本發明涉及用于預防或治療排尿功能障礙(voidingdysfunction)的藥物組合物和用于預防或改善排尿功能障礙的健康功能食品(保健功能食品，healthfunctionalfood)，其包含蓽茇(PiperLongumL.)的提取物作為活性成分。
背景技術：
：：排尿功能障礙是指背離正常排尿方式的所有排尿行為。排尿功能障礙可以在任何男性和女性身上發生，其包括由神經學異常發展的神經原性膀胱、由非神經源性病因所致的下尿道癥狀和前列腺增生(prostatichyperplasia)、以尿失禁(urinaryincontinence)為代表的女性泌尿疾病(KoreanContinenceSociety，2003)。據報道，排尿功能障礙在成人中是很普遍的，并且在排尿功能障礙隨其年齡增加的同時，男性尤其顯示線性增加。在排尿功能障礙所致的下尿道癥狀中，據信在所有男性和女性中最常見的是以尿頻(frequenturination)和膀胱過度活動癥(overactivebladder)為代表的蓄積期功能障礙癥狀(storagephasedysfunctionsymptom)，并且據報道，其又發展出排尿期功能障礙(voidingphasedysfunction)和排尿后癥狀。各種排尿功能障礙癥狀如膀胱過度活動癥在多個方面負面地影響個體生活的健康相關質量，因為個體生活的質量不得不由于飲料攝入受限、頻繁如廁經歷不便、對個人關系和社會生活的影響、出現健康問題或夜晚睡眠不足等而降低(JeungImKIM，YoungHoKIM，&HyunChulAHN，2002；YooSikLEE，2001a)。膀胱過度活動綜合征(膀胱急躁癥，overactivebladdersyndrome，OAB綜合征)是最近被確立為疾病概念的復合病癥組，并且是指表示一種或多種病癥如尿頻(每天至少8次)(其是在腎中產生的尿液填充于膀胱中的同時，通過以異常方式頻繁收縮膀胱而頻繁排尿)、尿急(緊迫性排尿，urgencyurination)(其是難以憋尿，并因此不得不快速去如廁)、緊迫性尿失禁(urgencyincontinence)(其在排尿時，不會充分地忍耐排尿并且漏尿從而浸濕衣服)和夜尿癥(nocturia)(其在夜晚睡覺期間不得不排尿一次或多次，不管是否是緊迫性尿失禁，前提是不存在尿道感染及其他明確的病因。膀胱過度活動的病癥與無意識收縮導致膀胱過度活動的狀態相關。由于膀胱由平滑肌組成并且排尿功能由神經系統調控，所以各種排尿功能障礙可能是由平滑肌和神經系統的異常而發展的。疾病的主因尚不清楚，因為雖然膀胱過度活動癥通常由源于腦疾病或脊髓損傷的神經源性病因、以男性前列腺增生為代表的膀胱出口阻塞、女性骨盆結構無力、尿道和膀胱的局部疾病等發展，但是存在很多由逼尿肌肌細胞老化、逼尿肌不起眼的功能障礙等導致的病例(TaeHyungKIM，JournalofChungAngUniversityCollegeofMedicine28(3)，p143-149，2003)。雖然膀胱過度活動綜合征不是一種老化的過程，但是事件概率隨年齡增大。緊迫性尿失禁更常在女性中發展，雖然男性與女性的比率類似。在(韓國)國內的各種報道為12.7％至30.5％，而根據一項在歐洲的研究，膀胱過度活動癥是一種常見疾病以致其在超過40歲的16％的男性和17％的女性中發展，并且特別地，其在超過75歲的42％的男性和31％的女性中發展，并且這些統計數字也類似于發達國家如美國和日本(2011，KoreanContinenceSociety，GuidelinesonOveractiveBladder)。膀胱過度活動癥通過影響基本身體活動、性生活并且此外通過社會和精神地影響社會活動而顯示生活質量的下降，并且作為調查患者的HRQOL(健康相關的生活質量)的結果，其顯示對生活質量的影響比糖尿病更大(LibermanJN，HuntTL，StewartWF，WeinA，ZhouZ，HerzogAR等Health-relatedqualityoflifeamongadultswithsymptomsofoveractivebladder：resultsfromaU.S.community-basedsurvey(具有膀胱過度活動癥癥狀的成人中的健康相關的生活質量：來自基于美國社區的調查的結果).Urology2001；57：1044-50)。雖然目前抗毒蕈堿藥物被廣泛用作膀胱過度活動癥的初始標準治療，但仍然沒有在國際上實施和控制的臨床試驗的報道以確定地證明有效性，并且據報道，因為這些藥物具有影響整個神經系統的抗膽堿能性質，不良作用如口渴、便秘、視力模糊和急性尿潴留(acuteurinaryretention)以10人中有1-2名的比率發生。據報道，這樣的不良作用是在需要控制水攝入的患有排尿功能障礙的患者的情況中降低藥物順從性的一個原因，并且因此，始終需要開發用于排尿功能障礙如膀胱過度活動癥的新的備選藥物(J.KoreanContinenceSoc2009；13：7-22)。緊迫性尿失禁是指在嚴重的尿急病癥后突然發展出的無意識漏尿，其中已知其產生因素是特定的場景、聲音、接觸流動的水、姿勢變化等。尿急(urgencyurine)也被稱為緊迫性尿并且是指突然產生想要排尿的意愿的病癥，并且意指這樣的狀態，即一旦感到尿意，則無法忍耐排尿。在此情況中，已知的是，如果不立即排尿，則可能引起疼痛，并且嚴重地，膀胱可能任意地接觸而進展為漏尿的緊迫性尿失禁。尿頻被定義為24小時排尿8次以上的情況，這與每天排尿4～6次(一次的排尿體積約為300cc)的正常成人不同，但是國際自控協會(InternationalContinenceSociety)在2002年擴展了尿頻的定義，該協會將尿頻定義為這樣的情況，即患者自己感到要非常頻繁的排尿。尿頻由過量水攝入、逼尿肌過度活動、膀胱容量下降、膀胱超敏感等導致，其是被稱為異常排尿病癥的排尿功能障礙的一種代表性病癥。夜尿癥是指在夜晚睡眠期間醒來后的排尿，其被分類為夜間排尿體積與日間排尿體積相比相對較高的夜間多尿和不屬于這種情況的夜尿癥。要被定義為夜尿癥，其必須伴有排尿前和排尿后的睡眠，并且患有夜尿癥的患者頻繁醒來并且不容易入睡，以致其由于被擾亂的睡眠而在白天感到困乏和疲倦，這導致其日常生活的不便。此外，老年人有摔倒或骨折的風險加大的問題。據報道，夜尿癥與多種因素相關，所述因素如年齡、生活習慣、多尿、夜間多尿、膀胱障礙、睡眠障礙和心理因素。間質性膀胱炎(interstitialcystitis)也被稱為膀胱疼痛綜合征或慢性膀胱炎。不存在特征性的病理現象如細菌感染，并且還未發現準確的病因。雖然已知該病癥在膀胱上皮細胞發生缺陷而損傷尿液和血流之間的膀胱粘膜內層時發展，膀胱中的炎癥或膀胱的血管病癥、膀胱粘膜損傷和精神紊亂可能充當誘因。盡管該病癥在男性和女性中都發生，但據揭示，90％的程度是在女性中，主要是四十多歲的女性。作為尿急和尿頻的癥狀發展的異常感覺主要是抱怨膀胱疼痛。當尿液充滿時，癥狀變得更糟，雖然其在排尿時的疼痛較小。夜晚排尿1～2次以上并且平均4次，幾乎沒有血尿。白天排尿至少8次以上并且平均16次，正常人一次的排尿體積為250ml，而患有該疾病的患者的平均體積為75ml。四分之三的患者由于性行為而具有更嚴重的癥狀，并且經期、壓力、食物等也影響癥狀的惡化。關于治療，在施用抗抑郁藥和麻醉后，進行手術如膀胱灌水膨脹(hydrodistention)、膀胱神經截斷術(cystolysis)、膀胱增大術、尿路分流術(urinarydiversion)或施用藥物如抗膽堿能藥物或α-腎上腺素能受體阻斷劑、抗組胺藥物、甾類、硝酸銀、肝素，但是療效不好，并且因此需要治療這樣的排尿功能障礙的新藥物。同時，作為胡椒科(Piperaceae)的攀緣木本植物的蓽茇(PiperisLongumL.)的果實的原產于印度的蓽茇果(PiperisLongiFructus)在中國和印度尼西亞被栽培并被進口到韓國，其在國內以東方醫藥名稱蓽茇(Pilbal)使用。蓽茇(PiperLongumL.)含有多種成分如精油(莰烯、胡椒醛、檜萜、檸檬烯、桂葉烯)、脂肪酸(棕櫚酸)和生物堿(哌啶、胡椒堿、胡椒新堿)，在東方醫學中作為溫暖脾胃的暖內藥具有緩解發燒身體的疼痛的效果，并且被提及用于痢疾、嘔吐、腹部脹氣、牙疼、痛覺缺失和腹瀉。在印度的印度草醫學中，蓽茇目前以PIPPALI的名稱被使用，并且據稱被用作消化刺激劑、驅風劑、除痰劑、支氣管擴張藥、抗蠕蟲藥、鎮靜劑、循環刺激劑、壯陽劑(TraditionalMedicineofIndia(印度傳統醫學)，Shinilbooks，December2011)，并且作為蓽茇的藥物作用，已經報道了抗菌、抗驚厥、皮膚血管擴張、抗氧化、抗心肌缺血、抗脂血癥、抗癌和抗肥胖(antiobestic)作用。然而，關于蓽茇改善排尿功能障礙的作用仍然是未知的。技術實現要素：技術問題在本發明的發明人大量研究了能夠有效預防、治療和改善各種排尿功能障礙的天然產物的同時，他們發現蓽茇的提取物不僅無害，而且還通過同時涉及與排尿功能障礙相關的多種機制而具有出色的預防、治療和改善排尿功能障礙的作用，并因此完成了本發明。因此，本發明意在提供用于預防或治療排尿功能障礙的藥物組合物，所述藥物組合物包含蓽茇的提取物作為活性成分。此外，本發明意在提供用于預防或改善排尿功能障礙的健康功能食品，所述健康功能食品包含蓽茇的提取物作為活性成分。技術方案本發明提供用于預防或治療排尿功能障礙的藥物組合物，其包含蓽茇的提取物作為活性成分。此外，本發明提供用于預防或治療排尿功能障礙的藥物組合物，其中所述蓽茇的提取物從一種或多種選自由以下各項組成的組的提取溶劑提取：水、醇(alcohol)、甘油、丁二醇、丙二醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、苯、己烷、二乙醚、氯仿和二氯甲烷。優選地，提取溶劑可以是一種或多種選自由以下各項組成的組的提取溶劑：水、醇、乙酸乙酯、正己烷、氯仿、二氯甲烷。更優選地，提取溶劑可以是水、醇或含水醇(醇水溶液)。所述醇可以是甲醇、乙醇或異丙醇。更加優選地，提取溶劑可以是水或含水乙醇(乙醇水溶液)。此外，本發明提供用于預防或治療排尿功能障礙的藥物組合物，其中所述醇是具有1至4個碳原子的無水或含水低級醇。優選地，所述醇可以是含水甲醇(甲醇水溶液)或含水乙醇。更優選地，所述醇可以是含水乙醇(乙醇水溶液)。此外，本發明提供用于預防或治療排尿功能障礙的藥物組合物，其中無水或含水低級醇是30至100體積％的甲醇或乙醇。優選地，含水低級醇可以是30至100體積％(體積/體積；vol/vol)的乙醇水溶液。更優選地，含水低級醇可以是30至95體積％的乙醇水溶液。更優選地，含水低級醇可以是95體積％的乙醇水溶液。此外，本發明提供用于預防或治療排尿功能障礙的藥物組合物，其中所述蓽茇的提取物是極性溶劑可溶的提取物或非極性溶劑可溶的提取物。極性溶劑可溶的提取物可以是在選自以下的溶劑中可溶的提取物：水、甲醇、丁醇或其混合溶劑，并且優選地，在飽和正丁醇中可溶的提取物，并且非極性溶劑可溶的提取物可以是在二氯甲烷或乙酸乙酯中可溶的提取物。此外，本發明提供用于預防或治療排尿功能障礙的藥物組合物，其中所述蓽茇的提取物增大排尿間隔。此外，本發明提供用于預防或治療排尿功能障礙的藥物組合物，其中所述蓽茇的提取物減小排尿壓力(micturitionpressure)并增大膀胱容量。此外，本發明提供用于預防或治療排尿功能障礙的藥物組合物，其中所述蓽茇的提取物引起逼尿肌收縮的抑制以及逼尿肌的松弛。此外，本發明提供用于預防或治療排尿功能障礙的藥物組合物，其中所述蓽茇的提取物抑制毒蕈堿M3受體或毒蕈堿M2受體。此外，本發明提供用于預防或治療排尿功能障礙的藥物組合物，其中所述蓽茇的提取物是β3-腎上腺素能受體的激動劑。此外，本發明提供用于預防或治療排尿功能障礙的藥物組合物，其中所述排尿功能障礙是選自由以下各項組成的組的一種或多種：膀胱過度活動綜合征、緊迫性尿失禁、尿急、尿頻、夜尿癥和間質性膀胱炎。此外，本發明提供用于預防或改善排尿功能障礙的健康功能食品，其包含蓽茇的提取物作為活性成分。此外，本發明提供用于預防或改善排尿功能障礙的健康功能食品，其中所述排尿功能障礙是選自由以下各項組成的組的一種或多種：膀胱過度活動綜合征、緊迫性尿失禁、尿急、尿頻、夜尿癥和間質性膀胱炎。此外，本發明提供用于預防或治療排尿功能障礙的藥物組合物，其中所述蓽茇的提取物是極性溶劑可溶的提取物或非極性溶劑可溶的提取物。此外，本發明意在提供包含蓽茇的提取物作為活性成分的藥物組合物，其用于預防或治療排尿功能障礙。此外，本發明意在提供包含蓽茇的提取物作為活性成分的組合物，其用于預防或改善排尿功能障礙。此外，本發明意在提供蓽茇的提取物用于制備用于預防或治療排尿功能障礙的藥劑(藥物制劑，pharmaceuticalformulation)的用途。此外，本發明意在提供預防或治療排尿功能障礙的方法，所述方法通過向受試者(包括哺乳動物)施用用于預防或治療排尿功能障礙的藥物組合物進行，所述藥物組合物包含蓽茇的提取物作為活性成分。有利效果根據本發明的蓽茇的提取物不僅是無害的，而且還通過同時涉及與排尿功能障礙相關的多種機制而具有出色的預防、治療和改善排尿功能障礙的作用，以致其可以增大排尿間隔、減小排尿壓力、增大膀胱容量、抑制逼尿肌收縮和引起逼尿肌松弛。附圖說明圖1顯示將在施用蓽茇的95體積％乙醇水溶液提取物(200mg/kg)后基底壓力(基礎壓力，BP)、排尿壓力(MP)和排尿間隔(MI)的變化與正常對照組和溶劑對照組比較的結果.圖2顯示將在施用蓽茇的95體積％乙醇水溶液提取物(200mg/kg)后基底壓力(BP)、排尿壓力(MP)、閾值壓力(TP)和排尿間隔(MI)的變化與正常對照組、溶劑對照組和陽性對照組(奧昔布寧(oxybutynin))比較的結果。圖3顯示比較在施用蓽茇的水提取物(200mg/kg)和95體積％乙醇水溶液提取物(200mg/kg)后排尿間隔(MI)和排尿體積(VV)的變化的結果。圖4顯示比較在施用蓽茇的水提取物(300mg/kg)和30體積％乙醇水溶液提取物(300mg/kg)后排尿頻率、總排尿體積和每次排尿體積的變化的結果。圖5顯示將在施用蓽茇的水提取物(300mg/kg)之前和之后膀胱容量(BC)、排尿體積(VV)和排尿間隔(MI)的變化與陽性對照組(托特羅定(tolterodine))比較的結果。具體實施方式本發明提供用于預防或治療排尿功能障礙的藥物組合物，其包含蓽茇的提取物作為活性成分。根據本發明的蓽茇的提取物不僅是無害的，而且還同時涉及與排尿功能障礙相關的多種機制，以致其可以增大排尿間隔、減小排尿壓力、增大膀胱容量、抑制逼尿肌收縮和引起逼尿肌松弛。推想根據本發明的蓽茇的提取物的預防、治療和改善排尿功能障礙的效果由以下事實所致，即蓽茇的提取物抑制毒蕈堿M3受體或毒蕈堿M2受體或激活β3-腎上腺素能受體，其涉及在脊髓和上脊髓途徑以及膀胱的腸神經系統中的膀胱的收縮和松弛。然而，本發明的范圍不限于以上機制。根據本發明的“蓽茇(PiperLongumL.)”可以不受限制地利用自栽培的、收集的或市售的那些，并且包括其莖、葉、根和果實，只要它們顯示預防、治療或改善排尿功能障礙的效果即可，并且優選地是蓽茇的果實。根據本發明的蓽茇的提取物可以是從常用提取溶劑(或用常用提取溶劑)提取的提取物，所述提取溶劑包括，但不限于，例如，水；無水或含水醇；多元醇如甘油、丁二醇和丙二醇；烴系溶劑如乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、苯、己烷、二乙醚和二氯甲烷；或其混合物。此外，根據本發明的蓽茇的提取物可以是從一種或多種優選地選自由以下各項組成的組的提取溶劑提取的提取物：水、醇、甘油、丁二醇、丙二醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、苯、己烷、二乙醚、氯仿和二氯甲烷。優選地，提取溶劑可以是一種或多種選自由以下各項組成的組的提取溶劑：水、醇、乙酸乙酯、正己烷、氯仿、二氯甲烷。更優選地，提取溶劑可以是水、醇或含水醇。醇可以是甲醇、乙醇或異丙醇。更優選地，提取溶劑可以是水或含水乙醇。此外，優選地，根據本發明的蓽茇的提取物可以是利用具有1至4個碳原子的無水或含水低級醇作為提取溶劑提取的提取物，其中所述具有1至4個碳原子的無水或含水低級醇可以是10至100體積％，優選地30至100體積％，更優選地70至100體積％的甲醇或乙醇。優選地，提取溶劑可以是水或30至95體積％的乙醇。下文中，如本文中所述的‘％醇’以與‘體積％醇’相同的含義使用。優選的是，蓽茇的提取物通過包括以下步驟的制備方法制備(但不限于此)。(1)在干燥后將蓽茇破碎(切碎，chop)；(2)向破碎后的蓽茇中添加提取溶劑以提取提取物；(3)在冷卻后過濾該提取物；和(4)濃縮過濾后的提取物。步驟(1)中使用的蓽茇可以不受限制地利用自栽培的、收集的或市售的那些，并且步驟(1)中的干燥優選地通過在陰涼處風干。步驟(2)中的提取可以利用自提取方法，如，但不限于，攪拌提取、回流冷卻提取、低溫沉淀提取(cryoprecipitationextraction)、超聲提取和超臨界提取。提取溫度優選為50至120℃，并且更優選80至100℃。并且，提取時間優選為1至20小時，并且更優選為2至5小時。此外，提取頻率可以為1至5次，更優選為2或3次。此外，步驟(2)中的提取可以通過基于蓽茇的體積按1至10倍向蓽茇中添加提取溶劑來進行。雖然步驟(3)中的過濾可以用100～500目篩進行，但優選的是使用300目篩。步驟(4)中的濃縮可以在10至100℃進行，并且優選地在50至80℃進行，并且優選的是使用真空濃縮器或真空旋轉蒸發器。此外，除了以上過程以外，其還可以包括干燥步驟作為步驟(5)，其中所述干燥可以使用減壓干燥、真空干燥、煮沸干燥(boildrying)、噴霧干燥或凍干法進行。此外，根據本發明的蓽茇的提取物可以包含蓽茇的提取物的提取級分。蓽茇的提取物的提取級分可以從通過使用具有1至4個碳原子的無水或含水低級醇作為提取溶劑，經由本領域中通常用于獲得級分的方法如濃度梯度柱色譜法(使用具有1至4個碳原子的無水或含水醇或乙腈和水的混合溶劑作為流動相)獲得的蓽茇的提取物獲得。此外，本發明提供用于預防或治療排尿功能障礙的藥物組合物，其中所述蓽茇的提取物是極性溶劑可溶的提取物或非極性溶劑可溶的提取物。極性溶劑可溶的提取物可以是在選自水、甲醇、丁醇或其混合溶劑中的溶劑中可溶的提取物，并且優選地是，在飽和正丁醇中可溶的提取物，并且非極性溶劑可溶的提取物可以是在二氯甲烷或乙酸乙酯中可溶的提取物。優選地，其可以是通過包括以下步驟的制備方法分級提取的提取物：向蓽茇的乙醇水溶液提取物中添加水和二氯甲烷以制備二氯甲烷可溶的提取物和二氯甲烷不可溶的提取物(水層)，向二氯甲烷不可溶的提取物中添加水和乙酸乙酯以制備乙酸乙酯可溶的提取物和乙酸乙酯不可溶的提取物(水層)，和向乙酸乙酯不可溶的提取物中添加水和飽和正丁醇以制備飽和正丁醇可溶的提取物和飽和正丁醇不可溶的提取物(水層)。所述乙醇水溶液可以是30至95體積％乙醇水溶液，并且更優選地，含水低級醇可以是95體積％乙醇水溶液。根據本發明的蓽茇的提取物可能涉及常規地作為用于排尿功能障礙的治療劑的靶標的β3-腎上腺素能受體的cAMP信號轉導途徑以及抗毒蕈堿機制，從而靶向在排尿功能障礙中所涉及的復合機制，并且因此顯示改善排尿功能障礙的作用。因此，根據本發明的蓽茇的提取物可以減小排尿壓力并且增大膀胱容量。此外，根據本發明的蓽茇的提取物可以引起逼尿肌收縮的抑制和逼尿肌的松弛。此外，根據本發明的蓽茇的提取物可以抑制毒蕈堿M3受體或毒蕈堿M2受體，并且可以是β3-腎上腺素能受體的激動劑。M3/M2受體是影響分布在眼、泌尿器官、胃腸道、心血管系統中的副交感神經的受體，并且它們的相關疾病或癥狀包括慢性阻塞性肺病(chronicobstructivepulmonarydisease)、慢性支氣管炎(chronicbronchitis)、哮喘(asthma)、成人/急性呼吸窘迫綜合征(adult/acuterespiratorydistresssyndrome)、慢性呼吸阻塞(chronicrespiratoryobstruction)、支氣管過度活動(bronchialhyperactivity)、肺纖維化(pulmonaryfibrosis)、肺氣腫(emphysema)或變應性鼻炎(allergicrhinitis)、腸易激綜合征(irritablebowelsyndrome)、痙攣性大腸炎(convulsivecolitis)、胃十二指腸潰瘍(gastroduodenalulcer)、胃腸痙攣(gastrointestinalconvulsion)或蠕動亢進(hyperanakinesia)、憩室炎(diverticulitis)、胃腸軟肌肉的伴有疼痛的痙攣(painaccompanyingconvulsionofgastrointestinalsoftmuscle)；排尿功能障礙，包括神經源性尿頻(neurogenicsychnuria)、神經源性膀胱(neurogenicbladder)、遺尿癥(enuresis)、精神性膀胱(psychosomaticbladder)、與膀胱痙攣或慢性膀胱炎相關的失禁(incontinencerelatedtobladderconvulsionorchroniccystitis)、膀胱過度活動綜合征、尿急或尿頻。β3-腎上腺素能受體分布在膀胱以及白色脂肪細胞和褐色脂肪細胞中，并且它們的相關疾病或癥狀包括超重(overweight)、肥胖(obesity)、葡萄糖耐受障礙(glucosetolerancedisorder)、1型糖尿病(diabetesmellitustype1)、2型糖尿病(diabetesmellitustype2)、尿急、遺尿和排尿功能障礙，包括失禁、神經源性膀胱、膀胱過度活動綜合征、尿急或尿頻。因此，根據本發明的“排尿功能障礙”可以包括關于排尿的背離正常排尿模式的各種功能障礙，并且可以是由于逼尿肌活動低下如逼尿肌異常收縮或松弛、逼尿肌不穩定、感覺尿急等而出現的功能障礙。特別地，排尿功能障礙可以包括，優選地，蓄積癥狀(storagesymptom)，包括尿頻、夜尿癥、尿急、尿失禁(incontinence)、遺尿(enuresis)；排尿癥狀，包括尿無力(weakstream)、尿分叉(splitting)、尿斷斷續續(intermittency)、排尿猶豫(urinaryhesitancy)、腹壓排尿(abdominalstrainingvoiding)、尿末滴瀝(terminaldribbling)；排尿后癥狀，包括尿不盡(殘尿感，residualurinesense)、排尿后滴瀝(postmicturitiondribble)或間質性膀胱炎等，并且更優選地，可以是選自由以下各項組成的組的一種或多種：膀胱過度活動綜合征、緊迫性尿失禁、尿急、尿頻、夜尿癥和間質性膀胱炎。此外，為了預防、治療或改善排尿功能障礙，根據本發明的藥物組合物可以單獨使用或與手術、激素治療、藥物治療和利用生物反應調節劑的方法聯合使用。根據本發明的藥物組合物可以通過向其中添加藥用載體配制，并且對于配制的細節可參見Remington′sPharmaceuticalScience(最新版)，MackPublishingCompany，EastonPA。藥用載體是指藥物發明領域的普通技術人員在制備藥物組合物時常用的載體。例如，其包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藻糖醇、麥芽糖醇、淀粉、阿拉伯樹膠(gumacasia)、藻酸酯(鹽)、明膠、磷酸鈣、硅酸鈣、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂和礦物油等。此外，藥用載體包括稀釋劑或賦形劑如填充劑、增容劑(extender)、粘合劑、濕潤劑、崩解劑和表面活性劑。用于口服給藥的固體制劑包括片劑、丸劑、粉劑、粒劑和膠囊，并且這樣的固體制劑通過將本發明的藥物組合物與至少一種賦形劑如淀粉、碳酸鈣、蔗糖、乳糖、蔗糖、乳糖、明膠等混合來制備。除了簡單的賦形劑以外，還可以使用潤滑劑如硬脂酸鎂、滑石。用于口服給藥的液體制劑(對應于混懸劑、內部藥物、乳劑和糖漿)可以包含多種賦形劑，例如，濕潤劑、增甜劑、芳香劑和防腐劑以及常用的作為簡單稀釋劑的水和液體石蠟。作為經皮給藥的實例，可以提及載體和/或賦形劑，其適用于制備粉劑(dustingpowder)、乳劑、混懸劑、油、噴霧劑、軟膏、油膏、霜劑糊劑(creampaste)、凝膠、泡沫劑或溶液，并且適合于透皮治療系統(TTS)。根據本發明的局部藥物制劑可以是半固體劑型，并且具體地是軟膏(溶液軟膏、混懸劑軟膏)、霜劑、凝膠或糊劑。以下主要用于油相：脂肪醇，如月桂醇，十六烷醇，十八烷醇，脂肪酸，如棕櫚酸或硬脂酸，液體或固體石蠟或地蠟，液體或固體蠟，如肉豆蔻酸異丙酯，天然脂肪或部分合成脂肪，如椰子脂肪酸甘油三酯，硬化油，如氫化花生油或蓖麻油，或甘油的脂肪酸偏酯，如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。合適的乳化劑包括表面活性劑，如非離子表面活性劑，例如，多元醇的脂肪酸酯或其環氧乙烷加成物，例如聚甘油脂肪酸酯或聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯，例如，脫水山梨糖醇油酸酯和/或脫水山梨糖醇異硬脂酸酯，異硬脂酸酯，甾醇，或聚氧乙烯脂肪醇醚或脂肪酸酯；陰離子表面活性劑，例如，脂肪醇硫酸酯的堿金屬鹽，例如十二烷基硫酸鈉，十六烷基硫酸鈉或十八烷基硫酸鈉，其通常在存在以上脂肪醇(例如十六烷醇或十八烷醇)的情況下使用。這些之中，可能的是向水相添加抑制霜劑干燥的制劑，如多元醇，例如，甘油，山梨糖醇，丙二醇和/或聚乙二醇或向水相添加防腐劑、香味劑等。然而，本發明不受限于僅為示例性的如以上所列出的藥用載體。雖然包含在藥物組合物中的蓽茇的提取物的用量取決于患者狀態和體重、疾病的嚴重度、藥物形式、給藥途徑和周期而變化，但在需要時，可以對其進行適當選擇。本文中的術語“給藥(施用，administration)”是指通過任何合適的方法將根據本發明的用于預防或治療排尿功能障礙的組合物引入到患者中，并且根據本發明的用于預防或治療排尿功能障礙的組合物的給藥途徑可以是任何常規的途徑，只要其可以到達靶組織即可。例如，蓽茇的提取物可以以這樣的劑量給藥：基于體重60kg的成人，1至2400mg/天，優選地10至1000mg/天，每天施用一次或若干次。而且，所述藥物組合物可以以相對于組合物總重量的0.0001至50重量％的量包含蓽茇的提取物。所述藥物組合物可以通過多種途徑(例如，經皮、口服、靜脈內、肌肉內或皮下注射)施用于哺乳動物，如人。此外，本發明提供用于預防或改善排尿功能障礙的健康功能食品，其包含蓽茇的提取物作為活性成分。根據本發明的健康功能食品包括韓國2002年8月26日立法的功能健康食品法案(FunctionalHealthFoodsAct)中定義的食品。具體地，“健康功能食品”包括通過使用在人體內具有有用功能的原料或成分被制備或處理成片劑、膠囊、粉劑、粒劑、液體、丸劑等的形式的食品。排尿功能障礙可以包括關于排尿的背離正常排尿模式的各種功能障礙，并且可以是由于逼尿肌活動低下如逼尿肌異常收縮或松弛、逼尿肌不穩定、感覺尿急等而出現的功能障礙，并且優選地，可以是選自由以下各項組成的組的一種或多種：膀胱過度活動綜合征、緊迫性尿失禁、尿急、尿頻、夜尿癥和間質性膀胱炎。健康功能食品可以含有各種營養物、維生素、礦物質(電解質)、調味劑如合成調味劑和天然調味劑、著色劑和增強劑(奶酪、巧克力等)、果膠酸及其鹽、藻酸及其鹽、有機酸、保護性膠體增稠劑、pH調節劑、穩定劑、防腐劑、甘油、醇、用于碳酸飲料的碳酸化劑等，并且此外的用于制備果汁飲料和蔬菜飲料的天然果汁和果肉。這樣的組分可以獨立使用或以其組合使用。健康功能食品可以是以下的任一種形式：肉、香腸、面包、巧克力、糖果、點心、甜點、披薩、拉面、口香糖、冰激凌、湯、飲料、茶、功能性水、保健飲料、酒精飲料和維生素復合物。健康功能食品還可以包含食品添加劑，其作為“食品添加劑”的兼容性由關于根據韓國食品和藥品安全部批準的食品添加劑法典(FoodAdditivesCodex)的通用規章制度和通用測試方法的相應項目的標準和基準確定，除非有其他規章制度。“食品添加劑法典”中所列項目可以包括，例如，化學合成品如酮、甘氨酸、檸檬酸鉀、煙酸和肉桂酸、天然添加劑如柿子色(persimmoncolor)、歐亞甘草提取物(licoriceextract)、結晶纖維素、高粱色(kaoliangcolor)和瓜爾膠、混合制劑如L-谷氨酸鈉制劑、面條用堿劑、防腐制劑和焦油色(tarcolor)制劑。在制備根據本發明的健康功能食品的過程期間添加到包括飲料在內的食品中的根據本發明的蓽茇的提取物在需要時可以合適地減少或增大含量，并且優選地，優選的是以相對于100重量％的總食品的1至15重量％添加該提取物。除非另外指出，說明書中描述的數值應當被解釋為包括等效范圍。接下來，為了有助于理解本發明，描述了優選的制備例、實施例和制劑例。然而，提供以下制備例、實施例和制劑例僅是為了容易理解本發明，本發明不受這些制備例、實施例和制劑例的限制。在以下制備例1至5中，為了制備蓽茇的提取物，使用購自GyeungDong的BooYoungOrientalMedicine(147Wangsan-ro，Dongdaemun-ku，Seoul)的蓽茇的果實。制備例1：制備蓽茇的提取物制備例1-1：制備蓽茇的水提取物將1L的水加入到100g的陰干的蓽茇的果實中，以在恒溫水浴(HYNDAEScience，B-90)中在95℃在回流下提取3.5小時。將所得的提取物在減壓下用濾紙過濾，然后將所得的濾液用真空旋轉蒸發儀(EYELA，N-1100)在50-60℃的條件下減壓濃縮，得到9.6g±0.1g的蓽茇提取物的軟浸膏(蓽茇的水提取物)，其被用作用于以下毒性鑒定實驗的樣品。制備例1-2：制備蓽茇的30體積％的乙醇水溶液提取物為制備30體積％的乙醇水溶液提取物，將1L的30體積％的乙醇水溶液加入到120g陰干的蓽茇果實中以在恒溫水浴(HYNDAEScience，B-90)中在85-95℃在回流下提取3.5小時。將所得的提取物在減壓下用濾紙過濾，然后將所得的濾液利用真空旋轉蒸發儀(EYELA，N-1100)在50-60℃的條件下蒸發濃縮并利用真空干燥器(JEIOTech，OV-12)干燥至少12小時，得到10.86g的蓽茇的30體積％的乙醇水溶液提取物，其被用作用于以下毒性鑒定實驗的樣品。實施例1：蓽茇的提取物的毒性鑒定1.1急性毒性實驗使用6周齡無特定病原體的(SPF)SD雄性和雌性大鼠(ORIENT，Korea)進行急性毒性研究。將動物分成5只大鼠/組。以2g/kg的單劑量口服施用在制備例1.1中制備的蓽茇水的提取物一次。在施用實驗材料后，觀察死亡率、臨床癥狀和體重變化，并且在尸體剖檢后進行腹腔和胸腔中的器官的肉眼發現(grossfinding)。作為結果，不存在死亡的動物和異常的臨床癥狀，并且在體重變化、肉眼發現等方面沒有觀察到任何毒性變化。根據以上結果，蓽茇的水提取物的LD50(50％動物測試群體的致死劑量)高于2g/kg。因此，得出的結論是，蓽茇水提取物是安全的材料。1.2重復1周的口服用藥毒性研究為了長期重復劑量毒性研究中的劑量設定基礎的目的，使用無特定病原體的(SPF)雌性ICR小鼠(ORIENT，Korea)進行重復1周的口服劑量毒性研究。將動物分成5只大鼠/組。以1000、500和250mg/kg的劑量水平口服施用在制備例1.2中制備的蓽茇的30體積％乙醇水溶液提取物，每天一次，持續7天。在施用實驗材料后，觀察死亡率、臨床癥狀和體重變化，并且在驗尸后進行腹腔和胸腔中的器官的肉眼發現。在所有用藥組中都沒有死亡的動物。雖然在1000mg/kg用藥組中，在開始施用后2天觀察到體重和活動稍微減少的趨勢，但這些變化之后在2天后恢復至正常。根據以上結果，在肉眼發現中沒有觀察到異常的臨床癥狀、體重變化和毒性改變。根據以上結果，蓽茇的30體積％乙醇水溶液提取物被鑒定為是不顯示毒性的安全材料，即使在高達1g/kg的情況下將其向小鼠重復施用達1周。1.3持續4周的重復劑量毒性實驗為鑒定長期劑量的毒性，使用無特定病原體的(SPF)ICR小鼠進行重復口服劑量毒性實驗達4周。以2000、1000、500、250、125mg/kg的劑量將制備例1.1中制備的蓽茇水萃取物口服施用給每組的5只實驗動物，每天一次，達28天。在施用實驗材料后，不論動物是否死亡，都對臨床癥狀和體重變化進行觀察，然后在驗尸后肉眼觀察腹腔和胸腔中的器官的異常。作為結果，在所有施用實驗材料的動物中都不存在具有特別明顯的臨床癥狀并且死亡的動物，并且此外，沒有自體重變化和驗尸表現等觀察到毒性變化。由以上結果，蓽茇水萃取物被鑒定為是不顯示毒性的安全材料，即使在高達2g/kg的情況下將其向小鼠重復施用達4周。制備例2：制備蓽茇萃取物分別使用水和有機溶劑，如乙醇、甲醇、乙酸乙酯、異丙醇、二氯甲烷、氯仿和正己烷作為萃取溶劑，制備蓽茇萃取物。制備例2.1：制備蓽茇水萃取物使用100mL的純水，將各5g的陰干的蓽茇果實在恒溫水浴(HYNDAEScience，B-90)中在80-90℃在回流下萃取3小時。將所得的萃取物在減壓下用濾紙過濾，然后將所得的濾液利用真空旋轉蒸發儀(EYELA，N-1100)在50-60℃的條件下蒸發濃縮并且利用真空干燥器(JEIOTech，OV-12)干燥至少12小時以產生0.76g的蓽茇水萃取物，其被顯示在以下表1中。制備例2.2：制備有機溶劑蓽茇萃取物通過與以上制備例2.1相同的方法制備萃取物，不同之處在于分別使用乙醇、95體積％乙醇水溶液、甲醇和乙酸乙酯代替水作為萃取溶劑。然后，當分別將作為萃取溶劑的溶劑改變成二氯甲烷、氯仿和己烷時，通過與以上制備例2.1相同的方法制備萃取物，不同之處在于將其在恒溫水浴(HYNDAEScience，B-90)中在60-70℃萃取。獲得0.21g至0.81g的萃取物，其被具體顯示在表1中。[表1]制備例2.3：根據濃度制備茇萃的乙醇水溶液蓽取物通過與以上制備例2.1相同的方法制備萃取物提取物，不同之處在于使用30體積％、50體積％、70體積％和95體積％乙醇水溶液作為提取溶劑。獲得0.61g至0.86g的提取物，其被具體提供在表2中。[表2]生藥重量提取溶劑產量(g)收率(％)5g95％乙醇水溶液0.6112.25g70％乙醇水溶液0.8617.25g50％乙醇水溶液0.8316.525g30％乙醇水溶液0.7114.12制備例2.4：制備茇萃的95體積％乙醇水溶液蓽取物的有機溶劑級分使用約10L的95體積％乙醇水溶液，將1kg陰干的蓽茇的果實在恒溫水浴(JISICO，J-BAL)中在回流下進行兩次3.5小時的提取。將所得的提取物在減壓下用濾紙過濾，然后將所得的濾液利用真空旋轉蒸發儀(EYELA，N-1100)在50-60℃的條件下蒸發濃縮并且利用真空干燥器(JE10Tech，OV-12)干燥至少12小時，得到82.99g的蓽茇的95體積％乙醇水溶液提取物。通過向分餾漏斗添加1.5L的蒸餾水使蓽茇的95體積％乙醇水溶液提取物懸浮，通過添加1.2至1.5L的有機溶劑振蕩以確認將有機溶劑層分開，然后通過采用相應的有機溶劑在減壓下進行濃縮的過程。依次使用二氯甲烷、乙酸乙酯、水飽和的正丁醇，進行所述過程以制備有機溶劑級分(56.13g至2.2g)和排除有機溶劑層的水層的級分(約10g)，其提供在以下表3中。[表3]實施例2：測量抑制毒蕈堿M3受體的活性的效果從Lonza(cambrex)購買并使用其中已表達了毒蕈堿M3受體的人膀胱平滑肌細胞(hBdSMC)。將同樣購買自Lonza(cambrex)的包含胎牛血清(5％)、重組生長因子(人表皮生長因子；hEGF，人成纖維生長因子；hFGF)、抗生素(慶大霉素)和胰島素的用于平滑肌細胞的培養基(SmGM-2)用作培養液，并將以上細胞在5％CO2培養箱中進行傳代培養，傳10～13代。將培養的細胞接種在6孔板中，并在24小時后，在無血清DMEM培養基中再培養48小時。將在制備例2中制備的蓽茇的提取物制成表4和5中所示的濃度以將培養的細胞預處理2小時，向其施用25μM的引起逼尿肌收縮的乙酰膽堿(Ach)達2分鐘以誘導M3受體的活性。將沒有用乙酰膽堿和蓽茇的提取物處理的細胞和僅用25μM乙酰膽堿處理的細胞用作對照組。將以上細胞用冰冷的PBS清潔，溶解在裂解用緩沖液(100mMNaCl、0.75％DOC(脫氧膽酸)、0.5％SDS(十二烷基硫酸鈉)、1mMDTT(二硫蘇糖醇)、20mMTris/HCl·pH8.0)中，并離心，然后通過SDS-PAGE(十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳)對上清進行分離。然后，使用phospho-MLC20(p-MLC20抗體)，通過蛋白印跡法(Biochem.J.(2003)374：145)鑒定對平滑肌細胞的收縮最為重要的MLC20(肌球蛋白輕鏈)的活性，并且利用密度計(Bio-rad，GS-700)定量活化的程度。基于在其中僅放置乙酰膽堿的對照組的孔中所得到的0％抑制的值，計算根據藥物濃度的MLC20活性(pMLC20)的抑制率(％)，并且結果提供在以下表4和5中。[表4][表5]作為調查在通過用作為神經遞質的乙酰膽堿處理人膀胱平滑肌細胞誘導涉及無意識逼尿肌收縮的MLC20活性后，通過蓽茇的提取物的活性抑制率的結果，可知的是，從多種溶劑提取的蓽茇提取物顯示抑制活性，如以上表4中所示。基于來自這些溶劑的蓽茇的提取物的結果，通過在制備例2中所述的方法制備根據乙醇含量和95％乙醇提取物的級分的提取物，以通過與以上相同的方法測量MLC20活性。作為結果，在100μg/ml的處理組中，所有從含至少30體積％乙醇的乙醇水溶液提取的提取物都顯示至少45～50％的抑制率，如表5中所示，并且95％乙醇提取物的二氯甲烷和乙酸乙酯級分也顯示高的MLC20活性抑制。通過以上結果，認為根據本發明的蓽茇提取物和乙醇提取物的級分抑制由在儲尿期中經由M3受體傳遞的乙酰膽堿等引起的逼尿肌活動過度(收縮)，從而具有改善排尿功能障礙的作用。制備例3：制備蓽茇的95體積％乙醇水溶液提取物將7L的95體積％乙醇水溶液加入到700g陰干后的干燥蓽茇果實中以在95℃在回流下提取3.5小時。將所得的提取物過濾，然后在減壓下在50-60℃的條件下利用真空旋轉蒸發儀進行濃縮，得到52.7±0.1g的蓽茇的95體積％乙醇水溶液提取物的軟浸膏，將其用于以下實驗。實施例3：測量抑制毒蕈堿M2受體活性的效果已知當作為GPCR(G蛋白偶聯受體)之一的毒蕈堿M2受體與作為激動劑的乙酰膽堿偶聯時，其抑制腺苷酸環化酶的活性從而降低細胞中cAMP的濃度，在細胞中如果cAMP的量增加，則逼尿肌松弛，或者相反如果cAMP的量減小，則逼尿肌收縮。因此，在確認排尿功能障礙的改善方面，重要的是鑒定能夠增加或減小cAMP的量的作用。因此，通過預處理蓽茇的95體積％乙醇水溶液提取物，將其用可充當毒蕈堿M2受體的活化劑的乙酰膽堿處理以引起cAMP濃度的減小，并且將其用可以提高cAMP在細胞中的濃度的毛喉素(Forskolin)處理，鑒定了蓽茇的提取物是否具有抑制毒蕈堿受體(其可以通過乙酰膽堿抑制cAMP濃度的減小)的活性。更具體地，過程如下。從Lonza(cambrex)購買并使用表達毒蕈堿M2受體的人膀胱平滑肌細胞(hBdSMC)。將同樣購買自Lonza(cambrex)的包含胎牛血清(5％)、重組生長因子(hEGF、hFGF)、抗生素(慶大霉素)和胰島素的用于平滑肌細胞的培養基(SmGM-2)用作培養液，并將以上細胞在5％CO2培養箱中進行傳代培養，傳10～13代。使培養的人膀胱平滑肌細胞(hBdSMC)在24孔板中生長至匯合，然后用PBS洗滌，用0.5mM3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)在無血清DMEM培養基中預處理30分鐘，并且用作為對照藥物的奧昔布寧或在制備例3中制備的蓽茇的乙醇提取物以各濃度處理30分鐘。然后，在向其施用10μM的乙酰膽堿(ACh)達5分鐘后，將其用10μM的毛喉素培養15分鐘，并且通過添加0.1MHCl使反應完成。通過利用ELISA試劑盒從在將溶解在0.1MHCl中的細胞離心后取得的上清測量吸光度(408nm)來評價細胞中的cAMP的量。結果提供在以下表6中。[表6]如以上表6中所示，僅用乙酰膽堿處理的組將由用毛喉素直接活化腺苷酸環化酶引起的細胞中cAMP的顯著增加降低至約11％的水平，而用蓽茇的提取物處理的實驗組根據蓽茇提取物的處理濃度而使cAMP濃度增加。即，可以證實，蓽茇的提取物可以通過抑制毒蕈堿M2受體以減輕對細胞中積聚cAMP的抑制從而增加細胞中cAMP的濃度。具體地，用150μg/ml的蓽茇提取物處理的實驗組顯示出色的效果：使cAMP濃度水平恢復至僅用毛喉素(Foskolin)處理的組的84.82％。從這樣的結果可以看出，蓽茇的提取物可以通過增大cAMP的量而用作可以用于有效松弛逼尿肌的材料。實施例4：測量活化β3-腎上腺素能受體的作用因為已知β3-腎上腺素能受體通過cAMP信號轉導途徑涉及逼尿肌松弛，所以通過測量細胞中作為其活化參數的cAMP量來確認蓽茇提取物的改善排尿異常癥狀的作用。將其中β3和β1-腎上腺素能受體已被過表達的SK-N-MC(成神經細胞瘤細胞)以5X105個細胞/孔分配到24孔板中，24小時后用PBS漂洗，然后轉移到無血清培養基中，并且用0.5mM的3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)和5μM的作為β1-腎上腺素能受體的拮抗劑的CGP-20712A預處理以排除β1-腎上腺素能受體作用達30分鐘。進行該預處理以排除β1-腎上腺素能受體的作用并鑒定由β3-腎上腺素能受體作用所致的cAMP量的改變。將來自制備例2的蓽茇提取物制成下表中所示的濃度，施用至處理的細胞，并且在培養箱中反應30分鐘，然后通過添加0.1MHCl使細胞溶解。利用ELISA試劑盒測量細胞中cAMP的量，將提取物處理組與未用提取物處理的對照組比較，結果提供在以下表7和8中。[表7][表8]如以上表7中所示，與未用蓽茇提取物處理的對照組相比，蓽茇的乙醇提取物明顯地增大細胞中cAMP的量(取決于濃度)，并且在用100μg/ml以上的蓽茇提取物的處理組中，可以鑒定出色的效果：cAMP增大3倍以上。此外，顯示了蓽茇的水提取物以及蓽茇的二氯甲烷和甲醇提取物使cAMP的量增大。根據以上表7中的95％乙醇提取物的結果，通過與以上相同的方法，根據乙醇含量和95％乙醇提取物的級分用提取物處理細胞以測量細胞中cAMP的量，將其與對照組相比較。作為結果，相對于對照組，在100μg/ml的所有從含至少30體積％乙醇的水溶液提取的提取物的組中，可以鑒定使cAMP增大約2倍以上的效果，如表8中所示，并且甚至在95％乙醇提取物的二氯甲烷級分中也鑒定了使cAMP增大的效果。因此證實了用不同濃度的含水乙醇和乙醇水溶液提取物的各種有機溶劑級分提取的蓽茇的乙醇水溶液提取物可以引起逼尿肌松弛。根據以上結果，蓽茇的提取物被鑒定是這樣的材料，使得它們可以抑制由乙酰膽堿引起的MLC20活性、經由毒蕈堿M2受體有效地減輕細胞中積聚cAMP的抑制并且增加作為涉及逼尿肌松弛的β3-腎上腺素能受體的活性的參數的細胞中cAMP的量。因此，蓽茇的提取物可以被認為對排尿異常癥狀具有治療或改善作用，因為其不僅可以通過抑制毒蕈堿M3/M2受體及與其相關的信號轉導系統而用作這些受體的拮抗劑，而且還可以經由β3-腎上腺素能受體的激動作用的組合作用而抑制逼尿肌的收縮和引起逼尿肌的松弛。制備例4：制備蓽茇的提取物制備例4.1：制備蓽茇的95％乙醇水溶液提取物為了進一步鑒定蓽茇的提取物在動物模型中改善排尿功能障礙的作用，制備蓽茇的95％乙醇水溶液提取物和水提取物。將1.0L的95體積％乙醇水溶液加入到200g的蓽茇的果實中并將其在95℃在回流下進行兩次3.5小時的提取。將所得的提取物過濾，然后濃縮至干以制備95％乙醇水溶液提取物。制備例4.2：制備蓽茇的水提取物使用與以上制備例4.1中制備95體積％乙醇提取物相同的方法制備蓽茇的水提取物，不同之處在于將提取溶劑改變為水。實施例5：在用蓽茇的提取物預處理7天的CYP誘發的膀胱炎模型中控制排尿壓力和排尿間隔的效果使用CYP誘發的膀胱炎大鼠模型來鑒定蓽茇的提取物對排尿壓力和膀胱容量的效果。作為膀胱炎動物模型的環磷酰胺(以下稱為CYP)誘發的大鼠模型具有以下優點，即在用藥后數小時內炎癥僅在膀胱中發生并且不需要手術過程或氣管插管。此外，疼痛類型和排尿癥狀類似于人，因為CYP在人中也引起膀胱炎(TheEffectofBotulinumToxinandResiniferatoxnontheDetrusorOveractivityInducedbyCyclophophamideinRatBladder(肉毒桿菌毒素和樹膠脂毒素對由環磷酰胺在大鼠膀胱中誘發的逼尿肌過度活動的作用)，KoreanJournalofUrology：Vol.47No.1，2006)。因此，CYP通過在尿動力學研究中顯示逼尿肌過度活動的化學炎癥誘發動物和人的膀胱中的膀胱過度活動以及應激性排尿癥狀，使得CYP誘發的膀胱炎大鼠模型被視為膀胱過度活動的動物模型(Journalofphysiologyandpharmacology2009，60，4，85-91.Urodynamiceffectsofthebladderc-fiberafferentactivitymodulationinchronicmodelofoveractivebladderinrats(在大鼠的膀胱過度活動的慢性模型中膀胱c-纖維傳入活性調節的尿動力學作用))。5.1.實驗動物從ORIENT(Korea)購買并使用20只無特定病原體的(SPF)雌性SD大鼠(在收到時為8周齡)。通過12小時周期控制晝夜，并且允許它們自由地接近食物和水。5.2.蓽茇的提取物對改善尿動力學參數的作用為了測量作為用于鑒定排尿功能障礙的改善的參數的膀胱壓力和排尿間隔，將環磷酰胺(150mg/kg)一次性腹膜內施用至除了正常對照組以外的大鼠以誘發應激性膀胱癥狀，3天后進行膀胱測壓。自膀胱測壓前7天起，將溶劑(DMSO/10％CremophorEL＝1∶9，體積/體積)施用于溶劑對照組，并將在制備例4.1中制備的蓽茇的果實的95體積％乙醇水溶液提取物以200mg/kg施用于實驗組。為了進行膀胱測壓和生理鹽水溶液注射，在測量尿動力學參數的當天將大鼠麻醉后，用荷包縫合法(purse-stringsuture)經由其下腹部的中央切口將有封套的(cuffed)聚乙烯導管(PE-50，BectonDickinson，Parsippany，USA)固定在其膀胱腔圓頂上。在進行膀胱導管和用于測量腹部壓力的導管的插入后，將大鼠的膀胱導管連接至微量注射泵(KDS100SingleSyringeInfusionPump；KDScientifics)和具有3通旋塞的壓力轉換器(GRASSMODEL7POLYGRAPH；GRASSinstrumentCo.U.S.A)。然后，在插入后30分鐘，在使用膀胱內灌注泵以0.04ml/min的速度注射生理鹽水溶液達2小時的情況下，測量尿動力學參數如膀胱內壓力。利用Chart4PowerLab(ADinstument，USA)觀察膀胱內壓力數據獲取的分析，并且單獨選擇測量的排尿周期中施用藥物之前和之后的4～5個連續的排尿收縮峰以求平均值。CYP動物模型中的尿動力學研究的測量值及其定義如下。基底壓力(BP)，其是5個重復的排尿周期中的膀胱內壓力的參數，是膀胱測壓中的最低壓力，閾值壓力(TP)是即將排尿收縮前的壓力，并且排尿壓力(MP)表示在排尿時呈現的最大膀胱壓力。通過計算連續排尿壓力之間的時間間隔來確定排尿間隔(MI)。對排尿周期的測量持續120分鐘，并且通過選擇所測量的排尿周期之中的最具代表性的5個連續周期來計算各參數的平均值。結果提供在以下表9和圖1中。[表9]涉及壓力和排尿間隔的尿動力學參數如從以上表9和圖1可見的，證實了與未用蓽茇的提取物處理的膀胱過度活動綜合征的溶劑對照組相比，蓽茇的乙醇提取物出色地將排尿間隔增大至195.90±92.91，并且均勻地保持作為各種膀胱壓力指標的BP、IMP、MP和TP全部至正常對照組的水平，并且特別地，其被鑒定為顯示顯著改善作為測量與膀胱的蓄積功能相關的膀胱壓力的參數的閾值壓力(TP)的作用。實施例6：在CYP誘發的膀胱炎模型中在給藥蓽茇的提取物達3天后蓽茇的提取物對排尿壓力、膀胱容量和排尿間隔的作用6.1.實驗動物從ORIENT(Korea)購買并使用65只無特定病原體的(SPF)SD雌性大鼠。通過12小時周期控制晝夜，并且允許它們自由地接近食物和水。6.2.蓽茇的提取物對改善尿動力學參數的作用為了測量作為用于鑒定排尿功能障礙改善的參數的膀胱壓力、膀胱容量和排尿體積，在膀胱測壓前3天，將環磷酰胺(150mg/kg)一次性腹膜內地施用于除正常對照組以外的大鼠以誘發應激性膀胱癥狀。自膀胱測壓前的3天起，將溶劑(DMSO/10％CremophorEL＝1∶9，體積/體積)施用于溶劑對照組，并將在制備例4.1中制備的蓽茇的果實的95體積％乙醇水溶液提取物以200mg/kg施用于實驗組。此外，在實驗當天，經由尾靜脈以0.3mg/kg注射作為陽性對照組的奧昔布寧。關于膀胱測壓和生理鹽水溶液注射，用于膀胱測壓和膀胱導管插入的設備與以上實施例5.2中相同，并且通過在1.5ml管中對尿液取樣并測量其重量來記錄排尿體積和殘余體積。CYP動物模型中的尿動力學研究的測量值及其定義如下。基底壓力(BP)、閾值壓力(TP)、排尿壓力(MP)和排尿間隔(MI)如在以上實施例5.2中那樣定義。此外，通過在尿動力學測量期間的最后一次排尿時在1.5ml管中對尿液取樣并測量其重量來定義作為體積參數的參數的排尿體積。在完成排尿后，通過將插入膀胱的導管置于比大鼠更低的部分并且測量獲得的生理鹽水的重量來定義殘余體積。通過將測量的大鼠的殘余體積(RV)和排尿體積(VV)合并來計算膀胱容量(BC)。對排尿周期的測量持續120分鐘，并且通過選擇所測量的排尿周期之中的最具代表性的5個連續周期來計算各參數的平均值。結果提供在表10和圖2中。[表10]與體積和膀胱重量相關的尿動力學參數如以上表10和圖2所示，相對于溶劑對照組誘發的膀胱過度活動癥狀，蓽茇的乙醇提取物顯示顯著改善作為與如排尿功能障礙狀態的膀胱過度活動中呈現的尿頻相關的參數的排尿間隔(MI)的作用。此外，其還顯示在基底壓力(BP)、排尿壓力(MP)和閾值壓力(TP)在作為用于測量與膀胱的蓄積功能相關的膀胱壓力的參數的無排尿(non-voiding)方面改善膀胱過度活動癥狀的作用。鑒定了可以將排尿體積(VV)改善至與作為陽性對照組的用奧昔布寧處理的組類似的水平。6.3.蓽茇的乙醇和水提取物對于改善尿動力學參數的作用鑒定了蓽茇的水提取物是否也可以改善尿動力學參數。更具體地，使用CYP動物模型來評價改善尿動力學參數的作用，所用方法與以上實施例6.2相同，不同之處在于除了在制備例4.1中的蓽茇的95體積％乙醇提取物以外，用在制備例4.2中的蓽茇的水提取物對其進行處理作為另外的實驗組，并且通過測量作為評價與膀胱過度活動綜合征相關的排尿功能障礙的代表性參數的排尿體積和排尿間隔(MI)進行比較。結果提供在以下表11和圖3中。[表11]如由以上表11和圖3可見的，蓽茇的乙醇和水提取物相對于溶劑對照組的膀胱過度活動都非常顯著地增大了排尿體積(VV)，并且同樣相對于溶劑對照組使排尿間隔(MI)顯著增大約2倍以上。根據以上結果，因為蓽茇的水和乙醇提取物都能夠改善伴隨排尿功能障礙的排尿間隔減小和排尿體積減小，所以它們被鑒定為具有能夠以與市售的奧昔布寧類似的水平預防或治療各種排尿功能障礙如伴有尿頻、尿急等的膀胱過度活動綜合征的優異作用的材料。制備例5：制備蓽茇的提取物制備例5.1：制備蓽茇的水提取物將6.0L的水加入到1Kg陰干的蓽茇的果實中以在恒溫水浴(HYNDAEScience，B-90)中在80-90℃在回流下進行兩次3.5小時的提取。將所得的提取物在減壓下用濾紙過濾，然后將所得的濾液用真空旋轉蒸發儀(EYELA，N-1100)在50-60℃的條件下蒸發濃縮并且用真空干燥器(JEIOTech，OV-12)干燥至少12小時，得到蓽茇的水提取物。制備例5.2：制備蓽茇的30體積％乙醇水溶液提取物將6.0L的30體積％乙醇水溶液加入到1Kg陰干的蓽茇的果實中以在恒溫水浴(HYNDAEScience，B-90)中在80-90℃在回流下進行兩次3.5小時的提取。將所得的提取物在減壓下用濾紙過濾，然后將所得的濾液用真空旋轉蒸發儀(EYELA，N-1100)在50-60℃的條件下蒸發濃縮并且用真空干燥器(JEIOTech，OV-12)干燥至少12小時，得到蓽茇的95體積％乙醇水溶液提取物。制備例5.3：制備蓽茇的95體積％乙醇水溶液提取物將7.0L的95體積％乙醇水溶液加入到700g陰干的蓽茇的果實中以在恒溫水浴(HYNDAEScience，B-90)中在80-90℃在回流下進行兩次3.5小時的提取。將所得的提取物在減壓下用濾紙過濾，然后將所得的濾液用真空旋轉蒸發儀(EYELA，N-1100)在50-60℃的條件下蒸發濃縮并且用真空干燥器(JEIOTech，OV-12)干燥至少12小時，得到蓽茇的95體積％乙醇水溶液提取物。細節提供在以下表12中。[表12]實施例7：經由SHR非麻醉評價模型的蓽茇的提取物對排尿頻率的作用因為排尿功能障礙是基于患者經歷的癥狀進行診斷的，所以除了膀胱和神經系統的控制以外，心理因素也起重要作用。因此，為了評價排尿功能障礙，重要的是在有意識的動物中客觀地觀察排尿參數。考慮到這樣的需要，對人膀胱過度活動的研究不斷增大對自發性高血壓大鼠(下文中稱為SHR)模型的使用。雖然自發性高血壓大鼠原本是作為人高血壓的動物模型開發的，但目前其已被用作膀胱過度活動模型，在尿動力學研究中顯示逼尿肌過度活動以及尿頻，并因此被認為是客觀上被批準的用于人膀胱過度活動的動物模型(JinLH等substantialdetrusoroveractivityinconsciousspontaneouslyhypertensiveratswithhyperactivebehaviour.ScandJUrolNephrol2009；43：3-7)。在使用與人膀胱過度活動綜合征最相似的自發性高血壓大鼠的實驗中，用于評價用藥后排尿間隔增大的模型是一種改進的模型，從而通過多種機制而不是任何一種機制的效果來評價改善程度。因此，由SHR模型來鑒定通過根據本發明的蓽茇的提取物改善和治療膀胱過度活動綜合征的作用。7.1實驗動物從SLC(Japan)購買并使用12周齡雄性SHR。通過12小時周期控制晝夜，并且允許它們自由地接近食物和水。在向18周齡的SHR施用溶劑和在制備例5中的藥物后，進行測量排尿頻率的實驗。7.2蓽茇的提取物對于減小排尿頻率的作用在實驗的第一天，在相同的SHR上，向其施用溶劑，并且在第二天，以300mg/kg向其施用在制備例5.2中的實驗藥物(蓽茇的水提取物和30體積％乙醇水溶液提取物)。兩天的施用體積相同，為kg/10ml。在此時，施用至在第一天施用了蓽茇的水提取物的組的溶劑是蒸餾水(D.W)，并且施用至施用了蓽茇的30體積％乙醇水溶液的組的溶劑是DMSO/10％CremophorEL＝1∶9(體積/體積)。測量施用了溶劑的相同SHR的排尿頻率、排尿體積和單次排尿體積的結果被認為是對照組的值，而測量施用了實驗藥物的SHR的排尿頻率、排尿體積和單次排尿體積的結果成為實驗組。具體地，在施用溶劑(第一天)后，將SHR置于代謝籠中，并且在僅供水16小時(5PM～9AM)的情況下，使用等長傳感器(Harvardapparatus)和MP150(BIOPACsystems，型號MP150CE)測量排尿頻率、排尿體積和單次排尿體積，并且結果被視為是對照組的值。在向在第一天施用了溶劑的SHR施用制備例5.2的實驗藥物(第二天)(蓽茇的水和30體積％乙醇水溶液提取物)后，將SHR置于代謝籠中，并且在僅供水16小時(5PM～9AM)的情況下，使用等長傳感器(Harvardapparatus)和MP150(BIOPACsystems，型號MP150CE)測量排尿頻率、排尿體積和單次排尿體積，并且結果被視為是實驗組的值。將施用溶劑(第一天)和實驗藥物(第二天)后16小時的排尿頻率數據進行比較并且統計學計算(配對學生t檢驗)。結果提供在以下表13和圖4中。[表13]如由以上表13和圖4可見的，所有蓽茇的水提取物和蓽茇的30體積％乙醇水溶液提取物相對于溶劑對照組都顯示對作為與膀胱過度活動中發展的尿頻相關的參數的排尿頻率的顯著改善作用。具體地，蓽茇的30體積％乙醇水溶液提取物還顯著增大與膀胱的蓄積功能相關的單次排尿體積，并因此，其被鑒定為具有比蓽茇的水提取物更好的對膀胱過度活動癥狀的改善作用。實施例8：在未麻醉的SHR中經由尿動力學研究的蓽茇提取物的作用8.1實驗動物從CharlesRiver(Japan)購買并使用12～18周齡的雄性SHR。通過12小時周期控制晝夜，并且允許它們自由地接近食物和水。所有大鼠都需要在不給藥的情況下排尿3-5個周期。大鼠在不給藥的情況下的排尿參數被視為是對照組的尿動力學參數，而經由與胃相連的導管以300mg/kg直接在胃腸道中施用了在制備例4.2中制備的蓽茇的果實的水提取物的大鼠成為實驗組。作為陽性對照組，使用施用了1mg/kg的托特羅定的大鼠。設定蓽茇的水提取物給藥組和托特羅定給藥組各有6只大鼠。8.2.通過蓽茇的提取物改善尿動力學參數的作用為了測量作為用于鑒定排尿功能障礙改善的參數的膀胱壓力、膀胱容量、排尿體積和排尿間隔，在SHR模型中進行膀胱管和用于測量腹部壓力的導管的插入。關于膀胱測壓和生理鹽水溶液的注射，在測量尿動力學參數的那天之前3天在大鼠的下腹部的中央進行切割，并且用荷包縫合法將用封套套住的聚乙烯導管(PE-50，BectonDickinson，Parsippany，USA)固定在其膀胱圓頂上。此外，將具有用于測量腹部壓力的氣囊的聚乙烯導管(PE-10，BectonDickinson，Parsippany，USA)固定在膀胱上，并且將另一根聚乙烯導管(PE-10，BectonDickinson，Parsippany，USA)在插入到胃腸道中后進行固定。以上導管通過在下面的皮膚，然后被固定在背側皮膚上，通過施加熱使其端部封閉。在插入膀胱管和用于測量腹部壓力的導管后3天，將自由的未麻醉大鼠置于代謝籠中。利用T形管將其頸部背側上的管與微量注射泵(PHD22/2000泵；HarvardApparatus)和壓力傳感器(ResearchGradeBloodPressureTransducer；HarvardApparatus，Holliston，USA)相連，然后測量膀胱內壓力，在室溫以10ml/小時的速度注射生理鹽水溶液。利用以下原理測量大鼠中的膀胱內壓力：當在膀胱中填充預定體積的生理鹽水溶液時，其收縮從而排尿。通過將用于測量腹部壓力的導管與另一個壓力傳感器相連來測量腹部壓力。此外，為了測量作為體積參數指標的排尿體積，由在與力位移傳感器器(ResearchGradeIsometricTransducer；HarvardApparatus)相連的尿液收集杯(液體收集器)中收集的尿量測量排尿體積。利用MP150數據獲取系統(BIOPACsystems，Goleta，USA)和AcqKnowledge3.8.1軟件觀察來自膀胱內壓力、腹部壓力和排尿體積的數據獲取的分析。在施用蓽茇的提取物和托特羅定前開始測量尿動力學參數，獲得3至5個穩定的排尿周期的記錄。然后，在將導管拆開后口服施用蓽茇的提取物和托特羅定。在口服施用藥物20分鐘后再次將導管與其相連，并通過使大鼠排尿3至5次進行排尿周期和尿動力學研究。通過從施用藥物前后測量的排尿周期選擇最具代表性的3個連續周期來計算各參數的平均值。該實驗中的尿動力學值及其定義如下。在3個重復的排尿周期中，作為膀胱內壓力的參數的基底壓力(BP)是膀胱測壓中的最低壓力，閾值壓力(TP)是將要排尿收縮前的壓力，并且排尿壓力(MP)是指排尿時出現的最大膀胱壓力。在完成排尿后，通過將插入膀胱的導管置于比大鼠更低的部分并且測量獲得的生理鹽水的重量來定義殘余體積。通過將測量的大鼠的殘余體積(RV)和排尿體積(VV)合并來計算膀胱容量(BC)。在SHR模型中，排尿間隔(MI)表示通過確定3個排尿周期中的排尿壓力和下一個排尿周期中的排尿壓力之間的時間間隔并由所述時間間隔推算測量殘余尿液的時間獲得的值。結果提供在以下表14和圖5中。[表14]如由以上表14和圖5可見，與用藥前的對照組相比，蓽茇的提取物使排尿間隔(MI)增大60.7％。這意味著作為膀胱過度活動綜合征最獨特癥狀的尿頻可以被有效地改善。與對照組相比，它們還使排尿體積(VV)和膀胱容量(BC)增大60％以上。根據以上結果，證實了根據本發明的蓽茇的提取物可以出色地改善作為與在膀胱過度活動中呈現的頻繁排尿相關的體積參數的排尿體積(VV)、膀胱容量(BC)和排尿間隔(MI)中的所有項，并且顯示比市售的托特羅定更好的效果。制劑例1：制備藥物1.1.制備粉劑蓽茇的提取物100mg乳糖100mg滑石10mg將以上組分混合并填充到氣密性粉劑袋中以制備粉劑。1.2.制備片劑蓽茇的提取物100mg玉米淀粉100mg乳糖100mg硬脂酸鎂2mg將以上組分混合，然后根據用于制備片劑的通用方法進行壓縮以制備片劑。1.3.制備膠囊蓽茇的提取物100mg玉米淀粉100mg乳糖100mg硬脂酸鎂2mg根據用于制備膠囊的通用方法，將以上組分混合并填充到明膠膠囊中以制備膠囊。1.4.制備注射液蓽茇的提取物100mg注射用無菌蒸餾水適量pH調節劑適量根據用于制備注射液的通用方法，以每安瓿(2ml)的上述量由以上組分制備注射液。1.5.制備液體制劑蓽茇的提取物100mg糖20g異構化糖20g檸檬香料適量向其中加入凈化水以調至1,00ml。根據用于制備液體制劑的通用方法，將以上組分混合，然后填充到棕色小瓶中并滅菌以制備液體制劑。制劑例2：制備健康功能食品蓽茇的提取物100mg維生素混合物適量維生素A乙酸酯70μg維生素E1.0mg維生素B10.13mg維生素B20.15mg維生素B60.5mg維生素B120.2μg維生素C10mg生物素10μg煙酰胺1.7mg葉酸50μg泛酸鈣(Calciumpanthothenate)0.5mg礦物混合物適量硫酸亞鐵1.75mg氧化鋅0.82mg磷酸二氫鉀15mg磷酸二鈣55mg檸檬酸鉀90mg碳酸鈣100mg氯化鎂24.8mg雖然以上維生素和礦物質混合物由作為優選實施例的相對適合于治愈功能性食品的組分以以上組成比混合并由其組成，但可以允許任選地改變組合比率，并且根據用于制備一般健康功能食品的通用方法，可以將以上組分混合，然后根據通用方法，將其用于制備健康功能食品組合物(例如，營養糖果等)。制劑例3：制備健康功能飲料蓽茇的提取物100mg檸檬酸1000mg寡糖100g美洲李提取物(Plumextract)2g牛磺酸1g加凈化水至總共900ml根據用于制備健康功能飲料的通用方法，將以上組分混合，在攪拌的情況下在85℃加熱約1小時，然后將所得的溶液過濾并將其盛在滅菌的21容器中，將所述容器密封并滅菌，冷藏保存，然后用于制備根據本發明的健康功能飲料組合物。雖然相對適合于有利飲料的組分以以上組成比率混合和構成以作為優選實施例，但可以允許任選地改變組合比率，這取決于地區或種族偏好如需求類別、需求國家及用途。當前第1頁1 2 3 當前第1頁1 2 3