專利名稱：：白術揮發油包合物及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種藥用中間體，具體地說，涉及含有白術揮發油的包合物，本發明還涉及所述包合物的制備方法以及由所述包合物制備藥用組合物。
背景技術：
：白術揮發油主要存在于菊科植物白術(^^rac^y/ocfesmacrace;/w/afe^fe)的根莖中，收載于《中國藥典》，其性味苦、甘、溫。白術揮發油主要存在于白術的根莖中，由一系列的倍半萜類化合物組成，其中蒼術酮是揮發油中含量最高的化合物。現代藥理證實，白術揮發油對應激性潰瘍有很強的治療預防效果，其機理是緩和應激狀態下引起的全身性機能低下，其活性成分為蒼術酮，具有類似ACTH(促腎上腺皮質激素)的作用。《中國藥典》將蒼術酮制訂為評價白術藥材及其制劑的重要鑒別依據。根據這些生理活性，白術揮發油可作為用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍，急、慢性胃炎，消化不良，胃腸功能紊亂等消化系統疾病的藥物原料。白術作為藥用原料，無論是采用超臨界萃取還是水蒸氣蒸餾等方法制備，多以多味藥材混合提取，活性成分蒼術酮可以通過多味藥材混合共提的多成分間的共存穩定性，減少其在室溫條件下的自身氧化。據報道，蒼術酮，尤其是其純品，在室溫條件下極不穩定，極易發生自身氧化，室溫放置0.5h后，含量就減少68.52%，2h后減少85。/。以上(郝延軍等，《蒼術酮的常溫穩定性研究》，中成藥,2007,29(6)，895-896)。這與白術多以復方形式入藥的傳統中醫藥應用形式相吻合。白術揮發油的大鼠灌胃實驗表明，由于白術揮發油為脂溶性物質，比重輕，在胃液中水分子的作用下產生強烈的疏水作用，不易附著在潰瘍面上，造成給藥時間短、面積小，因而影響了揮發油促進消化系統潰瘍面愈合的效果。因此，增加白術揮發油在水中溶出度是十分必要的。為了改善白術揮發油的溶解度，普遍采取添加表面活性劑的方法，但這種方法的增溶效果有限，且不利于開發為固體制劑。因此，有必要采用一種增溶方法，既能提高白術揮發油的溶解度，提高生物利用度，又可以制備為制劑中間體，并且可以根據需要進一步制成膠囊、片劑、口服液等各種劑型。包合物是利用包合材料將藥物分子容納在自身的空穴中形成的分子囊。包合物可以提高藥物的溶解度、穩定性，提高藥物的生物利用度，降低藥物的刺激性與毒副作用。包合物可作為制劑的中間產物，可以使液體藥物粉末化，進一步制成膠囊、顆粒劑、片劑、軟膏、栓劑、注射劑、口服液等各種劑型。李維鳳等對白術揮發油進行了(3-環糊精包合工藝研究(中國中藥雜志,30(12),940-941)，然而，對于文中所述包合物的制備目的一增加揮發油的水溶性以及穩定性，包合物的物理性狀是否適合制備固體制劑，并未見考察。本發明研究顯示，按照文獻所述方法采用飽和溶液法制備白術揮發油與(3-環糊精包合物，確實能夠顯著提高蒼術酮的溶出度，當揮發油與包合材料的質量比^1:10時，蒼術酮的溶出度均》70%。然而，經加速穩定性試驗(6個月)考察，質量比為1:11:30的包合物在加速試驗第6個月，活性成分蒼術酮的溶出度均降低至《70%。提示，從實際應用角度考慮，p-環糊精是否適用于制備白術揮發油包合物值得商榷。本發明通過篩選、確認特定的包合材料以及適宜的載體用量及制備技術，不僅可以顯著提高蒼術酮的水溶性，而且包合物經穩定性考察，各項理化指標均穩定、可控。此外，所述包合物可以制備成藥用片劑或混懸劑。本發明為充分發揮白術藥材的生理活性以及在抗胃潰瘍治療藥物中的應用，創造了基本條件。
發明內容本發明的目的是提供一種含有白術揮發油的藥用中間體，所述藥用中間體是指白術揮發油包合物。所述白術揮發油是從菊禾斗植物白術(^racO;/ocfesmacrace;/^/a的根莖中提取制備。所述制備方法包括水蒸氣蒸餾、溶劑提取、超臨界C02萃取方法。水蒸氣蒸餾制備白術揮發油，是將白術藥材lkg置入揮發油提取器的磨口瓶中，按藥典法連續蒸餾5小時，收集蒸餾液表面的淺黃色油狀物，即得。揮發油得率為0.95%1.20%，其中有效成分蒼術酮的質量百分數為56.25%60.72%。有機溶劑提取法制備白術揮發油，是將白術藥材lkg置入燒瓶中，正己垸作為溶劑，回流提取8h，減壓蒸餾除去溶劑，收集橙黃色油狀物，即得。揮發油得率為1.52%1.65%，其中有效成分蒼術酮的質量百分數為48.78%50.35%。超臨界C02萃取制備白術揮發油，是將白術藥材5kg放入超臨界流體萃取器中，調節流體流量2050kg/h，在設定溫度、壓力1530MPa下靜態萃取0lh、動態萃取0.53h。在分離壓力0~10MPa，白術揮發油從SC-C02中析出，得到黃棕色油狀物。揮發油得率為2.050%2.25%，其中有效成分蒼術酮的質量百分數為52.22%54.65%。本發明所述包合材料為羥丙基-P-環糊精。研究顯示，采用前文文獻所述飽和溶液法制備白術揮發油卩-環糊精包合物，確實能夠顯著提高蒼術酮的溶出度。當揮發油與包合材料的質量比為l:l及1:5時，蒼術酮的溶出度與未加包合材料的空白對照比較，分別提高約20%40%，但均<70%;當揮發油與包合材料的質量比^1:10時，溶出度均達到>70%。然而，經加速穩定性試驗考察，所述質量比為1:1及1:5的包合物，在加速試驗第3個月，蒼術酮的溶出度顯著降低(約10%~15%);質量比為1:101:30的包合物，在加速試驗第6個月，溶出度均降低至《70%。提示，從實際應用角度考慮，f3-環糊精不適用于制備白術揮發油包合物。本發明考察了以羥丙基-j3-環糊精為包合材料制備白術揮發油包合物。研究結果顯示，當白術揮發油與羥丙基-p-環糊精的質量比》l:5時，蒼術酮的溶出度均》70%。其中，優選質量比為1:101:30(蒼術酮的溶出度均>90%)。結合穩定性試驗考察結果，優選質量比為1:101:30。綜合載體用量，最優選質量比為1:10。經考察，采用飽和溶液法、超聲法以及研磨法均適宜制備所述羥丙基-卩-環糊精包合物，蒼術酮的溶出度均達到》70%。經加速穩定性試驗考察，以飽和溶液法制備的包合物，在加速試驗第6月，蒼術酮溶出度降低約3%，而超聲法和研磨法制備的包合物，供試品的各項理化性質穩定。據此，優選超聲法及研磨法制備所述包合物。進一步地，研究表明，以其它類別的環糊精衍生物，如葡糖基-P-環糊精，或P-環糊精與羥丙基-P-環糊精l:l混合物，制備白術揮發油包合物，蒼術酮的溶出度均顯著提高，其中P-環糊精與羥丙基-P-環糊精l:l混合物略好，蒼術酮溶出度〉70%。然而，加速穩定性考察結果顯示，以葡糖基-P-環糊精制備的包合物，在加速試驗第3月，蒼術酮溶出度降低至約50%;以P-環糊精與羥丙基-卩-環糊精l:l混合物制備的包合物，在加速試驗第6月，蒼術酮溶出度降低至<70%。提示，葡糖基-P-環糊精以及(3-環糊精與羥丙基-p-環糊精1:1混合物不適宜制備白術揮發油的包合物。本發明的另一目的是提供含白術揮發油包合物的藥物組合物。可通過下述步驟實現取白術揮發油包合物，與適量預膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉混合，過80目篩混合均勻，以1%羥丙基纖維素60%乙醇水溶液為粘合劑制軟材，過40目篩制粒，干燥，整粒，壓片，即得。液體藥物組合物可通過下述步驟實現將苯甲酸鈉、羥苯甲酯溶于蒸餾水中，與羧甲基纖維素鈉、AvicelRC混合制成膠槳，將白術揮發油包合物、三硅酸鎂用膠漿研勻，加蒸餾水混合均勻，即得。本發明的積極效果(1)提高白術揮發油在水溶性介質中的溶出度通過制備包合物，顯著增加了白術揮發油的可潤濕性，增大了藥物溶解的表面積，提高了白術揮發油在水中的溶出度，有利于提高其生物利用度。(2)有效改善白術揮發油活性成分一蒼術酮的溶液穩定性及ie存穩定性。(3)可根據需要與常規藥用輔料制得適宜的劑型，為有效發揮白術揮發油的生理功效，擴大臨床應用價值創造了基本條件。為了更好地理解發明的實質，下面用實施例來詳細說明本發明的技術內容，但本發明的內容并不局限于此。環糊精與環糊精衍生物均為藥用輔料，由武漢遠城科技發展有限公司提供。研磨法制備技術，是指將白術揮發油與包合材料置于研磨儀中，加入適量乙醇混合，以200600rpm/min的轉速研磨30180min，充分研磨至糊狀物，真空冷凍干燥，粉碎，過60100目篩，即得。超聲法制備技術，是指首先將包合材料溶于水中，然后將白術揮發油溶解于少量乙醇中，在超聲開始后緩慢加入到包合材料的水溶液中，超聲30min，真空冷凍干燥，粉碎，過60100目篩，即得。飽和水溶液法，是指將包合材料配成飽和溶液，將白術揮發油溶解在少量乙醇中，緩慢加入到包合材料的飽和水溶液中，攪拌30min，真空冷凍干燥，粉碎，過60100目篩，即得。包合物鑒別，采用顯微鏡法及薄層色譜法，參照《P-環糊精包合白術揮發油的工藝研究》(李維鳳等,中國中藥雜志，30(12),940-941)所述包合物物相鑒別方法鑒別。實施例1P-環糊精為包合材料的白術揮發油包合物制備本例考察P-環糊精為包合材料的白術揮發油包合物的制備。按照白術揮發油與P-環糊精的質量比為l:l、1:5、1:10、1:20、l:30的比例稱取P-環糊精適量，加水適量，加熱使完全溶解，制成飽和溶液，攪拌下加入揮發油，30r恒溫攪拌30min，真空冷凍干燥，粉碎，過60100目篩，即得。同時進行空白實驗。經顯微鏡法及薄層色譜法鑒別，表明包合物均已形成。溶出度測定，采用中國藥典2000版體外溶出度測定法，以蒼術酮為檢査指標，高效氣相色譜法分析。溶出介質分別為pH1.2的無酶人工胃液、pH5.8的蒸餾水、pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液(PBS溶液)。精密稱取樣品適量(相當于白術揮發油50mg)，加入到溶出介質中(900mL)，溫度37土0.5'C，漿法，轉速100r/min。以樣品接觸溶液開始計時，至lh定位取樣10mL，加入2mL正己垸，置于離心試管中，渦旋混勻5min，離心(3000r/min)10min，吸取上清液lpL進樣分析。色譜條件為色譜柱HP-5MS，石英毛細管柱(30mX250]amX0.25jim);氣化室溫度280°C;FID檢測器；柱溫(程序升溫)80°C(lmin)—(10°C/min)—250°C(10min);檢測器溫度320°C，載氣He(99.999%),流量1.5ml/min。結果如表l所示。表lp-環糊精為包合材料的白術揮發油包合物的溶出度(O月)白術揮發油與p環糊精質量比蒼術酮溶出度(％)人工胃液(pHl.2)蒸餾水(pH5.8)PBS溶液(pH6.8)1:025.425.626.41:148.549.545.61:561.261.566.31:1078.479.681.21:2086.283.584.613087.288.488.5結果顯示，采用飽和溶液法制備白術揮發油p-環糊精包合物，能夠顯著提高蒼術酮的溶出度。當揮發油與包合材料的質量比為1:1及1:5時，蒼術酮的溶出度與未加包合材料的空白對照比較，分別提高約20%~40%，但均<70%;當揮發油與包合材料的質量比》1:10時，溶出度均達到>70%。按照中國藥典"加速穩定性試驗指導原則"考察上述供試品的穩定性(6個月)，結果顯示，質量比為1:1及1:5的包合物，在加速試驗第3個月，蒼術酮的溶出度顯著降低(約10%~15%);質量比為1:101:30的包合物，在加速試驗第6個月，溶出度均降低至《70%。提示，從實際應用角度考慮，P-環糊精不適用于制備白術揮發油包合物。實施例2羥丙基-p-環糊精為包合材料的白術揮發油包合物的制備本例考察羥丙基-P-環糊精為包合材料制備白術揮發油包合物。將白術揮發油溶解在少量乙醇中，按質量比l:l、1:5、1:10、1:20、l:30的比例稱取羥丙基-卩-環糊精適量，溶于水中，在超聲開始后將白術揮發油乙醇溶液緩慢加入到羥丙基-|3-環糊精的水溶液中，超聲30min，真空冷凍干燥，研細，過60100目篩，即得。同時進行空白實驗。結果如表2所示。表2羥丙基-(3-環糊精為包合材料的白術揮發油包合物的溶出度(0月)白術揮發油與羥丙蒼術酮溶出度(％)基卩環糊精質量比人工胃液(pH1.2)蒸餾水(pH5.8)PBS溶液(pH6.8)1:025.425.626.41:158.964.568.21:581.285.686.51:1090.692.391.61:2092.393.693.51:3095.695.494.3.研究顯示，采用超聲法制備白術揮發油一羥丙基-(3-環糊精包合物，能夠顯著提高蒼術酮的溶出度，當白術揮發油與羥丙基-P-環糊精的質量比^l:5時，蒼術酮的溶出度均>70%。其中，優選質量比為1:101:30(蒼術酮的溶出度均>90%)。綜合載體用量，最優選質量比為I:IO。經加速穩定性試驗考察(同實施例l)，質量比為1:51:30的包合物，與0月比較，蒼術酮的溶出度基本均未見改變，包合物各項理化性質穩定。提示，羥丙基-(3-環糊精較適合制備白術揮發油包合物。白術揮發油與羥丙基-P-環糊精的優選質量比為l:10l:30;結合載體用量，最優選質量比為I:IO。實施例3不同方法制備白術揮發油一羥丙基-P-環糊精包合物本例考察不同制備方法制備白術揮發油—羥丙基-P-環糊精包合物。將白術揮發油按質量比l:10與羥丙基-P-環糊精混合，分別按飽和溶液法、超聲法、研磨法制備包合物。同時進行空白實驗。結果如表3所示。表3不同制備方法制備白術揮發油e-環糊精包合物的溶出度(0月)白術酮溶出度(％)制備方法_人工胃液(pH1.2)蒸餾水(pH5.8)PBS溶液(pH6.8)空白25.425.626.4飽和溶液法83.588.686.4超聲法88.489.691.2研磨法84.283.685.6研究顯示，采用上述三種方法制備包合物，均可達到蒼術酮溶出度》70%。其中，超聲法的效果略好。經加速穩定性試驗考察(同實施例l)，飽和溶液法制備的包合物，在加速試驗第6月，蒼術酮溶出度降低約3%，但均>70%;超聲法和研磨法制備的包合物，蒼術酮溶出度基本未見改變，包合物各項理化性質穩定。提示，采用飽和溶液法、超聲法和研磨法均適宜制備所述包合物，優選超聲法和研磨法。實施例4不同類別環糊精為包合材料制備白術揮發油包合物本例考察以不同類別環糊精，按照揮發油與載體質量比1:10制備包合物.(超聲法，同實施例2)，同時進行空白實驗，結果如表4所示。表4不同類別環糊精制備白術揮發油包合物的溶出度(0月)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>研究顯示，以葡糖基-(3-環糊精及卩-環糊精與羥丙基-卩-環糊精l:l混合物制備的包合物，蒼術酮的溶出度均顯著提高，其中P-環糊精與羥丙基-(3-環糊精l:l混合物略好，蒼術酮溶出度〉70%。經加速穩定性考察(同實施例l)，結果顯示，以葡糖基-(3-環糊精制備的包合物，在加速試驗第3月，蒼術酮溶出度降低至約50%;以P-環糊精與羥丙基-卩-環糊精l:l混合物制備的包合物，在加速試驗第6月，蒼術酮溶出度降低至<70%。提示，葡糖基-(3-環糊精以及(3-環糊精與羥丙基-P-環糊精l:l混合物不適宜制備白術揮發油的包合物。實施例5以白術揮發油包合物制備藥用片劑本例考察以白術揮發油包合物制備藥用片劑。取白術揮發油與羥丙基-卩-環糊精(質量比1:10)包合物100g，與60g預膠化淀粉，20g羧甲基淀粉鈉混合，過80目篩2遍，混合均勻，以1%羥丙基纖維素60%乙醇溶液為粘合劑制軟材，制粒，干燥，整粒，壓片，制得1000片。溶出度測定見表5。表5以白術揮發油包合物制備藥用片劑的溶出度<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>本例說明，以白術揮發油包合物制備藥用片劑，包合物無論是采用研磨法還是超聲法制備，均適宜制備藥用片劑;活性成分蒼術酮亦具有良好的溶出度。經室溫留樣考察，所述片劑的各項理化性質均穩定，無變化。實施例6以白術揮發油包合物制備藥用混懸劑本例考察以白術揮發油包合物制備藥用混懸劑。取白術揮發油與羥丙基-卩-糊精(質量比1:10)包合物40g，將2g苯甲酸鈉、羥苯甲酯1.5g溶于蒸餾水中，與1.5g羧甲基纖維素鈉、10gAvicelRC制成膠漿，將包合物、80g三硅酸鎂用膠漿研勻，加蒸餾水至1000mL混合均勻，即得。取所得混懸劑5mL，測定溶出度。結果如表6所示。表6以白術揮發油包合物制備藥用混懸劑的溶出度<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage11</formula>本例說明，白術揮發油包合物無論是采用研磨法還是超聲法制備，均適宜制備藥用混懸劑；活性成分蒼術酮亦具有良好的溶出度。經室溫留樣考察，所述混懸劑的各項理化性質均穩定，無變化。權利要求1、一種白術揮發油的包合物，其特征在于所述白術揮發油為菊科藥用植物白術(Atractylodesmacrocephalakoedz)的揮發油，包合材料為羥丙基-β-環糊精，白術揮發油與包合材料的質量比為1∶5～1∶30。2、權利要求1所述的包合物，其特征在于白術揮發油與羥丙基-β-環糊精的質量比為1:101:30。3、權利要求2所述的包合物，其特征在于白術揮發油與羥丙基-β-環糊精的質量比為1:10。4、權利要求13所述的包合物，其特征在于包合物制備方法為研磨法或超聲法。5、一種的藥物組合物，其特征在于含有權利要求14所述的包合物與藥用輔料。全文摘要本發明涉及一種含白術揮發油的包合物及其制備方法。其中，包合材料為羥丙基-β-環糊精，其與白術揮發油的質量比為5∶1～30∶1，優選10∶1。包合物制備方法為研磨法或超聲法。所述包合物可以根據需要進一步制成片劑、混懸劑等固體、液體藥用劑型。文檔編號A61K36/284GK101204411SQ20071012522公開日2008年6月25日申請日期2007年12月18日優先權日2007年12月18日發明者馮漢林,周玉平,暉康,震文,姿李,趙金華,紅陳,黃傳貴申請人:深圳海王藥業有限公司