專利名稱：苦參靶向制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及中藥技術，具體地是一種苦參靶向制劑及其制備方法。
背景技術：
苦參來源于豆科植物苦參(Sophora flavescens Ait)的根，苦豆子(S.aloprcuroides L.)全植物，廣豆根(S.subprostrata Chur.Et T.Chen)根，黃葉槐(S.chrysophylla Seem.)樹皮，四翅槐(S.tetraptera F.Mill)木材、樹皮，日本山豆根(Euchresta japoni-ca Benth.)地上部分。具有多種藥理作用，廣泛應用于消化、心血管、中樞神經、呼吸、寄生蟲病等的治療。近年來，苦參及其有效成分苦參生物堿在治療乙型病毒型肝炎，改善肝細胞功能，抗肝纖維化，對免疫系統的調節及抗腫瘤方面的療效引起了人們的注意，用苦參堿作為抗HBV的藥物有廣泛的藥理基礎，已成為治療病毒性肝炎、抗腫瘤的常用藥。
乙肝病毒感染是一個世界范圍的衛生問題。相當一部分的乙肝病毒感染者，特別是幼年期HBV感染者，會遷移轉變成慢性肝炎、肝硬化或肝癌。我國為乙型肝炎的高發區，而乙型肝炎的預防和治療是醫藥上的難題。盡管乙肝疫苗可以預防其感染，但面對數目龐大的感染人群，約5％的對疫苗不反應者以及可能的逃避疫苗誘導免疫的乙肝病毒突變株都迫切需要有效的治療手段。對慢性乙型肝炎感染者的治療，α干擾素是目前最常用的藥物，但其有效率不高(約為30％-40％)，耐受性差。核苷類似物是通過抑制乙肝病毒負鏈DNA的合成來抑制乙肝病毒的復制，但停藥后大多數患者的病情會復發，而長期用藥又會導致耐藥株的出現。分子生物學技術治療乙肝目前尚處于實驗研究階段，在實驗中具有一定的治療效果。其他一些治療方法，包括免疫調節劑及治療性的疫苗目前尚處于探索中。西藥治療大多采用化學療法，給藥后在全身分布，在殺傷癌細胞的同時也損傷正常細胞，產生較大的不良反應。使得患者不得不暫時停藥，延誤治療的機會。中藥治療肝臟疾病具有較大的優勢，中藥的毒副作用低這一認識正逐漸被人們所接受。但這個頑固堡壘沒有攻克的主要原因，除了治療藥物本身的藥理作用外，就是沒有將治療藥物有效地輸送至肝臟的病變部位及細胞內，即藥物缺少肝靶性甚至沒有靶向性。

發明內容
本發明的目的在于針對現有技術的不足之處，提供一種含有中藥苦參的靶向制劑。應用于體內，利用人體內物理和生理作用能將這些藥物微粒分散體系有選擇地聚集于肝、脾、淋巴等部位，將所載藥品集中傳送到這些部位釋放而發揮療效，使其具有藥理活性的專一性，能夠增加藥物對靶組織的指向性和滯留性，從而提高藥物的生物利用度，降低藥物對正常細胞的毒副作用。
本發明的目的還在于提供所述苦參靶向制劑的制備方法。
本發明的苦參靶向制劑包括苦參、包結苦參的超微粒物載體。
苦參與超微粒物載體用量比為50～600∶100～10000重量份。
所述苦參包括苦參有效部位、苦參堿、氧化苦參堿其中一種或一種以上混合物。
所述超微粒物載體包括微球、毫微球、脂質體及磁性制劑，由醫用高分子材料和附加劑制成。
所述醫用材料包括高分子材料如聚酯類、聚合酸酐、氨基酸聚合物類、聚多糖類及乙基纖維素、聚乙烯醇、以及大分子材料如膽固醇、豆磷脂、卵磷脂等其中一種或一種以上混合物。
所述聚酯包括氰基丙烯酸正丁酯、聚氰基丙烯酸烷酯、或聚氰基丙烯酸異丁酯，聚乳酸、聚乳酸與聚乙二醇的共聚物、乳酸-羥乙酸共聚物等。
所述氨基酸聚合物類包括白蛋白、明膠、球蛋白、酶類、多肽等。
所述聚多糖類主要有淀粉、葡聚糖、聚甲殼糖、阿拉伯膠等。
所用附加劑包括立體穩定劑、乳化劑、提高ζ電位的穩定劑、做成凍干粉針劑的支架劑以及磁性材料。其中立體穩定劑有右旋糖酐-70、普流羅尼、β-環糊精、吐溫類(包括吐溫-80、吐溫-40等)，乳化劑有卵磷脂、豆磷脂等。提高ζ電位的穩定劑有氯化鈉、亞硝酸鈉、硫酸鈉、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉等。做成凍干粉針劑的支架劑有甘露醇、葡萄糖、乳糖等。磁性物質材料包括純鐵粉、羰基鐵、磁鐵礦(如Fe3O4)、鐵鈷合金等。所用溶劑包括注射用水、甲醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、注射用棉籽油、注射用玉米油等中的一種或一種以上混合物。
所述制劑包括注射液、膠囊、或片劑等。
本發明的本發明的苦參靶向制劑與現有的苦參制劑不同，目前市場銷售的含苦參的注射液組成為苦參藥物、溶劑和助溶劑。
本發明的組成部分除苦參原料(包括苦參有效部位、苦參堿、氧化苦參堿)外，還包含由高分子骨架材料形成的超微粒物載體。它們所形成的制劑形態不是簡單的溶液，而是將藥物和高分子單體材料包結而成的微球、毫微球、脂質體及磁性制劑，并可形成注射液、膠囊、片劑等多種劑型。此外在作用方式上也不同，現有含有苦參的制劑進入人體后，除病變組織吸收外，體內正常器官組織也有吸收，所以用藥量大、副作用大、治療效果差。而本發明的苦參靶向制劑具有以下作用方式(1)靶向性該劑型在體內易于受網狀內皮系統的影響被巨噬細胞吞噬，特異性分布，可以提高藥物局部有效濃度，降低全身毒副作用。(2)緩釋性微球包裹的藥物釋放可以用適當的方法加以控制而達到長效，減少用藥劑量和用藥次數，改變藥物峰谷現象，藥物的血藥濃度能維持較長時間。(3)增強藥物穩定性一些具有首過效應的藥品通過高分子材料的包裹和保護作用，避免了藥物在體內被迅速代謝，而是到達靶區后釋放藥物。從而增加了用藥安全性。
本發明制備所述苦參靶向制劑微球(包括毫微球)的方法包括——將苦參原料溶解，調pH值至2～3，加入醫用高分子材料，攪拌后調pH值至中性；——抽濾上述溶液，得到微球(毫微球)；——制成制劑。
制備苦參靶向制劑的脂質體制劑制備方法是——將苦參原料與醫用適量豆磷脂、膽固醇、溶于甲醇等有機溶劑中；——在室溫條件下、減壓旋轉下除去溶劑，使脂質在器壁形成薄膜；——加入適量磷酸鹽的緩沖液，進行振搖，形成大多層脂質體，置高速組織搗碎機中搗碎混勻，放置后過0.45μm微孔濾膜，為乳白色均勻混懸液。
制備苦參靶向制劑的磁性制劑制備方法是——將苦參原料與高分子骨架材料、磁性材料加水制成混懸液加入棉籽油中；——將上述混懸液用超聲波低溫勻化，再滴加至110℃～165℃的棉籽油中，不斷攪拌，離心分離即得。
——制成制劑。
根據組方計算出用藥量，所制得的含有中藥苦參的靶向毫微球可以作靜脈注射液，也可根據組方調整用藥量，以利用含有中藥苦參的靶向毫微球加以片劑或膠囊劑輔料，按制藥常規工藝制成含有中藥苦參的毫微球靶向片劑或膠囊劑型。
本發明與現有技術相比具有如下優點(1)提高治療效果，降低毒副作用。靶向制劑給藥后最突出的特點是能將治療藥物最大限度地運送到靶區，使治療藥物在靶區濃度超出傳統制劑的數倍乃至數百倍，治療效果明顯提高。同時由于藥物的正常組織分布量較傳統制劑減少，所以藥物的毒副作用和不良反應會明顯減輕，使其在病變組織的細胞或亞細胞水平上發揮作用，而對正常組織無太大的影響，從而達到提高療效，降低毒副作用的目的。
(2)采用高分子材料包裹的藥物釋放可以用適當的方法加以控制而達到長效，減少用藥次數，改變藥物峰谷現象。同時通過高分子材料的包裹和保護作用，能避免肝臟的首過效應，防止藥物在體內被迅速代謝受到破壞，而是到達靶區后釋放藥物。
(3)開發周期短，生產工藝設計合理，適合工業化生產。同時將傳統的中藥制成現代化的靶向制劑，符合中醫藥治療急、重癥的需要。因此開發此類制劑，是我國醫藥產業發展的希望所在，是合法進入國際醫藥市場的必然途徑。
具體實施例方式
實施例1苦參靶向聚氰基丙烯酸正丁酯毫微球注射液(按制成1000ml計)處方苦參堿200g氰基丙烯酸正丁酯100ml
焦亞硫酸鈉25g右旋糖酐-70∶100g制備方法將苦參堿200g與焦亞硫酸鈉25g、右旋糖酐-70 100g混合置于燒杯中，加注射用水溶解，用0.1mol/L稀鹽酸調pH值2，轉移入燒杯中，磁力攪拌下緩緩加入氰基丙烯酸正丁酯，再在室溫條件下攪拌3h后，用0.1mol/L稀氫氧化鈉調pH值至7，用G3垂熔玻璃漏斗抽濾，加入注射用水至1000ml。即得苦參靶向聚氰基丙烯酸正丁酯毫微球注射液。
實施例2苦參靶向聚乳酸毫微球處方氧化苦參堿100g聚乳酸50ml二氯甲烷500ml聚乙烯醇50ml制備方法首先將聚乳酸溶于揮發性有機溶劑二氯甲烷中，配制成10％的溶液，將氧化苦參堿100mg混懸于該溶液中。然后將得到的混合物混懸于正在攪拌的1％的聚乙烯醇溶液中，不斷攪拌，使溶劑從已形成的微滴中揮發至盡，離心得到固態的載藥微球，收集微球并用去離子水洗滌，過濾，室溫下真空干燥即得。
實施例3氧化苦參靶向脂質體注射液(按制成1000ml計)
處方氧化苦參堿200g豆磷脂50g膽固醇125g甲醇和氯仿50ml制備方法將處方量的豆磷脂、膽固醇、苦參堿等溶于50ml甲醇和氯仿的混合溶劑中，倒入旋轉薄膜蒸發器中，在溫度為35℃，真空減壓條件下除去甲醇和氯仿等有機溶劑，使其在瓶壁上形成均勻的干燥薄膜；加入磷酸鹽的緩沖液50ml，進行振搖，形成大多層脂質體后，置高速組織搗碎機中，12 000r/min×2min×4次，放置后過0.45μm微孔濾膜，為乳白色均勻的苦參靶向脂質體注射液。
實施例4氧化苦參靶向聚氰基丙烯酸異丁酯毫微球注射液(按制成1000ml計)處方氧化苦參堿200g氰基丙烯酸異丁酯15ml亞硫酸鈉50g右旋糖酐-70∶120g制備方法(1)空白聚氰基丙烯酸異丁酯毫微球制備稱取120g右旋糖酐-70攪拌使其溶解于600ml注射用水中，再加入亞硫酸鈉50g溶解，用冰醋酸調節PH至3，加水至700ml，采用磁力攪拌(100轉/分)，慢慢加入15ml氰基丙烯酸異丁酯，繼續攪拌5h，得到乳白色的空白毫微球。(2)精密稱取處方量的苦參堿，用100ml注射用水振搖溶解，在600轉/分的攪拌速度下，緩慢地將空白的聚氰基丙烯酸異丁酯毫微球滴入苦參堿的溶液中，待滴完后加注射用水至1000ml，繼續攪拌3h即得。
實施例5苦參靶向聚氰基丙烯酸正丁酯凍干粉針劑處方氧化苦參堿200g氰基丙烯酸正丁酯100ml焦亞硫酸鈉50g右旋糖酐-70 100g葡萄糖50g制備方法將處方量藥物與焦亞硫酸鈉50g、右旋糖酐-70 100g混合置于燒杯中，加注射用水溶解，用0.1mol/L稀鹽酸調pH值2，轉移入燒杯中，磁力攪拌下用微量進樣器緩緩加入氰基丙烯酸正丁酯，再在30℃條件下攪拌3h后，用0.1mol/L稀氫氧化鈉調pH值至7，用G3垂熔玻璃漏斗抽濾，即得苦參靶向聚氰基丙烯酸正丁酯毫微囊注射液。加入10％的葡萄糖作為支架材料，冷凍干燥制成凍干粉針劑，即得。
實施例6苦參靶向聚氰基丙烯酸正丁酯微球(按制成1000ml計)
處方氧化苦參堿200g氰基丙烯酸正丁酯70ml硫酸鈉20g氯化鈉15g右旋糖酐-70 150g制備方法將右旋糖酐-70 150g與氯化鈉15g溶于450毫升注射用水中，用稀鹽酸調PH值至1.8，磁力攪拌下緩緩加入氰基丙烯酸正丁酯，室溫攪拌3小時后，加入氧化苦參堿200g，繼續攪拌1小時后，加入硫酸鈉再攪拌2小時，然后調節PH值至7，將所得溶液過0.4μm的微孔濾膜即得。最后加注射用水至1000ml即得。實施例七氧化苦參堿磁性制劑處方氧化苦參堿200mg白蛋白50mg超微Fe3O4鐵磁性粒子120mg棉籽油10ml注射用水5ml乙醚20ml生理鹽水2ml吐溫-80∶0.4ml制備方法
將處方量的藥物與白蛋白50mg、超微Fe3O4鐵磁性粒子加注射用水制成混懸液后加入2ml棉籽油中，攪拌(2500轉/分)10分鐘，用超聲波低溫勻化，再將上述混懸液滴加至加熱110℃～165℃的棉籽油中，在2500轉/分的攪拌速度下不斷攪拌，160℃保溫10分鐘，繼續攪拌至室溫，加入乙醚脫脂，離心(3000轉/分)，棄去油相，再用含有0.2％吐溫-80的生理鹽水分散，并經超聲波處理成均勻的注射液即得。
權利要求
1.一種苦參靶向制劑，其特征在于包括苦參、包結苦參的超微粒物載體，所述苦參與超微粒物載體用量比為50～600∶100～10000重量份。
2.根據權利要求1所述的所述苦參靶向制劑，其特征在于苦參包括苦參有效部位、苦參堿、氧化苦參堿其中一種或一種以上混合物。
3.根據權利要求1所述的所述苦參靶向制劑，其特征在于所述超微粒物載體是微球、或毫微球、或脂質體、或磁性劑型，由醫用材料和附加劑制成，所述醫用材料包括高分子材料如聚酯類、聚合酸酐、氨基酸聚合物類、聚多糖類及乙基纖維素、聚乙烯醇、以及大分子材料如膽固醇、豆磷脂、卵磷脂其中一種或一種以上混合物，所述附加劑包括立體穩定劑、乳化劑、提高ζ電位的穩定劑、做成凍干粉針劑的支架劑以及磁性材料。
4.根據權利要求3所述所述苦參靶向制劑，其特征在于所述聚酯包括氰基丙烯酸正丁酯、聚氰基丙烯酸烷酯、或聚氰基丙烯酸異丁酯，聚碳酯、聚乳酸、聚乳酸與聚乙二醇的共聚物、乳酸-羥乙酸共聚物。
5.根據權利要求3所述所述苦參靶向制劑，其特征在于所述氨基酸聚合物類包括白蛋白、明膠、球蛋白、酶類、多肽其中一種或一種以上混合物。
6.根據權利要求3所述所述苦參靶向制劑，其特征在于所述聚多糖類主要有淀粉、葡聚糖、聚甲殼糖、阿拉伯膠其中一種或一種以上混合物。
7.根據權利要求3所述所述苦參靶向制劑，其特征在于所述立體穩定劑是右旋糖酐-70、普流羅尼、β-環糊精、或吐溫類，乳化劑是卵磷脂、或豆磷脂，提高ζ電位的穩定劑是氯化鈉、亞硝酸鈉、硫酸鈉、硫代硫酸鈉、或焦亞硫酸鈉，做成凍干粉針劑的支架劑是甘露醇、葡萄糖、或乳糖；磁性物質材料包括純鐵粉、羰基鐵、磁鐵礦(如Fe3O4)、或鐵鈷合金；所用溶劑包括注射用水、甲醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、注射用棉籽油、注射用玉米油中的一種或一種以上混合物。
8.權利要求1-7所述的苦參靶向制劑的微球劑型的制備方法，其特征在于包括—將苦參原料溶解，調pH值至2～3，加入醫用高分子材料，攪拌后調pH值至中性；——抽濾上述溶液，得到微球(毫微球)；——制成制劑。
9.權利要求1-7所述的苦參靶向制劑的脂質體劑型的制備方法，其特征在于包括——將苦參原料與醫用適量豆磷脂、膽固醇溶于甲醇等有機溶劑中；——在室溫條件下、減壓旋轉下除去溶劑，使脂質在器壁形成薄膜；——加入適量磷酸鹽的緩沖液，進行振搖，形成大多層脂質體，置高速組織搗碎機中搗碎混勻，放置后過0.45μm微孔濾膜，為乳白色均勻混懸液。
10.權利要求1-7所述的苦參靶向制劑的磁性劑型的制備方法，其特征在于包括——將苦參原料與高分子骨架材料、磁性材料加水制成混懸液加入棉籽油中；——將上述混懸液用超聲波低溫勻化，再滴加至110℃～165℃的棉籽油中，不斷攪拌，離心分離即得。
全文摘要
本發明涉及一種苦參靶向制劑及其制備方法，所述苦參靶向制劑包括苦參、包結苦參的超微粒物載體，可以制成注射液、膠囊等劑型，應用于體內，利用人體內物理和生理作用能將這些藥物微粒分散體系有選擇地聚集于肝、脾、淋巴等部位，將所載藥品集中傳送到這些部位釋放而發揮療效，使其具有藥理活性的專一性，能夠增加藥物對靶組織的指向性和滯留性，從而提高藥物的生物利用度，降低藥物對正常細胞的毒副作用。
文檔編號A61K9/00GK1480193SQ0313987
公開日2004年3月10日 申請日期2003年7月18日 優先權日2003年7月18日
發明者程怡, 程 怡 申請人:程怡, 程 怡