用于舌下吸收的含孔膠囊殼及舌下吸收型膠囊的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種用于舌下吸收的含孔膠囊殼及舌下吸收型膠囊，該舌下吸收的含孔膠囊殼，包含兩個相對設置的底面及連接此兩個底面的側面。含孔膠囊殼包含一個或多個孔洞，其位于含孔膠囊殼的側面。此含孔膠囊殼也可應用于口頰或口腔前庭。在此也提供一種舌下吸收型膠囊。根據本發明的舌下吸收型膠囊，可使活性成分在舌下停留時間延長，提高舌下吸收的比率，并可使其快速進入循環系統。
【專利說明】
用于舌下吸收的含孔膠囊亮及舌下吸收型膠囊
技術領域
[0001] 本發明設及一種用于口腔吸收的含孔膠囊殼及口腔吸收型膠囊，特別設及一種用 于舌下吸收的含孔膠囊殼及舌下吸收型膠囊。
【背景技術】
[0002] 諸如舌下粘膜吸收雖然很早前就被發現，但只僅局限在醫藥產業，所W關于舌下 粘膜吸收相關知識與市面上可見到的民生商品也很罕見。在主要醫藥先進國的藥典或藥品 工業引導規范（In化star guidance)中，也未對舌下吸收劑型有獨立而明確的定義。由此 可見舌下吸收劑型因種種原因而無法廣泛推廣。

【發明內容】

[0003] 本發明的目的在于提供一種用于舌下（也可應用于口頰或口腔前庭）吸收的含孔 膠囊殼，其具有相對設置的兩個底面及連接此兩個底面的側面，含孔膠囊殼包括一個或多 個孔桐，其位于含孔膠囊殼的側面。活性物質可透過孔桐而與舌下粘膜（或口頰粘膜或口 腔前庭粘膜）接觸，并于膠囊內部與粘膜表面形成高濃度梯度，W利提高其穿透率，而使活 性物質可W較高效率及較完全吸收率進入全身循環系統。
[0004] 本發明提供一種用于舌下吸收的含孔膠囊殼，包含兩個相對設置的底面及連接此 兩個底面的側面，含孔膠囊殼包含位于含孔膠囊殼的側面的一個或多個孔桐。
[0005] 根據本發明的一個實施例，含孔膠囊殼具有長軸，孔桐大致沿長軸聚集。
[0006] 根據本發明的一個實施例，含孔膠囊殼還包含兩個孔桐分別位于兩個底面。
[0007] 本發明另提供一種舌下吸收型膠囊，其包括前述含孔膠囊殼W及活性物質。活性 物質位于含孔膠囊殼內，其中一個或多個孔桐用于釋放活性物質給予舌下粘膜。
[0008] 根據本發明的一個實施例，活性物質包含在多個顆粒體內。
[0009] 根據本發明的一個實施例，舌下吸收型膠囊還包含酸性物質附著于兩個底面、側 面或其組合，酸性物質包含巧樣酸、蘋果酸、酒石酸、憐酸、乳酸、葡萄糖酸、葡萄醒酸、維生 素 C、醋酸、水楊酸或其組合。
[0010] 根據本發明的一個實施例，舌下吸收型膠囊還包含酸性物質與堿性物質位于含孔 膠囊殼內，酸性物質與堿性物質分別被包含在兩種顆粒體內。 陽011] 根據本發明的一個實施例，舌下吸收型膠囊還包含為吸收促進劑化io-enhancer) 的活性物質于含孔膠囊殼內，吸收促進劑包含陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、膽 酸、膽鹽、黑胡椒堿、馨合劑、引赤劑、C8-C20飽和脂肪酸、液狀油類物質、氮酬（Azone)、殼 聚糖（chitosan)或其組合。
[0012] 根據本發明的一個實施例，舌下吸收型膠囊還包含高分子難溶物質于含孔膠囊殼 或附著于二個底面、側面或其組合，高分子難溶物質包括甲基丙締酸共聚物、甲基丙締酸氨 烷基醋共聚物、甲基丙締酸醋共聚物、烷基甲基丙締酸烷基醋共聚物、徑丙基纖維素、徑丙 甲基纖維素或其組合。
[0013] 根據本發明的一個實施例，舌下吸收型膠囊還包含粘性物質附著于兩個底面、側 面或其組合，粘性物質包含明膠、淀粉、多醋體、徑丙基甲基纖維素、蛋白質、多膚、死菌或其 組合。
[0014] 因此，本發明的舌下吸收型膠囊可使活性成分在舌下停留時間延長，提高舌下吸 收的比率，并可使其快速進入循環系統。
[0015] 上述
【發明內容】
旨在提供本
【發明內容】
的簡化摘要，W使閱讀者對本
【發明內容】
具備基 本的理解。此
【發明內容】
并非本
【發明內容】
的完整概述，且其用意并非在指出本發明實施方式 的重要/關鍵元件或界定本發明的范圍。在參閱下文實施方式后，本發明所屬本領域技術 人員可輕易了解本發明的基本精神W及本發明所采用的技術手段與實施方式。
【附圖說明】
[0016] 圖1為根據本發明一個實施例的用于舌下吸收的含孔膠囊殼的示意圖。
[0017] 圖2為根據本發明一個實施例的舌下吸收型膠囊的示意圖。
【具體實施方式】
[0018] 為了使本
【發明內容】
的敘述更加詳盡與完備，下文針對了本發明的實施方式與具體 實施方式提出了說明性的描述；但運并非實施或運用本發明【具體實施方式】的唯一形式。W 下所公開的各實施方式，在有益的情形下可相互組合或取代，也可在一個實施方式中附加 其他的實施方式，而無須進一步的記載或說明。
[0019] 在W下描述中，將詳細敘述許多特定細節W使讀者能夠充分理解W下的實施方 式。然而，可在無此等特定細節的情況下實踐本發明的實施方式。在其他情況下，為簡化附 圖，公知的結構僅示意性地描述于圖中。
[0020] 本發明提供一種用于舌下（也可應用于口頰與口腔前庭）吸收的含孔膠囊殼。與 口服而通過胃腸道吸收劑型相比，舌下吸收劑型因活性物質溶于唾液后即可開始穿透吸 收，所W吸收速度快，可達血中最高濃度（Cmax)較高，活性物質通過粘膜進入舌下微血管、 靜脈（頸內及上腔靜脈）及淋己系統而直接進入循環系統。此外，舌下吸收劑型，因通過口 腔粘膜進入循環系統，相較于口服劑型可避免胃酸、胃腸道外分泌消化酶、腸內細胞內的消 化酶或氧化酶（如CYP 3A)的破壞，并且不需經過胃腸道吸收而通過肝口靜脈進入肝臟代 謝（稱之首度代謝效應），所W可有較好的吸收率。
[0021] 圖1為根據本發明一個實施例的用于舌下吸收的含孔膠囊殼的示意圖。含孔膠囊 殼10可為硬膠囊殼、軟膠囊殼或其他種類的膠囊殼。如圖1所示，含孔膠囊殼10具有頭部 12及身部14,頭部12及身部14相互套合W形成封閉空間。含孔膠囊殼10具有兩個底面 BS彼此相對設置W及側面SS連接運兩個底面BS。含孔膠囊殼10包括一個或多個孔桐10a 位于含孔膠囊殼10的側面SS，W使孔桐10a可與舌下粘膜直接接觸。位于含孔膠囊殼10 內的物質可透過孔桐10a釋放而直接透過舌下粘膜，使物質快速進入全身循環系統。
[0022] 在一個實施例中，孔桐10a的數量為大于或等于2個，如圖1所示。在一個實施例 中，含孔膠囊殼10具有長軸X及短軸Y，孔桐10a大致沿長軸X聚集。在一個實施例中，如 圖2所示，含孔膠囊殼10還包含兩個孔桐10a分別位于兩個底面BS，方便唾液進入含孔膠 囊殼10,且可用于使壓力較為平衡。在一個實施例中，頭部12的厚度比身部14的厚度更 厚。在一個實施例中，頭部12的厚度比身部14的厚度更薄。此外，可挑選合適的含孔膠囊 殼10的規格，W調整膠囊內可包含的活性物質的最大劑量。
[0023] 本發明另提供一種舌下（也可為口頰或口腔前庭）吸收型膠囊。圖2為根據本發 明一個實施例的舌下吸收型膠囊的示意圖。舌下吸收型膠囊包括含孔膠囊殼10及活性物 質。含孔膠囊殼10具有一個或多個孔桐10a位于含孔膠囊殼10的側面SS。含孔膠囊殼 10的實施例可參照上述。
[0024] 至于活性物質，其位于含孔膠囊殼10內，而孔桐10a用于釋放活性物質給予舌下 粘膜。在一個實施例中，活性物質包含在多個粉體中。在一個實施例中，活性物質包含在多 個顆粒體20中，如圖2所示。在一個實施例中，顆粒體20為微粒（pellet),其屬于控制釋 放劑型。在一個實施例中，微粒用于舌下吸收，合適的釋放時間可設計為1秒至120分鐘之 間。在一個實施例中，顆粒體20為海綿細粒（Spongellet)，其屬于速放劑型。在一個實施 例中，海綿細粒屬口腔崩散劑型，在舌下的崩散時間小于30's/美國FDA規范及小于79's/ 歐盟EMA規范。微粒及海綿線粒的優點在于均具有高度安定性，即使暴露于空氣中也不容 易吸濕而變質，也不會發生細粉透過孔桐10a落出含孔膠囊殼10外的現象。當然，活性物 質也可被包含在錠劑、顆粒劑或丸劑之中。在一個實施例中，各個顆粒體20的直徑D2大于 每個孔桐10a的直徑D1。在一個實施例中，顆粒體20的直徑D2介于0. 10mm至2. 00mm之 間。在一個實施例中，孔桐10a的直徑D1介于0. 05mm至2. 00mm之間。
[0025] 活性物質可為應用于食品或藥物的物質。按作用機轉區分，可分為具有特定藥理 活性作用或輔佐性活性物質。根據材料種類區分，活性物質可為機酸、脂肪酸、胺基酸、多膚 或蛋白質、益生菌、真菌、藻類、生物堿、黃酬、礦物質或化學化合物。輔佐性活性物質可為多 醋體、醋類、脂肪酸或其鹽類、纖維素、甲殼素、表面活性劑、助溶劑、生物堿、含氮化合物、高 分子化合物等可提高特定藥理活性物質吸收。
[00%] 值得注意的是，固體劑型，如顆粒體20、錠劑、顆粒劑或丸劑，需先在口腔體液存在 下崩散及溶解，或者使用前在口中先含有溶液，W助活性物質溶出。活性物質溶于體液之后 若是分子態，有助穿透舌下粘膜而吸收，其比例受膠囊內及口腔的抑值影響。活性物質特 性將影響粘膜穿透率，如分子量、脂溶性及溶解度。此外，口腔體液的溫度、滲透壓及細胞內 外濃度差也會影響粘膜穿透率。
[0027] 在一個實施例中，舌下吸收型膠囊還包含陰離子或陽離子表面活性劑、膽鹽、黑胡 椒堿、馨合劑、引赤劑（如姜萃取物、薄荷油、冬綠油、桂皮油等）、C8-C20飽和脂肪酸、液狀 油類物質（如卵憐脂）、氮酬、殼聚糖或其組合。前述物質可促進口腔對于活性物質的吸收， 統稱為吸收促進劑。
[0028] 詳細而言，表面活性劑、膽鹽及黑胡椒堿可促進水溶性及脂溶性物質滲透粘膜。酒 精、氮酬與殼聚糖可降低粘膜細胞脂質分子排列有序性，因有助活性物質滲透。C8-C20飽和 脂肪酸可影響細胞間隙而提高細胞間吸收。引赤劑可增加粘膜的血流，帶走活性物質。特 定液狀油類（如卵憐脂）可增加低水溶性高穿透性活性物質的粘膜吸收。
[0029] 在一個實施例中，舌下吸收型膠囊還包含酸性物質附著于含孔膠囊殼10的側面 SS、兩底面BS或其組合，W刺激口腔粘液分泌，進而與含孔膠囊殼10內產氣性制劑反應而 促進顆粒體20崩散。在一個實施例中，舌下吸收型膠囊還包含封孔物質（未圖示）設置于 孔桐10a內，酸性物質也可附著封孔物質。封孔物質可封住一個或多個孔桐，可用于改善制 劑特性。在一個實施例中，酸性物質被包含在顆粒體20內。酸性物質可包含巧樣酸、蘋果 酸、酒石酸、憐酸、乳酸、葡萄糖酸、葡萄醒酸、維生素 C、醋酸、水楊酸或其組合。
[0030] 在一個實施例中，舌下吸收型膠囊還包含堿性物質，可幫助調節口腔內抑值。在 一個實施例中，堿性物質被包含在顆粒體20 (如微粒或海綿線粒）中。因此舌下吸收型膠 囊相較于一般舌下錠，可具有對口腔抑值調節更多樣化設計。
[0031] 在一個實施例中，舌下吸收型膠囊包含酸性物質與堿性物質位于含孔膠囊殼10 內。在一個實施例中，酸性物質與堿性物質分別于兩種顆粒體20(如微粒或海綿線粒）內。 當口腔唾液進入舌下吸收型膠囊后，會促進酸性物質與堿性物質反應而產氣，并加速制劑 的崩解，W進入舌下腔室或形成活性粘液層。
[0032] 在一個實施例中，舌下吸收型膠囊還包含高分子難溶性物質被包含在含孔膠囊殼 10內或其側面SS、兩底面BS或其組合，W避免舌下吸收型膠囊因為唾液而變形。高分子難 溶性物質可在特定抑值范圍下溶解；換句話說，高分子難溶物質對于抑值有依賴性溶解 性。在一個實施例中，高分子難溶物質可包含甲基丙締酸共聚物、甲基丙締酸氨烷基醋共聚 物、甲基丙締酸醋共聚物、烷基甲基丙締酸烷基醋共聚物、徑丙基纖維素、徑丙甲基纖維素 或其組合。
[0033] 此外，舌下吸收型膠囊的材質或其包覆粘性物質膜衣，使相較于一般膠囊遇水更 容易產生粘著的特性，進而提高活性物質滯留于口腔時間。在一個實施例中，舌下吸收型膠 囊可包覆粘性物質于含孔膠囊殼10的側面SS、兩底面BS或其組合，使舌下吸收型膠囊可粘 著在舌下腔室內或口腔粘膜上。粘性物質可包含動物性材料（如明膠）、植物性材料（淀 粉；如玉米淀粉、木馨淀粉、山藥淀粉、番馨淀粉）、多醋體（由植物萃取或酵母菌/真菌發 酵）、徑丙基甲基纖維素、蛋白質（如膠原蛋白、醋蛋白）、多膚、死菌或其組合。
[0034] 由于本發明的舌下吸收型膠囊容易粘著舌下粘膜，延長膠囊停留時間及產生粘液 層，提高活性成分的滯留，所W可提升舌下吸收。當然，也可將本發明的舌下吸收型膠囊應 用于口頰及口腔前庭，同樣有助于延長活性成分停留時間及提升口頰及口腔前庭吸收。 W對實例
[0036] W下列舉數個實例W更詳盡闡述本發明的方法，然其僅為例示說明之用，并非用 于限定本發明，本發明的保護范圍當W后附的申請專利范圍所界定者為準。 陽〇37] 實例1
[00測將3號膠囊（明膠材質，由大豐公司生產）W24號針（外徑0.67mm)，在充填前在 膠囊的頭部與身部同側各戳出3個孔桐（一共6個孔桐），再裝入約115mg的乳糖（購自明 臺公司）與約115mg的維他命C(購自巨得公司），W制得實驗例1的舌下吸收型膠囊。上 述材料皆為造粒的直打劑型。
[0039] W單沖打錠機打錠而形成實驗例2的舌下錠，其為直徑約6mm的含約115mg的乳 糖與約115mg的維他命C的綜合錠（比例約1: 1，材料為直打劑型）。
[0040] 將lOOmg乳糖、lOOmg維他命及30mg崩散劑：徑基乙酸淀粉鋼，W直打劑型制成實 驗例3的口崩錠。
[0041] 將115mg乳糖與115mg維他命C W直打劑型制成直徑為10mm的實驗例4的口含 錠。
[0042] 測試前先W飲用水漱口 W維持口腔足夠及恒定濕潤度與較恒定的溫度。 !；〇〇創表一
[0044]
[0046] *1 W舌下觸覺感受制劑消散時間
[0047] 巧W感受到酸度的時間
[0048] 本實例證實實驗例1舌下吸收型膠囊可使維他命C在舌下停留最長時間。雖然舌 下錠、口崩錠和口含錠的溶離速度快，但維他命C會隨唾液吞咽反射而進入腸胃道，因此多 數維他命C是通過胃腸道而非舌下吸收。舌下吸收型膠囊的設計，可使維他命C通過膠囊 孔桐釋放，并容納于舌下腔室，而非吞咽入腸胃道，所W可提高舌下吸收的比率。 W49] 實例2
[0050] 將維他命B2( W下簡稱B2)與薦糖素溶于60-70 °C甘油醋（比例為 0. 5:0. 05:0. 45,總重500g)中，快速攬拌使的混合均勻，倒入鐵盤（約20cmx60cm，使用前 置于冷凍庫）快速冷卻，形成片狀的略呈透明的黃色薄塊。所得薄塊W粉碎機粉碎后過40 號篩，而得到黃色細粉（含B250% )。再將黃色細粉混合甘胺酸，混合的重量比例為3:7。 再W重慶英格所生產的單螺桿擠出機巧50,孔板0.6mm)加約10%蒸饋水后擠出，置于防 潮箱中陰干約48小時，形成含B2(15%)的海綿線粒。再加入乳糖與0.5%薦糖素，制成含 62(10.8% )的制劑。
[0051] 取3號膠囊（由大豐公司生產）W 24號針（外徑0. 67mm)于充填前，在膠囊的頭 部與身部同側各戳出3個孔桐（一共6個孔桐）。將膠囊裝入約230mg的B2制劑，其中含 有25mg的B2,而形成實驗例5的舌下吸收型膠囊。 W巧將約230mg的含B2制劑（其中含有25mg的的）打錠成直徑為7mm的實驗例6的 舌下錠。 陽化引將約230mg的含B2制劑加上30mg徑基乙酸淀粉鋼及40mg乳糖打錠成直徑10mm 的實驗例7 口崩錠。 W54] 將約230mg的含B2制劑加上及70mg乳糖打錠成直徑為11mm的實驗例8的口含 錠。 陽化引然后同一人在連續四天的上午9時，先喝下300血飲用水，再分別服用實驗例5的 舌下吸收型膠囊、實驗例6的舌下錠、實驗例7的口崩錠與實驗例8的口含錠。然后在不同 時間點（09 :00、09 :15、09 :30、10 :30、13 :00與15 :00)測試尿液顏色。B2的血漿半衰期 約3-4小時（WIV注射）。尿液W呈色法比較。標準品W當日09:00的尿液作為標準品 E (不含B2)，并將當日09 :00的尿液與不同含量的B2制成含10ppm(標準品A)、lppm(標準 品B)、0.1 ppm (標準品C)及0.0 lppm (標準品D)B2的標準品。 |；0056]表二
[0057]
[0058]
[0059] 由本實例可知，實驗例7的口崩錠與實驗例8的口含錠B2多由小腸吸收，進而代 謝而由腎臟排除，所W尿液在90分鐘時才開始變黃。實驗例5的舌下吸收型膠囊與實驗例 6的舌下錠通過舌下粘膜吸收，快速進入循環，所W代謝及由腎臟排除的速度較快。
[0060] 雖然本發明已W實施方式公開如上，然其并非用于限定本發明，任何本領域技術 人員，在不脫離本發明的精神和范圍內，可作各種不同的選擇和修改，因此本發明的保護范 圍由權利要求書及其等同形式所限定。
【主權項】
1. 一種用于舌下吸收的含孔膠囊殼，包含相對設置的兩個底面及連接所述兩個底面的 側面，其特征在于，所述含孔膠囊殼包含一個或多個孔洞，所述一個或多個孔洞位于所述含 孔膠囊殼的所述側面。2. 如權利要求1所述的用于舌下吸收的含孔膠囊殼，其特征在于，所述含孔膠囊殼具 有長軸，所述多個孔洞沿所述長軸聚集。3. 如權利要求1所述的用于舌下吸收的含孔膠囊殼，其特征在于，所述含孔膠囊殼還 包含兩個孔洞，其分別位于所述兩個底面。4. 一種舌下吸收型膠囊，其特征在于，所述舌下吸收型膠囊包含： 權利要求1-3中任一權利要求所述的含孔膠囊殼；以及 活性物質，其位于所述含孔膠囊殼內，其中所述一個或多個孔洞用于釋放活性物質給 予舌下粘膜。5. 如權利要求4所述的舌下吸收型膠囊，其特征在于，所述活性物質包含在多個顆粒 體內。6. 如權利要求4所述的舌下吸收型膠囊，其特征在于，所述舌下吸收型膠囊還包含酸 性物質，其附著于所述兩個底面、所述側面或其組合，所述酸性物質包含檸檬酸、蘋果酸、酒 石酸、磷酸、乳酸、葡萄糖酸、葡萄醛酸、維生素 C、醋酸、水楊酸或其組合。7. 如權利要求4所述的舌下吸收型膠囊，其特征在于，所述舌下吸收型膠囊還包含酸 性物質與堿性物質，所述酸性物質與堿性物質均位于所述含孔膠囊殼內，所述酸性物質與 所述堿性物質分別被包含在兩種顆粒體內。8. 如權利要求4所述的舌下吸收型膠囊，其特征在于，所述舌下吸收型膠囊還包含吸 收促進劑，其位于所述含孔膠囊殼內，所述吸收促進劑包含陰離子表面活性劑、陽離子表面 活性劑、膽酸、膽鹽、黑胡椒堿、螯合劑、引赤劑、C8-C20飽和脂肪酸、液狀油類物質、氮酮、殼 聚糖或其組合。9. 如權利要求4所述的舌下吸收型膠囊，所述舌下吸收型膠囊還包含高分子難溶物 質，其被包含在所述含孔膠囊殼內或附著于所述兩個底面、所述側面或其組合，所述高分子 難溶物質包括甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、烷基 甲基丙烯酸烷基酯共聚物、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素或其組合。10. 如權利要求4所述的舌下吸收型膠囊，其特征在于，所述舌下吸收型膠囊還包含 粘性物質，其附著于所述兩個底面、所述側面或其組合，所述粘性物質包含明膠、淀粉、多醣 體、羥丙基甲基纖維素、蛋白質、多肽、死菌或其組合。
【文檔編號】A61K9/52GK105878213SQ201510037995
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2015年1月26日
【發明人】張朝翔
【申請人】美佳勝肽科技股份有限公司