本申請要求(qiu)提交于2014年5月19日的美國臨時申請號(hao)62/000,329的優先(xian)權，其(qi)全部內容通過引用(yong)并(bing)入本文(wen)。

技術領域

本公開內容描述(shu)了(le)可作(zuo)為β-抑制(zhi)蛋(dan)白效應(ying)物的化(hua)合物的合成方法。

背景技術：

美國專利號8,486,885公開(kai)了作(zuo)為(wei)(wei)GPCR受體(ti)的(de)GPCR激動劑的(de)肽(tai)(例(li)如(ru)血(xue)管緊張素II)。GPCR激動劑引起(qi)(qi)異源三聚體(ti)“G蛋(dan)白(bai)”的(de)激活。這(zhe)種(zhong)激活導(dao)致引起(qi)(qi)生理功能(例(li)如(ru)血(xue)壓和流(liu)體(ti)內環境穩(wen)定)變化的(de)第二(er)信(xin)使/下(xia)游信(xin)號轉導(dao)(例(li)如(ru)，通過(guo)二(er)酰(xian)基甘(gan)油、肌醇-三磷酸(suan)(suan)(suan)、鈣等(deng))。在美國專利號8,486,885中公開(kai)的(de)一(yi)種(zhong)特別的(de)肽(tai)(其(qi)(qi)全部(bu)內容通過(guo)引用并入(ru)本文)在其(qi)(qi)中被稱(cheng)為(wei)(wei)“SEQ ID NO.27”，其(qi)(qi)具有以下(xia)氨(an)(an)基酸(suan)(suan)(suan)序列(lie)：NH2-肌氨(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)L-精氨(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)L-纈氨(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)L-酪氨(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)L-異亮氨(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)L-組(zu)氨(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)L-脯氨(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)D-丙氨(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)-OH，被稱(cheng)為(wei)(wei)NH2-Sar–Arg–Val–Tyr–Ile–His–Pro–(D)Ala-OH。

在美國專利(li)號(hao)(hao)8,486,885中提到的(de)SEQ ID NO.27(本(ben)文(wen)以下稱為SEQ ID NO:1)是一種(zhong)通過ATI血管緊張(zhang)素受體的(de)β-抑制蛋(dan)白/GRK介導的(de)信號(hao)(hao)轉(zhuan)導的(de)激動劑。包括但不限(xian)于SEQ ID NO.1的(de)肽或(huo)肽模擬物的(de)分子式、變體、衍生物的(de)該(gai)氨基酸(suan)序列(lie)，化合物影響G蛋(dan)白介導的(de)信號(hao)(hao)轉(zhuan)導或(huo)GPCR活(huo)性的(de)能力，或(huo)這(zhe)種(zhong)信號(hao)(hao)轉(zhuan)導/活(huo)性的(de)缺乏，制備SEQ ID NO:1的(de)方法，以及其他相關的(de)肽公開于美國專利(li)號(hao)(hao)8,486,885，其全部內容通過引用并入本(ben)文(wen)。

本領域仍然需要(yao)制備(bei)SEQ ID NO.1和相關化合物(wu)的其(qi)他更具成本效(xiao)益且高(gao)效(xiao)的方法。

技術實現要素：

在(zai)一(yi)些實(shi)施方式(shi)中，提供了制(zhi)備分子式(shi)1A化合物

或(huo)(huo)其藥學上可接(jie)受(shou)的鹽、溶(rong)劑化物或(huo)(huo)其水合(he)物的方法。在一些實施方式(shi)中，該(gai)方法包括(kuo)使分(fen)子式(shi)M的化合(he)物脫(tuo)保護

其中

P₁是氮保護基，例如但不限于(yu)Cbz、Fmoc、Boc、Alloc、TFA；

P₂是H或胍保護基，所述胍保護基例如但不限于NO₂、Boc、Cbz、Pbf；

P₃是H或胍保護基，所述胍保護基例如但不限于NO₂、Boc、Cbz、Pbf；

P₅是H、tBu、Bom、TBS或其他常用的(de)用于(yu)醚或酚的(de)保護基；

P₈是H、三(san)苯甲基、tBu、Bom、TBS或其他常用(yong)的用(yong)于咪唑的保護基；

R₉是H或甲基；

R₁₀是H、Me、Et、tBu、Bn、TMS或其(qi)他用于(yu)羧酸的保護基(ji)；

A₁是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br；

A₂是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br；

A₃是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br；并且

A₄是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br。

在一些實施方式中，脫保護包括在乙酸溶液中的氫化。在一些實施方式中，脫保護是通過用鈀/碳催化劑的氫化進行的。在一些實施方式中，分子式1A的化合物是根據本文所述的方法制備的，其中A1、A2、A3、A4是H，并且R₉是甲基。

在(zai)一些實(shi)施方(fang)(fang)式(shi)中(zhong)，方(fang)(fang)法包(bao)括(kuo)制備(bei)分(fen)子(zi)式(shi)M的(de)化合(he)物(wu)(wu)，該方(fang)(fang)法包(bao)括(kuo)使分(fen)子(zi)式(shi)K的(de)化合(he)物(wu)(wu)與(yu)分(fen)子(zi)式(shi)C的(de)化合(he)物(wu)(wu)在(zai)足以產生分(fen)子(zi)式(shi)M的(de)化合(he)物(wu)(wu)的(de)條件下接觸。

在(zai)一些實施方(fang)式(shi)(shi)中，方(fang)法包括制備分(fen)子式(shi)(shi)K的(de)化(hua)(hua)合物，包括使分(fen)子式(shi)(shi)A的(de)化(hua)(hua)合物與(yu)分(fen)子式(shi)(shi)B的(de)化(hua)(hua)合物在(zai)足以產生(sheng)分(fen)子式(shi)(shi)K的(de)化(hua)(hua)合物的(de)條件(jian)下接觸(chu)。

在一些實施方(fang)式(shi)中，方(fang)法包括制備(bei)分(fen)子(zi)式(shi)M的(de)化(hua)(hua)合(he)物(wu)，方(fang)法包括使分(fen)子(zi)式(shi)A的(de)化(hua)(hua)合(he)物(wu)與(yu)分(fen)子(zi)式(shi)F的(de)化(hua)(hua)合(he)物(wu)在足(zu)以產生分(fen)子(zi)式(shi)M的(de)化(hua)(hua)合(he)物(wu)的(de)條件下(xia)接(jie)觸(chu)。

在一些實施方(fang)式(shi)中，方(fang)法包(bao)括制備分(fen)(fen)子式(shi)F的(de)化(hua)(hua)合物，包(bao)括使分(fen)(fen)子式(shi)B的(de)化(hua)(hua)合物和(he)分(fen)(fen)子式(shi)C的(de)化(hua)(hua)合物在足以產生分(fen)(fen)子式(shi)F化(hua)(hua)合物的(de)條件下接觸。

在一些實施方式中(zhong)，制備分子式(1)或SEQ ID NO:1

的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或其水合物的方法，方法包括：使H-His(HCl)-Pro-(D)-Ala-OR₄和R₁-Val-Tyr-Ile-OH在足以產生R₁-Val-Tyr-Ile-His-Pro-(D)-Ala-OR₄(SEQ ID NO:2)的條件下接觸；將R₁-Val-Tyr-Ile-His-Pro-(D)-Ala-OR₄(SEQ ID NO:2)脫保護以產生H-Val-Tyr-Ile-His-Pro-(D)-Ala-OR₄(SEQ ID NO:3)；使H-Val(acid)-Tyr-Ile-His-Pro-(D)-Ala-OR₄(SEQ ID NO:3)和Z-Sar-Arg-OH在足以產生Z-Sar-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-(D)-Ala-OR₄(SEQ ID NO:4)的條件下接觸；以及將Z-Sar-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-(D)-Ala-OR₄(SEQ ID NO:4)脫保(bao)護以產(chan)生

其中Z是芐氧羰基；R₁是氮保護基；且R₄是H、Me、Et、叔丁基(tert-Bu)、Bn、TMS或其他羧酸(suan)保護(hu)基，

在一些(xie)實施(shi)方式中，提供了制備(bei)

或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或其水合物的方法，方法包括：a)使H-His(HCl)-Pro-(D)-Ala-OR₄和Z-Sar-Arg(NO₂)-Val-Tyr-IIe-OH在足以產生Z-Sar-Arg(NO₂)-Val-Tyr-Ile-His-Pro-(D)-Ala-OR₄(SEQ ID NO:5)的條件下接觸；以及b)將Z-Sar-Arg(NO₂)-Val-Tyr-Ile-His-Pro-(D)-Ala-OR₄(SEQ ID NO:5)氫化(hua)以產(chan)生

其中Z是芐氧羰基；且R₄是H、Me、Et、叔丁基(ji)(tert-Bu)、Bn、TMS或其他羧酸保護基(ji)。

在一些實施方式中，提供了制備Sar-Arg-Val-Ww-Zz-His-Pro-(D)-Ala的方法。在一些實施方式中，方法包括：使H-His(HCl)-Pro-(D)-Ala-OR₄與R₁-Val-Ww-Zz-OH在足以產生R₁-Val-Ww-Zz-His-Pro-(D)-Ala-OR₄的條件下接觸；用酸處理R₁-Val-Ww-Zz-His-Pro-(D)-Ala-OR₄以產生H-Val(HCl)-WW-Zz-His-Pro-(D)-Ala-OR₄；使H-Val(HCl)-WW-Zz-His-Pro-(D)-Ala-OR₄和在足以產生Z-Sar-Arg-Val-Ww-Zz-His-Pro-(D)-Ala-OR₄的條件下接觸；以及氫化Z-Sar-Arg-Val-Ww-Zz-His-Pro-(D)-Ala-OR₄以產生Sar-Arg-Val-Ww-Zz-His-Pro-(D)-Ala，其中：Z是芐氧羰基；R₁是氮保護基；R₄是(shi)H、Me、Et、叔丁基、Bn、TMS或(huo)其他羧酸(suan)保(bao)護基，Ww是(shi)L-Tyr、3-羥基-L-Tyr、3-氟(fu)-L-Tyr、2,6-二氟(fu)-L-Tyr、3-硝(xiao)基-L-Tyr、3,5-二硝(xiao)基-L-酪氨(an)酸(suan)、3-氯-L-酪氨(an)酸(suan)、2,6-二甲基-L-酪氨(an)酸(suan)、4-氟(fu)苯基-L-丙(bing)氨(an)酸(suan)、3,5-二溴-L-酪氨(an)酸(suan)或(huo)O-烯(xi)丙(bing)基-L-酪氨(an)酸(suan)；并且Zz是(shi)L-Val或(huo)L-Ile。

在一些實施方式中，提供了根據本文所述的一種或多種方案制備分子式A、B、B₁、C、E、F、G、H、J、K、L和M的化(hua)合(he)物的方法。

在一些(xie)實施方(fang)式(shi)中(zhong)，提(ti)供了制備分子式(shi)1的(de)(de)化合物或(huo)(huo)其藥學上(shang)可(ke)接受(shou)的(de)(de)鹽、溶劑化物或(huo)(huo)其水(shui)合物的(de)(de)方(fang)法，方(fang)法包括(kuo)使分子式(shi)H的(de)(de)化合物脫保護：

其中

P₁是(shi)氮保護(hu)基，例如但不限于Cbz、Fmoc、Boc、Alloc、TFA；

P₂是H或胍保護基，所述胍保護基例如但不限于NO₂、Boc、Cbz、Pbf；

P₃是H或胍保護基，所述胍保護基例如但不限于NO₂、Boc、Cbz、Pbf；

P₅是H、tBu、Bom、TBS或其(qi)他常用的用于(yu)醚(mi)或酚的保護基；

P₈是H、三苯(ben)甲基、tBu、Bom、TBS或其他常用的用于咪唑的保護(hu)基；并且

R₁₀是H、Me、Et、tBu、Bn、TMS或其(qi)他(ta)用于(yu)羧酸(suan)的保(bao)護基。

在(zai)一些實施方(fang)式(shi)中，提供了制備(bei)分子式(shi)(1A)的(de)(de)(de)化合(he)物或其(qi)藥(yao)學上可接受的(de)(de)(de)鹽、溶(rong)劑化物或其(qi)水合(he)物的(de)(de)(de)方(fang)法，方(fang)法包括(kuo)使分子式(shi)M的(de)(de)(de)化合(he)物脫保(bao)護(hu)：

其中

P₁是氮(dan)保護基(ji)，例(li)如但不限于Cbz、Fmoc、Boc、Alloc、TFA；

P₂是H或胍保護基，所述胍保護基例如但不限于NO₂、Boc、Cbz、Pbf；

P₃是H或胍保護基，所述胍保護基例如但不限于NO₂、Boc、Cbz、Pbf；

P₅是H、tBu、Bom、TBS或(huo)其他常用的用于醚或(huo)酚(fen)的保護基；

P₈是H、三苯(ben)甲(jia)基(ji)、tBu、Bom、TBS或其他(ta)常用的用于咪唑的保護基(ji)；

R₉是H或甲基；

R₁₀是H、Me、Et、tBu、Bn、TMS或其他用于羧酸的保護基(ji)；

A₁是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br；

A₂是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br；

A₃是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br；并且

A4是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br。

在一些實施方式中，提供了分(fen)子式A的化合物

其中

P₁是(shi)氮保護基，例如但不限于(yu)Cbz、Fmoc、Boc、Alloc、TFA；

P₂是H或胍保護基，所述胍保護基例如但不限于NO₂、Boc、Cbz、Pbf；

P₃是H或胍保護基，所述胍保護基例如但不限于NO₂、Boc、Cbz、Pbf；并且

R₅是H、Me、Et、叔丁(ding)基、Bn、TMS或類似的羧酸保護基。

在一些實施方式(shi)中，提供了分子式(shi)B的化合(he)物

其中

P₄是H、Cbz、Fmoc、Boc、Alloc、TFA或其他(ta)氮保(bao)護(hu)基；

P₅是tBu、Bom、TBS、烯丙基、Bn或其(qi)他用于醚(mi)或酚的保護基；

R₈是H、Me、Et、tBu、Bn、TMS或其他用于(yu)羧酸(suan)的保護基。

在一些實施方式中，提供了分子式B₁的化合物

其中：

P₄是H、Cbz、Fmoc、Boc、Alloc、TFA或其他(ta)常(chang)用的氮(dan)保護(hu)基；

P₅是H、tBu、Bom、TBS、烯(xi)丙基或其他常用的(de)用于醚或酚(fen)的(de)保(bao)護基；

R₈是H、Me、Et、tBu、Bn、TMS或其(qi)他用于羧酸的保護基；

R₉是H或甲基；

A₁是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br；

A₂是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br；

A₃是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br；并且

A4是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br。

在一些實施方式中，提供(gong)了(le)如下所示的分子式B2的化(hua)合物。

在(zai)一(yi)些實施方式中，提供了分子式C的化合(he)物。

其中

P₆是Cbz、Fmoc、Boc、Alloc、TFA或其他常用的氮保(bao)護基；

P₈是H、三苯甲基(ji)、tBu、Bom、TBS或其他(ta)常用(yong)的(de)用(yong)于咪唑的(de)保護基(ji)；并(bing)且

R₁₀是H、Me、Et、tBu、Bn、TMS或(huo)其他用于羧酸的保護(hu)基。

在一(yi)些實施(shi)方式(shi)中，提供(gong)了(le)分(fen)子式(shi)E的化(hua)合物

其中

P₄是H、Cbz、Fmoc、Boc、Alloc、TFA或其他常用的氮(dan)保護基；

P₅是H、tBu、Bom、TBS、烯丙基(ji)、Bn或(huo)(huo)其他常用的(de)用于醚或(huo)(huo)酚的(de)保護(hu)基(ji)；

P₈是H、三苯(ben)甲基、tBu、Bom、TBS或(huo)其他常(chang)用的用于咪(mi)唑的保(bao)護(hu)基；

R₁₀是H、Me、Et、tBu、Bn、TMS或其他用(yong)于(yu)羧(suo)酸的(de)保護基(ji)。

在一些實(shi)施方式中，提供(gong)了分子式F的(de)化合物

其中

P₄是H、Cbz、Fmoc、Boc、Alloc、TFA或其他常用的氮(dan)保護基；

P₅是H、tBu、Bom、TBS、烯丙基、Bn或(huo)其他常用的用于醚或(huo)酚的保護(hu)基；

P₈是H、三苯(ben)甲基(ji)(ji)、tBu、Bom、TBS或其他常用(yong)的用(yong)于咪唑的保護基(ji)(ji)

R₉是H或甲基；

R₁₀是H、Me、Et、tBu、Bn、TMS或其他用于羧酸(suan)的保(bao)護(hu)基(ji)；

A₁是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br；

A₂是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br；

A₃是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br；并且

A4是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br。

在(zai)一些實(shi)施(shi)方式中，提供了分(fen)子式G的化合物

其中

P₄是(shi)H、Cbz、Fmoc、Boc、Alloc、TFA或(huo)其他常(chang)用的氮保護基；

P₈是H、三苯甲(jia)基、tBu、Bom、TBS或其他常用的(de)用于(yu)咪唑的(de)保護基；

R₉是H或甲基；并且

R₁₀是H、Me、Et、tBu、Bn、TMS或其(qi)他用(yong)于(yu)羧酸的保護基。

在一些(xie)實施方(fang)式(shi)(shi)中(zhong)，提供了分子式(shi)(shi)H的化合物(wu)

其中

P₁是氮保護基，例如但不限于(yu)Cbz、Fmoc、Boc、Alloc、TFA；

P₂是H或胍保護基，所述胍保護基例如但不限于NO₂、Boc、Cbz、Pbf；

P₃是H或胍保護基，所述胍保護基例如但不限于NO₂、Boc、Cbz、Pbf；

P₅是H、tBu、Bom、TBS、烯丙基、Bn或(huo)其他(ta)常用(yong)的用(yong)于醚或(huo)酚的保(bao)護基；

P₈是(shi)H、三(san)苯甲基、tBu、Bom、TBS或其他(ta)常用(yong)的(de)用(yong)于(yu)咪(mi)唑(zuo)的(de)保護基；并且

R₁₀是H、Me、Et、tBu、Bn、TMS或其(qi)他(ta)用于羧酸的(de)保(bao)護(hu)基。

在一些(xie)實施方式中，提供(gong)了分(fen)子(zi)式J的化合物

其中

P₁是氮保護基(ji)，例(li)如(ru)但不限于Cbz、Fmoc、Boc、Alloc、TFA；

P₂是H或胍保護基，所述胍保護基例如但不限于NO₂、Boc、Cbz、Pbf；

P₃是H或胍保護基，所述胍保護基例如但不限于NO₂、Boc、Cbz、Pbf；

P₅是(shi)H、tBu、Bom、TBS、烯丙(bing)基、Bn或(huo)其(qi)他(ta)常用(yong)的(de)用(yong)于(yu)醚或(huo)酚的(de)保(bao)護基；

R₈是H、Me、Et、tBu、Bn、TMS或其他(ta)用于羧酸的保(bao)護基(ji)。

在一些實施方式中，提供了分子式K的(de)化合物

其中

P₁是氮保護基(ji)，例如但(dan)不限于Cbz、Fmoc、Boc、Alloc、TFA；

P₂是H或胍保護基，所述胍保護基例如但不限于NO₂、Boc、Cbz、Pbf；

P₃是H或胍保護基，所述胍保護基例如但不限于NO₂、Boc、Cbz、Pbf；

P₅是H、tBu、Bom、TBS、烯丙基(ji)、Bn或(huo)其(qi)他常用的用于醚或(huo)酚的保護基(ji)；并(bing)且

R₈是(shi)H、Me、Et、tBu、Bn、TMS或其他用于羧酸的(de)保護基；

R₉是H或甲基；

A₁是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br；

A₂是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br；

A₃是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br；并且

A4是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br。

在一些實(shi)施方式中，提(ti)供了分子式L的(de)化合物

其中

P₁是氮保(bao)護基，例如但不限于Cbz、Fmoc、Boc、Alloc、TFA；

P₂是H或胍保護基，所述胍保護基例如但不限于NO₂、Boc、Cbz、Pbf；

P₃是H或胍保護基，所述胍保護基例如但不限于NO₂、Boc、Cbz、Pbf；

R₈是H、Me、Et、tBu、Bn、TMS或其他用于(yu)羧酸的保護(hu)基；并(bing)且

R₉是H或甲基。

在(zai)一些實(shi)施方式(shi)中，提供(gong)了分子式(shi)M的化合物

其中

P₁是氮保護基，例(li)如但不限于Cbz、Fmoc、Boc、Alloc、TFA；

P₂是H或胍保護基，所述胍保護基例如但不限于NO₂、Boc、Cbz、Pbf；

P₃是H或胍保護基，所述胍保護基例如但不限于NO₂、Boc、Cbz、Pbf；

P₅是H、tBu、Bom、TBS、烯丙基、Bn或(huo)其他常用(yong)(yong)的用(yong)(yong)于(yu)醚或(huo)酚的保護(hu)基；

P₈是H、三(san)苯(ben)甲基(ji)、tBu、Bom、TBS或其他常用的(de)用于咪唑的(de)保護基(ji)；

R₉是H或甲基；

R₁₀是(shi)H、Me、Et、tBu、Bn、TMS或其他用于羧(suo)酸的保(bao)護基(ji)；

A₁是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br；

A₂是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br；

A₃是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br；并且

A4是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br。

在(zai)一(yi)些實施方式(shi)(shi)中(zhong)，提供了分(fen)(fen)子(zi)(zi)式(shi)(shi)2、分(fen)(fen)子(zi)(zi)式(shi)(shi)3、分(fen)(fen)子(zi)(zi)式(shi)(shi)4、分(fen)(fen)子(zi)(zi)式(shi)(shi)5、分(fen)(fen)子(zi)(zi)式(shi)(shi)6、分(fen)(fen)子(zi)(zi)式(shi)(shi)7、分(fen)(fen)子(zi)(zi)式(shi)(shi)8、分(fen)(fen)子(zi)(zi)式(shi)(shi)9和分(fen)(fen)子(zi)(zi)式(shi)(shi)10的化合(he)物：

在(zai)一(yi)些實(shi)施方(fang)式中(zhong)，提(ti)供了本文(wen)所述(shu)的任何化合(he)物。在(zai)一(yi)些實(shi)施方(fang)式中(zhong)，該(gai)化合(he)物不(bu)是分子式1或(huo)分子式1A的化合(he)物。

在一些(xie)實施(shi)方式(shi)(shi)中，提(ti)供了包含本文(wen)所述化(hua)合(he)物的溶液。在一些(xie)實施(shi)方式(shi)(shi)中，該溶液不包含分子(zi)式(shi)(shi)1或分子(zi)式(shi)(shi)1A的化(hua)合(he)物。

在一些(xie)實(shi)施方式中(zhong)(zhong)，提(ti)供了(le)本(ben)文(wen)所述化合(he)物(wu)(wu)的(de)(de)活化的(de)(de)化合(he)物(wu)(wu)。在一些(xie)實(shi)施方式中(zhong)(zhong)，該活化的(de)(de)化合(he)物(wu)(wu)不是分子式1或1A的(de)(de)化合(he)物(wu)(wu)。在一些(xie)實(shi)施方式中(zhong)(zhong)，提(ti)供了(le)包含(han)該活化的(de)(de)化合(he)物(wu)(wu)的(de)(de)溶液。

具體實施方式

除非另有(you)定(ding)義(yi)，否則本(ben)文(wen)(wen)使(shi)用的(de)(de)(de)所(suo)有(you)技術和科學術語具(ju)有(you)與本(ben)領域普通技術人員通常理解的(de)(de)(de)相同(tong)的(de)(de)(de)含義(yi)。雖然類似或等同(tong)于本(ben)文(wen)(wen)所(suo)述的(de)(de)(de)那(nei)些方法和材(cai)料可以(yi)用于實踐或測試，但是本(ben)文(wen)(wen)描(miao)述了合適(shi)的(de)(de)(de)方法和材(cai)料。本(ben)文(wen)(wen)提及的(de)(de)(de)所(suo)有(you)出版物、專利申(shen)請、專利和其他(ta)參考文(wen)(wen)獻的(de)(de)(de)全部內容通過(guo)引用并入(ru)。在沖突(tu)的(de)(de)(de)情(qing)況下，以(yi)本(ben)說(shuo)(shuo)明(ming)書(包括定(ding)義(yi))為(wei)準(zhun)。此外，材(cai)料、方法和實施例僅僅是說(shuo)(shuo)明(ming)性(xing)的(de)(de)(de)，而不意為(wei)限(xian)制性(xing)的(de)(de)(de)。根據本(ben)詳細說(shuo)(shuo)明(ming)書和權利要求(qiu)書，本(ben)文(wen)(wen)公開(kai)的(de)(de)(de)實施方式的(de)(de)(de)其他(ta)特(te)征和優點將變得明(ming)顯。

術語“鹽(yan)(yan)(yan)”或“鹽(yan)(yan)(yan)(復數)”可(ke)指(zhi)任何酸(suan)(suan)加(jia)(jia)成鹽(yan)(yan)(yan)，包(bao)括(kuo)游離酸(suan)(suan)的加(jia)(jia)成鹽(yan)(yan)(yan)或游離堿的加(jia)(jia)成鹽(yan)(yan)(yan)。所(suo)有這些鹽(yan)(yan)(yan)(或其他類似的鹽(yan)(yan)(yan))可(ke)以通過(guo)常規方(fang)法制(zhi)備。所(suo)有這些鹽(yan)(yan)(yan)都是(shi)(shi)可(ke)接受(shou)的，只要它們(men)是(shi)(shi)無毒的并(bing)且基本上(shang)不干擾所(suo)需的藥理活性(xing)。

術(shu)語“藥學(xue)上(shang)可(ke)接(jie)受(shou)(shou)(shou)(shou)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)”或(huo)(huo)“治療上(shang)可(ke)接(jie)受(shou)(shou)(shou)(shou)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)”是(shi)(shi)指生理上(shang)可(ke)耐(nai)受(shou)(shou)(shou)(shou)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)分子實體和(he)組(zu)合(he)物(wu)，并且優(you)選地(di)當(dang)給藥至人類時，通常不產生過敏或(huo)(huo)類似的(de)(de)(de)(de)(de)(de)不良反應，例(li)如胃部不適、眩暈等(deng)等(deng)。優(you)選地(di)，如本文所使用(yong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)，術(shu)語“藥學(xue)上(shang)可(ke)接(jie)受(shou)(shou)(shou)(shou)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)”是(shi)(shi)指由聯邦或(huo)(huo)州政府的(de)(de)(de)(de)(de)(de)管理機構批準的(de)(de)(de)(de)(de)(de)或(huo)(huo)在(zai)美國藥典(dian)(dian)或(huo)(huo)其他公(gong)認的(de)(de)(de)(de)(de)(de)藥典(dian)(dian)中(zhong)列出的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(例(li)如，Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro edit.1985)(《Remington藥物(wu)科學(xue)》，Mack出版公(gong)司(A.R.Gennaro編(bian)輯，1985)))用(yong)于(yu)動物(wu)、更特別是(shi)(shi)用(yong)于(yu)人類。

術語“約”或(huo)“大約”表示加或(huo)減5％。

如本文(wen)和(he)所附權(quan)利要求中所使(shi)用的，單數(shu)形式“一(yi)(a)”、“一(yi)(an)”和(he)“該/所述(shu)”包(bao)括復數(shu)指(zhi)代，除非(fei)上下文(wen)另有明確(que)指(zhi)示。

術語“CBz-Sar”是(shi)指被芐氧羰(tang)基(ji)保(bao)護的肌氨(an)酸殘(can)基(ji)。CBz-Sar也可以表示(shi)為“Z-Sar”。

術語“CBz”或(huo)“Cbz”是指芐(xia)(xia)氧(yang)羰(tang)基(ji)。芐(xia)(xia)氧(yang)羰(tang)基(ji)在化合物的分(fen)子式中也可以被稱為或(huo)顯(xian)示為“OBn”。

由于(yu)肽(tai)在(zai)生(sheng)物過(guo)程中的(de)巨大重要性，需要合成(cheng)的(de)肽(tai)用于(yu)各(ge)種各(ge)樣的(de)應用中。固(gu)相(xiang)肽(tai)合成(cheng)方法(fa)的(de)發展(zhan)已經(jing)提高了肽(tai)類(lei)化(hua)(hua)合物的(de)可得性。然而，經(jing)典的(de)液相(xiang)方法(fa)仍然保(bao)留其有用性，尤其是當大規(gui)模(mo)進行時。目前(qian)通過(guo)溶液中的(de)化(hua)(hua)學(xue)合成(cheng)產生(sheng)的(de)一些批準的(de)肽(tai)類(lei)藥物包括催產素、去氨(an)加壓(ya)素、亮丙瑞(rui)林、戈舍瑞(rui)林和奧曲肽(tai)。

本(ben)文公開的實施(shi)方式提供了(le)SEQ ID NO:1和(he)(he)其他相(xiang)關化合(he)(he)物的液(ye)相(xiang)合(he)(he)成。八肽(tai)序列(lie)可(ke)以(yi)根據若干種途徑制備(bei)。除了(le)新穎和(he)(he)非顯(xian)而易(yi)見的策(ce)略方法，例如(ru)(ru)使(shi)用O,N-雙/三-TMS-氨(an)基(ji)酸(suan)(suan)和(he)(he)諸如(ru)(ru)五氟苯基(ji)酯的活化劑，該合(he)(he)成具(ju)有僅(jin)使(shi)用精氨(an)酸(suan)(suan)、酪氨(an)酸(suan)(suan)和(he)(he)組(zu)氨(an)酸(suan)(suan)中(zhong)側鏈(lian)官(guan)能(neng)團的最小正交保護以(yi)實現(xian)最大的原子經濟(ji)性(xing)和(he)(he)步驟經濟(ji)性(xing)的優點，這(zhe)還導(dao)致在(zai)一些(xie)實施(shi)方式中(zhong)，在(zai)制備(bei)諸如(ru)(ru)SEQ ID NO:1的化合(he)(he)物時(shi)，沒有(不(bu)用)色譜柱層析。

也可以(yi)(yi)(yi)稱為分(fen)子式1的SEQ ID NO:1可以(yi)(yi)(yi)由(you)以(yi)(yi)(yi)下(xia)分(fen)子式表(biao)示：NH2-Sar–Arg–Val–Tyr–Ile–His–Pro–(D)Ala-OH。SEQ ID NO:1也可以(yi)(yi)(yi)由(you)以(yi)(yi)(yi)下(xia)分(fen)子式表(biao)示：

如(ru)本文所使用的，術語“包(bao)括(kuo)(kuo)(comprise)”，“具有”和(he)“包(bao)括(kuo)(kuo)(include)”及其動詞的變(bian)化(hua)形式表(biao)示“包(bao)括(kuo)(kuo)但(dan)不(bu)限于(yu)”。盡管各(ge)(ge)種(zhong)(zhong)組(zu)(zu)合物(wu)、方法和(he)裝置(zhi)是按照“包(bao)括(kuo)(kuo)”各(ge)(ge)種(zhong)(zhong)組(zu)(zu)分(fen)或(huo)(huo)步(bu)驟(解(jie)釋為表(biao)示“包(bao)括(kuo)(kuo)但(dan)不(bu)限于(yu)”)被描述，但(dan)組(zu)(zu)合物(wu)、方法和(he)裝置(zhi)也可以“基本上由各(ge)(ge)種(zhong)(zhong)組(zu)(zu)分(fen)和(he)步(bu)驟組(zu)(zu)成(cheng)”或(huo)(huo)“由各(ge)(ge)種(zhong)(zhong)組(zu)(zu)分(fen)和(he)步(bu)驟組(zu)(zu)成(cheng)”。

本文(wen)所述的(de)方(fang)法(fa)提(ti)供了(le)SEQ ID NO:1(分子式1)的(de)制(zhi)備和/或分子式1A的(de)制(zhi)備。化合物(wu)可以根據本文(wen)所述的(de)方(fang)案(an)和方(fang)法(fa)制(zhi)備，包括但不限(xian)于(yu)實施例中(zhong)(zhong)描述的(de)方(fang)案(an)。另外，本文(wen)所述的(de)方(fang)法(fa)提(ti)供了(le)制(zhi)備中(zhong)(zhong)間(jian)體的(de)方(fang)法(fa)。

在一(yi)些(xie)實施方式(shi)中(zhong)，還提(ti)供了制備(bei)中(zhong)間(jian)體的(de)方法。在一(yi)些(xie)實施方式(shi)中(zhong)，方法包括使(shi)與在足以產生(sheng)分子式(shi)的(de)化合物的(de)條件下接觸，其中(zhong)

P₁是氮(dan)保(bao)護基，例(li)如但(dan)不限于Cbz、Fmoc、Boc、Alloc、TFA；

P₂是H或胍保護基，所述胍保護基例如但不限于NO₂、Boc、Cbz、Pbf；

P₃是H或胍保護基，所述胍保護基例如但不限于NO₂、Boc、Cbz、Pbf；

R₅是H、Me、Et、叔丁基(tert-Bu)、Bn、TMS或類似的(de)羧酸保(bao)護(hu)基。

還提供了制備(bei)分(fen)子式B的(de)化合物的(de)方(fang)法：

其中

P₄是H、Cbz、Fmoc、Boc、Alloc、TFA或其(qi)他氮保護(hu)基；

P₅是tBu、Bom、TBS、烯丙基、Bn或(huo)(huo)其他用于醚(mi)或(huo)(huo)酚的保(bao)護基；

R₈是(shi)H、Me、Et、tBu、Bn、TMS或其他(ta)用于羧酸的保護基。

在(zai)一些實施(shi)方(fang)式(shi)中，分(fen)子式(shi)B的(de)化合物根據(ju)以下方(fang)案制備(bei)：

其中：

P₄是H、Cbz、Fmoc、Boc、Alloc、TFA或其他(ta)氮保護(hu)基；

P₅是(shi)tBu、Bom、TMS、TBS、烯丙基(ji)、Bn或(huo)(huo)其他(ta)用于(yu)醚或(huo)(huo)酚的保護基(ji)；

R₇是H、Me、Et、tBu、Bn、TMS或其他用于羧(suo)酸的保護(hu)基；并且

R₈是H、Me、Et、tBu、Bn、TMS或(huo)其他用(yong)于羧酸的(de)保護基(ji)。活化(hua)劑的(de)示例包(bao)括但不限于三(san)(san)氟乙(yi)酸五(wu)氟苯(ben)(ben)酯(zhi)、五(wu)氟苯(ben)(ben)基(ji)酯(zhi)、碳化(hua)二亞胺試劑、氯甲(jia)酸酯(zhi)或(huo)N-酰基(ji)苯(ben)(ben)并三(san)(san)唑。本(ben)(ben)領域技術人員可以基(ji)于本(ben)(ben)公開內(nei)容(rong)選(xuan)擇(ze)合適的(de)活化(hua)劑。

可以根據所示(shi)用于(yu)分子式B的類(lei)似方案制(zhi)備的化(hua)合(he)物的其(qi)他示(shi)例包(bao)括但不限于(yu)下述分子式的化(hua)合(he)物：

其中：

P₄是(shi)H、Cbz、Fmoc、Boc、Alloc、TFA或其他常用的氮保護(hu)基；

P₅是H、tBu、Bom、TBS、烯丙(bing)基(ji)或(huo)其他常用(yong)的(de)用(yong)于(yu)醚(mi)或(huo)酚的(de)保護基(ji)；

R₈是H、Me、Et、tBu、Bn、TMS或其他用于羧酸的保護基；

R₉是H或甲基；

A₁是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br；

A₂是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br；

A₃是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br；并且

A4是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br。

可以通過修改上(shang)述(shu)方案制(zhi)備的(de)(de)分(fen)子式(shi)B的(de)(de)化合物(wu)的(de)(de)其(qi)他非限(xian)(xian)制(zhi)性(xing)示(shi)例包括(kuo)但(dan)不限(xian)(xian)于下(xia)述(shu)分(fen)子式(shi)的(de)(de)化合物(wu)：

其中：

P₄是H、Cbz、Fmoc、Boc、Alloc、TFA或(huo)其他常用(yong)的氮保護(hu)基(ji)；

R₈是H、Me、Et、tBu、Bn、TMS；并(bing)且

R₉是H或甲基。

在(zai)一些實施方式(shi)中(zhong)，提供了制備(bei)分子式(shi)C的(de)化合(he)物(wu)的(de)方法：

其中：

P₆是Cbz、Fmoc、Boc、Alloc、TFA或其他(ta)常用的氮(dan)保護基；

P₈是(shi)H、三苯甲基、tBu、Bom、TBS或其他常用的(de)用于咪唑的(de)保護基；并且

R₁₀是H、Me、Et、tBu、Bn、TMS或其他用于羧(suo)酸的(de)保護基。

在一些(xie)實施方(fang)式中(zhong)，根據以下(xia)(xia)方(fang)案(an)制備了(le)分(fen)子(zi)式C的化合物，該方(fang)案(an)包括一個或多個以下(xia)(xia)所示的步(bu)驟：

其中：

P₇是Cbz、Fmoc、Boc、Alloc、TFA或其(qi)他常用的氮保護基；

P₆是Cbz、Fmoc、Boc、Alloc、TFA或其他(ta)常用的氮保護基；

P₈是(shi)H、三苯甲基(ji)、tBu、Bom、TBS或其他常用的用于咪唑(zuo)的保護基(ji)；并且

R₁₀是H、Me、Et、tBu、Bn、TMS或(huo)其(qi)他用(yong)于羧酸(suan)(suan)的(de)(de)保護(hu)基。分子(zi)式(shi)(shi)C的(de)(de)化合物(wu)也(ye)可以(yi)用(yong)酸(suan)(suan)(例(li)如HCl)處(chu)理以(yi)形成與(yu)酸(suan)(suan)絡合的(de)(de)分子(zi)式(shi)(shi)C的(de)(de)化合物(wu)。這種化合物(wu)的(de)(de)示例(li)包括但不限于如方(fang)案1、2和(he)3中所(suo)示的(de)(de)分子(zi)式(shi)(shi)7的(de)(de)化合物(wu)。

在一(yi)些實施方式(shi)中，提供了制備分子式(shi)E的化合物的方法(fa)：

其中

P₄是H、Cbz、Fmoc、Boc、Alloc、TFA或其他(ta)常用的氮保護(hu)基；

P₅是(shi)H、tBu、Bom、TBS、烯丙基(ji)、Bn或其他常用的(de)用于醚(mi)或酚的(de)保護(hu)基(ji)；

P₈是H、三苯(ben)甲基(ji)、tBu、Bom、TBS或其他常用的(de)(de)用于咪唑的(de)(de)保護基(ji)；

R₁₀是H、Me、Et、tBu、Bn、TMS或其他用于羧(suo)酸的保護基，

其中(zhong)該方法包括使(shi)具有分(fen)(fen)子式(shi)B的化合(he)(he)(he)物(wu)(wu)的化合(he)(he)(he)物(wu)(wu)與具有分(fen)(fen)子式(shi)C的化合(he)(he)(he)物(wu)(wu)的化合(he)(he)(he)物(wu)(wu)在足以產生(sheng)分(fen)(fen)子式(shi)E的化合(he)(he)(he)物(wu)(wu)的條件下(xia)接(jie)觸。在一些實(shi)施方式(shi)中(zhong)，根據以下(xia)方案產生(sheng)分(fen)(fen)子式(shi)E的化合(he)(he)(he)物(wu)(wu)：

在(zai)本(ben)(ben)文(wen)和實施例中描述了(le)制備分子式E的(de)(de)化(hua)(hua)合物的(de)(de)條件。例如(ru)，分子式B的(de)(de)化(hua)(hua)合物可以(yi)使(shi)用三氟(fu)乙酸五(wu)氟(fu)苯(ben)(ben)酯(zhi)、碳二(er)亞胺試劑或N-酰基苯(ben)(ben)并(bing)(bing)三唑活化(hua)(hua)。五(wu)氟(fu)苯(ben)(ben)基酯(zhi)可以(yi)使(shi)用三氟(fu)乙酸五(wu)氟(fu)苯(ben)(ben)酯(zhi)而形成。本(ben)(ben)領域技術(shu)人(ren)員可以(yi)根據本(ben)(ben)公開內(nei)容并(bing)(bing)參考本(ben)(ben)文(wen)包含的(de)(de)具體實施例選擇適合的(de)(de)活化(hua)(hua)劑用于(yu)合適的(de)(de)方案和產(chan)生的(de)(de)化(hua)(hua)合物。

在一些實施方式(shi)中(zhong)，提供了制備分子(zi)式(shi)F的化合物的方法(fa)

其中：

P₄是H、Cbz、Fmoc、Boc、Alloc、TFA或(huo)其(qi)他常用的氮保護基；

P₅是(shi)H、tBu、Bom、TBS、烯丙基(ji)、Bn或其他(ta)常用的(de)用于(yu)醚或酚的(de)保護基(ji)；

P₈是H、三苯(ben)甲基(ji)、tBu、Bom、TBS或其他常(chang)用的用于咪唑的保護基(ji)；

R₉是H或甲基；

R₁₀是H、Me、Et、tBu、Bn、TMS或其他用于羧(suo)酸的保護基(ji)；

A₁是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br；

A₂是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br；

A₃是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br；并且

A₄是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br，

其中該方法包括使分子式B₁的(de)(de)化(hua)合物(wu)(wu)(wu)與分子式(shi)(shi)(shi)C的(de)(de)化(hua)合物(wu)(wu)(wu)在(zai)足(zu)以產生(sheng)(sheng)分子式(shi)(shi)(shi)F的(de)(de)化(hua)合物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)條件下接觸。在(zai)一些(xie)實施方式(shi)(shi)(shi)中，根(gen)據以下方案產生(sheng)(sheng)分子式(shi)(shi)(shi)F的(de)(de)化(hua)合物(wu)(wu)(wu)：

其中變量是如本文(wen)(wen)對特(te)定(ding)化(hua)合(he)(he)物所(suo)定(ding)義的。在本文(wen)(wen)中描述(shu)了(le)并(bing)且例如在實(shi)施例中描述(shu)了(le)制備分子式F的化(hua)合(he)(he)物的條件。本領域(yu)技術人(ren)員可以根(gen)據(ju)本公開內容并(bing)參考本文(wen)(wen)包含的具體實(shi)施例選(xuan)擇適(shi)合(he)(he)的活化(hua)劑用于合(he)(he)適(shi)的方(fang)案和產生(sheng)的化(hua)合(he)(he)物。

在一些實施(shi)方式(shi)中，提(ti)供制備(bei)分(fen)子式(shi)G化(hua)合物的方法

其中

P₄是(shi)H、Cbz、Fmoc、Boc、Alloc、TFA或其他常用的氮保護(hu)基(ji)；

P₈是H、三苯(ben)甲基(ji)、tBu、Bom、TBS或(huo)其(qi)他常用的用于咪唑的保護基(ji)；

R₉是H或甲基；并且

R₁₀是H、Me、Et、tBu、Bn、TMS或其(qi)他用于羧(suo)酸(suan)的保護基(ji)，

其中該方法包括使分子式B₂的化合物(wu)(wu)與分(fen)子式(shi)C的化合物(wu)(wu)在(zai)足以產生分(fen)子式(shi)G的化合物(wu)(wu)的條件(jian)下接觸來制(zhi)備化合物(wu)(wu)。在(zai)一些實施方(fang)式(shi)中(zhong)，根據以下方(fang)案(an)產生分(fen)子式(shi)F的化合物(wu)(wu)：

其中(zhong)變量是如本文對(dui)特定(ding)化(hua)合(he)(he)(he)物所定(ding)義(yi)的(de)(de)。在(zai)本文中(zhong)描述(shu)了(le)并且例如在(zai)實施例中(zhong)描述(shu)了(le)制備(bei)分子式G的(de)(de)化(hua)合(he)(he)(he)物的(de)(de)條件。本領域技術人員可(ke)以根(gen)據(ju)本公(gong)開內容并參考本文包含的(de)(de)具體實施例選擇適(shi)合(he)(he)(he)的(de)(de)活化(hua)劑(ji)用于(yu)合(he)(he)(he)適(shi)的(de)(de)方(fang)案(an)和產生的(de)(de)化(hua)合(he)(he)(he)物。

在(zai)一(yi)些實施方(fang)式(shi)中，提供了制備分子式(shi)H化(hua)合物(wu)的(de)方(fang)法

其中

P₁是氮(dan)保護基，例如(ru)但(dan)不限于(yu)Cbz、Fmoc、Boc、Alloc、TFA；

P₂是H或胍保護基，例如但不限于NO₂、Boc、Cbz、Pbf；

P₃是H或胍保護基，例如但不限于NO₂、Boc、Cbz、Pbf；

P₅是(shi)H、tBu、Bom、TBS、烯丙基、Bn或(huo)其他常用的(de)用于(yu)醚或(huo)酚的(de)保護基；

P₈是H、三苯甲(jia)基、tBu、Bom、TBS或其他常用(yong)的(de)用(yong)于咪唑的(de)保護基；并且

R₁₀是(shi)H、Me、Et、tBu、Bn、TMS或(huo)其(qi)他(ta)用于羧酸的保護(hu)基(ji)。

在(zai)一些實施方(fang)式(shi)中，方(fang)法包括使(shi)分子式(shi)E的化(hua)合(he)(he)(he)物與分子式(shi)A的化(hua)合(he)(he)(he)物在(zai)足以(yi)產(chan)生(sheng)分子式(shi)H的化(hua)合(he)(he)(he)物的條件下接觸。在(zai)一些實施方(fang)式(shi)中，根據(ju)以(yi)下方(fang)案產(chan)生(sheng)分子式(shi)H的化(hua)合(he)(he)(he)物：

其中(zhong)變量是如本文(wen)(wen)對特(te)定(ding)化(hua)合物(wu)(wu)(wu)所定(ding)義的(de)(de)。在(zai)本文(wen)(wen)中(zhong)描述了并且例(li)如在(zai)實施例(li)中(zhong)描述了制備分(fen)子式(shi)(shi)(shi)H的(de)(de)化(hua)合物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)條件。本領域技術人(ren)員(yuan)可(ke)以(yi)根據本公開內容并參考本文(wen)(wen)包含的(de)(de)具體(ti)實施例(li)選擇適合的(de)(de)活化(hua)劑用(yong)于合適的(de)(de)方(fang)案和制備的(de)(de)化(hua)合物(wu)(wu)(wu)。在(zai)一些實施方(fang)式(shi)(shi)(shi)中(zhong)，分(fen)子式(shi)(shi)(shi)H的(de)(de)化(hua)合物(wu)(wu)(wu)被脫保護(hu)(例(li)如氫(qing)化(hua))以(yi)產生分(fen)子式(shi)(shi)(shi)1的(de)(de)化(hua)合物(wu)(wu)(wu)。氫(qing)化(hua)可(ke)以(yi)例(li)如在(zai)如本文(wen)(wen)公開的(de)(de)一些實施方(fang)式(shi)(shi)(shi)中(zhong)所示(shi)的(de)(de)乙酸(AcOH)溶(rong)液(ye)中(zhong)進行。

在一些實施方式(shi)中，提供了制備分子式(shi)J的(de)化合物的(de)方法

其中：

P₁是氮保護基，例如但(dan)不限于(yu)Cbz、Fmoc、Boc、Alloc、TFA；

P₂是H或胍保護基，所述胍保護基例如但不限于NO₂、Boc、Cbz、Pbf；

P₃是H或胍保護基，所述胍保護基例如但不限于NO₂、Boc、Cbz、Pbf；

P₅是H、tBu、Bom、TBS、烯丙基、Bn或其他(ta)常用的(de)用于(yu)醚或酚的(de)保(bao)護(hu)基；并且

R₈是H、Me、Et、tBu、Bn、TMS或其他用于羧酸的保護基。

在(zai)一(yi)(yi)些(xie)實(shi)施方(fang)式(shi)中(zhong)，通過使分(fen)子(zi)式(shi)A的(de)(de)(de)化(hua)(hua)合物(wu)與分(fen)子(zi)式(shi)B的(de)(de)(de)化(hua)(hua)合物(wu)在(zai)足以產(chan)生分(fen)子(zi)式(shi)J化(hua)(hua)合物(wu)的(de)(de)(de)條件下接觸來制備(bei)(bei)分(fen)子(zi)式(shi)J的(de)(de)(de)化(hua)(hua)合物(wu)。在(zai)一(yi)(yi)些(xie)實(shi)施方(fang)式(shi)中(zhong)，分(fen)子(zi)式(shi)J的(de)(de)(de)化(hua)(hua)合物(wu)根(gen)據以下方(fang)案制備(bei)(bei)：

其中變量如本(ben)(ben)文對特定(ding)化合(he)物所定(ding)義的(de)(de)(de)。在本(ben)(ben)文中描述了并且(qie)例(li)如在實施例(li)中描述了制備分子式J的(de)(de)(de)化合(he)物的(de)(de)(de)條件。本(ben)(ben)領域技術人(ren)員可以根據(ju)本(ben)(ben)公開(kai)內容(rong)并參(can)考本(ben)(ben)文包含(han)的(de)(de)(de)具體實施例(li)選擇適(shi)合(he)的(de)(de)(de)活化劑用于合(he)適(shi)的(de)(de)(de)方案(an)和(he)產生的(de)(de)(de)化合(he)物。

在一些(xie)實施方(fang)式中，制(zhi)備(bei)分(fen)子式H的化(hua)合物(wu)的方(fang)法(fa)包括使分(fen)子式C化(hua)合物(wu)與分(fen)子式J化(hua)合物(wu)在足以(yi)產生(sheng)分(fen)子式H化(hua)合物(wu)的條件下接觸。在一些(xie)實施方(fang)式中，分(fen)子式H的化(hua)合物(wu)根據(ju)以(yi)下方(fang)案產生(sheng)：

其中變量是如(ru)(ru)本(ben)文(wen)對特定化(hua)(hua)合物(wu)所(suo)定義的(de)(de)。在本(ben)文(wen)中描(miao)述了(le)并且例(li)如(ru)(ru)在實施(shi)(shi)例(li)中描(miao)述了(le)制備(bei)分(fen)子(zi)式(shi)H化(hua)(hua)合物(wu)的(de)(de)條件。本(ben)領域技術人員(yuan)可以(yi)根據本(ben)公開(kai)(kai)內容并參考(kao)本(ben)文(wen)包含的(de)(de)具體實施(shi)(shi)例(li)選擇(ze)適合的(de)(de)活化(hua)(hua)劑用于合適的(de)(de)方案和(he)制備(bei)的(de)(de)化(hua)(hua)合物(wu)。在一(yi)些(xie)實施(shi)(shi)方式(shi)中，分(fen)子(zi)式(shi)H的(de)(de)化(hua)(hua)合物(wu)被脫保護(例(li)如(ru)(ru)氫化(hua)(hua))以(yi)產生(sheng)分(fen)子(zi)式(shi)1的(de)(de)化(hua)(hua)合物(wu)。氫化(hua)(hua)可以(yi)例(li)如(ru)(ru)在如(ru)(ru)本(ben)文(wen)公開(kai)(kai)的(de)(de)一(yi)些(xie)實施(shi)(shi)方式(shi)中所(suo)示的(de)(de)乙(yi)酸(AcOH)溶液中進行。

在一些實施方式(shi)中(zhong)，提(ti)供了制備(bei)分子式(shi)K的(de)化合物的(de)方法

其中

P₁是氮保護基，例如但不(bu)限于Cbz、Fmoc、Boc、Alloc、TFA；

P₂是H或胍保護基，所述胍保護基例如但不限于NO₂、Boc、Cbz、Pbf；

P₃是H或胍保護基，所述胍保護基例如但不限于NO₂、Boc、Cbz、Pbf；

P₅是H、tBu、Bom、TBS、烯丙基、Bn或(huo)其他常用的用于醚或(huo)酚的保護基；并且

R₈是H、Me、Et、tBu、Bn、TMS或其(qi)他用(yong)于羧(suo)酸的(de)保護基(ji)；

R₉是H或甲基；

A₁是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br；

A₂是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br；

A₃是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br；并且

A₄是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br。

在一些實施方式中，通過使分子式A的化合物與分子式B₁的(de)化合(he)物在足(zu)以產生(sheng)分(fen)子(zi)式(shi)(shi)K的(de)化合(he)物的(de)條件下接觸來(lai)制備(bei)分(fen)子(zi)式(shi)(shi)K的(de)化合(he)物。在一些(xie)實施方(fang)式(shi)(shi)中，分(fen)子(zi)式(shi)(shi)K的(de)化合(he)物根據以下方(fang)案(an)產生(sheng)：

其中(zhong)變量是如本(ben)文(wen)對特定化合物(wu)(wu)所定義的(de)(de)。在(zai)本(ben)文(wen)中(zhong)描(miao)述(shu)了并且例如在(zai)實(shi)施(shi)例中(zhong)描(miao)述(shu)了制備分子(zi)式K化合物(wu)(wu)的(de)(de)條(tiao)件。本(ben)領域技術人員可以(yi)根據本(ben)公開內容(rong)并參考本(ben)文(wen)包含的(de)(de)具體實(shi)施(shi)例選擇適(shi)合的(de)(de)活(huo)化劑用于(yu)合適(shi)的(de)(de)方案和產生的(de)(de)化合物(wu)(wu)。

在一些實施方式中，提供了制備分(fen)子式L化合物的(de)方法

其中

P₁是氮保護基，例如但不(bu)限于Cbz、Fmoc、Boc、Alloc、TFA；

P₂是H或胍保護基，所述胍保護基例如但不限于NO₂、Boc、Cbz、Pbf；

P₃是H或胍保護基，所述胍保護基例如但不限于NO₂、Boc、Cbz、Pbf；

R₈是H、Me、Et、tBu、Bn、TMS或其他用(yong)于羧酸的保護基；并且

R₉是H或甲基。

在一些實施方式中，通過使分子式A的化合物與分子式B₂的(de)化(hua)合(he)物(wu)(wu)在足以(yi)產(chan)(chan)生(sheng)分(fen)(fen)(fen)子式L的(de)化(hua)合(he)物(wu)(wu)的(de)條件下(xia)接(jie)觸來制備分(fen)(fen)(fen)子式L的(de)化(hua)合(he)物(wu)(wu)。在一些實施(shi)方(fang)式中，分(fen)(fen)(fen)子式L的(de)化(hua)合(he)物(wu)(wu)根據以(yi)下(xia)方(fang)案產(chan)(chan)生(sheng)：

其中變量是如本(ben)(ben)文(wen)對特定化(hua)合(he)物所定義(yi)的。在本(ben)(ben)文(wen)中描述了并且例如在實(shi)施例中描述了制備分子式L的化(hua)合(he)物的條件。本(ben)(ben)領域技術人員可以根據本(ben)(ben)公(gong)開(kai)內(nei)容并參考本(ben)(ben)文(wen)包含的具(ju)體實(shi)施例選擇(ze)適合(he)的活化(hua)劑用于合(he)適的方案和產生的化(hua)合(he)物。

在一些實施方(fang)式中，提供了制備分子式M的化合物的方(fang)法

其中

P₁是氮保護基，例(li)如但不限(xian)于(yu)Cbz、Fmoc、Boc、Alloc、TFA；

P₂是H或胍保護基，所述胍保護基例如但不限于NO₂、Boc、Cbz、Pbf；

P₃是H或胍保護基，所述胍保護基例如但不限于NO₂、Boc、Cbz、Pbf；

P₅是(shi)H、tBu、Bom、TBS、烯丙基、Bn或其(qi)他常用的用于醚或酚的保護基；

P₈是H、三(san)苯甲基、tBu、Bom、TBS或其他常(chang)用的用于咪唑的保護基；

R₉是H或甲基；

R₁₀是H、Me、Et、tBu、Bn、TMS或其(qi)他(ta)用于羧(suo)酸(suan)的(de)保護(hu)基；

A₁是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br；

A₂是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br；

A₃是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br；并且

A4是H、OH、F、NO₂、Cl、CH₃或Br；

其中方(fang)法包(bao)括使(shi)分(fen)(fen)(fen)子式(shi)(shi)K的(de)(de)(de)(de)化(hua)合(he)物與分(fen)(fen)(fen)子式(shi)(shi)C的(de)(de)(de)(de)化(hua)合(he)物在(zai)足以(yi)(yi)產(chan)生(sheng)分(fen)(fen)(fen)子式(shi)(shi)M的(de)(de)(de)(de)化(hua)合(he)物的(de)(de)(de)(de)條件下接觸。可(ke)以(yi)(yi)將分(fen)(fen)(fen)子式(shi)(shi)M的(de)(de)(de)(de)化(hua)合(he)物氫化(hua)以(yi)(yi)產(chan)生(sheng)分(fen)(fen)(fen)子式(shi)(shi)1或分(fen)(fen)(fen)子式(shi)(shi)1A的(de)(de)(de)(de)化(hua)合(he)物，取(qu)決于分(fen)(fen)(fen)子式(shi)(shi)K的(de)(de)(de)(de)化(hua)合(he)物上的(de)(de)(de)(de)取(qu)代基(ji)。氫化(hua)可(ke)以(yi)(yi)例(li)如(ru)在(zai)乙酸中進行。在(zai)一些實施方(fang)式(shi)(shi)中，根據以(yi)(yi)下方(fang)案制備分(fen)(fen)(fen)子式(shi)(shi)M的(de)(de)(de)(de)化(hua)合(he)物：

在(zai)本(ben)文中(zhong)描述(shu)了(le)并且例如在(zai)實施(shi)例中(zhong)描述(shu)了(le)制備(bei)分子式(shi)M的(de)(de)化(hua)合物的(de)(de)條(tiao)件(jian)。本(ben)領域技術人(ren)員可以(yi)根(gen)據(ju)本(ben)公開內(nei)容并參考(kao)本(ben)文包含的(de)(de)具體實施(shi)例選擇(ze)適合的(de)(de)活化(hua)劑用于合適的(de)(de)方案和產生的(de)(de)化(hua)合物。

在(zai)一(yi)些實(shi)(shi)施方(fang)式(shi)(shi)中，分(fen)子(zi)式(shi)(shi)M的化(hua)合物(wu)(wu)是根(gen)據(ju)包括(kuo)使分(fen)子(zi)式(shi)(shi)A的化(hua)合物(wu)(wu)與分(fen)子(zi)式(shi)(shi)F的化(hua)合物(wu)(wu)接觸的方(fang)法來制備的。在(zai)一(yi)些實(shi)(shi)施方(fang)式(shi)(shi)中，使用本(ben)文所述的活化(hua)劑(ji)之(zhi)一(yi)活化(hua)分(fen)子(zi)式(shi)(shi)A的化(hua)合物(wu)(wu)。在(zai)一(yi)些實(shi)(shi)施方(fang)式(shi)(shi)中，根(gen)據(ju)以下(xia)方(fang)案制備分(fen)子(zi)式(shi)(shi)M的化(hua)合物(wu)(wu)：

如本文所討論的，分子式(shi)M的化合物可以例如通過(guo)氫化來脫保護，以產生(sheng)分子式(shi)1的化合物或分子式(shi)1A的化合物。

除了制備本文所述的各種化合物的方法之外，本實施方式還提供了本文公開的分子式的化合物。因此，在一些實施方式中，提供了選自由分子式A、分子式B、分子式B₁、分子式B₂、分(fen)(fen)(fen)子(zi)(zi)(zi)(zi)式(shi)(shi)C、分(fen)(fen)(fen)子(zi)(zi)(zi)(zi)式(shi)(shi)D、分(fen)(fen)(fen)子(zi)(zi)(zi)(zi)式(shi)(shi)E、分(fen)(fen)(fen)子(zi)(zi)(zi)(zi)式(shi)(shi)F、分(fen)(fen)(fen)子(zi)(zi)(zi)(zi)式(shi)(shi)G、分(fen)(fen)(fen)子(zi)(zi)(zi)(zi)式(shi)(shi)H、分(fen)(fen)(fen)子(zi)(zi)(zi)(zi)式(shi)(shi)J、分(fen)(fen)(fen)子(zi)(zi)(zi)(zi)式(shi)(shi)K、分(fen)(fen)(fen)子(zi)(zi)(zi)(zi)式(shi)(shi)L和分(fen)(fen)(fen)子(zi)(zi)(zi)(zi)式(shi)(shi)M的(de)(de)化(hua)合(he)物(wu)(wu)組(zu)成的(de)(de)組(zu)的(de)(de)化(hua)合(he)物(wu)(wu)。在一些實施方式(shi)(shi)中，使每(mei)種所選擇(ze)的(de)(de)分(fen)(fen)(fen)子(zi)(zi)(zi)(zi)式(shi)(shi)的(de)(de)化(hua)合(he)物(wu)(wu)與酸(suan)例如HCl接(jie)觸(chu)，以形成酸(suan)絡合(he)物(wu)(wu)。本(ben)文(wen)提供了化(hua)合(he)物(wu)(wu)的(de)(de)酸(suan)式(shi)(shi)分(fen)(fen)(fen)子(zi)(zi)(zi)(zi)式(shi)(shi)的(de)(de)非限制(zhi)性示(shi)例。

在一(yi)些(xie)(xie)實施方式(shi)中(zhong)，還提供(gong)了用于(yu)合成的化合物。因此(ci)，在一(yi)些(xie)(xie)實施方式(shi)中(zhong)，還提供(gong)了以下(xia)分子(zi)式(shi)的化合物：

在一些實施方式中，根據以下方案(方案1)制備(bei)SEQ ID NO:1。

方案1.

在一些實施方(fang)式中(zhong)，方(fang)法可以(yi)包(bao)括所示步驟中(zhong)的一個或(huo)多個或(huo)所有步驟。

在一些實(shi)施方(fang)式(shi)中，根據以下方(fang)案(方(fang)案2)制備SEQ ID NO:1。

方案2

在一(yi)些(xie)實施方(fang)式中，方(fang)法可(ke)以包括所示(shi)步(bu)驟(zou)(zou)中的一(yi)個或多個或所有(you)步(bu)驟(zou)(zou)。

在一些實施方(fang)(fang)式中，提供了制備(bei)Sar-Arg-Val-Ww-Zz-His-Pro-(D)-Ala-OH(分(fen)子式1A)的方(fang)(fang)法(fa)，其(qi)中

Ww是L-Tyr、3-羥(qian)基-L-Tyr、3-氟(fu)(fu)-L-Tyr、2,6-二(er)氟(fu)(fu)-L-Tyr、3-硝(xiao)(xiao)基-L-Tyr、3,5-二(er)硝(xiao)(xiao)基-L-酪氨(an)酸、3-氯(lv)-L-酪氨(an)酸、2,6-二(er)甲基-L-酪氨(an)酸、4-氟(fu)(fu)苯基-L-丙(bing)氨(an)酸、3,5-二(er)溴-L-酪氨(an)酸或O-烯丙(bing)基-L-酪氨(an)酸；并且

Zz是L-Val或L-異亮氨酸(suan)。

在(zai)一些實施方式中，制備分子(zi)式1A的方法包括根(gen)據以下方案(方案3)制備化合物：

方案3.

在一些實施方(fang)式中(zhong)，方(fang)法可以(yi)包(bao)括所示步驟中(zhong)的一個或(huo)多(duo)個或(huo)所有(you)步驟。

如(ru)本文所討論的(de)(de)(de)(de)(de)，化(hua)合(he)(he)物(wu)1可以(yi)(yi)(yi)根據方(fang)(fang)案(an)(an)1制(zhi)備用(yong)(yong)(yong)于線性(xing)八肽(tai)的(de)(de)(de)(de)(de)裝配(pei)。方(fang)(fang)案(an)(an)2和方(fang)(fang)案(an)(an)3也可以(yi)(yi)(yi)被修改，例如(ru)，在(zai)產(chan)率、質量(liang)、分離過程(cheng)和所有(you)中間體的(de)(de)(de)(de)(de)可規模化(hua)方(fang)(fang)面實現某些非限制(zhi)性(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)目(mu)的(de)(de)(de)(de)(de)。該(gai)方(fang)(fang)案(an)(an)例如(ru)可以(yi)(yi)(yi)采用(yong)(yong)(yong)在(zai)偶聯反應之(zhi)前用(yong)(yong)(yong)TMS(通(tong)過TMSCl)掩蔽(bi)氨基(ji)和羧酸基(ji)團(tuan)(包括其(qi)側鏈(lian)官能(neng)團(tuan)(Tyr、His))的(de)(de)(de)(de)(de)策略。TMS保護(hu)基(ji)最終可在(zai)用(yong)(yong)(yong)HCl水溶液(ye)處理期(qi)間裂解。該(gai)序列例如(ru)節省了(le)步(bu)驟并允(yun)許使(shi)用(yong)(yong)(yong)廉(lian)價的(de)(de)(de)(de)(de)氨基(ji)酸作為起始材(cai)料(liao)。在(zai)一些實施方(fang)(fang)式中，該(gai)方(fang)(fang)案(an)(an)用(yong)(yong)(yong)于以(yi)(yi)(yi)多克(ke)的(de)(de)(de)(de)(de)規模和高(gao)產(chan)率制(zhi)備中間體化(hua)合(he)(he)物(wu)5。當中間體化(hua)合(he)(he)物(wu)7與(yu)活化(hua)的(de)(de)(de)(de)(de)亞基(ji)5或9偶聯時(shi)，也可以(yi)(yi)(yi)使(shi)用(yong)(yong)(yong)類似的(de)(de)(de)(de)(de)策略(參見例如(ru)方(fang)(fang)案(an)(an)1、2、3)。臨(lin)時(shi)保護(hu)策略(方(fang)(fang)案(an)(an)3)的(de)(de)(de)(de)(de)靈活性(xing)允(yun)許合(he)(he)成其(qi)中天然的(de)(de)(de)(de)(de)或非天然的(de)(de)(de)(de)(de)不(bu)同(tong)(tong)氨基(ji)酸可以(yi)(yi)(yi)容易(yi)地安裝而不(bu)必擔心(xin)使(shi)用(yong)(yong)(yong)哪個保護(hu)基(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)不(bu)同(tong)(tong)亞基(ji)5(方(fang)(fang)案(an)(an)4)。

在一些實施方式中，化合物4(Z-SAR-Arg-OH)和化合物8(Z-SAR-Arg(NO2)-OH)可以從市售的Z-肌氨酸開始來合成。在一些實施方式中，三氟乙酸五氟苯酯(TfaOPfp)可以用作與未保護的精氨酸或H-Arg(NO₂)-OH高效偶聯的試劑。在一些實施方式中，在加入NH₄Cl之前，將Z-SAR-OH在DCM中與1當量的吡啶和PFP-三氟乙酸酯混合約2小時。在一些實施方式中，混合物用5％HCl、碳酸氫鹽和/或鹽水洗。在一些實施方式中，所得溶液可以用Na₂SO₄干燥并在真空下濃縮，以定量的產率提供準備用于偶聯的Z-SAR-OPfp。在一些實施方式中，將組合物轉換為乙腈的溶劑，加入L-精氨酸(0.9當量)和1體積的水，將混合物攪拌約16h。可以將混合物濃縮并將溶劑交換成正丁醇。然后可將所得混合物加入MTBE中以沉淀化合物4(90％產率)。在一些實施方式中，化合物8以相同的方式被合成，但加入三乙胺，因為Z-Sar-Arg(NO₂)-OH在CH₃CN/H₂O中的溶解度低。

在一些實施方式中，不需要對精氨酸的強堿性胍基進行保護。精氨酸的胍基可以被去活，例如使用1當量的酸(參見例如方案5)。在一些實施方式中，當與亞基3偶聯時，可以在酸性條件下使用DCC和HOBt的組合(參見例如方案3)。在一些實施方式中，還可以將BtH/SOCl₂的組合(he)用作偶聯試劑在(zai)原位產生去活方法。

方案5

在(zai)一(yi)(yi)些(xie)實施(shi)方(fang)(fang)式中(zhong)(zhong)，設計(ji)的(de)(de)亞(ya)基5(Boc-Val-Tyr-Ile-OH)可(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)通(tong)(tong)過(guo)使(shi)(shi)用(yong)匯(hui)聚式策略的(de)(de)液相合(he)(he)(he)(he)成(cheng)，其(qi)(qi)涉及例(li)如(ru)使(shi)(shi)用(yong)雙(shuang)-和(he)三-TMS-氨基酸(suan)(suan)(suan)的(de)(de)混(hun)合(he)(he)(he)(he)酸(suan)(suan)(suan)酐法(參見(jian)例(li)如(ru)方(fang)(fang)案(an)7)。Boc-纈氨酸(suan)(suan)(suan)-OH可(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)使(shi)(shi)用(yong)EtOCOCl在(zai)NMM存在(zai)下在(zai)0℃下被轉化為其(qi)(qi)混(hun)合(he)(he)(he)(he)酸(suan)(suan)(suan)酐，并(bing)(bing)與新(xin)鮮制(zhi)備的(de)(de)三-TMS-酪(lao)(lao)氨酸(suan)(suan)(suan)16偶(ou)聯，其(qi)(qi)可(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)通(tong)(tong)過(guo)將游離(li)的(de)(de)酪(lao)(lao)氨酸(suan)(suan)(suan)在(zai)DCM中(zhong)(zhong)與TEA和(he)TMSCl(3當(dang)量)的(de)(de)混(hun)合(he)(he)(he)(he)物(wu)回(hui)流(liu)而產(chan)生。該(gai)反應(ying)(ying)可(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)用(yong)HCl水溶(rong)液淬滅(mie)(mie)，以(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)及在(zai)一(yi)(yi)些(xie)實施(shi)方(fang)(fang)式中(zhong)(zhong)，有(you)機層可(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)用(yong)水洗(xi)。在(zai)一(yi)(yi)些(xie)實施(shi)方(fang)(fang)式中(zhong)(zhong)，粗產(chan)物(wu)17(Boc-Val-Tyr-OH)可(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)共沸干燥，并(bing)(bing)且可(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)在(zai)與另一(yi)(yi)新(xin)鮮制(zhi)備的(de)(de)二(er)-TMS-異亮氨酸(suan)(suan)(suan)18偶(ou)聯之前再次活化為其(qi)(qi)混(hun)合(he)(he)(he)(he)酸(suan)(suan)(suan)酐。可(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)攪(jiao)拌反應(ying)(ying)混(hun)合(he)(he)(he)(he)物(wu)，直至(zhi)反應(ying)(ying)完(wan)成(cheng)，然后用(yong)酸(suan)(suan)(suan)的(de)(de)水溶(rong)液(例(li)如(ru)鹽酸(suan)(suan)(suan))淬滅(mie)(mie)。所得(de)溶(rong)液可(ke)(ke)(ke)(ke)用(yong)水洗(xi)，并(bing)(bing)將溶(rong)劑交換為MIBK。可(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)將溶(rong)液冷卻，導致(zhi)化合(he)(he)(he)(he)物(wu)5的(de)(de)結晶。可(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)通(tong)(tong)過(guo)過(guo)濾分離(li)固體(ti)，用(yong)冷的(de)(de)MIBK洗(xi)并(bing)(bing)干燥，得(de)到(dao)白色(se)固體(ti)。從Boc-Val-OH，其(qi)(qi)產(chan)率可(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)是(shi)約60-70％。在(zai)一(yi)(yi)些(xie)實施(shi)方(fang)(fang)式中(zhong)(zhong)，沒有(you)將柱層析用(yong)于(yu)5的(de)(de)合(he)(he)(he)(he)成(cheng)。即使(shi)(shi)不同保護基團(例(li)如(ru)Boc對Fmoc)的(de)(de)反應(ying)(ying)性(xing)可(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)存在(zai)差異，但(dan)當(dang)使(shi)(shi)用(yong)雙(shuang)-和(he)三-TMS-氨基酸(suan)(suan)(suan)(16和(he)18)時，兩(liang)種過(guo)程都起(qi)作用(yong)。在(zai)一(yi)(yi)些(xie)實施(shi)方(fang)(fang)式中(zhong)(zhong)，三氟乙(yi)酸(suan)(suan)(suan)五氟苯酯可(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)用(yong)于(yu)將羧酸(suan)(suan)(suan)活化為五氟苯基酯，其(qi)(qi)可(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)(yi)被分離(li)并(bing)(bing)且準備好偶(ou)聯而無需純化。

方案(an)7：5(Boc-Val-Tyr-Ile-OH)的合成

在一些實施方式中，H-His-Pro-(D)-Ala-OBn(7)的合成依賴于N-酰基苯并三唑進行N-酰化。使用BtH/SOCl₂的(de)組合(he)來(lai)活(huo)化(hua)羧酸(suan)(suan)尤其用(yong)于(yu)(yu)未保(bao)護(hu)的(de)組氨酸(suan)(suan)的(de)Katrizky的(de)報道可(ke)(ke)以(yi)應用(yong)于(yu)(yu)Fmoc-His-OH的(de)程序(xu)，用(yong)于(yu)(yu)活(huo)化(hua)和隨后與H-Pro-(D)-Ala-OBn的(de)偶(ou)聯，以(yi)在室溫(wen)下(xia)(xia)使(shi)用(yong)二乙(yi)胺(an)(DEA)脫(tuo)保(bao)護(hu)后得到化(hua)合(he)物(wu)7(參見(jian)例如方案8)。19的(de)制備可(ke)(ke)以(yi)通(tong)過(guo)在室溫(wen)下(xia)(xia)用(yong)Fmoc-His-OH在THF中(zhong)處(chu)理4當量的(de)1H-苯并(bing)三唑和1當量的(de)亞硫酰氯的(de)混(hun)合(he)物(wu)約(yue)2小(xiao)時來(lai)進行(xing)。可(ke)(ke)以(yi)濾(lv)除反應期(qi)間形成的(de)白(bai)色沉淀(dian)，以(yi)及可(ke)(ke)以(yi)在減壓下(xia)(xia)完全除去(qu)溶(rong)劑。獲得的(de)殘余(yu)物(wu)可(ke)(ke)以(yi)溶(rong)解在最小(xiao)量的(de)DCM中(zhong)，以(yi)及可(ke)(ke)以(yi)隨后用(yong)于(yu)(yu)下(xia)(xia)一(yi)反應，其順利進行(xing)以(yi)得到被保(bao)護(hu)的(de)Fmoc-His-Pro-(D)-Ala-OBn。在一(yi)些(xie)實(shi)施(shi)(shi)方式中(zhong)，可(ke)(ke)以(yi)使(shi)用(yong)Boc-His-OH，因(yin)為其成本低并(bing)且可(ke)(ke)以(yi)在酸(suan)(suan)性條件下(xia)(xia)進行(xing)脫(tuo)保(bao)護(hu)。在一(yi)些(xie)實(shi)施(shi)(shi)方式中(zhong)，化(hua)合(he)物(wu)7可(ke)(ke)以(yi)使(shi)用(yong)Boc-His-OH制備。DCC/HOBt的(de)使(shi)用(yong)提供了(le)其他(ta)選擇。在一(yi)些(xie)實(shi)施(shi)(shi)方式中(zhong)，經由HCl/EtOAc的(de)Boc-脫(tuo)保(bao)護(hu)可(ke)(ke)用(yong)于(yu)(yu)產生(sheng)7，產率為約(yue)90-100％。

方案8：化合物7的合成

在一些實施方式中，使用DCC/HOBt和O,N-TMS-氨基酸的偶聯可用于六肽3的延伸合成(參見例如方案9)。Boc-Val-Tyr-Ile-OH 5可以通過DCC/HOBt在DMF中活化并與新鮮制備的Bis-TMS-His-Pro-(D)-Ala-OBn 21偶聯以提供受保護的六肽，使用EtOAc中的HCl可使該六肽脫保護，以得到化合物3。將所得產物3(H-Val(HCl)-Tyr-Ile-His-Pro-(D)-Ala-OBn)轉變為可直接用于偶聯的三-TMS-六肽可以在Et₃N和TMSCl的存在(zai)(zai)下在(zai)(zai)DCM中進行(方案10)。

在(zai)一些(xie)實(shi)施方(fang)(fang)式中，合(he)成的(de)(de)(de)最(zui)終(zhong)偶聯(lian)(lian)(lian)步驟起始于加入1當量的(de)(de)(de)酸(suan)(例如(ru)HCl)以(yi)(yi)使胍(gua)去(qu)活化并(bing)轉化為單鹽(yan)酸(suan)鹽(yan)(方(fang)(fang)案10)。在(zai)一些(xie)實(shi)施方(fang)(fang)式中，DCC/HOBt可以(yi)(yi)在(zai)這些(xie)條件下使用來(lai)以(yi)(yi)約35-50％的(de)(de)(de)產(chan)率(lv)得到偶聯(lian)(lian)(lian)產(chan)物(wu)2。在(zai)一些(xie)實(shi)施方(fang)(fang)式中，通過該方(fang)(fang)法產(chan)生的(de)(de)(de)精氨酸(suan)的(de)(de)(de)鹽(yan)也可以(yi)(yi)攜帶到最(zui)后以(yi)(yi)得到終(zhong)產(chan)物(wu)的(de)(de)(de)相應鹽(yan)。所得的(de)(de)(de)偶聯(lian)(lian)(lian)產(chan)物(wu)可以(yi)(yi)在(zai)醇(chun)(例如(ru)甲醇(chun))和酸(suan)(例如(ru)AcOH)中進行催(cui)化氫化，以(yi)(yi)提供結晶后良好產(chan)率(lv)和高純(chun)度的(de)(de)(de)最(zui)終(zhong)肽(tai)SEQ ID NO:1。

方案9：化合(he)物3的合(he)成(cheng)

方案10

在一些實施方式中，化合物8可以通過類似于4的合成的兩個短步驟容易地獲得，并且如本文所述的分離為白色粉末(總產率85-95％)。在一些實施方式中，Z-Sar-Arg(NO₂)-OH可以通過在DMF中的DCC和HOBt的組合來而被活化(參見例如下面的方案11)。在一些實施方式中，攪拌約2小時后，可以加入化合物6，然后加入Et₃N并(bing)攪拌約12-18小時(shi)。反應混(hun)合物(wu)可用(yong)5％的(de)(de)酸(suan)(例(li)如HCl)淬滅并(bing)用(yong)EtOAc萃(cui)取。在一(yi)些(xie)實(shi)施(shi)方式中(zhong)，有機層(ceng)可以用(yong)飽和(he)鹽(yan)(例(li)如NaCl)溶液洗，用(yong)硫酸(suan)鈉干燥(zao)，并(bing)減壓濃縮(suo)，以提供9(例(li)如，使用(yong)MeOH:EtOAc結晶(jing)后，產(chan)率(lv)為75-90％)。在一(yi)些(xie)實(shi)施(shi)方式中(zhong)，然(ran)后可以如本文(wen)所(suo)述的(de)(de)和(he)如方案(an)11所(suo)示的(de)(de)繼續化(hua)合物(wu)1(SEQ ID NO:1)的(de)(de)制備(bei)。

方案11

根(gen)據本文(wen)所述(shu)的(de)方法(fa)制(zhi)備(bei)的(de)化合物(例(li)如，分(fen)子式(shi)(shi)1或分(fen)子式(shi)(shi)1A)可(ke)以(yi)用(yong)于(yu)例(li)如藥(yao)(yao)物組合物和制(zhi)劑中(zhong)。藥(yao)(yao)物組合物可(ke)以(yi)通過(guo)(guo)使(shi)用(yong)一種或多種生(sheng)(sheng)理(li)學(xue)(xue)上可(ke)接(jie)受的(de)載(zai)體或賦形劑的(de)標準技術來(lai)配制(zhi)。在(zai)一些實施方式(shi)(shi)中(zhong)，制(zhi)劑可(ke)以(yi)含(han)有緩(huan)沖劑和/或防腐劑。化合物及(ji)其(qi)生(sheng)(sheng)理(li)學(xue)(xue)上可(ke)接(jie)受的(de)鹽(yan)和溶劑化物可(ke)以(yi)配制(zhi)用(yong)于(yu)通過(guo)(guo)任何(he)合適的(de)途徑給(gei)藥(yao)(yao)，包(bao)(bao)括在(zai)包(bao)(bao)含(han)一種或多種藥(yao)(yao)學(xue)(xue)上可(ke)接(jie)受的(de)載(zai)體(carriers)的(de)負載(zai)體(vehicles)中(zhong)通過(guo)(guo)吸入、局部(bu)、鼻腔、口服、腸胃外(例(li)如靜脈(mo)內(nei)、腹膜(mo)內(nei)、膀胱(guang)內(nei)或鞘內(nei))或直(zhi)腸(給(gei)藥(yao)(yao))，其(qi)比(bi)例(li)由肽的(de)溶解性和化學(xue)(xue)性質、選擇的(de)給(gei)藥(yao)(yao)途徑和標準生(sheng)(sheng)物學(xue)(xue)實踐確定(ding)。

根據一些實施方式(shi)，提供了包含有(you)效量(liang)的(de)(de)(de)(de)一種或(huo)(huo)(huo)多種根據本(ben)(ben)文所述(shu)(shu)方法制(zhi)備的(de)(de)(de)(de)化(hua)(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)連同例(li)(li)如(ru)(ru)(ru)藥學(xue)上可(ke)(ke)(ke)(ke)接(jie)受的(de)(de)(de)(de)稀釋(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)、防腐劑(ji)(ji)(ji)(ji)、增溶(rong)劑(ji)(ji)(ji)(ji)、乳化(hua)(hua)劑(ji)(ji)(ji)(ji)、佐劑(ji)(ji)(ji)(ji)和(he)(he)(he)(he)/或(huo)(huo)(huo)其(qi)他載體(ti)的(de)(de)(de)(de)藥物(wu)(wu)(wu)(wu)組(zu)(zu)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)。這樣的(de)(de)(de)(de)組(zu)(zu)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)包括各(ge)種緩沖劑(ji)(ji)(ji)(ji)含量(liang)(例(li)(li)如(ru)(ru)(ru)TRIS或(huo)(huo)(huo)其(qi)他胺、碳(tan)酸(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)、磷酸(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)、氨基酸(suan)(suan)(suan)、例(li)(li)如(ru)(ru)(ru)甘(gan)氨酰胺鹽(yan)(yan)(yan)酸(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan)(尤其(qi)是在(zai)生理pH范圍內(nei))、N-甘(gan)氨酰甘(gan)氨酸(suan)(suan)(suan)、磷酸(suan)(suan)(suan)鈉或(huo)(huo)(huo)磷酸(suan)(suan)(suan)鉀(二(er)鹽(yan)(yan)(yan)或(huo)(huo)(huo)三鹽(yan)(yan)(yan))等(deng)或(huo)(huo)(huo)TRIS-HCl或(huo)(huo)(huo)乙(yi)(yi)酸(suan)(suan)(suan)鹽(yan)(yan)(yan))、各(ge)種pH和(he)(he)(he)(he)離子(zi)強(qiang)度的(de)(de)(de)(de)稀釋(shi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)；添加劑(ji)(ji)(ji)(ji)，諸(zhu)如(ru)(ru)(ru)洗劑(ji)(ji)(ji)(ji)和(he)(he)(he)(he)增溶(rong)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(例(li)(li)如(ru)(ru)(ru)表面活性劑(ji)(ji)(ji)(ji)如(ru)(ru)(ru)普朗尼克、吐(tu)溫20、吐(tu)溫80(聚(ju)山梨(li)酯80)、聚(ju)氧乙(yi)(yi)烯蓖麻油、諸(zhu)如(ru)(ru)(ru)聚(ju)乙(yi)(yi)二(er)醇、丙二(er)醇等(deng)的(de)(de)(de)(de)多元醇)，抗氧化(hua)(hua)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(例(li)(li)如(ru)(ru)(ru)抗壞血(xue)酸(suan)(suan)(suan)、焦亞硫(liu)酸(suan)(suan)(suan)鈉)和(he)(he)(he)(he)防腐劑(ji)(ji)(ji)(ji)(例(li)(li)如(ru)(ru)(ru)硫(liu)柳汞、芐醇、尼泊金酯等(deng))和(he)(he)(he)(he)填充(chong)物(wu)(wu)(wu)(wu)質(例(li)(li)如(ru)(ru)(ru)，諸(zhu)如(ru)(ru)(ru)蔗(zhe)糖、乳糖、甘(gan)露(lu)醇的(de)(de)(de)(de)糖類(lei)，諸(zhu)如(ru)(ru)(ru)聚(ju)乙(yi)(yi)烯吡咯烷酮或(huo)(huo)(huo)葡聚(ju)糖的(de)(de)(de)(de)聚(ju)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)等(deng))；和(he)(he)(he)(he)/或(huo)(huo)(huo)將材料摻入聚(ju)合(he)(he)(he)化(hua)(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)(例(li)(li)如(ru)(ru)(ru)聚(ju)乳酸(suan)(suan)(suan)、聚(ju)羥基乙(yi)(yi)酸(suan)(suan)(suan)等(deng))的(de)(de)(de)(de)顆粒制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)中或(huo)(huo)(huo)摻入脂質體(ti)中。也可(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)使用(yong)(yong)透明質酸(suan)(suan)(suan)。這樣的(de)(de)(de)(de)組(zu)(zu)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)可(ke)(ke)(ke)(ke)用(yong)(yong)于影響本(ben)(ben)發明化(hua)(hua)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)物(wu)(wu)(wu)(wu)理狀(zhuang)態、穩(wen)定性、體(ti)內(nei)釋(shi)放速(su)率和(he)(he)(he)(he)體(ti)內(nei)清(qing)除(chu)速(su)率。參見例(li)(li)如(ru)(ru)(ru)Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Ed.(1990,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.18042)pages 1435-1712(《Remington藥物(wu)(wu)(wu)(wu)科學(xue)》，第18版，(1990，Mack出版公(gong)司，伊斯(si)頓(dun)，賓州，18042)第1435-1712頁)，其(qi)通過引用(yong)(yong)并入本(ben)(ben)文。組(zu)(zu)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)可(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)例(li)(li)如(ru)(ru)(ru)以(yi)(yi)液體(ti)形式(shi)制(zhi)備，或(huo)(huo)(huo)者可(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)是干(gan)燥粉(fen)末，例(li)(li)如(ru)(ru)(ru)凍干(gan)的(de)(de)(de)(de)形式(shi)。給藥此類(lei)組(zu)(zu)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)具體(ti)方法在(zai)下文中描述(shu)(shu)。組(zu)(zu)合(he)(he)(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)也可(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)被結晶(jing)或(huo)(huo)(huo)沉淀(dian)。結晶(jing)或(huo)(huo)(huo)沉淀(dian)方法的(de)(de)(de)(de)示例(li)(li)可(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)例(li)(li)如(ru)(ru)(ru)在(zai)2014年(nian)(nian)2月7日提交的(de)(de)(de)(de)美國(guo)臨時申請(qing)號61/936,914和(he)(he)(he)(he)2015年(nian)(nian)2月6日提交的(de)(de)(de)(de)美國(guo)申請(qing)14/616,487中找到(dao)，每個(ge)申請(qing)的(de)(de)(de)(de)全(quan)部內(nei)容通過引用(yong)(yong)并入本(ben)(ben)文。

當緩沖(chong)劑(ji)包括在制劑(ji)中(zhong)時，緩沖(chong)劑(ji)可以選自由乙(yi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鈉、碳酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鈉、檸檬酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽、甘氨(an)酰甘氨(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、組氨(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、甘氨(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、賴氨(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、精氨(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)二氫(qing)鈉、磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)氫(qing)二鈉、磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鈉和(he)三(羥甲基)-氨(an)基甲烷或其(qi)混合物組成的組。這些(xie)(xie)特定(ding)緩沖(chong)劑(ji)中(zhong)的每一種構成了一個替代實(shi)施(shi)方式(shi)。在一些(xie)(xie)實(shi)施(shi)方式(shi)中(zhong)，緩沖(chong)劑(ji)是甘氨(an)酰甘氨(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)二氫(qing)鈉、磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)氫(qing)二鈉、磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鈉或其(qi)混合物。

當藥學上可接(jie)受(shou)的(de)(de)防腐(fu)劑包括在本發明的(de)(de)制劑中時，防腐(fu)劑選自由苯(ben)酚(fen)、間甲基(ji)(ji)苯(ben)酚(fen)、對羥(qian)基(ji)(ji)苯(ben)甲酸(suan)甲酯、對羥(qian)基(ji)(ji)苯(ben)甲酸(suan)丙酯、2-苯(ben)氧(yang)基(ji)(ji)乙(yi)醇(chun)、對羥(qian)基(ji)(ji)苯(ben)甲酸(suan)丁酯、2-苯(ben)基(ji)(ji)乙(yi)醇(chun)、芐醇(chun)、氯丁醇(chun)和硫柳汞或其混合物組(zu)成的(de)(de)組(zu)。這些(xie)(xie)特定防腐(fu)劑中的(de)(de)每一(yi)(yi)(yi)種(zhong)構成了一(yi)(yi)(yi)個替代(dai)實施方(fang)式。在一(yi)(yi)(yi)些(xie)(xie)實施方(fang)式中，防腐(fu)劑是苯(ben)酚(fen)或間甲基(ji)(ji)苯(ben)酚(fen)。

在一些實施方式中，防(fang)腐(fu)劑是以(yi)從約(yue)(yue)(yue)0.1mg/ml至約(yue)(yue)(yue)50mg/ml的濃度(du)，約(yue)(yue)(yue)0.1mg/ml至約(yue)(yue)(yue)25mg/ml的濃度(du)，或約(yue)(yue)(yue)0.1mg/ml至約(yue)(yue)(yue)10mg/ml的濃度(du)存在。

在(zai)藥物組合物中使用防腐劑是本領域(yu)技(ji)術(shu)人員所熟(shu)知的。為了方便起(qi)見，參考了Remington:The Science and Practice of Pharmacy,19th edition,1995(《Remington：藥學科學和實(shi)踐(jian)》，第19版，1995)。

在(zai)一(yi)些實施方式中(zhong)，制劑(ji)可以(yi)進一(yi)步(bu)包含螯(ao)(ao)合劑(ji)，其中(zhong)螯(ao)(ao)合劑(ji)可以(yi)選自乙二(er)胺四乙酸(suan)(EDTA)鹽、檸(ning)檬酸(suan)鹽和天(tian)冬氨酸(suan)鹽及其混合物。這些特定螯(ao)(ao)合劑(ji)中(zhong)的(de)每一(yi)種構成了一(yi)個替(ti)代(dai)實施方式。

在(zai)(zai)(zai)一些(xie)(xie)實施方式(shi)中，螯(ao)(ao)合劑(ji)以0.1mg/ml至(zhi)5mg/ml的(de)濃度存在(zai)(zai)(zai)。在(zai)(zai)(zai)一些(xie)(xie)實施方式(shi)中，螯(ao)(ao)合劑(ji)以0.1mg/ml至(zhi)2mg/ml的(de)濃度存在(zai)(zai)(zai)。在(zai)(zai)(zai)一些(xie)(xie)實施方式(shi)中，螯(ao)(ao)合劑(ji)以2mg/ml至(zhi)5mg/ml的(de)濃度存在(zai)(zai)(zai)。

在藥物組合(he)物中使(shi)用螯合(he)劑是本領域技術人員所(suo)熟(shu)知的。為了方(fang)便起見，參考了Remington:The Science and Practice of Pharmacy,19th edition,1995(《Remington：藥學科(ke)學和實踐(jian)》，第19版，1995)。

在一(yi)(yi)(yi)些(xie)實(shi)施方(fang)(fang)式(shi)中，制劑可以進(jin)一(yi)(yi)(yi)步包含選自由高分子量聚(ju)合物(wu)或低分子量化(hua)合物(wu)組(zu)(zu)(zu)成的(de)組(zu)(zu)(zu)的(de)穩定(ding)劑，其中這樣的(de)穩定(ding)劑包括但不限于聚(ju)乙(yi)二醇(例如PEG 3350)、聚(ju)乙(yi)烯醇(PVA)、聚(ju)乙(yi)烯吡(bi)咯烷酮、羧甲基纖維素、不同的(de)鹽(例如氯化(hua)鈉(na))、L-甘氨(an)酸(suan)、L-組(zu)(zu)(zu)氨(an)酸(suan)、咪唑(zuo)、精氨(an)酸(suan)、賴氨(an)酸(suan)、異亮氨(an)酸(suan)、天冬氨(an)酸(suan)、色氨(an)酸(suan)、蘇氨(an)酸(suan)及其混(hun)合物(wu)。這些(xie)特定(ding)穩定(ding)劑中的(de)每一(yi)(yi)(yi)種構(gou)成了一(yi)(yi)(yi)個替代實(shi)施方(fang)(fang)式(shi)。在一(yi)(yi)(yi)些(xie)實(shi)施方(fang)(fang)式(shi)中，穩定(ding)劑選自由L-組(zu)(zu)(zu)氨(an)酸(suan)、咪唑(zuo)和精氨(an)酸(suan)組(zu)(zu)(zu)成的(de)組(zu)(zu)(zu)。

在(zai)(zai)(zai)一(yi)些(xie)(xie)(xie)實施(shi)方式(shi)(shi)(shi)中，高(gao)分(fen)子(zi)(zi)(zi)量(liang)聚(ju)(ju)(ju)合(he)(he)物(wu)(wu)以(yi)0.1mg/ml至(zhi)(zhi)(zhi)50mg/ml的(de)濃(nong)度(du)(du)(du)存(cun)(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)。在(zai)(zai)(zai)一(yi)些(xie)(xie)(xie)實施(shi)方式(shi)(shi)(shi)中，高(gao)分(fen)子(zi)(zi)(zi)量(liang)聚(ju)(ju)(ju)合(he)(he)物(wu)(wu)以(yi)0.1mg/ml至(zhi)(zhi)(zhi)5mg/ml的(de)濃(nong)度(du)(du)(du)存(cun)(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)。在(zai)(zai)(zai)一(yi)些(xie)(xie)(xie)實施(shi)方式(shi)(shi)(shi)中，高(gao)分(fen)子(zi)(zi)(zi)量(liang)聚(ju)(ju)(ju)合(he)(he)物(wu)(wu)以(yi)5mg/ml至(zhi)(zhi)(zhi)10mg/ml的(de)濃(nong)度(du)(du)(du)存(cun)(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)。在(zai)(zai)(zai)一(yi)些(xie)(xie)(xie)實施(shi)方式(shi)(shi)(shi)中，高(gao)分(fen)子(zi)(zi)(zi)量(liang)聚(ju)(ju)(ju)合(he)(he)物(wu)(wu)以(yi)10mg/ml至(zhi)(zhi)(zhi)20mg/ml的(de)濃(nong)度(du)(du)(du)存(cun)(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)。在(zai)(zai)(zai)一(yi)些(xie)(xie)(xie)實施(shi)方式(shi)(shi)(shi)中，高(gao)分(fen)子(zi)(zi)(zi)量(liang)聚(ju)(ju)(ju)合(he)(he)物(wu)(wu)以(yi)20mg/ml至(zhi)(zhi)(zhi)30mg/ml的(de)濃(nong)度(du)(du)(du)存(cun)(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)。在(zai)(zai)(zai)一(yi)些(xie)(xie)(xie)實施(shi)方式(shi)(shi)(shi)中，高(gao)分(fen)子(zi)(zi)(zi)量(liang)聚(ju)(ju)(ju)合(he)(he)物(wu)(wu)以(yi)30mg/ml至(zhi)(zhi)(zhi)50mg/ml的(de)濃(nong)度(du)(du)(du)存(cun)(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)。

在(zai)(zai)(zai)一(yi)些實(shi)(shi)施方(fang)(fang)式(shi)(shi)中(zhong)(zhong)(zhong)，低(di)分(fen)子(zi)量化(hua)(hua)合(he)物以(yi)(yi)0.1mg/ml至(zhi)50mg/ml的(de)濃(nong)(nong)度存(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)。在(zai)(zai)(zai)一(yi)些實(shi)(shi)施方(fang)(fang)式(shi)(shi)中(zhong)(zhong)(zhong)，低(di)分(fen)子(zi)量化(hua)(hua)合(he)物以(yi)(yi)0.1mg/ml至(zhi)5mg/ml的(de)濃(nong)(nong)度存(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)。在(zai)(zai)(zai)一(yi)些實(shi)(shi)施方(fang)(fang)式(shi)(shi)中(zhong)(zhong)(zhong)，低(di)分(fen)子(zi)量化(hua)(hua)合(he)物以(yi)(yi)5mg/ml至(zhi)10mg/ml的(de)濃(nong)(nong)度存(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)。在(zai)(zai)(zai)一(yi)些實(shi)(shi)施方(fang)(fang)式(shi)(shi)中(zhong)(zhong)(zhong)，低(di)分(fen)子(zi)量化(hua)(hua)合(he)物以(yi)(yi)10mg/ml至(zhi)20mg/ml的(de)濃(nong)(nong)度存(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)。在(zai)(zai)(zai)一(yi)些實(shi)(shi)施方(fang)(fang)式(shi)(shi)中(zhong)(zhong)(zhong)，低(di)分(fen)子(zi)量化(hua)(hua)合(he)物以(yi)(yi)20mg/ml至(zhi)30mg/ml的(de)濃(nong)(nong)度存(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)。在(zai)(zai)(zai)一(yi)些實(shi)(shi)施方(fang)(fang)式(shi)(shi)中(zhong)(zhong)(zhong)，低(di)分(fen)子(zi)量化(hua)(hua)合(he)物以(yi)(yi)30mg/ml至(zhi)50mg/ml的(de)濃(nong)(nong)度存(cun)(cun)在(zai)(zai)(zai)。

在藥物(wu)組(zu)合(he)物(wu)中使用穩(wen)定劑是本領域技術人員所(suo)熟知的(de)。為了方(fang)便起見，參考(kao)了Remington:The Science and Practice of Pharmacy,19th edition,1995(《Remington：藥學(xue)科學(xue)和實踐》，第19版，1995)。

在一些(xie)實(shi)施(shi)方式中，本(ben)發明的(de)(de)(de)(de)(de)(de)制劑可以(yi)進(jin)一步(bu)包(bao)(bao)(bao)含表(biao)(biao)面(mian)活(huo)(huo)性(xing)(xing)(xing)劑，其(qi)(qi)中表(biao)(biao)面(mian)活(huo)(huo)性(xing)(xing)(xing)劑可以(yi)選(xuan)(xuan)自(zi)由去污(wu)劑，乙(yi)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)化(hua)蓖麻油(you)(you)，聚(ju)乙(yi)二(er)(er)醇化(hua)甘(gan)(gan)油(you)(you)酯(zhi)(zhi)，乙(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)化(hua)單酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)甘(gan)(gan)油(you)(you)酯(zhi)(zhi)，脫(tuo)水(shui)山梨糖(tang)(tang)醇脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)肪(fang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)酯(zhi)(zhi)，泊洛沙姆諸(zhu)如(ru)188和(he)(he)(he)(he)407，聚(ju)氧(yang)乙(yi)烯(xi)脫(tuo)水(shui)山梨糖(tang)(tang)醇脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)肪(fang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)酯(zhi)(zhi)，聚(ju)氧(yang)乙(yi)烯(xi)衍(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)諸(zhu)如(ru)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)化(hua)和(he)(he)(he)(he)烷(wan)(wan)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)化(hua)衍(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)(吐溫(wen)(wen)，例(li)如(ru)吐溫(wen)(wen)-20或(huo)(huo)(huo)(huo)吐溫(wen)(wen)-80)，單酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)甘(gan)(gan)油(you)(you)酯(zhi)(zhi)或(huo)(huo)(huo)(huo)其(qi)(qi)乙(yi)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)化(hua)衍(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)，甘(gan)(gan)油(you)(you)二(er)(er)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)酯(zhi)(zhi)或(huo)(huo)(huo)(huo)其(qi)(qi)聚(ju)氧(yang)乙(yi)烯(xi)衍(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)，甘(gan)(gan)油(you)(you)，膽(dan)(dan)(dan)(dan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)或(huo)(huo)(huo)(huo)其(qi)(qi)衍(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)，卵磷(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)，醇和(he)(he)(he)(he)磷(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)，甘(gan)(gan)油(you)(you)磷(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(卵磷(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)、腦磷(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)、磷(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)絲(si)(si)(si)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan))，甘(gan)(gan)油(you)(you)糖(tang)(tang)脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(半乳(ru)糖(tang)(tang)吡(bi)喃糖(tang)(tang)苷)，鞘磷(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(神(shen)經(jing)鞘磷(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi))和(he)(he)(he)(he)神(shen)經(jing)鞘糖(tang)(tang)脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(神(shen)經(jing)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)胺，神(shen)經(jing)節苷脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi))，DSS(多(duo)庫酯(zhi)(zhi)鈉、多(duo)庫酯(zhi)(zhi)鈣、多(duo)庫酯(zhi)(zhi)鉀，SDS(十(shi)二(er)(er)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)硫酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鈉或(huo)(huo)(huo)(huo)月桂基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)硫酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鈉)，二(er)(er)棕櫚酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)磷(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)，辛酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鈉，膽(dan)(dan)(dan)(dan)汁酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)及其(qi)(qi)鹽(yan)和(he)(he)(he)(he)甘(gan)(gan)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)或(huo)(huo)(huo)(huo)牛磺(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)綴合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)，熊去氧(yang)膽(dan)(dan)(dan)(dan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)，膽(dan)(dan)(dan)(dan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鈉，脫(tuo)氧(yang)膽(dan)(dan)(dan)(dan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鈉，牛磺(huang)膽(dan)(dan)(dan)(dan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鈉，甘(gan)(gan)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)膽(dan)(dan)(dan)(dan)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鈉，N-十(shi)六(liu)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N,N-二(er)(er)甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-3-銨-1-丙烷(wan)(wan)磺(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)，陰離(li)子(zi)(zi)(烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-芳基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磺(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan))一價表(biao)(biao)面(mian)活(huo)(huo)性(xing)(xing)(xing)劑，棕櫚酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)溶(rong)(rong)(rong)血磷(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-L-絲(si)(si)(si)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)，溶(rong)(rong)(rong)血磷(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(例(li)如(ru)，乙(yi)醇胺、膽(dan)(dan)(dan)(dan)堿、絲(si)(si)(si)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)或(huo)(huo)(huo)(huo)蘇(su)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)1-酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-sn-甘(gan)(gan)油(you)(you)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-3-磷(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)酯(zhi)(zhi))，溶(rong)(rong)(rong)血磷(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)和(he)(he)(he)(he)磷(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)膽(dan)(dan)(dan)(dan)堿的(de)(de)(de)(de)(de)(de)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、烷(wan)(wan)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)酯(zhi)(zhi))、烷(wan)(wan)氧(yang)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)醚)衍(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)(例(li)如(ru)溶(rong)(rong)(rong)血磷(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)膽(dan)(dan)(dan)(dan)堿、二(er)(er)棕櫚酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)磷(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)膽(dan)(dan)(dan)(dan)堿的(de)(de)(de)(de)(de)(de)月桂酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)或(huo)(huo)(huo)(huo)肉豆(dou)蔻(kou)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)衍(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)，對極性(xing)(xing)(xing)頭部基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)團的(de)(de)(de)(de)(de)(de)修飾，即膽(dan)(dan)(dan)(dan)堿、乙(yi)醇胺、磷(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、絲(si)(si)(si)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、蘇(su)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、甘(gan)(gan)油(you)(you)、肌(ji)醇，以(yi)及帶正電荷(he)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)DODAC、DOTMA、DCP、BISHOP，溶(rong)(rong)(rong)血磷(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)絲(si)(si)(si)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)和(he)(he)(he)(he)溶(rong)(rong)(rong)血磷(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)蘇(su)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan))、兩(liang)性(xing)(xing)(xing)離(li)子(zi)(zi)表(biao)(biao)面(mian)活(huo)(huo)性(xing)(xing)(xing)劑(例(li)如(ru)N-烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-N,N-二(er)(er)甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)銨-1-丙磺(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)、3-膽(dan)(dan)(dan)(dan)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)胺基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-1-丙基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)二(er)(er)甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)銨-1-丙磺(huang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鹽(yan)、十(shi)二(er)(er)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)磷(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)膽(dan)(dan)(dan)(dan)堿、肉豆(dou)蔻(kou)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)溶(rong)(rong)(rong)血磷(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)膽(dan)(dan)(dan)(dan)堿、雞卵裂卵磷(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi))，陽(yang)離(li)子(zi)(zi)表(biao)(biao)面(mian)活(huo)(huo)性(xing)(xing)(xing)劑(季(ji)銨堿)(例(li)如(ru)十(shi)六(liu)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-三(san)甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)溴化(hua)銨、氯化(hua)十(shi)六(liu)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)吡(bi)啶鎓)，非離(li)子(zi)(zi)表(biao)(biao)面(mian)活(huo)(huo)性(xing)(xing)(xing)劑，聚(ju)環(huan)氧(yang)乙(yi)烷(wan)(wan)/聚(ju)環(huan)氧(yang)丙烷(wan)(wan)嵌段共聚(ju)物(wu)(wu)(wu)(wu)(Pluronics/Tetronics、Triton X-100、十(shi)二(er)(er)烷(wan)(wan)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)β-D-吡(bi)喃葡萄糖(tang)(tang)苷)或(huo)(huo)(huo)(huo)聚(ju)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)表(biao)(biao)面(mian)活(huo)(huo)性(xing)(xing)(xing)劑(吐溫(wen)(wen)-40、吐溫(wen)(wen)-80、Brij-35)，梭鏈(lian)孢(bao)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)衍(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)(例(li)如(ru)牛磺(huang)二(er)(er)氫(qing)梭鏈(lian)孢(bao)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)鈉等)，長鏈(lian)脂(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)(zhi)肪(fang)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)及其(qi)(qi)鹽(yan)C6-C12(例(li)如(ru)油(you)(you)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)和(he)(he)(he)(he)辛酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan))，酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)肉堿和(he)(he)(he)(he)衍(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)，賴(lai)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、精氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)或(huo)(huo)(huo)(huo)組(zu)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)Nα-酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)化(hua)衍(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)或(huo)(huo)(huo)(huo)者賴(lai)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)或(huo)(huo)(huo)(huo)精氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)側(ce)鏈(lian)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)化(hua)衍(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)，包(bao)(bao)(bao)含賴(lai)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、精氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)或(huo)(huo)(huo)(huo)組(zu)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)與和(he)(he)(he)(he)一個(ge)中性(xing)(xing)(xing)或(huo)(huo)(huo)(huo)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)性(xing)(xing)(xing)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)任(ren)意組(zu)合(he)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)二(er)(er)肽的(de)(de)(de)(de)(de)(de)Nα-酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)化(hua)衍(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)，包(bao)(bao)(bao)含一個(ge)中性(xing)(xing)(xing)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)和(he)(he)(he)(he)兩(liang)個(ge)帶電荷(he)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)任(ren)意組(zu)合(he)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)三(san)肽的(de)(de)(de)(de)(de)(de)Nα-酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)化(hua)衍(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)，或(huo)(huo)(huo)(huo)者表(biao)(biao)面(mian)活(huo)(huo)性(xing)(xing)(xing)劑可以(yi)選(xuan)(xuan)自(zi)咪唑(zuo)啉衍(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)或(huo)(huo)(huo)(huo)其(qi)(qi)混合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)組(zu)成的(de)(de)(de)(de)(de)(de)組(zu)。這些(xie)特定表(biao)(biao)面(mian)活(huo)(huo)性(xing)(xing)(xing)劑中的(de)(de)(de)(de)(de)(de)每一種(zhong)構成本(ben)發明的(de)(de)(de)(de)(de)(de)一個(ge)替代實(shi)施(shi)方式。

在藥物組合(he)物中使(shi)用表面活性(xing)劑是(shi)本領(ling)域(yu)技術人員所熟(shu)知的。為(wei)了方便起見(jian)，參考了Remington：The Science and Practice of Pharmacy,19th edition,1995(《Remington：藥學科學和實踐》，第19版(ban)，1995)。

藥學上可接受的甜(tian)味(wei)劑(ji)優(you)選地包(bao)含至少(shao)一種強甜(tian)味(wei)劑(ji)，例如(ru)糖(tang)(tang)(tang)(tang)精(jing)、糖(tang)(tang)(tang)(tang)精(jing)鈉(na)(na)(na)或(huo)(huo)糖(tang)(tang)(tang)(tang)精(jing)鈣(gai)、阿斯巴(ba)甜(tian)、乙酰磺胺酸鉀(jia)、環(huan)拉酸鈉(na)(na)(na)、阿力甜(tian)、二(er)氫(qing)查耳(er)酮(tong)甜(tian)味(wei)劑(ji)、莫(mo)內林、甜(tian)菊苷或(huo)(huo)三氯蔗糖(tang)(tang)(tang)(tang)(4,1',6'-三氯-4,1',6'-三去氧半乳蔗糖(tang)(tang)(tang)(tang))，優(you)選糖(tang)(tang)(tang)(tang)精(jing)、糖(tang)(tang)(tang)(tang)精(jing)鈉(na)(na)(na)或(huo)(huo)糖(tang)(tang)(tang)(tang)精(jing)鈣(gai)以及任選的一種填充型(xing)甜(tian)味(wei)劑(ji)，例如(ru)山梨糖(tang)(tang)(tang)(tang)醇(chun)(chun)(chun)、甘露醇(chun)(chun)(chun)、果糖(tang)(tang)(tang)(tang)、蔗糖(tang)(tang)(tang)(tang)、麥(mai)芽糖(tang)(tang)(tang)(tang)、異麥(mai)芽酮(tong)糖(tang)(tang)(tang)(tang)醇(chun)(chun)(chun)、葡(pu)萄(tao)糖(tang)(tang)(tang)(tang)、氫(qing)化葡(pu)萄(tao)糖(tang)(tang)(tang)(tang)漿、木(mu)糖(tang)(tang)(tang)(tang)醇(chun)(chun)(chun)、焦糖(tang)(tang)(tang)(tang)或(huo)(huo)蜜糖(tang)(tang)(tang)(tang)。

強烈(lie)的(de)甜味劑(ji)(ji)方便(bian)地以(yi)(yi)低濃(nong)度(du)使用。例如，在糖精鈉的(de)情況下(xia)，濃(nong)度(du)可以(yi)(yi)基于最終制劑(ji)(ji)的(de)總體積在0.04％至0.1％(w/v)的(de)范圍，以(yi)(yi)及在低劑(ji)(ji)量(liang)制劑(ji)(ji)中優選(xuan)(xuan)為約0.06％，在高劑(ji)(ji)量(liang)制劑(ji)(ji)中優選(xuan)(xuan)為約0.08％。填充型甜味劑(ji)(ji)可有效地以(yi)(yi)約10％至約35％(w/v)，優選(xuan)(xuan)約10％至15％(w/v)的(de)更大量(liang)使用。

本(ben)發明的(de)制劑可(ke)以通過常(chang)規技(ji)術制備，例如，如Remington's Pharmaceutical Sciences，1985或(huo)(huo)Remington：The Science and Practice of Pharmacy，19th edition，1995(《Remington藥(yao)物科學》，1985或(huo)(huo)《Remington：藥(yao)學科學和(he)實踐》，第(di)19版，1995)中(zhong)描述的(de)，其中(zhong)醫藥(yao)工業的(de)這些常(chang)規技(ji)術涉及適當地溶解和(he)混合各成分以得到(dao)所需的(de)終產物。

本(ben)文(wen)所(suo)述的(de)化合物也(ye)可(ke)以通過(guo)(guo)本(ben)領域(yu)已知的(de)任(ren)何方法給藥(yao)。例如，給藥(yao)可(ke)以是透皮(pi)、腸胃外、靜脈內(nei)(nei)(nei)、動脈內(nei)(nei)(nei)、皮(pi)下、肌內(nei)(nei)(nei)、顱內(nei)(nei)(nei)、眼(yan)眶(kuang)內(nei)(nei)(nei)、眼(yan)內(nei)(nei)(nei)、心室內(nei)(nei)(nei)、囊內(nei)(nei)(nei)、脊柱內(nei)(nei)(nei)、腦池(chi)內(nei)(nei)(nei)、腹膜內(nei)(nei)(nei)、腦室內(nei)(nei)(nei)、鞘內(nei)(nei)(nei)、鼻(bi)內(nei)(nei)(nei)、氣(qi)霧劑，通過(guo)(guo)栓劑，或(huo)口(kou)服給藥(yao)。在一些實施方式(shi)中，本(ben)文(wen)制備(bei)的(de)化合物的(de)藥(yao)物組合物可(ke)以用(yong)于注射給藥(yao)，或(huo)用(yong)于口(kou)服、肺部(bu)、鼻(bi)部(bu)、經皮(pi)、眼(yan)部(bu)給藥(yao)。

對(dui)(dui)于口(kou)服給藥(yao)(yao)，肽或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)其治療(liao)上可(ke)(ke)(ke)(ke)接(jie)受的鹽可(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)配制(zhi)(zhi)成單位劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)型，諸如(ru)膠(jiao)囊或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)片劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。片劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)膠(jiao)囊可(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)通過常(chang)規(gui)手(shou)段用(yong)(yong)藥(yao)(yao)學上可(ke)(ke)(ke)(ke)接(jie)受的賦形(xing)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)制(zhi)(zhi)備，包括粘(zhan)結劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，例(li)如(ru)預膠(jiao)化(hua)(hua)的玉米淀粉、聚乙烯(xi)吡(bi)咯(ge)烷(wan)酮或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)羥(qian)丙(bing)基(ji)(ji)(ji)甲(jia)(jia)基(ji)(ji)(ji)纖(xian)維素(su)；填料，例(li)如(ru)乳(ru)糖(tang)(tang)，微晶纖(xian)維素(su)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)磷(lin)酸(suan)氫鈣；潤(run)滑(hua)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，例(li)如(ru)硬(ying)脂(zhi)酸(suan)鎂(mei)、滑(hua)石(shi)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)二氧(yang)化(hua)(hua)硅；崩(beng)解劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，例(li)如(ru)馬鈴薯淀粉或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)淀粉羥(qian)乙酸(suan)鈉(na)；或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)潤(run)濕劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，例(li)如(ru)十(shi)二烷(wan)基(ji)(ji)(ji)硫酸(suan)鈉(na)。片劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)可(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)通過本領域熟知的方法包衣。用(yong)(yong)于口(kou)服給藥(yao)(yao)的液(ye)(ye)體(ti)(ti)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)可(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)采(cai)取例(li)如(ru)溶液(ye)(ye)、糖(tang)(tang)漿(jiang)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)混懸液(ye)(ye)的形(xing)式，或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)者它們可(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)作為(wei)一種(zhong)干產品存在，在使用(yong)(yong)前用(yong)(yong)水或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)其他合(he)(he)適(shi)(shi)的負載體(ti)(ti)配制(zhi)(zhi)。這(zhe)樣的液(ye)(ye)體(ti)(ti)制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)可(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)通過常(chang)規(gui)手(shou)段用(yong)(yong)藥(yao)(yao)學上可(ke)(ke)(ke)(ke)接(jie)受的添加劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)制(zhi)(zhi)備，例(li)如(ru)懸浮(fu)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，例(li)如(ru)山梨醇糖(tang)(tang)漿(jiang)、纖(xian)維素(su)衍生物(wu)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)氫化(hua)(hua)食用(yong)(yong)脂(zhi)肪；乳(ru)化(hua)(hua)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，例(li)如(ru)卵磷(lin)脂(zhi)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)阿(a)拉伯(bo)膠(jiao)；非水性(xing)負載體(ti)(ti)，例(li)如(ru)杏仁油、油酯(zhi)、乙醇或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)分餾的植(zhi)物(wu)油；以(yi)(yi)(yi)(yi)及防(fang)腐(fu)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，例(li)如(ru)對(dui)(dui)羥(qian)基(ji)(ji)(ji)苯甲(jia)(jia)酸(suan)甲(jia)(jia)酯(zhi)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)對(dui)(dui)羥(qian)基(ji)(ji)(ji)苯甲(jia)(jia)酸(suan)丙(bing)酯(zhi)或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)山梨酸(suan)。制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)還可(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)適(shi)(shi)當(dang)地(di)含有緩沖劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)鹽、調(diao)味劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)、著色劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)和/或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)甜味劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)。如(ru)果需(xu)要(yao)，可(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)適(shi)(shi)當(dang)地(di)配制(zhi)(zhi)用(yong)(yong)于口(kou)服給藥(yao)(yao)的制(zhi)(zhi)劑(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)，以(yi)(yi)(yi)(yi)得到活性(xing)化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)的受控釋(shi)放。該化(hua)(hua)合(he)(he)物(wu)也可(ke)(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)用(yong)(yong)環糊精或(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)(huo)其他大分子(zi)制(zhi)(zhi)備以(yi)(yi)(yi)(yi)促進口(kou)腔(qiang)吸(xi)收。

對(dui)于(yu)局部給藥(yao)，可將(jiang)肽配制在(zai)(zai)含有0.1％至10％或0.5％至5％的(de)(de)(de)(de)活性化合物的(de)(de)(de)(de)藥(yao)學(xue)上可接受的(de)(de)(de)(de)負(fu)載體(ti)中(zhong)。這樣的(de)(de)(de)(de)制劑可以(yi)(yi)是霜(shuang)劑、洗劑、舌下片劑、氣(qi)溶膠和/或乳劑的(de)(de)(de)(de)形(xing)式，以(yi)(yi)及(ji)可以(yi)(yi)包(bao)含在(zai)(zai)本領域中(zhong)為此目的(de)(de)(de)(de)常(chang)規(gui)的(de)(de)(de)(de)基質或儲庫型的(de)(de)(de)(de)透皮或口腔貼片中(zhong)。

對(dui)于(yu)胃腸外(wai)給藥(yao)，本發明的化合(he)物通(tong)過靜脈(mo)內、皮下或肌內注(zhu)射(she)(she)，在(zai)具有藥(yao)學上(shang)可(ke)接受(shou)的負載體(ti)或載體(ti)的組(zu)合(he)物中給藥(yao)。化合(he)物可(ke)以(yi)(yi)配制成(cheng)(cheng)用(yong)于(yu)通(tong)過注(zhu)射(she)(she)(例(li)如(ru)(ru)通(tong)過推注(zhu)或連續輸注(zhu))的腸胃外(wai)給藥(yao)。用(yong)于(yu)注(zhu)射(she)(she)的制劑(ji)(ji)(ji)可(ke)以(yi)(yi)以(yi)(yi)單位(wei)劑(ji)(ji)(ji)型存(cun)在(zai)，例(li)如(ru)(ru)，在(zai)安(an)瓿或多劑(ji)(ji)(ji)量容器中，加入防腐劑(ji)(ji)(ji)。組(zu)合(he)物可(ke)以(yi)(yi)采取在(zai)油性或水性負載體(ti)中的懸浮液，溶液或乳液的形式，以(yi)(yi)及可(ke)以(yi)(yi)含有配制劑(ji)(ji)(ji)，例(li)如(ru)(ru)懸浮劑(ji)(ji)(ji)、穩(wen)定劑(ji)(ji)(ji)和(he)/或分散(san)劑(ji)(ji)(ji)。或者，活性成(cheng)(cheng)分可(ke)以(yi)(yi)是粉末形式，用(yong)于(yu)在(zai)使用(yong)前用(yong)合(he)適(shi)的負載體(ti)例(li)如(ru)(ru)無菌(jun)無熱(re)原水配制。

對于通過注射(she)(she)給藥(yao)(yao)，優選在無菌(jun)水(shui)性負載(zai)體(ti)中(zhong)的(de)溶(rong)液(ye)(ye)(ye)(ye)(ye)中(zhong)使用(yong)化合(he)物(wu)，負載(zai)體(ti)還可(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)含有其他(ta)溶(rong)質，諸如緩沖劑(ji)或(huo)防腐劑(ji)以(yi)(yi)(yi)(yi)及足夠量的(de)藥(yao)(yao)學(xue)上(shang)可(ke)(ke)接受(shou)的(de)鹽或(huo)葡萄糖(tang)，以(yi)(yi)(yi)(yi)使得溶(rong)液(ye)(ye)(ye)(ye)(ye)等(deng)(deng)滲。在一(yi)些(xie)實施方式(shi)中(zhong)，本發明的(de)藥(yao)(yao)物(wu)組(zu)(zu)合(he)物(wu)可(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)與藥(yao)(yao)學(xue)上(shang)可(ke)(ke)接受(shou)的(de)載(zai)體(ti)一(yi)起配制以(yi)(yi)(yi)(yi)提供用(yong)于可(ke)(ke)注射(she)(she)給藥(yao)(yao)的(de)無菌(jun)溶(rong)液(ye)(ye)(ye)(ye)(ye)或(huo)懸(xuan)浮(fu)液(ye)(ye)(ye)(ye)(ye)。特別地(di)，可(ke)(ke)注射(she)(she)物(wu)可(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)制備成(cheng)常規形(xing)(xing)式(shi)，作(zuo)為液(ye)(ye)(ye)(ye)(ye)體(ti)溶(rong)液(ye)(ye)(ye)(ye)(ye)或(huo)懸(xuan)浮(fu)液(ye)(ye)(ye)(ye)(ye)，適合(he)于在注射(she)(she)前在液(ye)(ye)(ye)(ye)(ye)體(ti)中(zhong)的(de)溶(rong)液(ye)(ye)(ye)(ye)(ye)或(huo)懸(xuan)浮(fu)液(ye)(ye)(ye)(ye)(ye)的(de)固(gu)體(ti)形(xing)(xing)式(shi)或(huo)作(zuo)為乳(ru)(ru)液(ye)(ye)(ye)(ye)(ye)。合(he)適的(de)賦形(xing)(xing)劑(ji)是，例(li)如水(shui)、鹽水(shui)、右旋糖(tang)、甘露醇、乳(ru)(ru)糖(tang)、卵磷脂、白(bai)蛋白(bai)、谷氨酸鈉、半胱氨酸鹽酸鹽等(deng)(deng)。此外，如果(guo)(guo)需要，可(ke)(ke)注射(she)(she)的(de)藥(yao)(yao)物(wu)組(zu)(zu)合(he)物(wu)可(ke)(ke)含有少量無毒(du)輔助物(wu)質，例(li)如潤濕劑(ji)、pH緩沖劑(ji)等(deng)(deng)。如果(guo)(guo)需要，可(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)(yi)使用(yong)吸收促進劑(ji)(例(li)如脂質體(ti))。合(he)適的(de)藥(yao)(yao)物(wu)載(zai)體(ti)描述(shu)于E.W.Martin的(de)“Remington's pharmaceutical Sciences”(《Remington藥(yao)(yao)物(wu)科(ke)學(xue)》)。

對(dui)于(yu)通(tong)過吸(xi)入(ru)給(gei)藥(yao)(yao)，化合(he)(he)物可(ke)以(yi)(yi)方便地以(yi)(yi)來(lai)自(zi)加壓包裝或(huo)噴(pen)霧(wu)器的氣(qi)(qi)(qi)溶(rong)膠(jiao)噴(pen)霧(wu)劑(ji)(ji)(ji)形(xing)式遞送，使用合(he)(he)適的推(tui)進劑(ji)(ji)(ji)，例(li)如二氯(lv)二氟甲烷(wan)、三氯(lv)氟甲烷(wan)、二氯(lv)四氟乙烷(wan)、二氧化碳(tan)或(huo)其(qi)他合(he)(he)適的氣(qi)(qi)(qi)體。在(zai)加壓氣(qi)(qi)(qi)溶(rong)膠(jiao)的情況(kuang)下，可(ke)以(yi)(yi)通(tong)過提(ti)供遞送計量(liang)的量(liang)的閥門來(lai)確定劑(ji)(ji)(ji)量(liang)單位。用于(yu)吸(xi)入(ru)器或(huo)吹入(ru)器中的膠(jiao)囊和(he)彈藥(yao)(yao)型(xing)制(zhi)劑(ji)(ji)(ji)例(li)如明(ming)膠(jiao)，可(ke)以(yi)(yi)配(pei)制(zhi)為含有(you)化合(he)(he)物和(he)合(he)(he)適的粉末基質(例(li)如乳(ru)糖或(huo)淀粉)的粉末混(hun)合(he)(he)物。對(dui)于(yu)鼻內給(gei)藥(yao)(yao)，本(ben)發(fa)明(ming)的化合(he)(he)物可(ke)以(yi)(yi)，例(li)如作為液(ye)體噴(pen)霧(wu)劑(ji)(ji)(ji)、作為粉末或(huo)以(yi)(yi)滴劑(ji)(ji)(ji)的形(xing)式使用。

化合物還(huan)可(ke)(ke)以配制(zhi)成直腸(chang)組合物，例如(ru)栓劑(ji)或保(bao)留灌腸(chang)劑(ji)，例如(ru)含(han)有常規栓劑(ji)基質，例如(ru)可(ke)(ke)可(ke)(ke)脂或其他(ta)甘油酯。

此外，化合(he)(he)物(wu)(wu)可(ke)以(yi)配制(zhi)為儲(chu)庫(ku)制(zhi)劑(ji)(depot preparation)。這種(zhong)長(chang)效(xiao)制(zhi)劑(ji)可(ke)以(yi)通(tong)過植入(例(li)如皮下或肌(ji)內)或通(tong)過肌(ji)內注射給藥。因此，例(li)如，化合(he)(he)物(wu)(wu)可(ke)以(yi)用(yong)合(he)(he)適的(de)聚合(he)(he)物(wu)(wu)或疏水材料(例(li)如作為在一種(zhong)可(ke)接受的(de)油中的(de)乳液)或離子交換樹脂配制(zhi)，或者(zhe)配制(zhi)成(cheng)微溶(rong)衍生物(wu)(wu)，例(li)如微溶(rong)鹽。

如(ru)果(guo)需要，組合物可(ke)(ke)以(yi)存在(zai)于包裝或(huo)分(fen)配器裝置(zhi)中，其可(ke)(ke)以(yi)含有(you)一個(ge)或(huo)多個(ge)含活性成(cheng)分(fen)的單位劑型。包裝可(ke)(ke)以(yi)例(li)如(ru)包括金屬或(huo)塑(su)料箔(bo)，例(li)如(ru)泡罩包裝。包裝或(huo)分(fen)配器裝置(zhi)可(ke)(ke)以(yi)附有(you)給藥說明書。

根(gen)據本文(wen)所述方法制備的化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)可以(yi)以(yi)治(zhi)(zhi)療有效(xiao)(xiao)劑(ji)(ji)量給(gei)藥至患者，以(yi)預防、治(zhi)(zhi)療或控制全部(bu)或部(bu)分由本發明的GPCR-配體(ti)(ti)(ti)相互作用介(jie)導的疾(ji)病和(he)病癥。包(bao)含(han)一(yi)(yi)種(zhong)或多種(zhong)本文(wen)所述的化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)的藥物(wu)(wu)(wu)(wu)組(zu)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)可用足以(yi)在患者體(ti)(ti)(ti)內(nei)引起有效(xiao)(xiao)的保護性或治(zhi)(zhi)療性反應的量給(gei)藥至患者。足以(yi)實現這一(yi)(yi)點的量被(bei)定(ding)義(yi)為“治(zhi)(zhi)療有效(xiao)(xiao)劑(ji)(ji)量”。該(gai)劑(ji)(ji)量將由所用的特定(ding)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)的功效(xiao)(xiao)和(he)受試者的狀況以(yi)及體(ti)(ti)(ti)重或待治(zhi)(zhi)療區域的表面積來(lai)確(que)定(ding)。劑(ji)(ji)量的大(da)小也將由在具體(ti)(ti)(ti)受試者體(ti)(ti)(ti)內(nei)給(gei)藥具體(ti)(ti)(ti)化(hua)(hua)(hua)合(he)物(wu)(wu)(wu)(wu)或載體(ti)(ti)(ti)時(shi)伴隨的任何不良作用的存(cun)在、性質和(he)程度(du)決定(ding)。

這些(xie)化(hua)合(he)物的(de)毒性(xing)和(he)治(zhi)(zhi)療(liao)效果可(ke)(ke)以(yi)通(tong)過細(xi)胞(bao)培養或實驗(yan)動物中的(de)標準藥(yao)學程序來(lai)確定，例如通(tong)過確定LD50(對50％群(qun)體致死的(de)劑量)和(he)ED50(在50％的(de)種群(qun)中的(de)治(zhi)(zhi)療(liao)有效劑量)。毒性(xing)和(he)治(zhi)(zhi)療(liao)效果之間(jian)的(de)劑量比是治(zhi)(zhi)療(liao)指數(shu)，并且可(ke)(ke)以(yi)表(biao)示為比率(lv)，LD50/ED50。顯示高治(zhi)(zhi)療(liao)指數(shu)的(de)化(hua)合(he)物是優選的(de)。盡管可(ke)(ke)以(yi)使用表(biao)現出毒性(xing)副作用的(de)化(hua)合(he)物，但應當注意設計(ji)將這些(xie)化(hua)合(he)物靶向到受影響組織的(de)位置的(de)遞送系統，以(yi)最小化(hua)對正常細(xi)胞(bao)的(de)潛在損害，從而減(jian)少(shao)副作用。

從(cong)細胞(bao)培養測(ce)(ce)定(ding)和(he)動物(wu)研究(jiu)獲得(de)的(de)(de)數(shu)據可用(yong)(yong)于(yu)制定(ding)用(yong)(yong)于(yu)人(ren)的(de)(de)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)范圍。這種化合物(wu)的(de)(de)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)優選在(zai)落在(zai)包括具有(you)(you)很少毒性或沒有(you)(you)毒性的(de)(de)ED50的(de)(de)循環濃度范圍內。劑(ji)(ji)量(liang)(liang)可以(yi)在(zai)該范圍內變化，取決(jue)于(yu)所使用(yong)(yong)的(de)(de)劑(ji)(ji)型和(he)給藥途徑。對于(yu)本發明方法(fa)中(zhong)使用(yong)(yong)的(de)(de)任何化合物(wu)，治療有(you)(you)效劑(ji)(ji)量(liang)(liang)可以(yi)最(zui)初從(cong)細胞(bao)培養測(ce)(ce)定(ding)中(zhong)估計。可在(zai)動物(wu)模型中(zhong)制定(ding)一個(ge)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)以(yi)達(da)到一個(ge)包括如細胞(bao)培養中(zhong)確定(ding)的(de)(de)IC50的(de)(de)循環血漿(jiang)濃度范圍(達(da)到癥狀(zhuang)半數(shu)最(zui)大抑制率的(de)(de)測(ce)(ce)試化合物(wu)的(de)(de)濃度)。這樣的(de)(de)信息可以(yi)用(yong)(yong)于(yu)更準確地確定(ding)人(ren)體(ti)中(zhong)的(de)(de)有(you)(you)用(yong)(yong)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)。血漿(jiang)中(zhong)的(de)(de)水(shui)平可以(yi)例如通(tong)過高(gao)效液(ye)相色譜(pu)(HPLC)測(ce)(ce)定(ding)。總體(ti)而言，對于(yu)一個(ge)典型受試者，調(diao)節劑(ji)(ji)的(de)(de)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)當量(liang)(liang)為約1ng/kg至10mg/kg。

本發明(ming)的(de)(de)(de)化合物和(he)/或(huo)其藥(yao)學(xue)上可接(jie)受的(de)(de)(de)鹽的(de)(de)(de)給藥(yao)的(de)(de)(de)量(liang)和(he)頻(pin)率將根據(ju)主治臨(lin)床醫(yi)生考慮諸如病(bing)(bing)人的(de)(de)(de)年齡(ling)、病(bing)(bing)癥和(he)體(ti)型(xing)(xing)以及(ji)治療的(de)(de)(de)癥狀嚴重程度的(de)(de)(de)判(pan)斷而調節。普通技術的(de)(de)(de)醫(yi)生或(huo)獸醫(yi)可以容易(yi)地確定和(he)開出預防、對抗或(huo)阻止病(bing)(bing)癥發展所需(xu)的(de)(de)(de)藥(yao)物的(de)(de)(de)有(you)效(xiao)量(liang)。通常，預計有(you)效(xiao)量(liang)將是(shi)(shi)0.001mg/kg體(ti)重至(zhi)(zhi)10mg/kg體(ti)重，特別(bie)是(shi)(shi)0.01mg/kg體(ti)重至(zhi)(zhi)1mg/kg體(ti)重。更具體(ti)地，預計有(you)效(xiao)量(liang)將是(shi)(shi)通過(guo)靜脈(mo)內給藥(yao)0.01微克/kg體(ti)重/分鐘至(zhi)(zhi)100微克/kg體(ti)重/分鐘連續地輸注(zhu)12小時至(zhi)(zhi)14天(tian)。在一天(tian)之中以適當的(de)(de)(de)間隔將所需(xu)劑量(liang)給藥(yao)為兩個、三個、四個或(huo)更多(duo)個亞劑量(liang)可能(neng)是(shi)(shi)合適的(de)(de)(de)。所述亞劑量(liang)可以配制為單(dan)位劑型(xing)(xing)，例如每單(dan)位劑型(xing)(xing)含有(you)0.01mg至(zhi)(zhi)500mg，特別(bie)是(shi)(shi)0.1mg至(zhi)(zhi)200mg的(de)(de)(de)活性成分。

在一些實施(shi)方式中，藥(yao)物(wu)制(zhi)劑(ji)(ji)為(wei)單(dan)位劑(ji)(ji)型的(de)(de)(de)形式。在這種形式中，將(jiang)(jiang)制(zhi)劑(ji)(ji)細分(fen)為(wei)適合大小的(de)(de)(de)含有(you)適量活(huo)性組分(fen)的(de)(de)(de)單(dan)位劑(ji)(ji)量，例如達到所需(xu)目的(de)(de)(de)的(de)(de)(de)有(you)效量。在單(dan)位劑(ji)(ji)量制(zhi)劑(ji)(ji)中活(huo)性化(hua)合物(wu)的(de)(de)(de)量可(ke)以(yi)(yi)根據具體(ti)(ti)應用從約(yue)(yue)0.01mg至(zhi)約(yue)(yue)1000mg，優(you)選從約(yue)(yue)0.01mg至(zhi)約(yue)(yue)750mg，更優(you)選從約(yue)(yue)0.01mg至(zhi)約(yue)(yue)500mg，以(yi)(yi)及(ji)最優(you)選從約(yue)(yue)0.01mg至(zhi)約(yue)(yue)250mg改(gai)變或調整。所用的(de)(de)(de)實際劑(ji)(ji)量可(ke)以(yi)(yi)根據患者的(de)(de)(de)需(xu)要(yao)和所治療病癥的(de)(de)(de)嚴重程(cheng)度而改(gai)變。對于具體(ti)(ti)情況的(de)(de)(de)適當劑(ji)(ji)量方案的(de)(de)(de)確定處于本領域的(de)(de)(de)技(ji)術(shu)范圍內。為(wei)了方便起見，可(ke)以(yi)(yi)根據需(xu)要(yao)將(jiang)(jiang)一天中的(de)(de)(de)總劑(ji)(ji)量分(fen)成幾部分(fen)并(bing)以(yi)(yi)這幾部分(fen)給(gei)藥(yao)。

包(bao)含本(ben)文所述化合(he)物(wu)或根據本(ben)文所述方法制備的(de)化合(he)物(wu)的(de)組合(he)物(wu)能用(yong)于治療心血(xue)管或心臟疾病(bing)，這(zhe)些(xie)疾病(bing)例如(ru)將(jiang)有利地響應于血(xue)壓降低。

在(zai)一(yi)些(xie)實施方(fang)式(shi)中，提供了用本(ben)文(wen)(wen)(wen)所述的(de)(de)化(hua)合物(wu)治(zhi)療心(xin)(xin)(xin)(xin)(xin)血(xue)(xue)(xue)(xue)管疾(ji)病(bing)(bing)的(de)(de)方(fang)法。在(zai)一(yi)些(xie)實施方(fang)式(shi)中，方(fang)法包(bao)括向(xiang)(xiang)受試(shi)者或(huo)(huo)有(you)需要(yao)(yao)的(de)(de)受試(shi)者給藥治(zhi)療有(you)效量的(de)(de)本(ben)文(wen)(wen)(wen)所述的(de)(de)化(hua)合物(wu)和(he)(he)/或(huo)(huo)其藥學(xue)上可接受的(de)(de)鹽。在(zai)一(yi)些(xie)實施方(fang)式(shi)中，方(fang)法包(bao)括向(xiang)(xiang)受試(shi)者或(huo)(huo)有(you)需要(yao)(yao)的(de)(de)受試(shi)者給藥治(zhi)療有(you)效量的(de)(de)根據本(ben)文(wen)(wen)(wen)所述方(fang)法制備的(de)(de)SEQ ID.NO.1和(he)(he)/或(huo)(huo)其藥學(xue)上可接受的(de)(de)鹽。這些(xie)心(xin)(xin)(xin)(xin)(xin)血(xue)(xue)(xue)(xue)管疾(ji)病(bing)(bing)包(bao)括但不限(xian)于：慢性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)高(gao)(gao)(gao)(gao)血(xue)(xue)(xue)(xue)壓(ya)、高(gao)(gao)(gao)(gao)血(xue)(xue)(xue)(xue)壓(ya)危(wei)象(xiang)、急(ji)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)充(chong)血(xue)(xue)(xue)(xue)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)心(xin)(xin)(xin)(xin)(xin)力(li)(li)衰竭(jie)、心(xin)(xin)(xin)(xin)(xin)絞痛、急(ji)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)心(xin)(xin)(xin)(xin)(xin)肌梗死、左心(xin)(xin)(xin)(xin)(xin)室衰竭(jie)、腦血(xue)(xue)(xue)(xue)管功能不全(quan)、顱內出(chu)血(xue)(xue)(xue)(xue)、心(xin)(xin)(xin)(xin)(xin)力(li)(li)衰竭(jie)、急(ji)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)失代(dai)償性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)心(xin)(xin)(xin)(xin)(xin)力(li)(li)衰竭(jie)(其也可以稱為急(ji)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)心(xin)(xin)(xin)(xin)(xin)力(li)(li)衰竭(jie))、原(yuan)發性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)高(gao)(gao)(gao)(gao)血(xue)(xue)(xue)(xue)壓(ya)、術后(hou)(hou)高(gao)(gao)(gao)(gao)血(xue)(xue)(xue)(xue)壓(ya)、高(gao)(gao)(gao)(gao)血(xue)(xue)(xue)(xue)壓(ya)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)心(xin)(xin)(xin)(xin)(xin)臟病(bing)(bing)、高(gao)(gao)(gao)(gao)血(xue)(xue)(xue)(xue)壓(ya)性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)腎病(bing)(bing)、腎血(xue)(xue)(xue)(xue)管性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)高(gao)(gao)(gao)(gao)血(xue)(xue)(xue)(xue)壓(ya)、惡性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)高(gao)(gao)(gao)(gao)血(xue)(xue)(xue)(xue)壓(ya)、腎移(yi)植后(hou)(hou)患(huan)者穩定(post-renal transplant patient stabilization)、擴張型心(xin)(xin)(xin)(xin)(xin)肌病(bing)(bing)、心(xin)(xin)(xin)(xin)(xin)肌炎、心(xin)(xin)(xin)(xin)(xin)臟移(yi)植后(hou)(hou)患(huan)者穩定(post-cardiac transplant patient stabilization)、支架(jia)后(hou)(hou)管理(li)關聯病(bing)(bing)癥、神經源性(xing)(xing)(xing)(xing)(xing)高(gao)(gao)(gao)(gao)血(xue)(xue)(xue)(xue)壓(ya)、先兆子癇、腹主動(dong)(dong)脈瘤和(he)(he)具有(you)血(xue)(xue)(xue)(xue)液動(dong)(dong)力(li)(li)學(xue)成(cheng)分的(de)(de)任何(he)心(xin)(xin)(xin)(xin)(xin)血(xue)(xue)(xue)(xue)管疾(ji)病(bing)(bing)。

在一(yi)些(xie)實施(shi)(shi)方式中，心(xin)血管疾(ji)(ji)病(bing)(bing)是一(yi)種急(ji)性(xing)心(xin)血管疾(ji)(ji)病(bing)(bing)。在一(yi)些(xie)實施(shi)(shi)方式中，急(ji)性(xing)心(xin)血管疾(ji)(ji)病(bing)(bing)是急(ji)性(xing)高(gao)血壓危象、妊娠毒血癥、急(ji)性(xing)心(xin)肌梗死、急(ji)性(xing)充血性(xing)心(xin)力(li)衰(shuai)竭(jie)、急(ji)性(xing)心(xin)力(li)衰(shuai)竭(jie)、急(ji)性(xing)缺(que)血性(xing)心(xin)臟(zang)病(bing)(bing)、肺動脈高(gao)壓、術后高(gao)血壓、偏頭痛、視網膜(mo)病(bing)(bing)和術后心(xin)臟(zang)/瓣膜(mo)手術。

在一些(xie)實(shi)施(shi)方式(shi)中(zhong)(zhong)(zhong)，提供了治療與AT1R相關的(de)病(bing)毒感染(ran)性疾病(bing)的(de)方法(fa)。在一些(xie)實(shi)施(shi)方式(shi)中(zhong)(zhong)(zhong)，方法(fa)包括向有需要的(de)受試(shi)者(zhe)給藥治療有效量(liang)的(de)I型結晶和/或其藥學上可接受的(de)鹽。在特定的(de)實(shi)施(shi)方式(shi)中(zhong)(zhong)(zhong)，組合物通過靜脈注射給藥。

本文所(suo)述的化(hua)合物已被證明在(zai)治療此類(lei)疾病中是(shi)(shi)有(you)用(yong)的。例如(ru)，化(hua)合物已在(zai)美國專(zhuan)利(li)8,486,885，Soergel DG等(deng)人，J.Clin.Pharmacol.2013年九月；53(9)：892-9，Violin等(deng)人，Trends Cardiovasc.Med.2013年十月；23(7)：242-9，和Violin等(deng)人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2010年十二月；335(3)：572-9中被證明在(zai)治療此類(lei)疾病中是(shi)(shi)有(you)用(yong)的，它們中的每篇(pian)的全部內容通過(guo)引用(yong)并(bing)入本文。

實施例

實施例(li)1：Z-Sar-Arg-OH(4)的制備(bei)

在0℃下，將吡啶(1.1當量，49.3mmol，3.97ml)和三氟乙酸五氟苯酯(1.2當量，53.8mmol，9.24ml)加入到Z-Sar-OH(10.0g，44.8mmol)的DCM(120ml)溶液中。將反應混合物溫熱至室溫2小時，然后用飽和NH₄Cl(70ml)淬滅，用水(2×70ml)和鹽水洗滌，用Na₂SO₄干燥，減(jian)壓濃縮，以定量的產率得到Z-Sar-OPfp。

在(zai)室溫下(xia)(xia)，將L-精氨(an)酸(0.9當量(liang)，40.3mmol，7.04g)的50ml水(shui)(shui)溶液加(jia)入到上面制備的粗產物(wu)(wu)(wu)(在(zai)235ml乙腈中)中。在(zai)濃縮(suo)(suo)至(zhi)干(gan)(gan)前，將反應混(hun)(hun)合物(wu)(wu)(wu)在(zai)室溫下(xia)(xia)攪(jiao)拌(ban)過夜(ye)。在(zai)濃縮(suo)(suo)結束時加(jia)入40ml的n-BuOH以(yi)(yi)除去水(shui)(shui)。將粗混(hun)(hun)合物(wu)(wu)(wu)溶于50ml的MeOH中并在(zai)攪(jiao)拌(ban)下(xia)(xia)緩慢加(jia)入到MTBE(1.5L)中以(yi)(yi)沉(chen)淀產物(wu)(wu)(wu)。過濾并在(zai)40℃下(xia)(xia)真空干(gan)(gan)燥(zao)過夜(ye)，得到13.75g(總(zong)產率90％以(yi)(yi)上)：(HPLC純度＝88.10％)；m/z(ES+)380.42。

實(shi)施例2.Boc-Val-Tyr-Ile-OH(5)的制備

向Boc-纈氨(an)酸(1.74g，8mmol)的THF(40ml)溶液中(zhong)加(jia)入(ru)N-甲基(ji)嗎啉(lin)(1.1當(dang)量，8.8mmol，0.97ml)。將混合物冷(leng)卻至0℃并加(jia)入(ru)氯甲酸乙酯(1.1當(dang)量，8.8mmol，0.85ml)。將反應在(zai)0℃攪拌30分鐘。

在另一個容器中，酪氨酸(1.5當量，12.0mmol，2.17g)、三甲基硅氯(3.08當量，36.9mmol，4.68ml)和TEA(3.08當量，36.9mmol，5.13ml)在DCM中回流2.5小時。將所得的溶液冷卻并在0℃下加入到先前制備的Boc纈氨酸混合酸酐中。攪拌溶液直到反應完成。將反應用5％HCl(100ml)淬滅并在室溫下攪拌30分鐘。分離層；水層用DCM(2×50ml)萃取。將合并的有機萃取物用水(100ml)和鹽水(50ml)洗，并用無水Na₂SO₄干(gan)燥(zao)。在真空(kong)中蒸(zheng)發溶劑，并將溶劑交換(huan)成THF。

加入N-甲基(ji)嗎啉(1.1當量(liang)(liang)，8.69mmol，0.96ml)，將混合(he)物冷卻至0℃。加入氯甲酸(suan)(suan)乙酯(1.1當量(liang)(liang)，8.69mmol，0.83ml)以形成混合(he)酸(suan)(suan)酐(在0℃下(xia)30分鐘(zhong))。

在另一個容器中，異亮氨酸(1.5當量，11.84mmol，1.55g)、三甲基硅氯(2.05當量，24.27mmol，3.1ml)和TEA(2.05當量，24.27mmol，3.38ml)在DCM中回流2.5小時。將所得的溶液冷卻并在0℃下加入到混合酸酐溶液中。攪拌反應混合物直到反應完成，然后用鹽酸水溶液(100ml)淬滅并在室溫下攪拌30分鐘。分離層；水層用DCM(2×50ml)萃取。將合并的有機萃取物用水(100ml)和鹽水(50ml)洗，并用無水Na₂SO₄干燥。在真(zhen)空(kong)中蒸發(fa)溶劑，并將溶劑交(jiao)換成(cheng)MIBK。

將所得(de)溶(rong)液(ye)用水洗(xi)并將溶(rong)劑交換成MIBK。將溶(rong)液(ye)冷卻，導致標題化合(he)物的結晶。通過過濾分離固體(ti)，用冷的MIBK洗(xi)，并且干燥得(de)到白(bai)色固體(ti)(從Boc-Val-OH為67％的總(zong)產率):(HPLC純(chun)度(du)＝98.4％)；m/z(ES+)494.61

實施例3：Val(HCl)-Tyr-Ile-OH(6)的制備

將5當量的(de)HCl的(de)EtOAc溶液緩慢加入到Boc-Val-Tyr-Ile-OH(5)(2.5g，5.075mmol)的(de)EtOAc(12ml)非均相溶液中。將反應混合物(wu)攪拌過(guo)夜，然后過(guo)濾并(bing)用MTBE洗，得(de)到2.11g(97％)的(de)標題化(hua)合物(wu)：(HPLC純度＝97.8％)；m/z(ES+)394.61

實施(shi)例4：H-Pro(HCl)-(D)Ala-OBn的制(zhi)備

在室溫下，將N-甲基嗎啉(1.19當量，101.6mmol，11.2ml)加入到Boc-Pro-OH的THF(355ml)溶液中，然后加入氯甲酸乙酯(1.05當量，89.65mmol，8.58ml)。將混濁溶液攪拌30分鐘，然后加入H-(D)-Ala-OBn-TsOH(1當量，85.38mmol，30g)和三乙胺(2.2當量，187.84mmol，26.2ml)。在室溫下1小時后，反應混合物用水(300ml)淬滅并用DCM(2×200ml)萃取。在用無水Na₂SO₄干燥(zao)之前，將合并(bing)的(de)有機(ji)層用水(100ml)、1M HCl和鹽(yan)水(50ml)洗。在真空中蒸發溶劑，得(de)到35.41g粗(cu)物料(liao)。

向粗物(wu)料(35.41g)的EtOAc(280ml)溶液(ye)中加入(ru)1M HCl的EtOAc溶液(ye)(8當量)。將混合物(wu)攪拌5小時，然后(hou)加入(ru)MTBE(300ml)，將固體過濾并用(yong)MTBE洗，在(zai)低真(zhen)空中央吸塵系統下干(gan)燥過夜后(hou)得到22.91g(90.84％)的所需產(chan)物(wu)：m/z(ES+)277.33

實(shi)施(shi)例5：H-His(HCl)-Pro-(D)-Ala-OBn(7)的制(zhi)備

在室溫下，向Boc-His-OH(1.2當量，7.67mmol，1.96g)的DMF(20ml)溶液中加入DCC(1.32當量，8.44mmol，1.74g)和HOBt(1.32當量，8.44mmol，1.14g)。將反應混合物攪拌3小時，然后加入HCl-Pro-(D)Ala-Obn鹽(1當量，6.39mmol，2g)，然后加入Et₃N(2當量，12.78mmol，1.8ml)。3小時后，過濾(lv)DCU并用(yong)EtOAc洗濾(lv)餅(bing)。濾(lv)液(ye)用(yong)水、鹽(yan)水萃取，干燥(zao)，減壓濃縮(suo)，得到3.59g白色固體的(de)粗(cu)產物(Boc-His-Pro-(D)-Ala-OBn)；m/z(ES+)514.48。

向粗物(wu)料加(jia)入EtOAc(45ml)，然后(hou)加(jia)入1M HCl的EtOAc溶液(5當(dang)量)，以產生H-His(HCl)-Pro-(D)-Ala-OBn。將(jiang)反(fan)應混(hun)合(he)物(wu)攪(jiao)拌5小(xiao)時，然后(hou)在氮(dan)氣下過(guo)濾(lv)并用EtOAc洗(xi)。在高真空下在室溫下干燥過(guo)夜，得到(dao)3.03g(總產率94％)：(HPLC純(chun)度＝92％)；m/z(ES+)414.48。

實施例6：Cbz-Sar-Arg(NO₂)-OH(8)的制備

在0℃下，將吡啶(1.1當量，49.3mmol，3.97ml)和三氟乙酸五氟苯酯(1.2當量，53.8mmol，9.24ml)加入到CBz-Sar-OH(10.0g，44.8mmol)的DCM(120ml)溶液中。將反應混合物溫熱至室溫2小時，然后用飽和NH₄Cl(70ml)淬滅，用水(2×70ml)和鹽水洗，用Na₂SO₄干燥，減壓濃縮，以(yi)定量的產(chan)率(lv)得(de)到Z-Sar-OPfp。

在室溫下，將L-Arg(NO₂)-OH(.9當量，40.3mmol，8.84g)的60ml水溶液加入到上面制備的粗產物(在235ml乙腈中)中，隨后加入Et₃N(2當量，80.6mmol，11.2ml)并攪拌過夜。將反應混合物真空濃縮以除去乙腈，然后溶于200ml的5％HCl中，并用EtOAc(5×100ml)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗，用Na₂SO₄干燥。在(zai)切換到MeOH(60ml)之前真空(kong)濃(nong)縮(suo)，并緩(huan)慢加入到1.5L的MTBE中，同時攪拌(ban)以沉(chen)淀產(chan)物(wu)。過濾并在(zai)40℃下干燥，得(de)到15.12g的白色粉末(88.4％):(HPLC純度＝99.1％)；m/z(ES+)425.42。

實施例(li)7：Boc-Val-Tyr-Ile-His-Pro-(D)Ala-OBn的制備(bei)

將HATU(1當量，3.407mmol，1.295g)加入到Boc-Val-Tyr-Ile-OH(1當量，3.4mmol，1.68g)的7ml的DMF溶液中，然后加入Et₃N(1當量)。將反應(ying)混(hun)合物在室溫下(xia)攪拌1小時(shi)。

在另一個容器中，將H-His(HCl)-Pro-(D)-Ala-OBn(3.34mmol，1.5g)的15mlDCM溶液、三甲基硅氯(2.1當量，7.01mmol，0.89ml)和TEA(3.5當量，11.69mmol，1.63ml)在DCM中回流2.5小時。將所得溶液冷卻并在0℃下加入到上述制備的反應混合物中。將溶液攪拌15小時。將反應用5％HCl淬滅，并在室溫下攪拌30分鐘。分離層；水層用EtOAc(2×30ml)萃取。將合并的有機萃取物用水、鹽水洗，并用無水Na₂SO₄干燥。真空蒸發溶(rong)劑，并(bing)溶(rong)于溫熱的EtOAc中。冷(leng)卻結晶，過(guo)濾并(bing)干燥過(guo)夜后得到2.11g(71％)：(HPLC純(chun)度＝100％)；m/z(ES+)890.07。

實(shi)施(shi)例8：Z-Sar-Arg(HCl)-Val-Tyr-Ile-His-Pro-(D)-Ala-OBn的制(zhi)備

將1當量(liang)HCl的(de)EtOAc溶液加(jia)入(ru)(ru)到(dao)Z-Sar-Arg-OH(100mg，0.264mmol)的(de)2ml DMF中，然后在室溫下加(jia)入(ru)(ru)DCC(1當量(liang))和HOBt(1當量(liang))。將反(fan)應混合物攪拌1小時。

在另一個容器中，將H-Val(HCl)-Tyr-Ile-His-Pro-(D)Ala-OBn(1當量，0.264mmol，218mg)，三甲基硅氯(3.1當量，0.82mmol，0.104ml)和TEA(4當量，1.06mmol，0.148ml)在DCM(1.5ml)中回流2.5小時。在0℃下向該反應混合物中加入上面制備的活化的Z-Sar-Arg-OH。將溶液攪拌16小時。將反應用5％HCl淬滅并在室溫下攪拌30分鐘。分離層；水層用EtOAc/THF 1:1(2×5ml)萃取。將合并的有機萃取物干燥(Na₂SO₄)。真空蒸發溶劑，進行反相柱層析色譜以(yi)得到128mg(41％)：(HPLC純(chun)度(du)＝100％)；m/z(ES+)1151.36。

實施例9：SEQ ID NO:1-AcOH(TRV027-AcOH)的制備

向Z-Sar-Arg(HCl)-Val-Tyr-Ile-His-Pro-(D)Ala-OBn(.52g，0.438mmol)的2ml MeOH溶液中加入AcOH(10當量)和20mg的Pd(OH)₂，然后在氫化過夜之前通過H₂氣球(3x)用H₂充氣。過(guo)濾(lv)并(bing)用MeOH洗，然后濃(nong)縮(suo)至干(gan)。加入水(shui)(2ml)，并(bing)用EtOAc萃取。將(jiang)水(shui)層(ceng)(2ml)加熱至50℃，然后冷卻。將(jiang)產物過(guo)濾(lv)并(bing)干(gan)燥過(guo)夜(ye)，以得(de)到(dao)391mg的產物，為白色固體：(HPLC純度＝100％)；m/z(ES+)926.09。

實施例10：Z-Sar-Arg(NO₂)-Val-Tyr-Ile-OH(9)的制備

向Z-Sar-Arg(NO₂)-OH(.395g，0.932mmol)的5ml DMF溶液中加入DCC(1當量，0.932mmol，192mg)和HOBt(1當量，0.932mmol)。將反應混合物攪拌1小時，然后加入Val(HCl)-Tyr-Ile-OH(1.02當量，0.951mmol，408mg)和Et₃N(3當量，2.853mmol，0.4ml)。將反應混合物放置過夜，然后用5％HCl(5ml)淬滅，并用EtOAc(3×10ml)萃取。合并的有機萃取物用無水Na₂SO₄干(gan)燥。在(zai)真空中蒸發(fa)溶劑，并溶于最(zui)少量的MeOH中。加入EtOAc(作(zuo)為反溶劑)冷(leng)卻(que)結晶，過濾并干(gan)燥過夜后得到603mg(81％)：(HPLC純度(du)＝97.1％)；m/z(ES+)800.89。

實施例11：Z-Sar-Arg(NO₂)-Val-Tyr-Ile-His-Pro-(D)Ala-OBn(10)的制(zhi)備

向Z-Sar-Arg(NO₂)-Val-Tyr-Ile-OH(0.5g，0.626mmol)的3ml DMF溶液中加入DCC(1當量，0.626mmol，129mg)和HOBt(1當量，0.626mmol，102mg)。將反應混合物攪拌2小時，然后加入H-His(HCl)-Pro-(D)-Ala-OBn(1.2當量，0.751mmol，338mg)和Et₃N(2.5當量，1.88mmol，0.26ml)。將反應混合物放置過夜，然后用水(5ml)淬滅，并用EtOAc(3×10ml)萃取。合并的有機萃取物用無水Na₂SO₄干(gan)燥(zao)。在(zai)真(zhen)空中(zhong)蒸(zheng)發(fa)溶劑(ji)，并溶于最(zui)少量(liang)的MeOH中(zhong)。加入EtOAc(作為反溶劑(ji))冷卻結晶，過(guo)濾并干(gan)燥(zao)過(guo)夜(ye)后得(de)到(dao)381mg(51％)：(HPLC純(chun)度＝97.1％)；m/z(ES+)1196.35。

實施例12：Z-Sar-Arg(BisCBz)-OH的制備

將Z-Sar-Arg-OH(1.0當量，0.35mmol，133mg)在DCM(6.6ml)中的漿液冷卻至0-5℃，并用DIPEA(8當量，2.8mmol，0.49ml)和TMSCl(4當量，1.4mmol，0.18ml)處理。在0-5℃下攪拌反應混合物30分鐘的同時形成了澄清溶液。然后在5-10分鐘的時間段內滴加氯甲酸芐基酯(3.5當量，1.2mmol，0.17ml)。將混合物溫熱至室溫，并在室溫下保持攪拌30分鐘，因為LC/MS分析顯示了所需產物的形成。然后用冷的1N HCl(20ml)淬滅。分離層；水層用DCM(20ml)萃取。合并的有機萃取物用水(20ml)和鹽水(20ml)洗，然后用無水Na₂SO₄干(gan)燥。將其減壓濃縮至殘余物(wu)(wu)，并進行(xing)正相閃式(shi)(Combiflash)色(se)譜(己烷中含60％EA)，得到203mg(89％)的白色(se)固體[HPLC純度(du)＝98.52％；m/z(ES+)647.80]。通(tong)過質子(zi)NMR(核磁共振氫譜)分析(xi)進一步(bu)證實產物(wu)(wu)的結(jie)構。

實施例(li)13：Boc-His(Bom)-Pro-(D)Ala-OBn的制備

向BocHis(Bom)OH、H₂N-Pro-D-Ala-OBn.HCl和TEA混(hun)合物的DMF溶液中(zhong)加入HATU。將混(hun)合物攪拌2小(xiao)時。將反(fan)應混(hun)合物用(yong)二氯(lv)甲(jia)烷稀釋并用(yong)水洗。使用(yong)反(fan)相色(se)譜(pu)純化(hua)產物以得到BocHis(Bom)-Pro-D-Ala-OBn，為白色(se)固(gu)體。m/z(ES+)633。

實施例14：H₂N-His(Bom)-Pro-D-Ala-OBn

將含有HCl(4N)的BocHis(Bom)-Pro-D-Ala-OBn的二氧六環溶液攪拌16小時。將混合物真空濃縮。將殘余物重新溶解在溫熱的氯苯中并冷卻使得產物結晶為鹽酸鹽。通過反相HPLC純化小部分，以得到H₂N-His(Bom)-Pro-D-Ala-OBn.HOOCCF₃，為白色固體。m/z(ES+):533(M+1)。

實(shi)施(shi)例15：FmocHis(Trt)-Pro-D-Ala-OBn的(de)制備

向FmocHis(Trt)OH、H₂N-Pro-D-Ala-OBn.HCl和TEA混(hun)(hun)合物的(de)DMF溶液中加(jia)入HATU。將混(hun)(hun)合物攪(jiao)拌2小時。將反應混(hun)(hun)合物用二氯甲烷稀釋并用水洗(xi)。使用反相(xiang)色譜純化產物，以得到(dao)FmocHis(Trt)-Pro-D-Ala-OBn，為白(bai)色固體。

實(shi)施(shi)例16：SEQ ID NO:1(分子式1)的制備

根據(ju)方案1制備(bei)SEQ ID NO:1。

方案1

SEQ ID NO:1也(ye)根據方案2制備：

方案2

實施例17：分子式(shi)(shi)1A的制備(bei)。根據方案3制備(bei)分子式(shi)(shi)1A的化合物(wu)：

方案3.

雖然(ran)已經通(tong)過(guo)參(can)考示例性(xing)實施方(fang)式(shi)(shi)描繪和描述了實施方(fang)式(shi)(shi)，但(dan)是這(zhe)樣(yang)的(de)參(can)考并不意味著對范圍的(de)限制，并且(qie)不應推斷出這(zhe)樣(yang)的(de)限制。實施方(fang)式(shi)(shi)能(neng)夠(gou)在形式(shi)(shi)和功能(neng)上進行(xing)相當多(duo)的(de)修改、變更和同等物，正如受(shou)益于本(ben)公開內容的(de)相關領域的(de)普通(tong)技術人(ren)員將想到(dao)的(de)。本(ben)文引(yin)用的(de)所有參(can)考文獻的(de)全(quan)部內容通(tong)過(guo)引(yin)用并入(ru)本(ben)文。

序列表

<110> 特維(wei)娜有限公司(TREVENA, INC.)

納特·K·戴(dai)爾普(pu)(DIEP, Nhut K.)

尤里伊·卡(ka)爾言(KALYAN, Yuriy)

格雷姆·勞(lao)頓(dun)(LAWTON, Graham)

馬修·榮(rong)塞姆(RONSHEIM, Matthew)

周(zhou)紹紅(ZHOU, Shao Hong)

塞巴巴·瑞查(RACHA, Saibaba)

<120> β-抑制蛋白效(xiao)應物的合成

<130> 138851.01302

<150> US 62/000329

<151> 2014-05-19

<160> 5

<170> PatentIn 3.5版

<210> 1

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MOD_RES

<222> (1)..(1)

<223> 肌氨酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (8)..(8)

<223> D-丙(bing)氨酸(suan)

<400> 1

Xaa Arg Val Tyr Ile His Pro Ala

1 5

<210> 2

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工(gong)序列

<220>

<223> 合成序列

<220>

<221> MISC_特(te)征

<222> (1)..(1)

<223> R1

<220>

<221> MOD_RES

<222> (7)..(7)

<223> D-丙氨酸

<220>

<221> MISC_特(te)征

<222> (8)..(8)

<223> OR4

<400> 2

Xaa Val Tyr Ile His Pro Ala Xaa

1 5

<210> 3

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成序列(lie)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (6)..(6)

<223> D-丙氨酸(suan)

<220>

<221> MISC_特征

<222> (7)..(7)

<223> OR4

<400> 3

Val Tyr Ile His Pro Ala Xaa

1 5

<210> 4

<211> 10

<212> PRT

<213> 人(ren)工(gong)序列

<220>

<223> 合成序列

<220>

<221> MISC_特征

<222> (1)..(1)

<223> Z

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> 肌(ji)氨(an)酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> D-丙氨(an)酸(suan)

<220>

<221> MISC_特征(zheng)

<222> (10)..(10)

<223> OR4

<400> 4

Xaa Xaa Arg Val Tyr Ile His Pro Ala Xaa

1 5 10

<210> 5

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工(gong)序列

<220>

<223> 合成序列

<220>

<221> MISC_特(te)征

<222> (1)..(1)

<223> Z

<220>

<221> MOD_RES

<222> (2)..(2)

<223> 肌氨酸

<220>

<221> MOD_RES

<222> (3)..(3)

<223> 精(jing)氨酸(NO2)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (9)..(9)

<223> D-丙氨酸(suan)

<220>

<221> MISC_特征(zheng)

<222> (10)..(10)

<223> OR4

<400> 5

Xaa Xaa Arg Val Tyr Ile His Pro Ala Xaa

1 5 10