腦靶向藥物脂質體制劑及其制備方法和應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了腦靶向藥物脂質體制劑及其制備方法和應用。本發明將富有精氨酸殘基的短肽作為靶向分子，采用薄膜水化法和三瓶法制備得到具有增強效應的腦靶向藥物脂質體，解決了現有的脂質體制劑不能穿透血腦屏障、不具腦靶向性的技術問題。經制劑學考察，本發明所提供的腦靶向藥物脂質體制劑包封率、粒徑符合脂質體用藥要求；與普通脂質體相比較，本發明腦靶向藥物脂質體有更好的酸敏感性，血清中穩定性較好，體外細胞藥效和體內大鼠腦膠質瘤藥效均高于長循環阿霉素脂質體。
【專利說明】腦靶向藥物脂質體制劑及其制備方法和應用

【技術領域】
[0001]本發明涉及脂質體制劑，尤其涉及腦靶向抗腫瘤藥物脂質體制劑及其制備方法，屬于腦靶向藥物脂質體制劑領域。

【背景技術】
[0002]蒽環類藥物(Anthracyclines)或蒽環類抗生素(Anthracyclineantib1tics)是一類來源于波賽鏈霉菌青灰變種(Streptomyces peucetius var.caesius)的化療藥物。它們能夠治療的癌癥種類比任何其他類型的化療藥物都要多，并且使用它們的化療目前最有效的抗癌療法之一；可用于治療的癌癥包括白血病、淋巴瘤、乳腺癌、子宮癌、卵巢癌和肺癌等。常用的蒽環類藥物包括阿霉素、柔紅霉素、表阿霉素等。這類藥物的主要副作用是心臟毒性，極大程度地限制了它們進一步使用。
[0003]脂質體作為新型藥物載體，可使抗腫瘤藥富集于腫瘤組織，降低毒副作用，減少給藥劑量，提高了藥物的有效性和安全性。以阿霉素脂質體為例，1995年，Doxil?在美國和歐洲相繼上市，使得阿霉素在臨床上的應用有了顯著的提高。其明顯降低了阿霉素的心臟毒性，在血液中能夠維持長時間的有效藥物濃度，為藥物到達腫瘤部位發揮藥效提供了前提。現在上市的阿霉素脂質體主要用于乳腺癌、卡波氏肉和/卵巢癌治療。由于Doxil?難以跨越血腦屏障，現在還沒有其在腦癌治療中的應用報道。為跨越血腦屏障(blood-brainbarri er, BBB)，使藥物達到腦組織發揮藥效，現在大多數研究者采用各種BBB所表達的受體的配體修飾脂質體(Cardozo AK, BuchillierV, Mathieu M, Chen J, Ortis F,Ladriere L, Allaman-Pillet N, Poirot O, Kellenberger S, Beckmann JS, Eizirik DL,Bonny C,Maurer F(2007)Cell-permeable peptides induce dose and length-dependentcytotoxic effects.[J]B1chim B1phys Acta.2007Sep ； 1768 (9):2222-34 ;Antunes P,Ginj M, Chen J, et al(2007)Influence of different spacers on the b1logicalprofile of a DOTA-somatostatin analogue.[J]B1conjug Chem.2007Jan_Feb ;18 (I):84-92 ；Ginj M, Schmitt JS, Chen J, et al (2006)Design, synthesis, and b1logicalevaluat1n of somatostatin-based rad1peptides.[J]Chem B1l.20060ct ; 13 (10):1081-90 ；Ginj M, Chen J, Maecke HR, et al(2005)Preclinical evaluat1n of newand highly potent analogs of octreotide for predictive imaging and targetedrad1therapy.[J]Clinial Cancer Res.11:1136-45.)等給藥系統,取得了一定的效果。事實上，BBB上除了表達豐富的受體之外，來源于BBB腔面側的唾液酸糖蛋白、唾液酸糖脂和類肝素硫酸蛋白聚糖近腔側的類肝素硫酸蛋白聚糖和軟骨素硫酸蛋白聚糖；以及基底膜側的類肝素硫酸蛋白聚糖、軟骨素硫酸蛋白聚糖和IV型膠原蛋白使得BBB表現出豐富的負電荷，因此利用正電性載藥系統與負電BBB作用的吸附介導是一種治療腦膠質瘤的有效途徑。
[0004]發現于20世紀中期的細胞穿透肽因富有精氨酸殘基，在生理條件下帶正電荷，可與細胞表面的陰離子物質發生強烈的相互作用，激活細胞的攝取。二十一世紀，以多聚精氨酸修飾的給藥系統如脂質體、膠束以及納米粒的研究報道也開始涌現。將多聚精氨酸通過PEG-PE偶聯到脂質體或膠束表面，能夠通過EPR效應增加藥物在腫瘤細胞內的濃集(Biswas S, Deshpande PP, Perche F, et al.0cta-arginine-modified pegylatedliposomal doxorubicin:An effective treatment strategy for non-small cell lungcancer[J].Cancer Lett,2013, //dx.do1.0rg/10.1016 / j.canlet.2013.02.020 ；Sharma G, Modgil A, Layek B, et al.Cell penetrating peptide tethered b1-ligandliposomes for delivery to brain in vivo:B1distribut1n and transfect1n[J].JControl Release, 2013 ；167:1-10)，進一步提高了對亞細胞器，如細胞核，線粒體以及溶酶體的靶向性。但至今為止，目前尚未見其對腦膠質瘤的研究報道。
[0005]目前市場已有多種脂質體制劑，但尚無靶向脂質體投放市場。究其原因，在于靶頭分子一般為具有活性的蛋白或多肽，在制備過程中易于失活，且靶向脂質體制備工藝以及貯存穩定性也存在較大的技術瓶頸。


【發明內容】

[0006]本發明的目的之一是提供一種腦靶向藥物脂質體制劑；
[0007]本發明的目的之二提供一種制備腦靶向藥物脂質體制劑的方法。
[0008]本發明的上述目的是通過以下技術方案來實現的:
[0009]針對現有的脂質體制劑所存在的不具腦靶向性、不能穿透血腦屏障等缺陷，本發明人通過銳意研究首先發現，將一種無生物活性、無免疫原性的富有精氨酸殘基的短肽作為靶向分子，采用易于工業化生產的薄膜水化法和三瓶法制備得到具有一定增強效應的抗腦癌藥物脂質體，解決了現有的脂質體制劑不具腦靶向性、不能穿透血腦屏障的技術問題。經制劑學考察，其包封率、粒徑符合脂質體用藥要求，血清中穩定性較好，體外細胞藥效和體內大鼠腦膠質瘤藥效均高于長循環阿霉素脂質體，從而完成了本發明。
[0010]由于血腦屏障的存在，長期以來限制了藥物在腦組織的應用。盡管最近幾年，依據血腦屏障上所表達的受體，越來越多的研究者設計了多種受體介導的腦靶向給藥系統實現了藥物的腦轉運，但還沒有人關注吸附介導的給藥系統在腦組織的應用。本發明人根據血腦屏障上所存在的豐富的具有負電性的糖蛋白，設計并發現了這種富有精氨酸殘基的短肽具有一定的趨腦性。通過實驗證實 SEQ ID N0.1，SEQ ID N0.2, SEQ ID N0.3, SEQ ID N0.4，SEQ ID N0.5或SEQ ID N0.6所示的多肽對于腦膠質瘤C6細胞具有一定的穿透作用，并具有多肽濃度依賴性。同時在體內，對大鼠腦原位腫瘤具有更好的治療效果，由此，可以將SEQID N0.1，SEQ ID N0.2，SEQ ID N0.3，SEQ ID N0.4，SEQ ID N0.5 或 SEQ ID N0.6 所示的多肽應用于制備腦靶向藥物脂質體制劑，尤其是應用于制備抗腦腫瘤的靶向藥物脂質體制劑。
[0011]本發明提供了一種腦靶向藥物脂質體，包括脂質體和藥物活性成分；所述脂質體包含磷脂、膽固醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇復合物以及二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-富含精氨酸殘基多肽復合物；所述富含精氨酸殘基多肽的氨基酸序列為SEQID N0.1，SEQ ID N0.2，SEQ ID N0.3，SEQ ID N0.4，SEQ ID N0.5 或 SEQ ID N0.6 所示。
[0012] 本發明通過制劑學和細胞藥效學研究考察，最終確定藥物脂質體中二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-富含精氨酸殘基多肽復合物在制劑中的濃度為磷脂的1% -2%時，不僅具有最優的藥效學效果，而且毒性最低。
[0013]所述的藥物活性成分是抗腦腫瘤藥物；優選為蒽環類抗生素，其中，所述的蒽環類抗生素包括鹽酸阿霉素、柔紅霉素或表阿霉素。
[0014]優選的,所述藥物活性成分與脂質體的重量比為1: 10~1: 50。
[0015]所述的磷脂可以是天然大豆磷脂(主要成分為磷脂酰膽堿)、蛋黃卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰膽堿、棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)或氫化卵磷脂等，優選天然大豆卵磷脂(純度>95% )。
[0016]本發明所提供的腦靶向藥物脂質體優選為腦靶向藥物脂質體混懸劑或腦靶向藥物凍干粉針。
[0017]本發明提供一種腦靶向藥物脂質體的制備方法，該方法包括:(I)將磷脂、膽固醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇復合物和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-富含精氨酸殘基多肽復合物用油相溶解后減壓蒸發得到脂質薄膜；(2)加入酸性緩沖液，再用堿性緩沖液調節外水相PH值至弱堿性；(3)加入藥物活性成分水溶液，攪拌均勻，即得；采用該方法制得脂質體制劑包封率為80%以上，粒徑在10nm左右；富含精氨酸殘基多肽插入效率高于85%，高于傳統“后插入法”(僅為52% )。
[0018]其中，步驟(1)將磷脂、膽固醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇復合物和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-富含精氨酸殘基多肽復合物用油相溶解后，在25~37°C下減壓蒸發得到脂質薄膜；步驟(2)中所述的弱堿性pH值為7.5-8.0 ;步驟(3)中在50°C溫度下加入藥物活性成分水溶液。
[0019]所述的藥物活性成分是抗腦腫瘤藥物；優選為蒽環類抗生素，其中，所述的蒽環類抗生素包括鹽酸阿霉素、柔紅霉素或表阿霉素。
[0020]按質量百分比計，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-富含精氨酸殘基多肽復合物在制劑中的濃度為磷脂的1% _2%。
[0021]本發明進一步還提供了一種三瓶裝腦靶向藥物脂質體的制備方法，該方法包括:將大豆卵磷脂，膽固醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇復合物和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-富含精氨酸殘基多肽復合物用乙醇溶解后加入酸性緩沖液，乳化，得到空白脂質體溶液，過濾膜滅菌裝入I號瓶；2號瓶裝入注射用碳酸鈉溶液；3號瓶裝入藥物活性成分凍干粉；采用該方法所制備得到的制劑藥物包封率高于80%，粒徑約150~200nm。P167插入率高于85%。
[0022]其中，所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-富含精氨酸殘基多肽復合物通過以下方法制備得到 JfSEQ ID N0.USEQ ID N0.2,SEQ ID N0.3,SEQ ID N0.4, SEQ ID N0.5或SEQ ID N0.6所示的多肽分別與二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-琥珀酰亞胺偶聯，即得。
[0023]所述的藥物活性成分是抗腦腫瘤藥物；優選為蒽環類抗生素，其中，所述的蒽環類抗生素包括鹽酸阿霉素、柔紅霉素或表阿霉素。
[0024]按質量百分比計，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-富含精氨酸殘基復合物在制劑中的濃度為磷脂的1% _2%。
[0025]本發明腦靶向藥物脂質體制備工藝中用到了“薄膜水化法”，與傳統“后插入法”不同。“后插入法”為脂材(包括磷脂，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇和膽固醇)先在有機相中分散均勻，通過減壓旋蒸除去有機相形成分子排列較有序的磷脂薄膜，而后水化后形成普通脂質體溶液。然后靶向化合物通過“后插入法”靠疏水相互作用插入脂質雙分子層膜，賦予脂質體靶向能力。本發明制備工藝中的“薄膜水化法”是將靶向化合物作為脂材之一，一起用有機相溶解，一起成膜，然后水化。這樣得到的靶向脂質體靶向分子的插入效率得到明顯提高。
[0026]P167、P168、P169、P170、P171及P172短肽分子量小，無免疫活性，無生物活性，不易因有機相的存在而失活；此外P167因富有正電荷，各P167分子之間存在排斥作用，PEG具有一定的長度，因此在薄膜水化過程中不易將P167包載在脂質體內水相，而更易于靶頭朝外(圖1)，從而不失去“靶向”能力。
[0027]由于P167、P168、P169、P170、P171或P172與蒽環類藥物存在相互作用，尤其在酸性條件下，這種作用更具強烈。因此本發明制備的腦靶向藥物脂質體制劑在酸性條件下更易釋放所包載的藥物，使藥物在腫瘤部位聚集，促進腫瘤細胞的攝取。此外，本發明的抗腦癌脂質體在血清中穩定性較好，與阿霉素脂質體無顯著差異。因此更適合于抗腫瘤的臨床應用。
[0028]在體外細胞水平的評價中，所發明的這種抗腦癌脂質體在腦膠質瘤細胞C6的細胞毒強于普通阿霉素脂質體制劑，并且具有濃度依賴性。在體內，大鼠腦膠質瘤治療中，所發明的抗腦癌脂質體抑瘤率更高。體內外結果說明，本發明的腦靶向藥物脂質體制劑具有良好的抗腫瘤藥效。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0029]圖1抗腦癌藥物脂質體制劑的結構:靶向分子P167通過PEG鏈偶聯在脂質體表面，將P167支于脂質體外水相中，有利于與靶細胞發生相互作用，促進細胞攝取。
[0030]圖2 P167與DOX相互作用的傅里葉紅外譜圖:(a)為DSPE-PEG-P167與DOX在水溶液中孵育后凍干粉的紅外譜圖；(b)為DSPE-PEG-P167粉末與DOX粉末簡單混合的紅外譜圖。比較(a)和(b)，可見在1400~1700CHT1范圍內，峰強度發生顯著變化。
[0031]圖3 P167與DOX相互作用的X-衍射譜圖:(a)為DSPE-PEG-P167與DOX在水溶液中孵育后凍干粉的X-衍射圖；(b)為P167與DOX在水溶液中孵育后凍干粉的X-衍射圖；(c)為P167粉末與DOX粉末簡單混合的X-衍射圖。比較(a)和(c)或(b)和(c)，可見P167與DOX在水溶液中發生相互作用，在5°~10°衍射角范圍內，出現新的衍射峰。
[0032]圖4不同P167修飾密度對P167-阿霉素脂質體在C6細胞攝取的影響(應用流式細胞技術)。細胞攝取香豆素與P167修飾密度正相關，I %濃度細胞攝取效率最高。
[0033]圖5 P167-阿霉素脂質體在C6細胞的細胞毒。P167-阿霉素脂質體IC50低于普通阿霉素脂質體，并且與P167修飾密度正相關，I %密度，其IC50降低效率最大。
[0034]圖6 P167-SSL-D0X 與 SSL-D0X 在 pH7.2PBS, pH5.0PBS 以及在馬血清中的釋放曲線。(a) SSL-DOX in ρΗ7.2PBS (b) SSL-DOX in pH5.0PBS (c) SSL-DOX in serum(d) I %P167-SSL-D0X in pH7.2PBS(e) 1% P167-SSL-D0X in pH5.0PBS (f) 1% P167-SSL-D0X inSerum0
[0035]圖7大鼠生存率曲線。
[0036]圖8 1% P167-SSL-D0X對于大鼠腦膠質瘤抗瘤結果。

【具體實施方式】
[0037]預備實施例1 二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-P167 / P168復合物的制備
[0038]稱取適量的P167肽于茄形瓶中，用無水DMF溶解，加入相當于P167 /P168肽的物質的量的2.5~3倍摩爾數的三乙胺調節溶液pH至7.4。加入適量的DSPE-PEG-NHS (DSPE-PEG-NHS: P167肽=1.2: 1，摩爾比)于磁力攪拌器上室溫避光反應2天。反應混合液于截留分子量為3500Da的透析袋中，置于500mL蒸餾水中透析3天，每隔12h更換透析外液一次，以除去未完全反應的反應物以及三乙胺和DMF。透析袋內液于-40°C，0.22mbar下冷凍干燥24小時，得到白色固體粉末。
[0039]實驗例I P167修飾的阿霉素脂質體制備工藝
[0040]一、P167肽與脂質體結合模式的確定
[0041]為定量檢測P167肽修飾密度，優化高結合率的P167肽修飾脂質體制備工藝，采用了與 P167 肽(GGRRRRRRRRR)序列相似的 P167A 肽(RRRRRRRRRK ( β-Ala-FITC)-amide)進行代替。P167A肽是在P167肽的基礎上引入了賴氨酸殘基，將FITC標記在賴氨酸殘基的一個氨基位點，同時另一個氨基可以與PEG化磷脂的活化基團進行反應生成導向化合物。這樣，就可以實現脂質體上修飾配體的定量檢測，為進一步P167肽修飾脂質體制備工藝的考察提供了研究手段。
[0042]導向化合物法是一種廣泛應用的制備靶向脂質體的方法。在制備過程中，導向化合物與脂質體的結合率是控制配體修飾密度的基礎，只有高結合率的前提下，才能通過控制導向化合物的投料比來控制其在脂質體中的修飾密度。通過薄膜法和后插入法制備P168肽修飾的脂質體(P168-SSL)，通過DSPE-PEG-P167A與脂質體結合率的測定，篩選P167A /P167-SSL制備工藝，為下一步Π67肽修飾密度的優化奠定基礎。
[0043](I)實驗方法:
[0044]“薄膜法”:豆磷脂、膽固醇用三氯甲烷溶解，加入適量的DSPE-PEG-P167A的氯仿-乙醇溶液(SPC: Cholesterol: DSPE-PEG_P167A=20: 10: I)于旋轉蒸發儀上蒸發成薄膜。加入PBS溶液，超聲得P167A修飾脂質體。
[0045]后插入法”:先用薄膜法制備空白脂質體，然后加入DSPE-PEG-P168水溶液(SPC:Cholesterol: DSPE-PEG_P168=20: 10: I)，4°C下避光孵育 12h。
[0046]結合率測定:P167A_SSL粗品置于截留分子量為8000Da的透析袋內，透析外液為PH9.0碳酸鈉-碳酸氫鈉緩沖液，透析2天至平衡。透析結束后，分別用熒光分光光度計在λ em=492nm, λ ex=518nm處測定透析袋內外溶液的熒光強度A內及A外；根據P168-SSL的熒光測定標準曲線，計算透析液中P167A-SSL的濃度cinn?，Couter和ct()tal。按照下列公式就算P168-SSL透析回收率代％和P167A與SSL的結合率ce%.
[0047]re% = C,nner xV,meL+c^ler X100% ce% = ^nner x^nner x100%
Cto(a) X KotalCtotal X ^total
[0048](2)實驗結果:
[0049]采用成膜法和孵育法制備得到的P167A肽修飾的脂質體的回收率和結合效率見表1。實驗中使用的8000Da的透析袋可有效分離游離DSPE-PEG-P167A和P167A肽修飾的脂質體，且兩種方法的回收率都接近100%，說明透析法可用于結合率的測定。測定結果表明成膜法DSPE-PEG-P167A與脂質體的結合效率為94.27%，遠高于孵育法的50.07%。
[0050]表1 DSPE-PEG-P167A與脂質體的結合效率(n=3)

【權利要求】
1.富有精氨酸殘基短肽在制備腦靶向藥物制劑中的用途；所述富有精氨酸殘基短肽的氨基酸序列為 SEQ ID N0.1，SEQ ID N0.2，SEQ ID N0.3，SEQ ID N0.4，SEQ ID N0.5 或SEQ ID N0.6 所示。
2.按照權利要求1所述的用途，其特征在于:所述的腦靶向藥物制劑是腦靶向藥物脂質體。
3.按照權利要求2所述的用途，其特征在于:所述的腦靶向藥物脂質體是腦靶向藥物脂質體混懸劑或腦靶向藥物凍干粉針。
4.一種腦靶向藥物脂質體，包括脂質體和藥物活性成分；所述脂質體包含磷脂、膽固醇以及二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-復合物；其特征在于:所述脂質體中含有富有精氨酸殘基短肽的復合物。
5.按照權利要求4所述的腦靶向藥物脂質體，其特征在于:所述富有精氨酸殘基短肽的復合物是二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-P167復合物、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-P168復合物、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-P169復合物、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-P170復合物、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-P171復合物、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-P172復合物；其中，P167、P168、P169、P170、P171及P172的氨基酸序列分別為 SEQ ID N0.1,SEQ ID N0.2, SEQ ID N0.3, SEQ ID N0.4, SEQ ID N0.5, SEQID N0.6 所示。
6.按照權利要求4所述的腦靶向藥物脂質體，其特征在于:所述的藥物活性成分是抗腦腫瘤藥物；優選為蒽環類抗生素，其中，所述的蒽環類抗生素包括鹽酸阿霉素、柔紅霉素或表阿霉素。
7.按照權利要求4所述的腦靶向藥物脂質體，其特征在于:所述藥物活性成分與脂質體微囊的重量比為1: 10~1: 50;按質量百分比計，富有精氨酸殘基短肽的復合物在制劑中的濃度為磷脂的1% _2%。
8.一種制備權利要求4-7任何一項腦靶向藥物脂質體的方法，其特征在于，該方法包括:(1)將磷脂、膽固醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇復合物和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-富有精氨酸殘基短肽復合物用油相溶解后減壓蒸發得到脂質薄膜；(2)加入酸性緩沖液，再用堿性緩沖液調節外水相PH值至弱堿性；(3)加入藥物活性成分水溶液，攪拌均勻，即得。
9.按照權利要求8所述的方法，其特征在于:步驟(1)將磷脂、膽固醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇復合物和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-P167復合物用油相溶解后，在25~37°C下減壓蒸發得到脂質薄膜；步驟(2)中所述的弱堿性pH值為7.5-8.0;步驟(3)中在50°C溫度下加入藥物活性成分水溶液。
10.一種三瓶裝腦靶向藥物脂質體的制備方法，其特征在于，該方法包括:將大豆卵磷月旨，膽固醇、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇復合物和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-富有精氨酸殘基短肽復合物用乙醇溶解后加入酸性緩沖液，乳化，得到空白脂質體溶液，過濾膜滅菌裝入I號瓶；2號瓶裝入注射用碳酸鈉溶液；3號瓶裝入藥物活性成分凍干粉。
11.按照權利要求8或10所述的方法，其特征在于，所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-富有精氨酸殘基短肽復合物的制備方法包括:將SEQ ID N0.1，SEQ ID N0.2, SEQ IDN0.3，SEQ ID N0.4，SEQ ID N0.5，SEQ ID N0.6所示的短肽與二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-琥珀酰亞胺偶聯，即得。
12.按照權利要求8或10所述的方法，其特征在于:所述的藥物活性成分是抗腦腫瘤藥物；優選為蒽環類抗生素，其中，所述的蒽環類抗生素包括鹽酸阿霉素、柔紅霉素或表阿霉素O
13.按照權利要求8或10所述的方法，其特征在于:按質量百分比計，二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇 -富有精氨酸殘基短肽復合物在制劑中的濃度為磷脂的
【文檔編號】A61K9/127GK104069503SQ201310701087
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2013年12月16日 優先權日:2013年3月27日
【發明者】謝英, 陳建華 申請人:謝英, 武漢凱泰新生物技術有限公司