專利名稱：生產5-芐基-3-糠醇的方法
技術領域：
本發明涉及一種合成5-芐基-3-糠醇的方法。
現有技術5-芐基-3-糠醇的合成方法對本領域來說是眾所周知的，它為合成以商品名芐呋菊酯已知且例如描述于GB 1,168,797中的擬除蟲菊酯類殺蟲劑中的中間體。例如，專利US 3,466,304要求保護通過芐基氰和琥珀酸二烷基酯的Claisen縮合、隨后水解、酯化、保護酮基、甲酰化、環化成5-芐基-3-糠基酯并隨后用氫化鋁鋰還原成醇而合成5-芐基-3-糠醇。
該方法特別麻煩，因為它需要無水溶劑且使用氫化鋁鋰，后者的處理需要多加小心。專利EP 187 345要求保護一種通過由異亞丁基二乙酸酯和合適的醛肟得到的取代異噁唑烷合成取代呋喃的程序。因此，該方法設想使用由二氯異丁烯得到的異亞丁基二乙酸酯或難以制備和發現的二羥基異丁烯(DE 3,243,543和DE 3,415,336)。
專利SU 1768601要求保護通過用氫化鋁鋰還原對應酯合成5-芐基-3-糠醇。該呋喃酯通過2-芐基呋喃與丙炔酸烷基酯在200-250℃下在高壓釜中縮合而得到。
作為舉例所述的條件不斷提高或者本身難以在工業規模的裝置中實施。
因此需要找到新的合成方法，其反應的特征在于產率高、易于放大到工業規模、中間體純度高且使用市售試劑。
概述現已發現一種合成5-芐基-3-糠醇的新方法，該方法能夠克服現有技術的已知方法通常具有的缺點。
申請人出人意料和令人驚奇地發現了一種合成5-芐基-3-糠醇的新方法，包括如下步驟
a)使通過膦酸烷基酯與甲醛的Witting-Horner型反應得到的α-(羥甲基)丙烯酸烷基酯與苯乙醛肟在次氯酸鈉的水溶液存在下進行縮合反應，得到3-芐基-5-羥甲基-5-烷氧羰基(carboxyalkyl)異噁唑啉；b)用硼氫化鈉或用二氫雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉還原3-芐基-5-羥甲基-5-烷氧羰基異噁唑啉，得到3-芐基-5，5-雙(羥甲基)異噁唑啉；c)將3-芐基-5，5-雙(羥甲基)異噁唑啉氫化，隨后重排得到3-芐基-5-糠醇。
所述方法的特征在于幾個容易工業實施的步驟、高產率以及由市場上易于得到且與已知技術所指出的原料，其中尤其是難以發現且昂貴的二氯或二羥基異丁烯(Organic Syntheses(有機合成)Vol.75，第89-97頁(1997))相比具有合理成本和處理更安全的試劑開始。
附圖描述

圖1為合成5-芐基-2-羥甲基呋喃醇的示意圖。
發明詳述本發明的目的是一種合成5-芐基-3-糠醇的方法，包括如下步驟a)使α-(羥甲基)丙烯酸C1-C4烷基酯與苯乙醛肟在次氯酸鈉(NaOCl)存在下進行縮合反應，得到3-芐基-5-羥甲基-5-甲氧羰基(carboxymethyl)異噁唑啉；b)用硼氫化鈉(NaBH4)或用二氫雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2)還原3-芐基-5-羥甲基-5-甲氧羰基異噁唑啉，得到3-芐基-5，5-雙(羥甲基)異噁唑啉；c)將3-芐基-5，5-雙(羥甲基)異噁唑啉進行催化氫化，隨后重排得到5-芐基-3-糠醇。
根據本發明的合成方法，步驟a)的縮合反應優選在芳族或脂族鹵代溶劑中進行。
最優選脂族鹵代溶劑且特別是具有1-2個碳原子的氯代脂族溶劑。特別優選二氯甲烷。
該技術在-10℃至80℃的溫度下進行；優選-10℃至50℃的溫度范圍；特別優選-10℃至30℃的溫度。
步驟a)的縮合反應在活性氯滴定度為5-10％p/p的次氯酸鈉水溶液存在下進行。優選滴定度為8-10％p/p。特別優選滴定度為10％p/p。
步驟b)使用硼氫化鈉的還原反應在C1-C4脂族醇或其混合物中進行，特別優選使用甲醇。當使用二氫雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉時，該反應在選自苯、甲苯、二甲苯、環己烷、甲基環己烷或其混合物的脂族或芳族溶劑中進行。特別優選使用甲苯。
步驟b)的還原反應溫度為-15℃至30℃，優選-10℃至25℃。
該還原反應優選使用硼氫化鈉顆粒(10-40目)在甲醇中進行或使用二氫雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉在甲苯中進行，后一情形下特別優選二氫雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉的70％p/p甲苯溶液(Synhydrid_)。
步驟c)的氫化反應在0.5-40巴的氫氣壓力下進行；優選范圍為1-20巴；特別優選的范圍為1-10巴。
氫化溫度為15-100℃；優選范圍為20-60℃。
用于氫化反應中的催化劑為常用于催化氫化的那些，其未負載或負載于合適的惰性基質上。催化劑的典型實例是PtO2、PtO、阮內鎳、碳載Pt、碳載Pd、BaSO4載Pd、Al2O3載Pd、Al2O3載Pt、碳載Ru。
優選碳載Pd、PtO2和阮內鎳。特別優選阮內鎳。
步驟c)的氫化反應在C1-C4醇溶劑或其混合物中或在所述C1-C4醇的水醇混合物中進行，其中所述混合物的水量為該溶液的7-50％v/v。
優選將甲醇作為該醇。
優選甲醇/水混合物的水量為10-30％v/v。
特別優選含有15-20％v/v水的甲醇/水混合物。
步驟c)的氫化反應在弱有機或無機質子酸如乙酸、丙酸、丁酸、硼酸存在下進行。
特別優選乙酸和硼酸。
在步驟c)的氫化反應結束后，如EP 187 345所述用強無機酸的水溶液處理殘余物。
優選HCl的10％(p/v)溶液。
本發明合成方法的額外優點是使用諸如α-(羥甲基)丙烯酸的低級烷基(即1-4個碳原子的烷基)酯和苯乙醛肟的基礎試劑，它們易于從市場上購得或可根據Villieras J.et Rambaud M.在Organic Syntheses 66，第220-224頁(1988)以及Synthesis(合成)，(4)(1983)，第300-301頁中的描述進行合成而得到α-(羥甲基)丙烯酸乙基酯或如J.March Advanced OrganicChemistry所述進行合成而得到苯乙醛肟，其中α-(羥甲基)丙烯酸的低級烷基酯優選為α-(羥甲基)丙烯酸甲基酯、乙基酯或丙基酯，更優選α-(羥甲基)丙烯酸乙基酯。表征本發明方法的工序包括易于使用標準試劑如次氯酸鈉、硼氫化鈉、氫氣和催化劑以高產率實現的反應。具體而言，使用諸如硼氫化鈉或已知為VITRIDE的二氫雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2)的還原試劑，它們是危險性比文獻中描述的其他還原劑如LiAlH4低得多的試劑，但能夠獲得優異的產率。另外，還使用低成本且易于得到的基礎試劑，如α-(羥甲基)丙烯酸乙基酯和苯乙醛肟。
根據申請人所進行的實驗，本發明方法允許通過一系列易于進行的中間反應得到5-芐基-3-糠醇，這些反應的特征在于產率為70％以上至90％以上，溶劑和試劑均為市售，反應條件溫和且易于控制，由諸如市售或可通過本領域眾所周知的反應合成的α-(羥甲基)丙烯酸乙基酯和苯乙醛肟的基礎試劑開始，其特征在于產率高，如下列實施例所述的那些產率。
反應產物和中間體借助HPLC、TLC、GC和NMR分析技術1H和13C進行表征。
下面描述本發明的某些示例性但非限制性的實施例。
實施例1合成α-(羥甲基)丙烯酸乙基酯在容量為1升的反應器中加入96g(3.2mol)多聚甲醛、8ml 1N正磷酸(H3PO4)和220ml H2O。將其加熱至90℃并保持1小時30分鐘。結果溶液變澄清。將其冷卻至室溫并在強攪拌下依次加入60.86g(0.27mol)膦酰乙酸三乙酯和在40.56ml水中的41.04g(0.44mol)碳酸鉀。首先在10分鐘內加入10ml，然后將其余的在40分鐘內加入，將溫度保持在35℃下。
一旦加料完成，將該溶液在40℃下攪拌5分鐘，然后將其快速冷卻至室溫并同時依次加入200ml乙醚和150ml鹽水(氯化鈉的過飽和溶液)。分離兩相將水相反萃取3次，每次使用150ml乙醚，收集有機相并洗滌兩次，每次使用150ml鹽水，然后用硫酸鈉干燥。
蒸發溶劑之后得到41.55g粗α-(羥甲基)丙烯酸乙基酯，將其蒸餾(70-72℃/1mmHg)得到30.89g無色液體產物。
實施例2合成苯乙醛肟在裝有機械攪拌器、兩個滴液漏斗和溫度計的1升燒瓶中加入33.35g(0.48mol)溶于69ml 1∶2乙醇/水混合物中的鹽酸羥胺。在攪拌下經1小時同時滴加48.0g(0.4mol)溶于56ml乙醇中的苯乙醛、25.44g(0.24mol)溶于93ml水中的碳酸鈉，并將溫度維持為10-15℃。注意到在開始加入5分鐘后形成白色沉淀。
一旦加料完成就將溫度升至室溫并使該溶液反應15小時。過濾得到的沉淀，用水洗滌幾次。將其在室溫下真空干燥48小時。
以白色結晶固體得到49.63g苯乙醛肟，其熔點為84-86℃。由母液回收2.05g產物。
實施例3合成3-芐基-5-羥甲基-5-乙氧羰基(carboxyethyl)異噁唑啉在裝有機械攪拌器、溫度計和兩個滴液漏斗的1升燒瓶中加入在115ml二氯甲烷中的39.0g(0.3mol)α-(羥甲基)丙烯酸乙基酯。將該溶液冷卻至-5℃并在4小時內同時滴加溶于350ml二氯甲烷中的42.0g(0.3mol)實施例2所得粗苯乙醛肟、343ml活性氯滴定度為10％(使用前滴定)且相當于0.48molNaOCl的次氯酸鈉溶液。該反應輕微放熱注意到溫升為約5℃；然后中斷滴加直到溫度降至-5℃。該反應可以通過氣相色譜(GC)檢測。一旦次氯酸鹽和肟的加料完成就將該溶液室溫攪拌2小時。分離形成的兩相將水相反萃取5次，每次使用150ml二氯甲烷。收集有機相并首先用200ml水洗滌，然后用鹽水洗滌兩次，每次使用200ml鹽水。有機相用硫酸鈉干燥。蒸發溶劑之后得到71.55g粗3-芐基-5-羥甲基-5-乙氧羰基異噁唑啉(由未校準的GC分析測得純度為95.5％)，其直接用于下一步中。
實施例4用NaBH4合成3-芐基-5，5-雙(羥甲基)異噁唑啉在裝有溫度計和機械攪拌器的1升燒瓶中于氮氣氛下加入71.55g(0.272mol)來自實施例3的粗3-芐基-5-羥甲基-5-乙氧羰基異噁唑啉和553ml甲醇。將該溶液冷卻至-10℃并在1小時內加入10.29g(0.272mol)NaBH4顆粒(10-40目)。一旦加料完成就將溫度升至室溫并將溶液攪拌1.5小時。然后加入250ml飽和氯化銨溶液并維持溫度為約20℃。在真空(24毫巴/25℃)下蒸發溶劑。將殘余物溶于150ml二氯甲烷中并將蒸發后形成的殘余物溶于最小量的水中。分離得到的兩相并將水相反萃取三次，每次使用100ml二氯甲烷。收集有機相并用硫酸鈉干燥。將其過濾并在蒸發溶劑后得到59.85g橙色油狀粗產物。將該粗產物在150ml乙酸乙酯和140ml己烷中結晶。以淺黃色固體形式得到39.91g 3-芐基-5，5-雙(羥甲基)異噁唑啉。由母液回收另外4.16g產物。
實施例4-b用二氫雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2)合成3-芐基-5，5-雙(羥甲基)異噁唑啉按照實施例4所述的相同程序，使溶于550ml甲醇中的71.55g(0.272mol)粗3-芐基-5-羥甲基-5-羧基異噁唑啉(95.5％滴定度)在-10℃下與80g(0.272mol)二氫雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉的70％(p/p)甲苯溶液反應。根據實施例4的描述進行該反應，得到43.3g產物。
實施例5合成5-芐基-2-羥甲基呋喃在1000ml高壓釜中加入50.5g(0.225mol)來自實施例4或實施例4-b的3-芐基-5，5-雙(羥甲基)異噁唑啉、3.0g(0.05mol)原硼酸(H3BO3)、比例為550ml/110ml的甲醇/水的水醇溶液和5.0g阮內鎳。將該混合物在4巴氫氣下加壓并在該壓力下放置8小時。
過濾該混合物并在真空(25℃/24毫巴)下蒸發。殘余物用二氯甲烷和10％HCl處理。分離有機相，用水和鹽水溶液洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。將其過濾并真空蒸發有機相，得到油狀物，將該油狀物通過蒸餾(125-128℃/0.4毫巴)提純。得到35.0g 5-芐基-2-羥甲基呋喃(產率為83％)。
權利要求
1.合成5-芐基-3-糠醇的方法，包括如下步驟a)使α-(羥甲基)丙烯酸C1-C4烷基酯與苯乙醛肟在次氯酸鈉(NaOCl)存在下進行縮合反應，得到3-芐基-5-羥甲基-5-甲氧羰基異噁唑啉；b)用硼氫化鈉(NaBH4)或用二氫雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2)還原3-芐基-5-羥甲基-5-甲氧羰基異噁唑啉，得到3-芐基-5，5-雙(羥甲基)異噁唑啉；c)將3-芐基-5，5-雙(羥甲基)異噁唑啉進行催化氫化，隨后重排得到5-芐基-3-糠醇。
2.根據權利要求1的方法，其中在步驟a)的縮合反應中，所述α-(羥甲基)丙烯酸烷基酯選自α-(羥甲基)丙烯酸甲基酯、乙基酯或丙基酯。
3.根據權利要求2的方法，其中所述α-(羥甲基)丙烯酸烷基酯為α-(羥甲基)丙烯酸乙基酯。
4.根據權利要求1的方法，其中步驟a)的縮合反應在芳族或脂族鹵代溶劑中進行。
5.根據權利要求4的方法，其中所述溶劑為脂族鹵代溶劑。
6.根據權利要求5的方法，其中所述溶劑為具有1-2個碳原子的脂族氯代溶劑。
7.根據權利要求6的方法，其中所述溶劑為二氯甲烷。
8.根據權利要求1的方法，其中步驟a)的縮合反應在-10℃至80℃的溫度下進行。
9.根據權利要求8的方法，其中所述反應在-10℃至50℃的溫度下進行。
10.根據權利要求9的方法，其中所述反應在-10℃至30℃的溫度下進行。
11.根據權利要求1的方法，其中步驟a)的縮合反應在次氯酸鈉的水溶液存在下進行，所述水溶液的活性氯滴定度為5-10％p/p。
12.根據權利要求11的方法，其中次氯酸鈉水溶液的活性氯滴定度為8-10％p/p。
13.根據權利要求12的方法，其中次氯酸鈉水溶液的活性氯滴定度為10％p/p。
14.根據權利要求1的方法，其中步驟b)的還原反應在C1-C4脂族醇或其混合物中或在選自苯、甲苯、二甲苯、環己烷、甲基環己烷或其混合物的脂族或芳族溶劑中進行。
15.根據權利要求14的方法，其中所述醇為甲醇。
16.根據權利要求14的方法，其中所述芳族溶劑為甲苯。
17.根據權利要求1的方法，其中步驟b)的還原反應在-15℃至30℃，優選-10℃至25℃的溫度下進行。
18.根據權利要求1的方法，其中步驟b)的還原反應使用硼氫化鈉顆粒(10-40目)在甲醇中進行或使用二氫雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉在甲苯中進行。
19.根據權利要求18的方法，其中步驟b)的還原反應在二氫雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉的70％p/p甲苯溶液中進行。
20.根據權利要求1的方法，其中步驟c)的氫化反應在0.5-40巴的氫氣壓力下進行。
21.根據權利要求20的方法，其中氫氣壓力為1-20巴。
22.根據權利要求21的方法，其中氫氣壓力為1-10巴。
23.根據權利要求1的方法，其中步驟c)的氫化溫度為15-100℃，優選20-60℃。
24.根據權利要求1的方法，其中用于步驟c)的氫化反應中的催化劑選自PtO2、PtO、阮內鎳、碳載Pt、碳載Pd、BaSO4載Pd、Al2O3載Pd、Al2O3載Pt、碳載Ru。
25.根據權利要求24的方法，其中所述催化劑選自碳載Pd、PtO2和阮內鎳。
26.根據權利要求25的方法，其中所述催化劑為阮內鎳。
27.根據權利要求1的方法，其中步驟c)的氫化反應在C1-C4醇溶劑或其混合物中或在所述C1-C4醇的水醇混合物中進行，其中所述混合物的水量為該溶液的7-50％v/v。
28.根據權利要求27的方法，其中所述醇溶劑為甲醇。
29.根據權利要求27的方法，其中所述溶劑為甲醇/水混合物，其中水的量為10-30％v/v。
30.根據權利要求29的方法，其中所述甲醇/水混合物的水含量為15-20％v/v。
31.根據權利要求1的方法，其中步驟c)的氫化反應在弱有機或無機質子酸存在下進行。
32.根據權利要求31的方法，其中所述酸選自乙酸、丙酸、丁酸、硼酸。
33.根據權利要求32的方法，其中所述酸選自乙酸或硼酸。
34.根據權利要求1的方法，進一步包括用強無機酸的水溶液處理在步驟c)的氫化反應結束后得到的殘余物。
35.根據權利要求34的方法，其中所述水溶液為HCl的10％(p/v)溶液。
全文摘要
本發明涉及5－芐基－3－糠醇的合成方法，包括用NaBH
文檔編號C07B61/00GK1507439SQ02809411
公開日2004年6月23日 申請日期2002年4月25日 優先權日2001年5月4日
發明者V·博爾扎塔, D·布蘭卡萊奧尼, G·羅西尼, L·達達莫, V 博爾扎塔, 伎 嘲履, 錟, 髂 申請人:埃杜拉有限公司