專利名稱：制備咪唑并吡啶的方法
技術領域：
本發明涉及一種制備式Ⅰ的咪唑并吡啶的新方法
其中R為有1至6個碳原子的烷基，該方法的特征在于，3，4-二氨基-2-氯吡啶(Ⅱ)與式RCO-O-COR′(Ⅲ)的酸酐反應，得到4-氨基-2-氯-3-R-CO-氨基吡啶(Ⅳ)，其中R如上規定，R′為R或可為另外的脂族或芳族基團，在堿金屬醇化物存在下，在惰性溶劑中，用4′-溴甲基-2-氰基聯苯(Ⅴ)將(Ⅳ)轉化成4-氨基-2-氯-3-R-CO-[N-(2′-氰基-聯苯-4-基甲基)氨基]吡啶(Ⅵ)，(Ⅵ)與強酸反應，生成2-R-4-氯-3-(2′-氰基-聯苯-4-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-C]吡啶(Ⅶ)作為中間體。
式Ⅰ化合物有抑制血管緊張肽Ⅱ的作用，因此可用作藥物活性成分，特別是用于降低血壓的藥物活性成分。它們也是適合用于制備其他藥物活性成分的中間體。
基團R最好是直鏈烷基，優選的是丁基或丙基，要不然就是甲基、乙基、戊基、己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-、2-或3-、或4-甲基戊基、1-或2-乙基丁基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基或1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。
基團R′優選的是R，在這種情況下Ⅲ是單一酸酐。但是，基團R′也可為另外的脂族或芳族基團，在這種情況下Ⅲ是“混合”酸酐。在每種情況下在這里R′最好是至多有10個碳原子的脂族或芳族烴基。例如烷基，特別是支鏈烷基(如叔丁基)或未取代的或被1至5個低級烷基特別是甲基取代的苯基(如3，5-二甲基苯基或2，4，6-三甲基苯基)。
通常在多磷酸或POCl3存在下，在相當高的溫度下，通過與式R-COOH的酸反應實現3，4-二氨基吡啶向2-R-咪唑并[4，5-C]吡啶的轉化。例如，如果在多磷酸存在下，在100至180℃下Ⅱ與戊酸反應，得到2-丁基-4，5-二氫-4-氧-1(或3)H-咪唑并[4，5-C]吡啶作為主要產物，同時有氯原子水解。這樣就有在與Ⅴ的“烷基化”中生成產物混合物的缺點。
本發明的目的是要避免傳統方法的這一缺點，并要找到一種方法，在這一方法中，在任何步驟中與Ⅴ的“烷基化”都選擇性地發生在所希望的位置。通過本申請要求的方法達到了這一目的。
事實上，如果Ⅱ與酸酐Ⅲ反應，那么可選擇性的得到高產率的Ⅳ。這一反應最好在相當緩和的條件下，在惰性溶劑存在下，在0至100℃下，特別是在10至50℃下進行，使用計算量的Ⅲ進行，換句話說Ⅲ不過量。適合溶劑的例子是醚，如四氫呋喃(THF)或二噁烷。
按照本發明，Ⅳ與Ⅴ的反應(由歐洲專利253310實施例89已知)在惰性溶劑中，優選的是在極性溶劑中(如酰胺(如二甲基甲酰胺)或丙酰胺(如N-甲基吡咯烷酮(NMP))，在堿存在下，優選的是堿金屬醇化物存在下(如叔丁醇鉀，要不就是甲醇鈉或甲醇鉀，或乙醇鈉或乙醇鉀)進行。
該反應最好在約0至50℃，特別是10至20℃下進行，其步驟是首先用醇化物使Ⅳ脫質子，然后滴加Ⅴ的溶液。令人吃驚的是，在這樣的條件下，選擇性地得到Ⅵ作為主要產物，而通過脫水生成的Ⅶ為副產物。
然后用強酸，優選的是強無機酸(如鹽酸或硫酸)，最好是補充的惰性溶劑或溶劑混合物(如水/NMP)存在下，通常在0至110℃(優選的是100至110℃)下處理生成的Ⅵ(或Ⅶ或Ⅵ和Ⅶ的混合物)。因此Ⅵ被環化成Ⅶ，而氯原子還通過水解消除。
也可將幾個步驟結合起來，以致不用分離中間產物。具體地說，可分別進行Ⅵ與Ⅴ生成Ⅵ或Ⅶ的反應，隨后一步消除氯原子;在這種情況下，Ⅵ和Ⅶ不需分離。
所有的溫度都以攝氏度給出。
實施例1(a)將186克戊酸酐滴加到143.5克，3，4-二氨基-2-氯吡啶在1350毫升THF中的溶液中，該混合物在20℃下攪拌16小時。將1升飽和NaHCO3溶液和340毫升飽和Na2CO3溶液加入。過濾混合物，用乙酸乙酯抽提濾液，用Na2SO4干燥抽提物并蒸發得到4-氨基-2-氯-3-戊酰胺基吡啶(Ⅳa)，熔點163℃。
(b)在10至15℃下，在攪拌下將36.8克叔丁醇鉀在100毫升NMP中的溶液滴加到64.9克Ⅳa在300毫升NMP中的溶液中。進一步攪拌0.5小時后，在10至15℃下滴加85.2克Ⅴ在300毫升NMP中的溶液。進一步攪拌16小時后，用乙酸乙酯和飽和NaCl溶液處理該混合物。粗產物從乙酸乙酯/叔丁基甲基醚中結晶得到40克4-氨基-2-氯-3-N-(2′-氰基-聯苯-4-基甲基)戊酰胺基吡啶(Ⅵa)，熔點144℃。母液重結晶還可得到13.7克2-丁基-4-氯-3-(2′-氰基聯苯-4-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-C]吡啶(Ⅶa)，熔點133.5℃。
(c)在105℃下將43.1克(Ⅵa)、36.2克Ⅶa、2000毫升15%鹽酸和1200毫升NMP的混合物攪拌48小時。冷卻混合物，用氫氧化鈉溶液將pH值調節到9，用乙酸乙酯抽提混合物，過濾抽提物，用水洗滌，并用Na2SO4干燥，得到64克2-丁基-3-(2′-氰基-聯苯-4-基-甲基)-4，5-二氫-4-氧-3H-咪唑并[4，5-C]吡啶(Ⅰa)，熔點165℃。
實施例2在氮氣下制備227.7克Ⅳa在1000毫升NMP中的溶液，在5至10℃下，在攪拌下滴加129.1克叔丁醇鉀在400毫升NMP中的溶液，繼續攪拌1小時，在5至10℃下，在攪拌下滴加299.4克Ⅴ在750毫升NMP中的溶液。在20℃下攪拌5小時后，加入3100毫升18%鹽酸，該混合物加熱到105℃下40小時。然后將混合物冷卻到80℃，并滴加3700毫升16%氫氧化鈉溶液。將混合物冷卻，過濾出沉淀Ⅰa，用水洗滌并從1∶1乙醇/水中重結晶，得到316克純的Ⅰa，熔點165℃。
權利要求
1.一種制備式Ⅰ的咪唑并吡啶的方法
其中R為有1至6個碳原子的烷基，該方法的特征在于，3，4-二氨基-2-氯吡啶(Ⅱ)與式RCO-O-COR′(Ⅲ)的酸酐反應，得到4-氨基-2-氯-3-R-CO-氨基吡啶(Ⅳ)，其中R如上規定，R′為R或可為另外的脂族或芳族基團，在堿金屬醇化物存在下，在惰性溶劑中，用4′-溴甲基-2-氰基聯苯(Ⅴ)將(Ⅳ)轉化成4-氨基-2-氯-3-R-CO-[N-(2′-氰基-聯苯-4-基甲基)氨基]吡啶(Ⅵ)，(Ⅵ)與強酸反應，生成2-R-4-氯-3-(2′-氰基-聯苯-4-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-C]吡啶(Ⅶ)，作為中間體。
全文摘要
本發明涉及一種制備式I的咪唑并吡啶的新方法。該法的特征在于，3，4-二氨基-2-氯吡啶(II)與式RCO-O-COR′(III)的酸酐反應，得到4-氨基-2-氯-3-R-CO-氨基吡啶(IV)，其中R如上規定，R
文檔編號A61K31/435GK1089265SQ9310933
公開日1994年7月13日 申請日期1993年8月5日 優先權日1992年8月5日
發明者W·麥德斯基, H·H·博克爾 申請人:默克專利股份有限公司