600mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(41.0mL，233mmol)和二乙基胺(17.0mL，163.5mmol)。反應混合物川冰浴冷卻并將TBTU(25.2g,78.5mol)分為小的部分加入到反應混合物中。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物濃縮并且溶解于乙酸乙酯。得到的溶液用飽和的碳酸氫鈉洗滌并且用硫酸鈉干燥。蒸發溶劑得到粗產物，將其色譜純化，使用乙酸乙酯/己垸(2:l)作為洗脫劑，得到酰胺8.8。收率96.5%。'HNMR(400MHz,CDC13)57.33(m,5H),7.03(d,1H),6'82(d，1H),6.70(dd，IH),5.72(s,1H),5.12(s,2H),3.80(s,3H),3.60(m,2H),3.42畫3.30(m,6H),2.60(s,2H),2.45(t,2H),2.30(t,2H),2.70(m，2H),1.58畫1.42(m,6H),1.15(t,3H),1.10(t，3H)。8B的制備將化合物8.8(569mg,1.1mmol)溶解于甲醇(30mL)并且在10%Pd/C(180mg)的存在下將溶液室溫氫化2天。將反應混合物過濾并將濾液真空濃縮。殘余物通過柱色譜法純化，使用二氯甲垸/甲醇/氨水(10:1:1)作為洗脫劑，得到8B。收率100%。^NMR(400MHz,CDC13)S6.97(d，1H),6.80(d,1H),6.68(dd,1H),3.79(s,3H),3.38(q,2H),3.30(q,2H),2.90-2.70(m,6H),2.42(d,1H),2.30(m,2H)，1.92(m,2H),1.68(m，4H),1.38(m,7H),1.18(t,3H),l.lO(t,3H)。質譜分析m/z=387.4(M+H)+實施例8C8C的制備在-5(TC向化合物8.8的二氯甲垸溶液中滴加1.0M的三溴化硼的二氯甲烷乳液(12mL,12mmol)。將反應混合物在-5(TC至lj-l(TC攪拌l小時，然后室溫攪拌過夜。將反應混合物冷卻到(TC，用INHC1猝滅并將混合物用二乙醚提取。水層用3N氫氧化鈉堿化到pH9并且用二氯甲烷提取。將有機提取液合并，用硫酸鈉干燥并且真空濃縮。將粗品化合物8.9溶解于甲醇(50mL)并將溶液在10。/。Pd/C(200mg)的存在下氫化2天。將反應混合物過濾并將濾液真空濃縮。殘余物通過柱色譜法純化，使用一氯屮烷/屮醇/氨水(8丄l)作為洗脫劑，得到8C。收率53.5%(兩步)。'HNMR(400MHz,CDC13)56.90(d,1H)，6.78(d,1H)，6.60(dd,1H),4.70(bi-s,1H),3.38(q，2H),3.30(q,2H),2.90(m，2H)，2.77(m,3H),2.63(d，1H),2.40(d,1H)，2.30(t,2H)，L90(m，2H)，1.65(m，3H),1.40(m,6H),1.18-1.10(m,8H)。質譜分析m/z=373.4(M+H)+實施例9A9.1的制備將得自8.8的粗品8.9(30.2g,58.2mmol)溶解于二氯甲烷(600mL)并且向這個溶液中加入三乙胺(13mL,93mmol)隨后加入二叔丁基二碳酸酯(12.8g,58.8mmol)。將反應混合物在室溫攪拌l小時并且真空濃縮。將殘余物色譜純化，使用乙酸乙酯/二氯甲垸(l:l)作為洗脫劑，得到酚9.1。收率66.4%(兩步)。'HNMR(權MHz,CDC13)56.98(d,1H),6.87(d,1H),6.73(s,1H),6.68(dd,1H),5.70(s，IH)，3.46-3.30(m,8H),2.60(s,2H),2.40(t,2H),2.32(t,2H)，1.73(m,2H),1.58-1.40(m,15H),1.18(t,3H)，l.lO(t，3H)。9.2的制備在10%Pd/C(4.5g)的存在下在室溫將化合物9.1(15.0g,31.87mmol)的乙酸乙酯(600mL)溶液氫化2天。將混合物過濾通過硅藻土。將濾液減壓蒸發。粗產物通過柱色譜法純化，使用乙酸乙酯:己烷(l:l)作為洗脫劑。收率95%。'HNMR(400MHz,CDCl3)s6.98(d,1H),6.87(d,1H),6.73(s,1H),6.68(dd,1H),6.92(s，IH)，6.88(d,1H),6.82(d，1H),6.62(dd,1H),3.50(m,1H),3.35(m，7H)，2.72(m,1H),2.60(d,1H),2.40(d,IH)，2.31(t，2H)，1.85-1.56(m,6H),1.46(s，9H),1.40-1.30(m,6H),1.20(t,3H),U2(t,3H)。9.3的制備向郎)9.2(3.21g，6.8mmol)的二氣屮烷(100mL)溶液中加入三乙月安(2.37mL，17mmol)，4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(83mg，0.68mol)，隨后加入N-苯基雙(三氟甲烷磺酰亞胺)(7.9)(3.3g,9.2mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。反應混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并且真空濃縮。將殘余物色譜純化，使用乙酸乙酯己烷(l:l)作為洗脫劑，得到三氟甲磺酸酯9.3。收率92.5%。NMR(400MHz,CDC13)57.10(m,1H)，7.0(dd,1H)，3.50-3.27(m，8H),2.82(m,1H),2.70(d,1H),2.50(d,1H),2.30(m,2H),1.90(m,2H),1.62(m，4H)，1.45(s,9H),1.38畫1.28(m,6H)，1.20(t,3H)，1.10(t,3H)。9.4的制備向三氟甲磺酸酯9.3(3.75g,6.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液中加入甲醇(lOmL)、三乙胺(1.4mL,10mol)、1,3-雙(二苯基膦)丙烷(207mg，0.502mmol)，隨后加入乙酸鈀(l13mg，0.503mol)。將反應混合物加熱到65'C并將一氧化碳鼓泡通過反應溶液4小時。然后將反應混合物冷卻到室溫，用二乙醚稀釋并且用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥,并且真空濃縮。殘余物通過柱色譜法純化，使用乙酸乙酯:己烷(2:1)作為洗脫劑，得到甲基酯9.4。收率84.6%。'HNMR(400MHz,CDC13)57.93(d,1H),7.73(dd，1H),7.10(d，1H),3.90(s,3H),3.50-3.30(m，8H),2.85(m,1H),2.72(d,1H),2.58(d,1H),2.3I(m,2H),2.00(m,2H),1.68(m,4H),1.45(s,9H)，1.40-1.28(m，6H)，1.19(t,3H)，l.ll(t,3H)。9.5的制備向化合物9.4(2.6g,5.05mmol)在甲醇(40mL)、四氫呋喃(40mL)和水(40mL)的混合物中的溶液中加入氫氧化鋰一水合物(1.35g,32mmol)。將反應混合物室溫攪拌過夜，真空濃縮并且用二乙醚提取。水層用NHC1酸化到pH4并且用二氯甲烷提取。合并的有機提取液用硫酸鈉千燥并且濃縮，得到羧酸9.5，其不經進一步純化用于下一步。收率93.7%。'H薩R(糊MHz,CDC13)58.0(d，1H)，7.8(dd,1H),7.10(d，1H)，3.50-3.30(m，8H)，2.82(m，1H)，2.71(d,1H)，2.58(d,1H),2.35(m,2H),2.00(m,2H),1.70(m，4H)，1.44(s，9H)，1.40-1.28(m,6H),1.20(t，3H)，1.10(t，3H)。9A的制備向化合物9.5(420mg，0.84mmol)的二氯甲垸(5mL)溶液中加入含2.0M氯化氫的無水二乙醚溶液(15mL)。將反應室溫攪拌過夜并且用二乙醚稀釋。將上層透明溶液傾析掉并將殘余物用二乙醚洗漆三次并且溶解于二氯甲垸。將得到的溶液真空濃縮，得到9A，為其鹽酸鹽。收率100%。)HNMR(400MHz,DMSOd6)S12.80(s，1H),8.78(brs,2H)，7.89(d,1H),7.69(dd,1H),7.20(d,1H),3.28(m,4H),3.10(m，2H),3.0(m,2H)，2.81(m,2H),2.60(d,1H),2.30(t,2H),1.91(m,2H),1.60-1.20(m,10H),1.10(t,3H),1.10(t,3H)。質譜分析m/z=401.5(M+H)+實施例9B9.7a的制備向羧酸9.5(500mg,1.0mmol)的乙腈(35mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(1.18mL,6.71mmol)和含0.5M的氨的l,4-二氧雜環己浣(9.6a)(20mL,10mmol)。將反應混合物用冰浴冷卻并將TBTU(389mg,0.00121mol)分為小的部分加入。將反應混合物室溫攪拌過夜并且真空濃縮。將殘余物溶解于乙酸乙酯。溶液用飽和的碳酸氫鈉洗滌并且用硫酸鈉千燥。蒸發溶劑得到粗產物，將其色譜純化，使用丙酮/己垸(l:l)作為洗脫劑，得到酰胺9.7a。收率90%。NMR(400MHz,CDC13)57.80(d，1H)，7.60(dd，1H),7.10(d,1H),7.0(brs,1H),5.56(brs,1H)，3,46-3.30(m,8H),2.88(m,1H),2.72(d,1H),2.57(d,1H),2.37(t,2H),1.89(m，3H),1.70(m,2H),1.46(s，9H),1.40畫1.28(m，7H),1.18(t，3H),1.09(t，3H)。9B的制備向酰胺9.7a(450mg，0.9mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入含2.0M氯化氫的無水二乙醚溶液(15mL)。將反應室溫攪拌6小時。將二乙醚(80mL)加入到反應混合物中，將其室溫攪拌2天。將上層透明溶液傾析掉并將殘余物用二乙醚洗滌三次并且溶解于二氯甲垸。將得到的溶液真空濃縮，得到9B，為其鹽酸鹽。收率93%。'H雇R(400MHz,DMSOd6)58.80(brs,2H),7.92(s,1H)，7.80(d,1H),7.60(dd,1H),7.29(s,1H),7.12(d,1H)，3.30(m,4H),3.15(m,2H),3.0(m,2H),2.80(m,2H)，2.58(d,1H),2.30(t，2H)，1.98(m,2H),1.60-1.20(m,腦)，1.10(t,3H),l.O(t,3H)。質譜分析m/z=400.5(M+H)+實施例9C9C的制備根據與用于9B(鹽酸鹽)所述的方法相似的方法得到9C(鹽酸鹽)，不同之處在于步驟9.7:9.6a替換為9.6b。'H雇R(400MHz,DMSOd6)58.88(brs,2H)，8.40(brs,1H),7.79(d:1H),7,58(dd,1H),7.12(d，1H),3.28(m,4H),3.11(m,2H),3.0(m，2H):2.80(m,5H),2.60(d,1H),2.30(t,2H),1.98(m,2H),L60-1.20(m,10H):1.10(t,3H),l.O(t,3H)。質譜分析m/z=414.5(M+H)+實施例9D9D的制備根據與用于9B(鹽酸鹽)所述的方法相似的方法得到9D(鹽酸鹽)，不同之處在于步驟9.7:9.6a替換為2.3c。固R(糊MHz,DMSOd6)S8.80(brs，2H)，8.40(t,1H)，7.8()(d1H)，7.60(dd，1H),7.12(d,1H),3.28(m，6H),3.K〕(m,2H)，3.0(m，2H)2.80(m，2H)，2.56(d，1H)，2.30(t,2H)，1.98(m，2H),1.60-1.20(m,10H)1.10(m,6H),l.O(t,3H)。質譜分析m/z=428.5(M+H)+表A<table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table>E.生物學方法通過測試一定濃度范圍內的各化合物抑制非選擇性阿片樣物質拮抗劑，卩H]二丙諾啡與在獨立細胞株中表達的克隆人p，K和S阿片樣物質受體結合的能力，確定表1A-9D中所列的最終化合物的效力。IC50值通過采用Windows適用的GraphPadPrism3.00版(GraphPadSoftware,SanDiego)對數據進行非線性分析而獲得。Ki值由ICs。值經Cheng-Pmsoff校正得到。受體結合受體結合法(DeHaven和DeHaven-Hudkins，1998)是Raynor等人的方法(1994)的改良。在照常用緩沖液A稀釋并均化后，將250pL的膜蛋白(10-80|ig)加入到96孔深孔聚苯乙烯滴定板(Beckman)的在250^L緩沖液A中、含有供試化合物和卩H]二丙諾啡(0.5-1.0nM，40，000-50，000dpm)的混合物中。室溫孵育lh后，樣品用預先在0.5%(w/v)聚乙烯亞胺和0.1%(w/v)牛血清白蛋白的水溶液中浸泡的GF/B濾膜過濾。濾膜用lmLpH7.8的50mM的冷TrisHC1沖洗4次，經閃爍光譜湖ij定濾膜上殘留的放射性。非特異性結合由滴定曲線的最/J、值確定，并凡由含有1(VM納洛酮的單獨的分析孔證實。采用Wmdows適州的GraphPadPrism3.00片反(GraphPadSoftware,SanDiego,CA)，對12個點的滴定曲線進行非線性回歸擬合，得到IQ。值，由IQ。值的Cheng-Prusoff校正確定K,值。為確定抑制劑的平衡解離常數(K,)，測量了不同濃度供試化合物存在下的放射性配體結合(cpm)。對下列公式進行最佳非線性回歸擬合，確定放射性配體結合的半數最大抑制濃度(EC5Q):r,畫+(一録畫)1+10其中Y是各供試化合物濃度下放射性配體的結合量，Bottom是在濃度無窮大的供試化合物存在下，放射性配體結合的計算量，Top是在缺乏供試化合物的條件下，放射性配體結合的計算量，X是供試化合物濃度的對數，LogECs。是放射性配體結合的數量在T叩和Bottom中間時，供試化合物濃度的對數。非線性回歸擬合用programPrism(GraphPadSoftware,SanDiego,CA)進行。然后K;值由EQ。值根據下列等式確定其中[Hgand]是放射性配體的濃度，Kd是放射性配體的平衡解離常數。受體介導的["S]GTPyS結合化合物在各受體的效力和效能通過Selley等(1997)和Tmynor和Nahorsla(1995)的方法的改良，采用在用于測量受體結合的相同膜制品中的受體介導的[35S]GTPyS結合進行評價。分析在96孔FlashPlates(PerkinElmerLifeSciences,Inc，Boston,MA)中進行。將制備自CHO細胞、表達適宜受體的膜(50-100|ag蛋白)加入分析混合物中，所述分析混合物在50mMpH7.8的Tris-HCl緩沖液中，含有有或沒有拮抗劑的激動劑，100pM[35S]GTPYS(約IOO，()()Odpm)，3.0nMGDP，75mMNaCl，15mMMgCl2，1.0mM乙二醇-雙(p-氨乙基醚)-N,N，N',N，-四乙酸，1.1mM—:硫蘇糖醇，10嗎/mL亮肽素，10昭/mL胃酶抑素A，200|ag/mL桿菌肽和0.5嗎/mL抑肽酶。室溫孵育1h后，將平板密封，在浮桶式轉頭中以800Xg離心5min，用TopCoimt微板閃爍計數器(PackardInstrumentCo.,Meiiden,CT)測定結合放射性。采用Windows適用的GraphPadPrism3.00版(GraphPadSoftware,SanDiego,CA)對斜率因子為1.0的S型劑量反應的4參數方程所對應的8或12個點滴定曲線進行非線性回歸擬合，從而確定激動劑的EC50值。為確定IC5o值，g卩，對激動劑刺激的["S]GTPyS結合產生半數最大抑制的濃度，測量了在固定濃度的激動劑和不同濃度的拮抗劑存在下，[35S]GTPYS結合的量。激動劑的固定濃度是EQo，艮卩，對["S]GTPYS結合產生80%的相對最大刺激的濃度。用激動劑洛哌丁胺(100nM)，U50,488(50nM)禾DBW373U86(2.0nM)分別通過(i，5和k阿片樣物質受體刺激[35s]GTPyS結合。采用Windows適用的GraphPadPrism3.00版，對斜率因子為1.0的S型劑量反應曲線的4參數方程的數據進行最佳非線性回歸擬合，從而確定IQ。值。F.生物學結果通過測試一定濃度范圍內的各化合物抑制非選擇性阿片樣物質拮抗劑，[力]二丙諾啡，與在獨立細胞株中表達的克隆人pk和5阿片樣物質受體結合的能力，測定了化合物的效力。所有供試化合物(實施例1A-9D)與人克隆5阿片樣物質受體具有高親和力。這些化合物表現出高5/k和5&選擇性。配體的效力通過其刺激["S]GTPYS與含有克隆人5阿片樣物質受體的膜結合的能力進行評價。所有供試化合物均是EC5Q值在納摩爾范圍內的5阿片樣物質受體的激動劑。實施例9D(ADC02066447)(表l)與|a，S和k阿片樣物質受體結合的親和力(以Ki值喪示)分別為632nM，0.47riM和696nM。另夕卜，實施例9D在體外^c現出強的6激動劑活性(EC50=8.1nM)。當本文使用各種范圍時，諸如碳范圍或劑量范圍時，該范圍和其中的具體實施方案的所有組合和亞組合都包含在本文的范圍內。本文件中引用或描述的各專利，專利申請和出版物的公開內容均因此以其全文引入本文作為參考。本領域技術人員將認識到，可以對本發明的優選實施方案進行多種改變和修飾，并且這些改變和修飾可以在不背離本發明的精神的條件下進行。因此，希望所附權利要求書覆蓋所有這類落入本發明的真正精神和范圍內的等同變化。權利要求1.式I的化合物其中W為亞烷基；Z為烷氧基，-C(＝O)-R2，-NR3-C(＝O)-R4或-NR3S(＝O)m烷基；每個R1獨立地為羧基，羥基，烷氧基，鹵基，氨基羰基，N-烷基氨基羰基或N，N-二烷基氨基羰基；R2為-NR5R6或烷氧基；R3和Ra各自獨立地為H或烷基；R4為烷基或-NR5R6；R5和R6各自獨立地為H或烷基，或者R5和R6與它們所連接的氮原子一起形成3-8元雜環烷基環，其中1或2個雜環烷基環碳原子可各自獨立地任選被以下基團替換-O-，-S-，-N(R7)-，-N(R8)-C(＝O)-或-C(＝O)-N(R9)-；R7，R8和R9各自獨立地為H或烷基；X為-CH2-，-S(＝O)m-或-O-；A和B各自為H，或與它們所連接的碳原子一起形成雙鍵；每個m獨立地為0、1或2；p和t各自獨立地為0、1或2；和s為1或2；條件是p+s的和為1、2或3；或其可藥用鹽。2.權利要求l的化合物，其中A和B各自為H。3.權利要求1的化合物，其中A和B與它們所連接的碳原子一起形成雙鍵。4.權利要求l的化合物，其中X為-O-。5.權利要求1的化合物，其中X為-CH2-。6.權利要求l的化合物，其中Ra為H。7.權利要求l的化合物，其中p和s的和為2或3。8.權利要求7的化合物，其中p和s各自為l。9.權利要求1的化合物，其中Z為-Q^O)-R2。10.權利要求6的化合物，其中R^為-NR5116。11.權利要求10的化合物，其中115和W各自獨立地為H或烷基。12.權利要求11的化合物，其中115和W各自獨立地為H或Cw烷基。13.權利要求12的化合物，其中^和116各自獨立地為Q—4垸基。14.權利要求13的化合物，其中115和116各自獨立地為C2—3烷基。15.權利要求6的化合物，具有式II所示結構16.權利要求15的化合物，其中A和B與它們所連接的碳原子一起形成雙鍵。17.權利要求16的化合物，其中Z為-QH3)-R2，-NR3-C(=0)-R4或-NR3S(K))2烷基。18.權利要求17的化合物，其中Z為-(3(=0)-R2。19.權利要求18的化合物，其中W為-NR5116。20.權利要求19的化合物，其中W和W各自獨立地為C2—3垸基。21.權利要求20的化合物，其中p和s的和為2或3。22.權利要求21的化合物，其中p和s各自為l。23.權利要求22的化合物，其中t為O。24.權利要求15的化合物，其中A和B各自為H。25.權利要求24的化合物，具有式III所示結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中-Q'和(^各自獨立地為H，羧基，羥基，垸氧基，鹵基，氨基羰基，N-烷基氨基羰基或N,N-二垸基氨基羰基。26.權利要求25的化合物，其中p和s的和為2或3。27.權利要求26的化合物，其中Z為-C(-O)-R2，-NR3-C(=0)-R4或-NR3S—0)2烷基。28.權利要求27的化合物，其中Z為-C(=0)-R2。29.權利要求28的化合物，其中R^為-NR5116。30.權利要求29的化合物，其中115和116各自獨立地為(32_3烷基。31.權利要求30的化合物，其中p和s各自為l。32.權利要求31的化合物，其中(^和(52至少之一為H。33.權利要求32的化合物，其中Q'和(^各自為H。34.權利要求32的化合物，其中(^和(52之一為羧基，羥基，垸氧基，鹵基，氨基羰基或N-垸基氨基羰基。35.權利要求34的化合物，其中鹵基為氟代并且N-烷基氨基羰基為N-Cw垸基氨基羰基。36.權利要求35的化合物，其中(52為羧基，羥基，垸氧基，氟代，氨基羰基或N-Cw垸基氨基羰基。37.權利要求34的化合物，其中Q'為羥基或烷氧基。38.權利要求6的化合物，具有式IV所示結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>39.權利要求38的化合物，其中A和B與它們所連接的碳原子--起形成雙鍵。40.權利要求39的化合物，其中Z為-C(=0)-R2，-NR3-C(=0)-R'或-NR3SH3)2垸基。41.權利要求40的化合物，其中Z為-C(=0)-R2。42.權利要求41的化合物，其中Fe為-NR5116。43.權利要求42的化合物，其中115和116各自獨立地為C2.3烷基。44.權利要求43的化合物，其中p和s的和為2或3。45.權利要求44的化合物，其中p和s各自為l。46.權利要求45的化合物，其中t為0。47.權利要求38的化合物，其中A和B各自為H。48.權利要求47的化合物，具有式V所示結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其巾Qi和(52各自獨立地為H，羧基，羥基，烷氧基，鹵基，氨基羰基，N-垸基氨基羰基或N,N-二垸基氨基羰基。49.權利要求48的化合物，其中p和s的和為2或3。50.權利要求49的化合物，其中Z為-C—0)-R2，-NR3-C(=0)-R'或-NR3S^O)2烷基。51.權利要求50的化合物，其中Z為-QHD)-R2。52.權利要求51的化合物，其中R"為-NR5116。53.權利要求52的化合物，其中115和W各自獨立地為Cw垸基。54.權利要求53的化合物，其中p和s各自為l。55.權利要求54的化合物，其中Qi和(52至少之一為H。56.權利要求55的化合物，其中Q'和(^各自為H。57.權利要求55的化合物，其中Q'和(52之一為羧基，羥基，垸氧基，鹵基，氨基羰基或N-烷基氨基羰基。58.權利要求56的化合物，其中鹵基為氟代并且N-烷基氨基羰基為N-d一3垸基氨基羰基。59.權利要求57的化合物，其中(52為羧基，羥基，烷氧基，氟代，氨基羰基或N-Q-3垸基氨基羰基。60.權利要求57的化合物，其中(^為羥基或烷氧基。61.權利要求l的化合物，選自4-[2-(N,N-二乙基氨基羰基)乙基]-螺[2H,l-苯并吡喃-2,4，-哌啶];4-[3-(N,N-二乙基氨基羰基)丙基]-螺[2H,1-苯并吡喃-2,4，-哌啶];4-[2-(N，N-二乙基氨基羰基)乙基]-螺[3,4-二氫-2H,1-苯并吡喃-2，4'-哌啶];4-[3-(N，N-二乙基氨基羰基)丙基]-螺[3,4-二氫-2H，l-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4-[3-(乙氧基羰基)丙基]-螺[2H,l-苯并吡喃-2，4'-哌啶];4-[3-(N，N-二異丙基氨基羰基)丙基]-螺[3，4-二氫-2H,l-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4-[3-(l-(二氫異吲哚-2-基)羰基)丙基]-螺[3,4-二氫-2H,l-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4-[3-(N-乙基氨基羰基)丙基]-螺[3,4-二氫-2H,1-苯并吡喃-2，4，-哌啶];4-[3-(N-丁基氨基羰基)丙基]-螺[3,4-二氫-2H,1-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4—[4-(N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[3,4-二氫-2H，l-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4-[5-(N,N-二乙基氨基羰基)戊基]-螺[3,4-二氫-2H，l-苯并吡喃-2，4'-哌啶];4-[5-(N,N-二異丙基氨基羰基)戊基]-螺[3，4-二氫-2H，1-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4-[4-(N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-氟-3，4-二氫-2H，1-苯并吡喃-2，4'-哌啶];4-[4-(N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[5-甲氧基-3,4-二氫-2H,l-苯并吡喃-2，4'-哌啶];4-[4-(N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[5-羥基-3，4-二氫-2H，l-苯并吡喃-2，4'-哌啶];4-[3-(N，N-二乙基氨基羰基氨基)丙基]-螺[3,4-二氫-2H,l-苯并吡喃-2，4'-哌啶];4-[3-(N-(2-乙基丁酰基)氨基)丙基]-螺[3,4-二氫-2H,l-苯并吡喃-2，4'-哌啶];4-[(3-(N-甲基-N-(2-乙基丁酰基)氨基)丙基]-螺[3，4-二氫-2H,l-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4-[(3-(乙基磺酰基氨基)丙基]-螺[3,4-二氫-2H,l-苯并吡喃-2,4，-哌4-[(3-(N-甲基-N-(乙基磺酰基)氨基)丙基]-螺[3,4-二氫-2H，l-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4-[(N,N-二乙基氨基羰基)甲基]-螺[3,4-二氫-2H,l-苯并吡喃-2,4，-哌啶];4-[(N,N-二乙基氨基羰基甲基氨基羰基)甲基]-螺[3,4-二氫-2H,l-苯并吡喃-2，4'-哌啶];4-[(2-(N，N-二乙基氨基羰基甲基氧基)乙基]-螺[3,4-二氫-2H,l-苯并吡喃-2，4'-哌啶];4-[(4-(甲氧基羰基)丁基]-螺[6-氟-1,2,3,4-四氫化萘-2,4'-哌啶];4_[(4—N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-氟-1,2，3，4-四氫化萘-2,4，-哌啶];4-[(4-N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[l,2,3,4-四氫化萘-2,4，-哌啶];4-[(4-N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-甲氧基-1,2,3,4-四氫化萘-2，4'-哌啶];4—[(4-N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-羥基-l,2,3,4-四氫化萘-2,4'-哌啶];4_[(4_N,N_二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-羧基-1,2,3,4-四氫化萘-2，4'-哌啶];4—[(4-N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-氨基羰基-l,2，3,4-四氫化萘-2，4'-哌啶];4-[(4-N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-N-甲基氨基羰基-l,2,3,4-四氫化萘-2,4'-哌啶];和4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-N-乙基羰基-1,2,3,4-四氫化萘-2，4'-哌啶];或其可藥用鹽。62.權利要求61的化合物，選自4-[3-(N,N-二乙基氨基羰基)丙基]-螺[3,4-二氫-2H，l-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4-[3-(N,N-二異丙基氨基羰基)丙基]-螺[3，4-二氫-2H,l-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4一[4-(N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[3,4-二氫-2H,1-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4-[5-(N,N-二乙基氨基羰基)戊基]-螺[3,4-二氫-2H,l-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4-[5-(N,N-二異丙基氨基羰基)戊基]-螺[3,4-二氫-2H,l-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4-[4-(N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-氟-3,4-二氫-2H，1-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4—[4-(N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[5-羥基-3，4-二氫-2H,l-苯并吡喃-2,4'-哌淀];4-[(3-(乙基磺酰基氨基)丙基]-螺[3,4-二氫-2H,l-苯并吡喃-2，4，-哌啶];4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-氟-1,2，3,4-四氫化萘-2,4，-哌啶];4-[(4-N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[1，2,3,4-四氫化萘-2，4，-哌啶];4-[(4-N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-甲氧基-1，2,3,4-四氫化萘-2,4'-哌啶];4畫[(4-N,N畫二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-羥基-1,2,3,4-四氫化萘-2,4'-哌啶];4—[(4-N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-氨基羰基-l,2,3,4-四氫化萘4-[(4-N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-N-甲基氨基羰基-1,2,3,4-四氫化萘-2，4'-哌啶];禾口4-[(4-N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-N-乙基羰基-l,2,3，4-四氫化萘-2,4'-哌啶];或其可藥用鹽。63.權利要求62的化合物，選自4-[3畫(N，N-二乙基氨基羰基)丙基]-螺[3,4-二氫-2H,1-苯并吡喃-2，4'-哌啶];4-[3-(N,N-二異丙基氨基羰基)丙基]-螺[3,4-二氫-2H,1-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4—[4-(N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[3,4-二氫-2H,l-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4-[5-(N,N-二乙基氨基羰基)戊基]-螺[3,4-二氫-2H,l-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4-[4-(N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-氟-3,4-二氫-2H,l-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4_[4—(N,N—二乙基氨基羰基)丁基]—螺[5—輕基—3,4-二氫-2H,l-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4—[(4-N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-羥基-1,2，3,4-四氫化萘-2，4'-哌啶];4—[(4-N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-氨基羰基-l,2，3,4-四氫化萘-2,4，-哌啶];4-[(4-N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-N-甲基氨基羰基-l,2,3,4-四氫化萘-2,4'-哌啶];禾口4_[(4-N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-N-乙基羰基-l,2,3，4-四氫化萘-2,4'-哌啶];或其可藥用鹽。64.權利要求63的化合物，選自4-[4-(N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[5-羥基-3，4-二氫-2H，l-苯并吡喃-2,4'-哌啶];4_[(4_N,N_二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-羥基-1,2,3,4-四氫化萘4一[(4-N,N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-氨基羰基-l,2,3,4-四氫化萘-2,4'-哌啶];4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-N-甲基氨基羰基-1,2,3,4-四氫化萘-2,4'-哌啶];禾口4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-N-乙基羰基-1，2,3,4-四氫化萘-2,4'-哌啶];或其可藥用鹽。65.藥物組合物，包括可藥用載體；和權利要求l的化合物。66.權利要求65的藥物組合物，另外包括阿片樣物質、用于治療神經痛/神經性疼痛的藥劑、用于治療抑郁癥的藥劑、用于治療失禁的藥劑、抗帕金森氏癥的藥劑或用于治療心臟疾病的藥劑。67.權利要求66的藥物組合物，其中所述阿片樣物質是阿芬太尼，烯丙羅定，阿法羅定，阿尼利定，芐嗎啡，貝齊米特，丁丙諾啡，布托啡諾，氯尼他嗪，可待因，環佐辛，地索嗎啡，右嗎拉胺，地佐辛，地恩丙胺，二醋嗎啡酮，雙氫可待因，雙氫嗎啡，地美沙朵，地美庚醇，二甲噻丁，地奧布雷，地匹哌酮，依他佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基嗎啡，依托尼嗪，芬太尼，海洛因，氫可酮，氫嗎啡酮，羥哌替啶，異美沙酮，凱托米酮，左洛啡垸，左啡諾，左芬啡垸，洛芬太尼，洛哌丁胺，哌替啶，美普他酚，美他佐辛，美沙酮，美托酮，嗎啡，麥羅啡，納布啡，罌粟堿，尼可嗎啡，去甲左啡諾，去甲美沙酮，烯丙嗎啡，去甲嗎啡，諾匹哌酮，鴉片，羥考酮，羥嗎啡酮，阿片全堿，噴他佐辛，苯嗎庚酮，非諾啡垸，非那佐辛，苯哌利定，匹米諾定，哌腈米特，丙哌它嗪，三甲利定，丙哌利定，丙吡蘭，丙氧芬，舒芬太尼，替利定和曲馬多，或其混合物。68.權利要求66的藥物組合物，其中所述用于治療神經痛/神經性疼痛的藥劑是非處方輕度止痛藥、麻醉性鎮痛劑、抗癲癇藥物、或抗抑郁劑。69.權利要求66的藥物組合物，其中所述用于治療抑郁癥的藥劑是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、三環化合物、單胺氧化酶抑制劑、或屬于雜環類的抗抑郁化合物。70.權利要求66的藥物組合物，其中所述用于治療急迫性失禁的藥物是抗膽堿能劑、鎮痙藥、三環類抗抑郁劑、鈣通道阻斷劑、或p激動劑。71.權利要求66的藥物組合物，其另外包括抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑、抗炎劑、麻醉劑或其混合物。72.權利要求66的藥物組合物，其中所述抗帕金森氏癥的藥劑選自得普尼林，金剛垸胺，左旋多巴和卡比多巴。73.與有需要的患者中的阿片樣物質受體結合的方法，該方法包括以下步驟對所述患者施用有效量的權利要求1的化合物。74.權利要求73的方法，其中所述化合物結合5-阿片樣物質受體。75.權利要求74的方法，其中所述S-阿片樣物質受體位于中樞神經系統中。76.權利要求74的方法，其中所述S-阿片樣物質受體位于中樞神經系統的外周。77.權利要求73的方法，其中所述結合調節所述阿片樣物質受體的活性。78.權利要求77的方法，其中所述結合激動所述阿片樣物質受體的活性。79.權利要求75的方法，其中所述化合物基本上不穿過血腦屏障。80.權利要求73的方法，所述方法用于治療選自以下的疾病、病癥或病況疼痛，胃腸道功能障礙，泌尿生殖道病癥，免疫調節病癥，炎性病癥，呼吸功能障礙，焦慮，情緒障礙，應激相關障礙，注意力缺陷多動癥，交感神經系統病癥，咳嗽，運動障礙，中樞神經系統的外傷性損傷，中風，心率失常，青光眼，性功能障礙，和物質成癮。81.權利要求80的方法，其中疾病、病癥或病況是疼痛。82.權利要求81的方法，還包括以下步驟對所述患者施用有效量的阿片樣物質。83.權利要求82的方法，其中所述阿片樣物質是阿芬太尼，烯丙羅定，阿法羅定，阿尼利定，芐嗎啡，貝齊米特，丁丙諾啡，布托啡諾，氯尼他嗪，可待因，環佐辛，地索嗎啡，右嗎拉胺，地佐辛，地恩丙胺，二醋嗎啡酮，雙氫可待因，雙氫嗎啡，地美沙朵，地美庚醇，二甲噻丁，地奧布雷，地匹哌酮，依他佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基嗎啡，依托尼嗪，芬太尼，海洛因，氫可酮，氫嗎啡酮，羥哌替啶，異美沙酮，凱托米酮，左洛啡烷，左啡諾，左芬啡烷，洛芬太尼，洛哌丁胺，哌替啶，美普他酚，美他佐辛，美沙酮，美托酮，嗎啡，麥羅啡，納布啡，罌粟堿，尼可嗎啡，去甲左啡諾，去甲美沙酮，烯丙嗎啡，去甲嗎啡，諾匹哌酮，鴉片，羥考酮，羥嗎啡酮，阿片全堿，噴他佐辛，苯嗎庚酮，非諾啡烷，非那佐辛，苯哌利定，匹米諾定，哌腈米特，丙哌它嗪，三甲利定，丙哌利定，丙吡蘭，丙氧芬，舒芬太尼，替利定，曲馬多，或其混合物。84.權利要求80的方法，其中疾病、病癥或病況是胃腸道功能障礙。85.權利要求80的方法，其中疾病、病癥或病況是泌尿生殖道病癥。86.權利要求85的方法，其中所述泌尿生殖道病癥是失禁或膀胱過動癥。87.權利要求86的方法，其中所述失禁是應激性尿失禁或急迫性尿失禁。88.權利要求86的方法，其中所述泌尿生殖道病癥是膀胱過動癥。89.權利要求86的方法，還包括以下步驟對所述患者施用有效量的用于治療失禁的藥劑。90.權利要求80的方法，其中疾病、病癥或病況是免疫調節病癥。91.權利要求90的方法，其中所述免疫調節病癥選自自身免疫性疾病，膠原病，變態反應，與抗腫瘤劑的給藥相關的副作用，和與抗病毒劑的給藥相關的副作用。92.權利要求91的方法，其中所述自身免疫性疾病選自關節炎，與皮膚移植相關的自身免疫性病癥，與器官移植相關的自身免疫性病癥，和與手術相關的自身免疫性病癥。93.權利要求80的方法，其中疾病、病癥或病況是炎性病癥。94.權利要求93的方法，其中所述炎性病癥是關節炎，銀屑病，哮喘或炎性腸病。95.權利要求80的方法，其中疾病、病癥或病況是呼吸功能障礙。96.權利要求95的方法，其中所述呼吸功能障礙是哮喘或肺水腫。97.權利要求80的方法，其中疾病、病癥或病況是焦慮。98.權利要求80的方法，其中疾病、病癥或病況是情緒障礙。99.權利要求98的方法，其中所述情緒障礙選自抑郁，雙極性躁狂抑郁癥，和季節性情感障礙。100.權利要求98的方法，還包括以下步驟對所述患者施用有效量的用于治療抑郁的藥物。101.權利要求80的方法，其中疾病、病癥或病況是應激相關障礙。102.權利要求101的方法，其中所述應激相關障礙選自創傷后應激障礙，驚恐障礙，廣泛性焦慮癥，社交恐怖癥和強迫癥。103.權利要求80的方法，其中疾病、病癥或病況是注意力缺陷多動癥。104.權利要求80的方法，其中疾病、病癥或病況是交感神經系統病癥。105.權利要求104的方法，其中所述交感神經系統病癥是高血壓。106.權利要求80的方法，其中疾病、病癥或病況是咳嗽。107.權利要求80的方法，其中疾病、病癥或病況是運動障礙。108.權利要求107的方法，其中所述運動障礙是震顫，帕金森氏癥，圖雷特綜合征或運動困難。109.權利要求108的方法，其中所述運動障礙是震顫。110.權利要求109的方法，還包括以下步驟對所述患者施用有效量的抗帕金森氏癥的藥劑。111.權利要求80的方法，其中疾病、病癥或病況是中樞神經系統的外傷性損傷。112.權利要求lll的方法，其中所述外傷性損傷是脊髓或腦的外傷性損傷。113.權利要求80的方法，其中疾病、病癥或病況是中風。114.權利要求80的方法，其中疾病、病癥或病況是心率失常。115.權利要求80的方法，其中疾病、病癥或病況是青光眼。116.權利要求80的方法，其中疾病、病癥或病況是性功能障礙。117.權利要求116的方法，其中所述性功能障礙是早泄。118.權利要求80的方法，其中疾病、病癥或病況是物質成癮。119.權利要求118的方法，其中所述物質成癮是酒精成癮，尼古丁成癮，或藥物成癮。120.權利要求119的方法，其中所述藥物成癮是阿片樣物質成癮。121.權利要求73的方法，用于治療選自以下的疾病、病癥或病況休克，腦水腫，腦缺血，心臟旁路手術和移植后的腦缺陷，系統性紅斑狼瘡，霍奇金病，舍格倫病，癲癇，和器官移植和皮膚移植中的排斥。122.改善器官和細胞存活的方法，該方法包括以下步驟對有需要的患者施用有效量的權利要求1的化合物。123.提供心臟保護的方法，該方法包括以下步驟對有需要的患者施用有效量的權利要求1的化合物。124.權利要求123的方法，該方法還包括對所述患者施用有效量的用于治療心臟疾病的藥劑。125.權利要求124的方法，其中用于治療心臟疾病的藥劑選自硝酸酯類，卩-腎上腺素能阻斷劑，鈣通道拮抗劑，ACE抑制劑，非肽類血管緊張素II拮抗劑，Ilb/IIIa拮抗劑和阿司匹林。126.減少對麻醉的需求的方法，該方法包括以下步驟對有需要的患者施用有效量的權利要求1的化合物。127.產生或維持麻醉狀態的方法，該方法包括以下步驟對有需要的患者施用有效量的權利要求1的化合物。128.權利要求127的方法，還包括以下步驟對所述患者施用選自以下的麻醉劑吸入性麻醉劑，催眠劑，抗焦慮劑，神經肌肉阻斷劑和阿片樣物質。129.權利要求128的方法，其中所述化合物和所述麻醉劑共同給藥。130.權利要求1的化合物的放射標記衍生物。131.診斷性成像方法，該方法包括對患者施用權利要求B0的化合物，并且對患者成像。132.權利要求131的方法，其中所述成像包括正電子發射斷層照相術。全文摘要本發明公開了螺環雜環衍生物、包含這些化合物的藥物組合物、和它們的藥學應用方法。在某些實施方案中，螺環雜環衍生物是δ-阿片樣物質受體的配體，并且可特別地用于治療和/或預防疼痛、焦慮癥、胃腸道功能障礙、和其它δ-阿片樣物質受體介導的疾病、病癥和/或病況。文檔編號C07D221/00GK101415423SQ200780012008公開日2009年4月22日申請日期2007年4月5日優先權日2006年4月6日發明者羅蘭·E·多勒,褚國華,貝特朗·勒布爾多內克申請人:阿得羅公司