專利名稱：：一種虎杖苷片劑及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種藥物制劑及其制備方法，尤其涉及一種虎杖苷片劑及其制備方法。
背景技術：
：虎杖苷(Polydatin，PD)是從蓼科蓼屬植物虎杖(尸o/ygo做mCw^zWa^m&'AWZMCC)的干燥根莖中提取的第4種單體，故又名虎杖結晶4號；也可稱為白藜蘆醇苷。PD在植物中分布廣，含量高，具有較強的生物活性。現代藥理學研究表明，PD對心肌細胞、血管平滑肌細胞、抗血小板聚集、改善微循環等有顯著作用，此外還能減輕多種因素造成的組織器官損傷，具有保護肝細胞，抗氧化，降血脂及抗脂質過氧化等作用。虎杖苷溶解度極低，室溫下，其在水及生理鹽水中的飽和濃度約為0.25mg/ml。專利CN1709269A中指出，采用常規臨床注射劑規格，虎杖苷溶液的濃度應當不低于5.6mg/ml。而研究表明采用提高化合物溶解度的常用方法，難以制備出穩定且藥效濃度高的虎杖苷藥物組合物。該專利發現混合溶劑在一定比例范圍內可大大提高化合物的溶解度，起到潛溶的作用。發明了一種以乙醇和/或丙二醇作為溶劑的含高濃度虎杖苷的注射用溶液及其制備方法，解決了虎杖苷注射液貯存穩定性及臨床使用劑量較大的問題。但該方法所制得的注射液由于含高濃度的有機溶劑而不適合直接注射，需經注射用水或生理鹽水稀釋至一定程度后方可用于注射給藥，因此給醫院用藥帶來一定麻煩。CN101062044A公開了一種虎杖苷水溶液及其凍干制品的制備方法，使用葡甲胺和/或環糊精作為助溶劑提高了虎杖苷在水中的溶解度，所得水溶液或凍干制品配成水溶液后虎杖苷的濃度不低于5mg/ml，該專利所述的制劑不含有機助溶劑，適合臨床直接注射給藥。而心腦血管疾病是一種老年人的常見病和多發病，且病程較長，需長期服藥。雖注射液雖能快速奏效，但給藥途徑繁瑣，患者需在醫院進行注射，不利于患者及時方便地用藥。國內目前尚無虎杖苷的口服固體制劑生產上市，鑒于此，我們將其制成易于服用的片劑，從而提高用藥靈活性，增加患者的選擇余地，滿足臨床用藥的需求。CN1742814A公開了一種虎杖苷片劑的處方工藝。即將虎杖苷與淀粉混合后用淀粉漿制粒壓片制得，其處方和工藝簡單易行，但結果顯示在pH1.2的37"C人工胃液中2h僅溶出不到70%,這將會導致制劑口服后的生物利用度偏低；且處方中主藥的劑量較小，難以達到臨床用藥劑量的要求。藥理研究資料表明，虎杖苷經口服用藥后的生物利用度會較注射用藥下降約50%,注射劑的單次用藥劑量為每次100mg，因此口服片劑的最低劑量應不低于200mg。對于固體制劑來說，此劑量屬于偏高劑量，在一定的片重范圍內，主藥劑量的增大，無疑會限制輔料的使用量，從而會給片劑后續的成型、硬度及溶出度等帶來不利影響。本領域技術人員熟知各種片劑配方，它們含有乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和其它組分，但是，獲得高藥劑負載量且血液水平與靜脈注射給藥相似非常困難。另外，虎杖苷屬于難溶性藥物，按照常規片劑處方及制備工藝所制得的片劑經溶出度考察均難達到國家藥典的要求(溶出度大于70%)。本發明人考慮到使用增溶技術來改善藥物的溶出效果，處方研究中分別考察了加入水溶性輔料、各種表面活性劑或大量的超級崩解劑等對藥物溶出的影響；以及使用微粉化、研磨法固體分散技術制備虎杖苷片劑，結果顯示，其改善藥物溶出的作用均不明顯。以上研究事實表明，使用本領域熟知的固體制劑輔料或制備工藝難以滿足保證藥物高劑量的同時又能達到較好的溶出效果的要求。因此研究開發經口服后能達到人體有效用藥劑量的虎杖苷片劑對于實現虎杖苷的臨床簡便用藥和患者多樣化需求具有十分重要的價值。本發明人通過廣泛深入的研究，現已出人意料地發現，將虎杖苷與適量的乳糖、微晶纖維素混合后用聚維酮(PVP)K-30的乙醇水溶液制粒，溶出度可達到85%以上。該粘合劑的使用大大改善了溶出效果，推測PVPK-30對虎杖苷具有較好的增溶作用。本發明人由此想到是否使用PVP其他規格型號的產品或其他類型粘合劑也能達到同樣的增溶效果，因此又進一步考察了粘合劑PVPK-25、PVPK-60、羥丙基甲基纖維素、淀粉漿在不同用量條件下對制劑崩解和溶出的影響，通過溶出度比較實驗研究發現與羥丙基甲基纖維素、淀粉漿等常規粘合劑相比，PVPK-25和K-30的乙醇水溶液作為粘合劑能顯著增加主藥的溶出度。另外，溶出度的高低與PVP及乙醇水溶液的濃度有著密切的關系，通過調節PVP的使用量及乙醇水溶液的濃度可使制劑達到理想的溶出效果。
發明內容本發明的目的是提供一種含高劑量的虎杖苷的口服片劑的制備方法，且所得制劑能達到較高的溶出度，從而克服了現有制劑存在的上述缺陷。本發明制備的虎杖苷片劑含有重量比為5090%的活性成分，02.5%的崩解劑，0.21.0%的潤滑劑，其余為填充劑，其中所述片劑以聚維酮乙醇溶液為粘合劑制備。上述活性成分為虎杖苷；崩解劑為交聯聚維酮，低取代羥丙基纖維素，羧甲基淀粉鈉和交聯羧甲基纖維素鈉和其他藥學上可接受的崩解劑中的一種；潤滑劑選自硬脂酸鹽、硬脂酸、微粉硅膠、氫化植物油、滑石粉中的一種；填充劑為乳糖、微晶纖維素、淀粉、預膠化淀粉中的一種或一種以上組成的混合物；粘合劑選自聚維酮K-25、K-30中的一種。其中崩解劑優選是交聯聚維酮，潤滑劑優選是硬脂酸鎂，填充劑優選是乳糖和微晶纖維素的混合物，粘合劑優選是聚維酮K-30的乙醇溶液。本發明提供的虎杖苷片劑中，虎杖苷的重量比進一步優選為6080%，虎杖苷的單位劑量優選為150600mg，更優選為200500mg。在上述方案的基礎上，崩解劑交聯聚維酮的加入方法可采用內加法、外加法或內外加法中的一種，優選為內加法，優選含量為02.5%，最優為1.02.2%。填充劑中乳糖含量為535%,微晶纖維素含量為015%。潤滑劑硬脂酸鎂優選含量為0.21.0%,最優為0.30.8%。粘合劑聚維酮溶液采用水、乙醇或乙醇/水混合液為潤濕劑配制所得，優選乙醇/水混合液作為潤濕劑，其中乙醇濃度優選為4060%，聚維酮濃度優選為1.5~4.5%，最優為2.03.5%。若要增加主藥虎杖苷的含量，可將微晶纖維素的用量減少或在大量減少的同時加入少量的超級崩解劑，也可直接用超級崩解劑替代微晶纖維素，從而大大減少輔料的用量；同時片劑制備工藝簡單，能耗低，有利于環境保護和大規模工業化生產。本發明還提供了一種虎杖苷片劑的制備方法按所述處方比例取虎杖苷、填充劑和崩解劑過60100目篩，混合均勻，用聚維酮乙醇溶液制軟材，2050目篩制粒，409(TC干燥，顆粒水分控制在3%以內，整粒后加入適量的潤滑劑，混合均勻，測中間體含量，壓片，即得產品。本發明中乳糖為稀釋劑，微晶纖維素為稀釋劑兼崩解劑，所制得的顆粒流動性與可壓性均好，壓制片劑所得產品的溶出度檢査和其他各項檢測指標均符合產品的質量要求。制備工藝適用于工業化大生產。選擇聚維酮的乙醇水溶液作為粘合劑進行濕法制粒，同時可視情況在處方中加入少量超級崩解劑(用量隨主藥劑量作相應調整)，試驗結果表明，在此條件下，虎杖苷片劑中主藥的含量最高可達到90%，片劑在短時間內即可崩解(崩解時間少于3分鐘)，同時藥物溶出度都在85%以上。具體實施例方式實施例1使用不同粘合劑制備虎杖苷片處方虎杖苷400mg微晶纖維素22mg乳糖64mg交聯聚維酮10mg硬脂酸鎂_^總量500mg分別選用3。/。聚維酮K-25、K-30、K-60的50%乙醇溶液，3%的羥丙基甲基纖維素(HPMC)水溶液、10%淀粉漿作為粘合劑。制備方法按50倍處方量稱取虎杖苷、填充劑和崩解劑依次過60、80目篩，混合均勻，分別使用上述粘合劑制軟材，30目篩制粒，6(TC干燥，顆粒水分控制在3%以內，20目篩整粒后加入適量的潤滑劑，混合均勻，壓片，即得產品。檢測指標及方法崩解時限取樣品6片，照中國藥典2005年版二部附錄XA崩解時限檢查法檢測。溶出度照中國藥典2005年版二部附錄XC第二法溶出度測定法檢測。以900ml水為溶出介質，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經30分鐘時，取樣濾過，取續濾液2ml置25ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。另精密稱取虎杖苷對照品約10mg置100ml量瓶中，加甲醇3ml使溶解，用水稀釋至刻度。精密量取3ml溶液置50ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。照紫外分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)，在317nm波長處分別測定吸收度，按二者吸收度的比值計算每片的溶出量。相關檢測結果分別見表l。表1:實施例1不同粘合劑條件下片劑崩解時限和溶出度檢測結果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>從表中的檢測結果可看出，當以聚維酮K-25或K-30作粘合劑時，其崩解時間及溶出度均明顯優于、HPMC水溶液和淀粉漿，可作為虎杖苷片制粒的粘合劑。PVPK-60由于粘度較大，增溶作用不明顯，而PVPK-30增加藥物溶出的作用則十分顯著，因此優選PVPK-30作為粘合劑。實施例2虎杖苷片劑的制備片劑的制備方法如下按50倍處方量稱取虎杖苷、填充劑和崩解劑依次過60、80目篩，混合均勻，用2.03.5。/。聚維酮K30的50。/。乙醇溶液制軟材，30目篩制粒，60°C干燥，顆粒水分控制在3%以內，20目篩整粒后加入適量的潤滑劑，混合均勻，壓片，即得產品。實驗例l虎杖苷片(規格200mg/片)處方虎杖苷200mg微晶纖維素40mg乳糖58mg硬脂酸鎂_2mg總量300mg實驗例2虎杖苷片(規格200mg/片)處方:虎杖苷200mg微晶纖維素22mg乳糖68mg交聯聚維酮8mg硬脂酸鎂_2mg總量300mg實驗例3虎杖苷片(規格200mg/片)處方:虎杖苷200mg乳糖94mg低取代羥丙基纖維素4mg硬脂酸鎂_2mg總量300mg實驗例4虎杖苷片(規格200mg/片)處方:虎杖苷200mg微晶纖維素23mg乳糖69mg羧甲基淀粉鈉6mg硬脂酸鎂_2mg總量300mg實驗例5虎杖苷片(規格300mg/片)處方:虎杖苷300mg微晶纖維素22mg乳糖66mg交聯聚維酮8mg硬脂酸鎂_3mg總量400mg實驗例6虎杖苷片(規格400mg/片)處方虎杖苷400mg微晶纖維素22mg乳糖64mg交聯聚維酮10mg4mg總量500mg實驗例7虎杖苷片(規格600mg/片)處方虎杖苷600mg微晶纖維素25mg乳糖60mg交聯聚維酮10mg5mg總量700mg以上實施例的檢測指標及方法同實施例1，結果見表2:表2:實施例2各處方下片劑的崩解時限和溶出度檢測結果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>以上處方中處方6載藥劑量較高，且崩解和溶出都較為理想，優選為最佳處方。實施例3檢測對照試驗檢測指標及方法同實施例1。按照專利CN1742814A所述的虎杖苷片劑的處方工藝制備了一批虎杖苷片，其相關指標檢測結果如下崩解時間21min溶出度61%其溶出度達不到中國藥典所規定的標準(難溶性藥物的溶出度不得低于70%)。以上檢測結果說明，本發明與按照專利文獻CN1742814A所制得的虎杖苷片劑相比，崩解時間明顯縮短，主藥溶出度達到90%以上。隨著主藥含量的增加，崩解時間并未如意料中有所增加，相反崩解速度有所加快，推測虎杖苷原料藥本身可能具有一定的崩解作用。崩解劑的用量在一定范圍內對制劑的崩解和溶出沒有顯著性影響。因此在保證達到片劑理想的崩解和溶出結果的條件下，可以盡可能地減少崩解劑的用量，降低生產成本。權利要求1、一種虎杖苷片劑，其特征在于所述片劑中的活性成分虎杖苷的單位劑量為150～600mg，包含下述組分虎杖苷50～90％重量崩解劑0～2.5％重量潤滑劑0.2～1.0％重量填充劑余量；其中所述片劑以聚維酮乙醇溶液為粘合劑制備。2、如權利要求1所述的虎杖苷片劑，其特征在于所述片劑中含虎杖苷的重量比為6080%，虎杖苷的單位劑量為200500mg。3、如權利要求1所述的虎杖苷片劑，其特征在于所述聚維酮為聚維酮K-25或K-30。4、如權利要求3所述的虎杖苷片劑，其特征在于所述聚維酮為聚維酮K隱30。5、如權利要求1所述的虎杖苷片劑，其特征在于所述聚維酮乙醇水溶液中乙醇的濃度為4060%(v/v)，聚維酮濃度為1.54.5%(w/v)。6、如權利要求5所述的虎杖苷片劑，其中所述的聚維酮濃度為2.03.5%。7、如權利要求1所述的虎杖苷片劑，其特征在于所述崩解劑為交聯聚維酮，所述潤滑劑為硬脂酸鎂，所述填充劑為乳糖和微晶纖維素的混合物。8、制備權利要求1所述虎杖苷片劑的方法，包括下述步驟1)按比例稱取虎杖苷、填充劑和崩解劑，過60100目篩，混合均勻；2)用聚維酮乙醇溶液制軟材，20-50目篩制粒，4090。C干燥，顆粒水分控制在3%以內；3)整粒后加入潤滑劑，混合均勻，壓片，即得成品。全文摘要本發明提供了一種虎杖苷片劑及其制備方法，該虎杖苷片劑含有重量比為50～90％的活性成分，0～2.5％的崩解劑，0.2～1.0％的潤滑劑，其余為填充劑。其制備為取所述比例的虎杖苷、填充劑和崩解劑過60～100目篩，混合均勻，用1.5～4.5％聚維酮溶液制軟材，20～50目篩制粒，40～90℃烘干，顆粒水分控制在3％以內，整粒后加入適量的潤滑劑，混合均勻，灌裝膠囊或壓片，即得成品。所得虎杖苷片劑中主藥的含量最高可達到90％，片劑在短時間內即可崩解，同時藥物溶出度都在85％以上，且本發明制備工藝簡單，適用于工業化大生產。文檔編號A61K31/7032GK101199540SQ20071012522公開日2008年6月18日申請日期2007年12月18日優先權日2007年12月18日發明者馮漢林,勤葉,周玉平,暉康,勇李,趙金華申請人:深圳海王藥業有限公司