專利名稱：靶向速釋泡騰制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種新的制劑方法，更確切的說涉及一種具有靶向傳遞、能迅速起效、并具有良好遮味功能的泡騰制劑及其制備方法。使用本發明揭示制劑方法制備的產品，還具有一定的調節機體酸堿度，降低氧化應激，預防疾病的功能。
背景技術：
泡騰片或泡騰顆粒劑具有很多的優點，如能在水中迅速崩解，使有效成份迅速釋放，充分保持有效成份的生理活性，提高生物活性物質的穩定性，促進人體對有效成份的迅速吸收，便于服用，等等。
機體酸化是疾病患者和老年人的普遍存在現象，健康者和青少年的機體全部是微堿性的。在酸性環境中，自由基的產生更容易，使機體的氧化應激水平升高，而氧化應激(OxidativeStress，OS)是機體內各種細胞損傷的主要原因，被認為是造成糖尿病和糖尿病慢性并發癥，肺纖維化、癲癇、高血壓、動脈粥樣硬化和相應的心血管疾病、癌癥、腎病變、和帕金森病等疾病的重要原因。雖然根據臨床測評結果發現，酸性體質不一定出現病變，很多患者如癌癥患者，基本上都是酸性體質，但是維持機體處于微堿性狀態，是降低氧化應激水平的重要手段之一。
食品的酸堿性，并非以口感確定，而是由食品在體內消化吸收代謝后所產生的結果來確定的。如果食品代謝后所產生的磷酸根、硫酸根、氯離子等離子比較多，就會造成機體酸化，是酸性食品；如果食品代謝后所產生的鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子等離子較多，就易于造成機體堿化，是堿性食品。檸檬酸等雖然口感酸性，但是人體新陳代謝將其轉化為水和二氧化碳，它屬于中性食品。由此可見，泡騰片或泡騰顆粒劑的另一個被人類忽略了的優點是提供機體必須的堿性物質，協助調節機體為微堿性，降低氧化應激。
綜合泡騰片或泡騰顆粒劑的優點可以發現，這種制劑方法非常適合于需要快速起效的藥品，如發燒時降低體溫、止痛、腹瀉、降血壓、睡眠、過敏、和治療暈車，等等。但是由于許多藥品具有很強的刺激口味，如布洛芬(Ibuprofen)、撲熱息痛(Acetaminophen)、鹽酸羅普拉明(loperamide)、利血平(Reserpine)、阿普唑侖(Alprazolam)、苯海拉明(diphenhydramine)、和茶苯海明(Dimenhydrinate)，等等，無法用泡騰片或泡騰顆粒劑這種制劑方法。雖然許多研究結果找到了遮蔽這些藥物刺激性味道的方法，但是在本發明之前，還沒有成功將這些藥物制備成泡騰片和泡騰顆粒劑。關鍵問題在于存在三大問題，一是已報道的對這些刺激性味道的藥物包裹層在制備泡騰劑型時，在固體酸堿劑存在下會出現破裂，而造成所制備的泡騰劑遮味功能達不到要求；其二，傳統泡騰劑內的酸劑含量很高，水溶后的水溶液pH值均小于5，藥物的溶出快，而造成所制備的泡騰劑遮味功能達不到要求；其三，已報道的包裹方法均造成藥物有效成分的釋放緩慢，無法達到泡騰劑設計快速起效目的。
例如，美國專利US5587179報道了使用低熔點脂肪酸酯或者蜂臘作為包裹材料，將這些有刺激口味的藥物包裹在高分子的脂肪酸酯或者蜂臘中，因為這些低熔點的脂肪酸酯或者蜂臘在溫度30℃以上就熔化，而釋放出包裹在其內的藥品。這種方法無法徹底避免在常溫下藥物的溶出，遮味功能達不到要求，并且在體內的藥品釋放較慢，并且該制劑不具備靶向功能，使用該方法制備的藥物泡騰劑，其水溶液均出現較刺激性味道，作為泡騰片或泡騰顆粒劑這種制劑方法并不成功。
因此本領域迫切需要一種具有靶向傳遞、能迅速起效、并具有良好遮味功能的泡騰制劑及其制備方法。

發明內容
本發明的一個目的在于獲得一種泡騰劑，其具有靶向傳遞、能迅速起效、并具有良好遮味功能，同時還具有一定的調節機體酸堿度，降低氧化應激，預防疾病的功能。
本發明另一目的旨在提供一種新發明泡騰劑的制劑方法。
本發明再一目的旨在提供一種本發明的泡騰劑的用途。
本發明第一方面提供一種泡騰劑，包括有效量的泡騰基質，還包括治療有效量的活性物質，以及有效量的靶向釋放物質，其中所述靶向釋放物質為覆蓋所述活性物質的高分子聚合物包衣材料，且所述高分子聚合物包衣材料包括僅溶于人和/或動物胃內pH環境的高分子聚合物；其中所述高分子聚合物占所述高分子包衣材料總重量不低于0.5重量％。
在一優選例中，所述活性物質選自快速起效藥品或胃藥；優選地，所述快速起效藥品選自布洛芬、撲熱息痛、鹽酸羅普拉明、利血平、阿普唑侖、苯海拉明、或茶苯海明；所述胃藥選自次柳酸鉍。
在一優選例中，所述高分子聚合物選自功能基團為氨基的聚合物；優選地，所述高分子聚合物選自聚乙烯縮乙醛二乙基氨基乙酸酯、IV號胃溶樹脂(江蘇濟川制藥有限公司)、氨烷基甲基丙烯酸酯共聚物或其組合，更優選地，所述氨烷基甲基丙烯酸酯共聚物優選Eudragit E聚合物；優選地，所述高分子聚合物占所述高分子包衣材料總重量的0.5％-99.9％之間，更優選地5％-95％之間。
在一優選例中，所述泡騰基質、活性物質和靶向釋放物質的重量比例為泡騰基質為25-90％，活性物質為0.01％-70％，靶向釋放物質為0.5-74.9％，以泡騰劑總重量計算；更優選地，泡騰基質為25-90％，活性物質為0.01％-50％，靶向釋放物質為1-30％，以泡騰劑總重量計算。
在一優選例中，所述高分子聚合物包衣材料中還包括甘油脂肪酸酯，優選單酸甘油酯，更優選地，所述單酸甘油酯選自單硬脂酸甘油酯、單棕櫚酸甘油酯、單橄欖酸甘油酯、單辛酸甘油酯、單癸酸甘油酯、單月桂酸甘油酯或其組合；最優選地選自單硬脂酸甘油酯；且所述甘油脂肪酸酯和高分子聚合物的重量比為95∶5到35∶65之間；優選地，(1～8)∶1之間。
在一優選例中，所述泡騰基質中的酸劑和堿劑的摩爾比例為1∶(0.95～1.05)；優選地，所述泡騰基質的堿劑選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、甘氨酸鈉碳酸鹽或其組合；優選地，所述泡騰基質的酸劑選自檸檬酸、甘氨酸檸檬酸鹽、檸檬酸單鈉鹽、蘋果酸、酒石酸、富馬酸或其組合。
本發明另一方面提供一種泡騰劑的制劑方法，包括如下步驟(a)提供有效量的泡騰基質、治療有效量的活性物質、有效量的靶向釋放物質的混合物，且所述混合物中不含揮發性的有機溶劑；其中所述靶向釋放物質為覆蓋所述活性物質的高分子聚合物包衣材料，且所述高分子聚合物包衣材料包括僅溶于人和/或動物胃內pH環境的高分子聚合物；(b)將所述混合物進行制粒，得到所述泡騰劑。
在一優選例中，所述步驟(a)的混合物通過如下步驟得到(i)提供活性物質的顆粒，所述活性物質外部覆蓋所述高分子聚合物包衣材料；(ii)所述步驟(i)的顆粒與所述泡騰基質混合，得到所述步驟(a)的混合物。
在一優選例中，步驟(i)中的所述高分子聚合物包衣材料中還含有單酸甘油酯，且所述單酸甘油酯和高分子聚合物的重量比為95∶5到35∶65之間。
在一優選例中，步驟(i)中的所述活性物質的顆粒通過如下方法得到(I)提供高分子聚合物的單酸甘油酯溶液、活性物質的混合物；優選地，步驟(I)中所述活性物質的細度不大于100目；(II)所述步驟(I)的混合物進行制粒得到步驟(i)中的活性物質的顆粒；優選地，所述步驟(II)采用噴灑制粒法進行制粒；更優選地，步驟(II)的制粒方法包括如下步驟所述步驟(I)的混合物在通過攝氏40℃±5℃進行整粒30分鐘～60分鐘；得到步驟(i)中的活性物質的顆粒。
本發明另一方面提供一種本發明的泡騰劑的用途，所述泡騰劑用于靶向釋放藥物、使藥物快速起效、或遮避藥物的刺激性味道。
具體實施例方式
發明人經過廣泛而深入的研究和設計，利用靶向釋放物質作為包衣材料，從而可以利用泡騰劑(例如泡騰片或泡騰顆粒劑)的制劑方法制備需要快速起效的藥品，如發燒時降低體溫、止痛、腹瀉、降血壓、睡眠、過敏、和治療暈車，等等。在本發明的一個優選實施方式中，發明人發現在包衣中添加甘油脂肪酸酯可以達到特別優異的效果。在此基礎上完成了本發明。
如本文所用，所述的“快速起效藥品”，除非另有說明，指的是在兩小時內達到最高血藥濃度、最好是三十分鐘內達到最高血藥濃度的藥品。具體地例如在口服藥Advil片劑，喝進體內后，血藥濃度在101分鐘時達到最高濃度，這個藥品一般被認為快速起效的藥品。本發明的“快速起效藥品”可以是但不限于用于發燒時降低體溫、止痛、腹瀉、降血壓、睡眠、過敏、或治療暈車，等等的藥品，也可以是很強的刺激性口味藥品，可以是但不限于具體的例子如布洛芬、撲熱息痛、鹽酸羅普拉明、利血平、阿普唑侖、苯海拉明、或茶苯海明。
如本文所用，所述的“胃藥”，除非另有說明，是指降低胃酸或治療胃炎的藥物。可以是但不限于次柳酸鉍(bismuth subsalicylate)。
如本文所用，所述的“僅溶于人和/或動物胃內pH環境的高分子聚合物”，是指這些聚合物在到達胃部的低pH環境液體內時溶解，而在其它體內環境不溶解的高分子聚合物。具體地例如遇胃酸等pH 5.0以下消化液能快速成鹽溶解的高分子聚合物。
如本文所用，所述的“藥學上可以接受的載體”，是指用于治療給藥的載體，它們本身并不是必要的活性成分，且施用后沒有過分的毒性。例如，賦形劑、填充劑、崩解劑、乳化劑、矯味劑、潤滑劑、粘合劑、填充劑、著色劑、調味劑、增塑劑、脂溶性輔助物質、抗氧化劑等。
如本文所用，所述的“有效量的泡騰基質”，是指其用量足夠產生完全崩解泡騰片和顆粒劑固體結構的二氧化碳。具體地例如，泡騰基質占泡騰劑的25～90重量％。
如本文所用，所述的“有效量的靶向釋放物質”是指靶向釋放物質的用量可以覆蓋活性物質即可。
如本文所用，所述的“治療有效量”是指對人和/或動物產生功能或活性的且可被人和/或動物所接受的量。具體的用量根據所使用的具體藥品而定，只要不對本發明的發明目的產生限制即可。
如本文所用，所述的“覆蓋”，除非另有說明，其包括各種可以減少活性物質與生物體(包括人和動物)接觸表面積的方式，例如將活性物質部分或全部包裹在內。優選全部進行包裹形成包衣材料。
以下對本發明的各個方面進行詳述靶向釋放物質本發明所述的靶向釋放物質為覆蓋所述活性物質的高分子聚合物包衣材料，其中所述高分子聚合物包括僅溶于人和/或動物胃內pH環境的高分子聚合物。
這些高分子聚合物的特點是僅溶于酸性很高的水相中，而不溶解于任何其它pH的水溶液。這特點確保該產品只在人體胃內相對很低的pH環境中溶解，產品具有在胃內速溶的靶向傳遞泡騰片或泡騰顆粒劑。例如，僅溶于胃部pH1～5，而不溶于其它pH環境。
優選地，所述靶向釋放物質的釋放速度以有效最高血藥濃度達成時間衡量，一般應當小于兩個小時，最好低于一個小時，理想結果為介于30分鐘到一個小時之間。
更優選地，本發明選用的高分子聚合物是功能基團為氨基的、對人和動物沒有明顯毒性作用的聚合物，因為氨基在酸性條件下迅速成鹽，溶解快速。這類聚合物包括但不限于聚乙烯縮乙醛二乙基氨基乙酸酯(polyvinylacetal diethylaminoacetate)，中國的江蘇濟川制藥有限公司生產的IV號胃溶樹脂，氨烷基甲基丙烯酸酯共聚物。現在使用最普遍的是商用名優奇特E的產品(Eudragit E聚合物，優奇特E功能基團為叔氨基，該材料遇胃酸等pH 5.0以下消化液能快速成鹽溶解，有效避免口腔、食道等部位釋藥，但又不影響藥物的溶出時間)，和上述這些高分子聚合物等它們的混合物。
本發明的高分子聚合物包衣材料中還可以包括其它添加劑，所述添加劑沒有特別限制，只要不對本發明的發明目的產生限制。例如甘油脂肪酸酯、各種纖維素有機酸酯、直鏈淀粉有機酸酯、衍生纖維素有機酸酯(如羥丙基纖維素等)、明膠、蟲膠、角蛋白、或其組合。優選地，所述添加劑可以降低高分子聚合物的熔點至42～100℃。例如甘油脂肪酸酯。
在一個優選實施方式中，我們發現，高分子聚合物包衣材料中的高分子聚合物中加入一定量的甘油脂肪酸酯后，和功能基團為氨基的聚合物制備的混合物用于藥品成分的包衣材料時，制備的泡騰制劑就具備了可在胃內更快地速溶，遮味效果特別優異的功能。并且使用混入一定量的甘油脂肪酸酯后，所得混合物的熔點低于攝氏100℃，例如混合物含有60份(重量比)的單硬脂酸甘油酯(glyceryl monostearate)和10份的EudragitE聚合物時，混合物的熔點低于攝氏90℃。
加入甘油脂肪酸酯后，制備的泡騰片一是在胃內的溶解速度達到更加速效的作用；二是在制備泡騰劑時更好地達到遮味的功能，同時，單獨使用高分子聚合物時需要使用揮發性有機溶劑來溶解，揮發性溶劑的使用造成生產工藝復雜、易出現生產安全問題、和產品內有溶劑殘留等一系列問題，而加入甘油脂肪酸酯解決可上述問題。
所述甘油脂肪酸酯中的“脂肪酸”是指“含有一條長烴鏈和一個末端羧基的有機物”，所述長烴鏈優選地為C6～C30烴鏈，優選地為硬脂酸、棕櫚酸、橄欖酸辛酸、癸酸、月桂酸或其組合。
在本發明中使用的甘油脂肪酸酯可以是單酸甘油酯、二酸甘油酯、三酸甘油酯或其組合，優選單酸甘油酯。單酸甘油酯一般是單硬脂酸甘油酯，單棕櫚酸甘油酯(glycerylmonopalmitate)，單橄欖酸甘油酯(glyceryl monooleate)，單辛酸甘油酯(glycerylmonocaprylate)，單癸酸甘油酯(glyceryl monocaprate)，單月桂酸甘油酯(glycerylmonolaurate)，或其組合。常用單硬脂酸甘油酯。
高分子聚合物與甘油脂肪酸酯的配比按照以下指導思想進行選擇混合物的熔點要低于攝氏100℃，使混合物易于熔化，并防止主藥的有效成分在高溫下的變質；同時，混合物的熔點又要高于攝氏45℃，以防止所制備的產品溶于體內的其它部位。因為如果病人發燒，體內溫度有可能達到攝氏42℃，在此溫度下，包裹藥物的聚合物會發生熱熔化而釋放出藥物，影響產品的靶向能力。優選地，甘油脂肪酸酯和聚合物的重量比一般選為95∶5到35∶65之間，常選范圍是(1～8)∶1之間。
靶向釋放物質的用量沒有特別限制，只要使得靶向釋放物質可以覆蓋活性物質即可。具體地例如0.5重量％-74.9重量％之間，優選地為1-30％，以泡騰劑總重量計。
所述高分子聚合物用量是其占所述高分子包衣材料總重量不低于0.5％，優選地占所述高分子聚合物占所述高分子包衣材料總重量的0.5％-99.9％之間，更優選地5％-95％之間。
活性物質本發明的活性物質可以是有很強的刺激性口味藥品，可以是但不限于如布洛芬、撲熱息痛、鹽酸羅普拉明、利血平、阿普唑侖、苯海拉明、和茶苯海明，等等；還可以是胃藥，可以是但不限于次柳酸鉍(bismuth subsalicylate)。
活性物質的用量根據所使用的具體藥品而定，只要不對本發明的發明目的產生限制即可。例如，活性物質為0.01％-50％，以泡騰劑總重量計算。具體地如鹽酸羅普拉明，每單劑含量為2毫克；次柳酸鉍，每單劑含有效成分次柳酸鉍500毫克等等。
泡騰基質本發明的泡騰劑(例如泡騰顆粒劑或泡騰片)中的泡騰基質由可食用酸劑與可產生二氧化碳的可食用堿劑組成。
本發明的堿劑沒有特別限制，只要不對本發明的發明目的產生限制即可。例如，為鉀和鈉的混合碳酸鹽，或混合碳酸氫鹽，或碳酸鹽與碳酸氫鹽的混合鹽，所采用的碳酸鹽及碳酸氫鹽可以是但不限于碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、甘氨酸鈉碳酸鹽等，優選的堿劑為無水碳酸氫鉀與碳酸氫鈉。本發明中，堿劑細度沒有特別限制，只要不對本發明的發明目的產生限制即可具體地例如為60-200目。堿劑的干燥時間也沒有具體限制，只要不對本發明的發明目的產生限制即可，具體地例如使用前，碳酸氫鹽在60-80℃干燥2-4小時；碳酸鹽在105-120℃干燥2-4小時。
本發明的酸劑沒有特別限制，只要不對本發明的發明目的產生限制即可。例如酸劑為可食用有機酸，可以是但不限于采用檸檬酸、甘氨酸檸檬酸鹽、檸檬酸單鈉鹽、蘋果酸、酒石酸、富馬酸等中的一種或多種(例如兩種)，細度例如為60-200目，使用前應在105-110℃干燥2-4小時。
和常用的泡騰劑中的酸堿劑的比例有所不同，本發明的泡騰基質中，堿劑和酸劑的比例為接近相等的摩爾比，或者堿劑稍高于酸劑的摩爾用量，一般高于0.1％，不超過5％，否則所制得的泡騰劑的堿味太大而不適于口服。
本發明的泡騰基質的用量沒有特別限制，只要達到泡騰有效量即可。所述“有效量”是指其用量足夠產生完全崩解泡騰劑(例如泡騰片和顆粒劑)固體結構的二氧化碳。具體地例如，泡騰基質占泡騰劑總重量的25～90重量％。
泡騰劑本發明的泡騰劑可以制備成各種適用的性狀，例如為片劑、顆粒劑。
本發明的泡騰劑中包括有效量的泡騰基質、治療有效量的活性物質，有效量的靶向釋放物質。具體地，其用量可以是泡騰基質25％-90％(重量比)、活性物質萬分之一到70％、靶向釋放物質的用量0.5％-74.9％之間(重量比)，以泡騰劑總重量計算。優選地，泡騰基質25-90％，活性物質為0.01％-50％，靶向釋放物質為1-30％，以泡騰劑總重量計算。
本發明的泡騰劑還可以含有藥學上可以接受的載體。例如，玉米淀粉(Corn starch)作為填充劑和崩解劑；纖維素膠和預膠化淀粉(Cellulose gel and pregelatinized starch)作為增塑劑和粘合劑；明膠(Gelatin)作為乳化劑，粘合劑和崩解劑；甘油(Glycerin)作為矯味劑；羥丙纖維素(Hydroxypropyl cellulose)作為水分散性材料；硬脂酸鎂或鋅(Magnesium/Zincstearate)，滑石粉(talc)，硅粉(silica)，和礦物油(Mineral oil)等作為潤滑劑；微晶纖維素(microcellulose)或羧甲基淀粉鈉等作為粘合劑和崩解劑；交聯羧甲纖維素鈉(Croscarmellose sodium)作為粘合劑和崩解劑；乳糖(Lactose)作為填充劑和粘合劑；阿拉伯膠(Acacia)作為乳化劑和粘合劑；硬脂酸(Stearic acid)作為乳化劑和粘合劑；甲基化羥丙纖維素(Hydroxypropyl methylcellulose)作為粘合劑和崩解劑；山梨醇(Sorbitol)，三氯蔗糖(Sucralose)，乙酰磺胺酸鉀(Acesulfame potassium)，和蔗糖(Sugar)作為矯味劑；聚乙二醇(Polyethylene glycol)作為填充劑、乳化劑、和崩解劑；變性食用淀粉(Modifiedfood starch)作為填充劑和崩解劑；以及豆油(Soybean oil)和卵磷脂(Lecithin)等作為脂溶性的輔助性物質；山梨醇作為粘合劑，和二氧化鈦(Titanium dioxide)用作著色劑等。另外泡騰片或泡騰顆粒劑中還可以加入桔子，草莓，檸檬等味道的調味劑(Flavors)來調節為所好的口味。
所述藥學上可以接受的載體的用量沒有特別限制，只要不對本發明的發明目的產生限制即可。具體地例如羧甲基淀粉鈉的用量為4％～8％，以泡騰劑總重量計算。
制劑方法本發明的泡騰劑的制劑方法，包括如下步驟(a)提供有效量的泡騰基質、治療有效量的活性物質、有效量的靶向釋放物質的混合物，其中所述靶向釋放物質為覆蓋所述活性物質的高分子聚合物包衣材料，且所述高分子聚合物包衣材料包括僅溶于人和/或動物胃內pH環境的高分子聚合物；(b)將所述混合物進行制粒，得到所述泡騰劑。
在本發明的一個優選實施方式中，本發明中使用的制劑方法是先制備用于包裹藥物的高分子聚合物。上述的聚合物熔點較高，使用它們對藥物微粒進行包衣時，需要使用有機溶劑來溶解它們先配制成包衣液，傳統上的使用有機溶劑如三氯甲烷、四氯化碳、甲苯、和乙醇等，但是使用上述揮發性有機溶劑來溶解，揮發性溶劑的使用造成生產工藝復雜、易出現生產安全問題、和產品內有溶劑殘留等一系列問題。
新生產工藝的另一個特點是不需要使用揮發性有機溶劑。我們發現，在上述聚合物中加入一定量的脂肪酸甘油酯，所得混合物的熔點低于攝氏100℃，例如混合物含有60份(重量比)的單硬脂酸甘油酯(glyceryl monostearate)和10份的Eudragit E聚合物時，混合物的熔點低于攝氏90℃。選擇配比的指導思想是，混合物的熔點要低于攝氏100℃，使混合物易于熔化，并防止主藥的有效成分在高溫下的變質；同時，混合物的熔點又要高于攝氏45℃，以防止所制備的產品溶于體內的其它部位。因為如果病人發燒，體內溫度有可能達到攝氏42℃，在此溫度下，包裹藥物的聚合物會發生熱熔化而釋放出藥物，影響產品的靶向能力。單酸甘油酯和聚合物的重量比一般選為95∶5到35∶65之間，常選范圍是(1～8)∶1之間。
在本發明的一個優選實施方式中，聚合物混合物的配制一般使用單酸甘油酯作溶劑，在一定的溫度下，高分子聚合物溶于單酸甘油酯，然而再加入所需要制劑的粉碎好的藥物(API)，藥物的細度一般小于100目或者更細。在混合物內混合均勻后，所得混合物直接用于制粒。傳統的制粒方法均可通過很少的變動而用在此發明中用于高分子聚合物包衣藥物的制粒，本發明中常用噴灑制粒法(spray-granulation)。制得的顆粒一般在攝氏40℃左右進行整粒，得所需的藥物粉末顆粒。結果發現，制備的包裹藥物顆粒，通過攝氏40℃左右進行整粒超過30分鐘以上，包裹的藥物顆粒用于制備泡騰劑時，對藥物刺激性的遮蔽效果，比不整粒時更好。
本發明中還可以含有其它的賦型劑，可作為賦型劑的包括以下這些玉米淀粉(Cornstarch)作為填充劑和崩解劑；纖維素膠和預膠化淀粉(Cellulose gel and pregelatinizedstarch)作為增塑劑和粘合劑；明膠(Gelatin)作為乳化劑，粘合劑和崩解劑；甘油(Glycerin)作為矯味劑；羥丙纖維素(Hydroxypropyl cellulose)作為水分散性材料；硬脂酸鎂或鋅(Magnesium/Zinc stearate)，滑石粉(talc)，硅粉(silica)，和礦物油(Mineral oil)等作為潤滑劑；微晶纖維素(microcellulose)作為粘合劑和崩解劑；交聯羧甲纖維素鈉(Croscarmellose sodium)作為粘合劑和崩解劑；乳糖(Lactose)作為填充劑和粘合劑；阿拉伯膠(Acacia)作為乳化劑和粘合劑；硬脂酸(Stearic acid)作為乳化劑和粘合劑；甲基化羥丙纖維素(Hydroxypropyl methylcellulose)作為粘合劑和崩解劑；山梨醇(Sorbitol)，三氯蔗糖(Sucralose)，乙酰磺胺酸鉀(Acesulfame potassium)，和蔗糖(Sugar)作為矯味劑；聚乙二醇(Polyethylene glycol)作為填充劑、乳化劑、和崩解劑；變性食用淀粉(Modifiedfood starch)作為填充劑和崩解劑；以及豆油(Soybean oil)和卵磷脂(Lecithin)等作為脂溶性的輔助性物質；山梨醇作為粘合劑，和二氧化鈦(Titanium dioxide)用作著色劑等。另外泡騰片或泡騰顆粒劑中還可以加入桔子，草莓，檸檬等味道的調味劑(Flavors)來調節為所好的口味。
本發明中的泡騰劑(泡騰顆粒劑或泡騰片)采用的生產工藝還可以包括其它步驟。產品配方中如果還含有其它所需的匹配成份、脂類或脂溶性輔助性物質、和賦形劑，則這些成分進行單獨混合制粒。
本發明的泡騰劑的制備制劑方法沒有特別限制，只要不對本發明的發明目的產生限制即可。
例如，以上制備的藥物粉末顆粒和其它物料顆粒，在溫度15～25℃，相對濕度約10％的環境下，和酸堿泡騰劑總混，混合均勻后，制成泡騰顆粒劑。
上述的泡騰顆粒在溫度15～25℃，相對濕度約10％的環境下，使用直徑2～3厘米的沖模，在壓片機上壓制成型，得泡騰片。每片重2.5～8克，優選3～6克。包裝。
本發明中的制劑方法一般使用潤滑劑，潤滑劑包括內加潤滑劑和外加潤滑劑，內加潤滑劑為制顆粒前加入物料中的潤滑劑；外加潤滑劑為壓片前加入或在壓片過程中加在模具中。潤滑劑采用聚乙二醇6000、富馬酸、己二酸、亮氨酸，植物油，或藥用礦物油中的一種或兩種，其中亮氨酸，植物油，或藥用礦物油可為外加潤滑劑。
本發明中的制劑一般還加入抗氧化劑，常用的抗氧化劑包括維生素C、維生素E、硫辛酸、二丁基羥基甲苯(dibutylhydroxyltoluene，BHT)、和羥基茴香二丁酯(butylhydroxyanisol，BHA)等。
本發明的制劑產品可采下法使用取泡騰片一片放入到少量純凈水中，約三分鐘全部溶解后喝下。根據具體藥品情況和患者需要可以調整每天的用量和次數。當制備的制劑產品用于迅速降低體溫時，如有效成分為撲熱息痛時，則類比撲熱息痛的用量和使用頻率；當制備的制劑產品用于迅速止瀉時，如有效成分為鹽酸羅普拉明時，則類比鹽酸羅普拉明的用量和使用頻率；當制備的制劑產品用于迅速調整胃不適時，如有效成分為次柳酸鉍時，則類比次柳酸鉍的用量和使用頻率；如此類推，治療具體病癥時的每次用量取決于多種因素，包括體重、年齡、性別、必然的醫學癥狀、疾病輕重、給藥途徑等。
本發明的優點在于(1)本發明可以用于制備得到具有很強的刺激性口味藥品的泡騰片或泡騰顆粒劑，可以是但不限于布洛芬、撲熱息痛、鹽酸羅普拉明、利血平、阿普唑侖、苯海拉明、和茶苯海明，等等；(2)本發明揭示的制劑方法避免了使用揮發性的有機溶劑，降低了藥品被有機溶劑污染的幾率，減少了生產步驟；(3)該制劑方法制備的產品具有很好的靶向能力，它們只在胃中溶解，而不會在其它部位溶解，此特點使得該制劑方法還特別適合于胃藥的制備，可以是但不限于次柳酸鉍(bismuthsubsalicylate)的口服劑。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用于說明本發明而不用于限制本發明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分比和份數按重量計。
除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用于本發明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示范之用。
實施例11、制備高分子聚合物和單硬脂酸甘油酯包衣(也即包衣材料)的藥物顆粒粉末156克的單硬脂酸甘油酯在氮氣的保護下，在攝氏100℃左右熔化，然后加入26克的Eudragit E高分子聚合物，攪拌下使高分子聚合物完全溶解后，向混合物內加入19克的鹽酸羅普拉明(也即洛哌丁胺)，攪拌均勻后使用冷卻噴灑制粒法制粒，噴霧干燥器噴槍的內溫控制在攝氏80℃，所得的顆粒粗產品在氮氣的保護下，40℃的條件下整粒，得190克的被包裹在高分子聚合物和單硬脂酸甘油酯包衣中的藥物顆粒粉末。
2、把泡騰劑中的酸劑和堿劑干燥備用檸檬酸在105-110℃干燥2-4小時，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀在60-80℃干燥2-4小時，然后粉碎、過篩。
3、制備調味劑和其它賦型劑預制顆粒泡騰劑中所需的調味劑和其它賦型劑，山梨醇860克、麥芽糊精21克、鈦白粉2克、桔子味調味劑粉162克、三氯蔗糖2克、10克抗氧化劑維生素E(醋酸酯)、和AK糖2克，各組分混合均勻后，在高效混合制粒設備中混合制粒，干燥后得調味劑和其它賦型劑良好預制顆粒1036克。
4、制備泡騰顆粒劑在溫度15-25℃，相對濕度約10％的環境下，稱取步驟1得到的10.6克的高分子聚合物和單硬脂酸甘油酯包衣的藥物顆粒粉末(4.2％)，1042克步驟2得到的干燥的檸檬酸(41.6％)，756克步驟2得到的干燥的碳酸氫鈉(30.2％)，172克步驟2得到的干燥的碳酸氫鉀(6.9％)，500克步驟3得到的干燥的調味劑和其它賦型劑預制顆粒(20％)，邊攪拌邊加入礦物油26克(1％)，混合均勻后得總混料。該顆粒可以直接包裝成為泡騰顆粒劑，每單劑含有效成分鹽酸羅普拉明2毫克。
5、泡騰片制備把步驟4所得總混料，在溫度15-25℃，相對濕度約10％的環境下，使用直徑20-30毫米的沖模，在壓片機上壓制成型，每片重5.0克，共得約500片產品，然后干燥條件下密封防潮包裝，每片含有效成分鹽酸羅普拉明2毫克。
實施例21、制備高分子聚合物和單硬脂酸甘油酯包衣的藥物顆粒粉末780克的單硬脂酸甘油酯在氮氣的保護下，在攝氏100℃左右熔化，然后加入130克的Eudragit E高分子聚合物，攪拌下使高分子聚合物完全溶解后，向混合物內加入105克的布洛芬，攪拌均勻后使用冷卻噴灑制粒法制粒，噴霧干燥器噴槍的內溫控制在攝氏80℃，所得的顆粒粗產品在氮氣的保護下，40℃的條件下整粒，得965克的被包裹在高分子聚合物和單硬脂酸甘油酯包衣中的藥物顆粒粉末。
2、把泡騰劑中的酸劑和堿劑干燥備用檸檬酸在105-110℃干燥2-4小時，碳酸氫鈉和碳酸氫鉀在60-80℃干燥2-4小時，然后粉碎、過篩。
3、制備調味劑和其它賦型劑預制顆粒泡騰劑中所需的調味劑和其它賦型劑，山梨醇860克、麥芽糊精21克、硫酸鋅12克，鈦白粉2克、桔子味調味劑粉162克、三氯蔗糖2克、10克抗氧化劑維生素E(醋酸酯)、和AK糖2克，各組分混合均勻后，在高效混合制粒設備中混合制粒，干燥后得調味劑和其它賦型劑良好預制顆粒1040克。
4、制備泡騰顆粒劑在溫度15-25℃，相對濕度約10％的環境下，稱取965克的步驟1得到的高分子聚合物和單硬脂酸甘油酯包衣的藥物顆粒粉末，533克步驟2得到的干燥的檸檬酸，388克步驟2得到的干燥的碳酸氫鈉，88克步驟2得到的干燥的碳酸氫鉀，500克步驟3得到的干燥的調味劑和其它賦型劑預制顆粒，邊攪拌邊加入礦物油26克，混合均勻后得總混料。該顆粒可以直接包裝成為泡騰顆粒劑。
5、泡騰片制備把制備顆粒劑的步驟4所得總混料，在溫度15-25℃，相對濕度約10％的環境下，使用直徑20-30毫米的沖模，在壓片機上壓制成型，每片重5.0克，共得約500片產品，然后干燥條件下密封防潮包裝，每片含有效成分布洛芬200毫克。
實施例31、制備高分子聚合物和單硬脂酸甘油酯包衣的藥物顆粒粉末234克的單硬脂酸甘油酯在氮氣的保護下，在攝氏100℃左右熔化，然后加入39克的Eudragit E高分子聚合物，攪拌下使高分子聚合物完全溶解后，向混合物內加入57克的次柳酸鉍，攪拌均勻后使用冷卻噴灑制粒法制粒，噴霧干燥器噴槍的內溫控制在攝氏80℃，所得的顆粒粗產品在氮氣的保護下，40℃的條件下整粒，得320克的被包裹在高分子聚合物和單硬脂酸甘油酯包衣材料中的藥物顆粒粉末。
2、把泡騰劑中的酸劑和堿劑干燥備用檸檬酸在105-110℃干燥2-4小時，碳酸氫鈉和碳酸氫鉀在60-80℃干燥2-4小時，然后粉碎、過篩。
3、制備調味劑和其它賦型劑預制顆粒泡騰劑中所需的調味劑和其它賦型劑，山梨醇860克、麥芽糊精21克、硫酸鋅12克，太白粉2克、桔子味調味劑粉162克、三氯蔗糖2克、10克抗氧化劑維生素E(醋酸酯)、和AK糖2克，各組分混合均勻后，在高效混合制粒設備中混合制粒，干燥后得調味劑和其它賦型劑良好預制顆粒1039克。
4、制備泡騰顆粒劑在溫度15-25℃，相對濕度約10％的環境下，稱取320克的高分子聚合物和單硬脂酸甘油酯包衣的藥物顆粒粉末，105克干燥的檸檬酸，76克干燥的碳酸氫鈉，17克干燥的碳酸氫鉀，80克干燥的調味劑和其它賦型劑預制顆粒，邊攪拌邊加入礦物油10克，混合均勻后得總混料。該顆粒可以直接包裝成為泡騰顆粒劑。
5、泡騰片制備把制備顆粒劑的步驟4所得總混料，在溫度15-25℃，相對濕度約10％的環境下，使用直徑20-30毫米的沖模，在壓片機上壓制成型，每片重5.5克，共得約110片產品，然后干燥條件下密封防潮包裝，每片含有效成分次柳酸鉍500毫克。
實施例4制備單一高分子聚合物包衣材料的藥物顆粒粉末和泡騰片
氮氣的保護下，在室溫條件下，26克的Eudragit E高分子聚合物加進200毫升的氯仿中，攪拌下使高分子聚合物完全溶解后，向混合物內加入19克的鹽酸羅普拉明(也即洛哌丁胺)，攪拌均勻后使用噴霧干燥制粒法制粒，得43克的被包裹在高分子聚合物包衣材料中的藥物顆粒粉末。
其余生產步驟和實施例1中給出的方法相同，得泡騰片A1。
對比例1對照樣品1、把泡騰劑中的酸劑和堿劑干燥備用檸檬酸在105-110℃干燥2-4小時，碳酸氫鈉和碳酸氫鉀在60-80℃干燥2-4小時，然后粉碎、過篩。
2、預制藥物顆粒2.1克干燥鹽酸羅普拉明，和山梨醇860克、麥芽糊精21克、太白粉2克、桔子味調味劑粉162克、三氯蔗糖2克、10克抗氧化劑維生素E(醋酸酯)、和AK糖2克，各組分混合均勻后，在高效混合制粒設備中混合制粒，干燥后得調味劑和其它賦型劑良好預制顆粒1036克。
3、制備泡騰顆粒劑在溫度15-25℃，相對濕度約10％的環境下，稱取1042克步驟1得到的干燥的檸檬酸，756克步驟1得到的干燥的碳酸氫鈉，172克步驟1得到的干燥的碳酸氫鉀，500克步驟2得到的干燥的預制藥物顆粒，邊攪拌邊加入礦物油26克，混合均勻后得總混料。該顆粒可以直接包裝成為泡騰顆粒劑。
4、泡騰片制備把制備顆粒劑的步驟3所得總混料，在溫度15-25℃，相對濕度約10％的環境下，使用直徑20-30毫米的沖模，在壓片機上壓制成型，每片重5.0克，共得約500片產品，然后干燥條件下密封防潮包裝，每片含有效成分鹽酸羅普拉明2毫克。
實施例5性能測試口感測試取實施例1～4、對比例1的泡騰片溶于飲用水中，每片用約150毫升的水，共20個健康者參與，分別喝一口在嘴內，然后吐掉，來測試水溶液的刺激性和可忍受度。
測試結果如下對比例1的泡騰片水溶液在配制后，20人馬上全部測試到嚴重的刺激性味道，6人認為可以忍受，14人認為無法忍受。
實施例4的泡騰片A1的水溶液在配制后，14人未測試到刺激性味道，有6人感到刺激性味道，6人均認為可以忍受；24小時后，有11人未測試到刺激性味道，9人感到刺激性味道，但9人均認為可以忍受。
而實施例1～3的泡騰片水溶液在配制后，未感到刺激性味道；經過24小時后，仍然測試不到任何刺激性味道，結果顯示，本發明中揭示的新制劑方法中，本發明的實施例1～4均達到了遮蓋味道的效果，特別是實施例1～3的泡騰片在包衣包裹藥物的遮蓋味道的能力很強，24小時后也沒有檢測到溶解釋放藥物。
性能測試實施例6藥物動力學差異取實施例2的布洛芬泡騰片溶于飲用水中，每片用約150毫升的水，對比200毫克的市場上購買的Advil片劑。共18個健康者參與測試，每組9人，測定使用者服用進入體內后，血液布洛芬藥物濃度隨時間的變化曲線，測定結果是9人的平均值。
使用本發明實施例2的泡騰片水溶液，血藥濃度在測試者喝進體內后，41分鐘時就達到最高濃度；而市場上購買的Advil片劑，血藥濃度在測試者喝進體內后，101分鐘時才達到最高濃度；并且使用本發明實施例2的泡騰片水溶液，最高血藥濃度可達22(μg/ml)；而市場上購買的Advil片劑，最高血藥濃度只有15(μg/ml)。
另外，遮味測試結果顯示，本發明中揭示的新制劑方法中，包衣包裹的藥物的遮蓋味道的能力很強，24小時后也沒有檢測到溶解釋放藥物。
實施例7制備不含藥物的泡騰劑1、把泡騰劑中的酸劑和堿劑干燥備用檸檬酸在105-110℃干燥2-4小時，碳酸氫鈉和碳酸氫鉀在60-80℃干燥2-4小時，然后粉碎、過篩。
2、制備調味劑和其它賦型劑預制顆粒泡騰劑中所需的調味劑和其它賦型劑，山梨醇860克、麥芽糊精21克、太白粉2克、桔子味調味劑粉162克、三氯蔗糖2克、10克抗氧化劑維生素E(醋酸酯)、和AK糖2克，各組分混合均勻后，在高效混合制粒設備中混合制粒，干燥后得調味劑和其它賦型劑良好預制顆粒1036克。
3、制備泡騰顆粒劑在溫度15-25℃，相對濕度約10％的環境下，稱取1042克干燥的檸檬酸，756克干燥的碳酸氫鈉，172克干燥的碳酸氫鉀，500克干燥的調味劑和其它賦型劑預制顆粒，邊攪拌邊加入礦物油26克，混合均勻后得總混料。該顆粒可以直接包裝成為泡騰顆粒劑。
4、泡騰片制備把制備顆粒劑的步驟3所得總混料，在溫度15-25℃，相對濕度約10％的環境下，使用直徑20-30毫米的沖模，在壓片機上壓制成型，每片重5.0克，共得約500片產品，然后干燥條件下密封防潮包裝。
實施例8抗腫瘤作用試驗用實施例7制得的泡騰片進行抗腫瘤作用試驗，測試無任何藥物成分的泡騰片惡性間皮瘤生長的抑制作用。每片泡騰片使用100毫升蒸餾水溶解，使用過濾后的清液處理細胞。
試驗對比正常的良性間皮細胞，細胞的生長通過測定DNA的合成檢測，采用終點酶標記免疫附測定法(ELISA，enzyme-linked immunosorbent assay)比色試劑盒測量。兩種細胞同時被種進不通的24-孔培養盤，每孔種入105的細胞，每孔加入和細胞液等體積的泡騰片清液，在37℃的孵化箱內孵化24、48、和72小時，然后在2μM的5-溴-2-脫氧尿苷中37℃的孵化箱內孵化2小時，隨后使用FixDenat液在37℃的孵化箱內孵化30分鐘將細胞固定。
上述的細胞在抗5-溴-2-脫氧尿苷抗體的作用下再被孵化90分種，然后再孵化30分鐘(加入四甲基聯苯胺Tetramethylbenzidine后)后加入1M的硫酸停止反應，測量450nm處的吸光度。
試驗的空白對照不使用泡騰片，使用蒸餾水，細胞的生長使用空白對照作基數計算出相對值。

結果顯示，本發明中揭示的新制劑方法中，不含藥物的泡騰劑配方具有一定的抑制腫瘤細胞生長的能力，而對正常細胞的生長沒有影響。
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之后，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的范圍。
工業應用性本發明的泡騰劑及其制劑方法的主要優點在于第一，本發明的方法可用于制備得到具有很強的刺激性口味藥品的泡騰片或泡騰顆粒劑，可以是但不限于布洛芬、撲熱息痛、鹽酸羅普拉明、利血平、阿普唑侖、苯海拉明、和茶苯海明，等等；第二，本發明揭示的制劑方法避免了使用揮發性的有機溶劑，降低了藥品被有機溶劑污染的幾率，減少了生產步驟；第三，本發明的泡騰劑產品具有很好的靶向能力，它們只在胃中溶解，而不會在其它部位溶解。
權利要求
1.一種泡騰劑，包括有效量的泡騰基質，其特征在于，還包括治療有效量的活性物質，以及有效量的靶向釋放物質，其中所述靶向釋放物質為覆蓋所述活性物質的高分子聚合物包衣材料，且所述高分子聚合物包衣材料包括僅溶于人和/或動物胃內pH環境的高分子聚合物；其中所述高分子聚合物占所述高分子包衣材料總重量不低于0.5重量％。
2.如權利要求1所述的泡騰劑，其特征在于，所述活性物質選自快速起效藥品或胃藥；優選地，所述快速起效藥品選自布洛芬、撲熱息痛、鹽酸羅普拉明、利血平、阿普唑侖、苯海拉明、或茶苯海明；所述胃藥選自次柳酸鉍；和/或所述高分子聚合物選自功能基團為氨基的聚合物；優選地，所述高分子聚合物選自聚乙烯縮乙醛二乙基氨基乙酸酯、IV號胃溶樹脂、氨烷基甲基丙烯酸酯共聚物或其組合，更優選地，所述氨烷基甲基丙烯酸酯共聚物優選EudragitE聚合物；優選地，所述高分子聚合物占所述高分子包衣材料總重量的0.5％-99.9％之間，更優選地5％-95％之間。
3.如權利要求1所述的泡騰劑，其特征在于，所述泡騰基質、活性物質和靶向釋放物質的重量比例為泡騰基質為25-90％，活性物質為0.01％-70％，靶向釋放物質為0.5-74.9％，以泡騰劑總重量計算；優選地，所述重量比例為泡騰基質為25-90％，活性物質為0.01％-50％，靶向釋放物質為1-30％，以泡騰劑總重量計算。
4.如權利要求1所述的泡騰劑，其特征在于，所述高分子聚合物包衣材料中還包括甘油脂肪酸酯，優選單酸甘油酯，更優選地，所述單酸甘油酯選自單硬脂酸甘油酯、單棕櫚酸甘油酯、單橄欖酸甘油酯、單辛酸甘油酯、單癸酸甘油酯、單月桂酸甘油酯或其組合；最優選地選自單硬脂酸甘油酯；且所述甘油脂肪酸酯和高分子聚合物的重量比為95∶5到35∶65之間；優選地，(1～8)∶1之間。
5.如權利要求1所述的泡騰劑，其特征在于，所述泡騰基質中的酸劑和堿劑的摩爾比例為1∶(0.95～1.05)；優選地，所述泡騰基質的堿劑選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、甘氨酸鈉碳酸鹽或其組合；優選地，所述泡騰基質的酸劑選自檸檬酸、甘氨酸檸檬酸鹽、檸檬酸單鈉鹽、蘋果酸、酒石酸、富馬酸或其組合。
6.一種泡騰劑的制劑方法，包括如下步驟(a)提供有效量的泡騰基質、治療有效量的活性物質、有效量的靶向釋放物質的混合物，且所述混合物中不含揮發性的有機溶劑；其中所述靶向釋放物質為覆蓋所述活性物質的高分子聚合物包衣材料，且所述高分子聚合物包衣材料包括僅溶于人和/或動物胃內pH環境的高分子聚合物；(b)將所述混合物進行制粒，得到所述泡騰劑。
7.如權利要求6所述的方法，其特征在于，所述步驟(a)的混合物通過如下步驟得到(i)提供活性物質的顆粒，所述活性物質外部覆蓋所述高分子聚合物包衣材料；(ii)所述步驟(i)的顆粒與所述泡騰基質混合，得到所述步驟(a)的混合物。
8.如權利要求7所述的方法，其特征在于，步驟(i)中的所述高分子聚合物包衣材料中還含有單酸甘油酯，且所述單酸甘油酯和高分子聚合物的重量比為95∶5到35∶65之間。
9.如權利要求7所述的方法，其特征在于，步驟(i)中的所述活性物質的顆粒通過如下方法得到(I)提供高分子聚合物的單酸甘油酯溶液、活性物質的混合物；優選地，步驟(I)中所述活性物質的細度不大于100目；(II)所述步驟(I)的混合物進行制粒得到步驟(i)中的活性物質的顆粒；優選地，所述步驟(II)采用噴灑制粒法進行制粒；更優選地，步驟(II)的制粒方法包括如下步驟所述步驟(I)的混合物在通過攝氏40℃±5℃進行整粒30分鐘～60分鐘；得到步驟(i)中的活性物質的顆粒。
10.一種如權利要求1所述的泡騰劑的用途，其特征在于，所述泡騰劑用于靶向釋放藥物、使藥物快速起效、或遮避藥物的刺激性味道。
全文摘要
本發明提供了一種新的制劑方法，更確切的說涉及一種具有靶向傳遞、能迅速起效、并具有良好遮味功能的泡騰制劑及其制備方法。使用本發明解示制劑方法制備的產品，還具有一定的調節機體酸堿度，降低氧化應激，預防疾病如腫瘤的功能。
文檔編號A61K47/04GK101084881SQ20071012650
公開日2007年12月12日 申請日期2007年6月23日 優先權日2007年6月23日
發明者葉紅平, 孫萌, 朱作霖 申請人:淮北市輝克藥業有限公司