專利名稱：：治療消化不良的藥物及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種治療消化不良的藥物組合物及其制備方法。技術背景中國專利ZL02803889.4描述了一種新的微生物酶混合物，其含有濃縮的戴爾根酶(Rhizopusdelemar)脂酶、蜂蜜曲霉(Aspergillusmelleus)蛋白酶和米曲霉(Aspergillusoryzae)淀粉酶，這種酶混合物制劑因酶之間可能相互破壞而使制備工藝較為復雜。中國專利200580009314.7公開了一種含表面活性劑的、含脂肪酶產品尤其是胰酶的口服藥物組合物。它是一種用于口服給藥的含脂肪酶的產品、尤其是胰酶和含胰酶的產品，能改善脂解活性并尤其是在酸性pH范圍內導致脂肪酶的穩定，可用于治療因脂肪酶缺乏所致的消化不良。中國專利ZL03146129.8公開了一種治療小JL消化不良的復方胃蛋白酶散劑及其制備方法。該藥物組合物對因胃蛋白酶缺乏所致的消化不良有效。
發明內容本發明的目的在于克服上述現有技術中的不足之處，提供一種治療由于淀粉酶缺乏所引起消化不良癥的藥物。本發明的另一個目的是提供一種治療消化不良癥藥物的制備方法。本發明的目的可以通過以下措施來達到本發明藥物主要組份重量配比為(用量為重量份)淀粉酶0.1KK分泛酸鈣0.005~5份山楂1~99份煙酰胺0.005~5份維生素Bi0.005~1份輔料適量本發明優選主要組份重量配比是淀粉酶l份泛酸鈣0.1份山楂30份煙酰胺0.1份維生素B10.01份輔料適量所述淀粉酶是枯草芽孢桿菌、解淀粉芽孢桿菌、地衣芽孢桿菌、嗜熱脂肪芽孢桿菌、黑曲霉、根霉和酵母菌的一種或數種的組合。所述藥物每lml或lg含淀粉酶的效價至少6個活力單位以上。所述藥物每lml或lg含淀粉酶的效價至少24個活力單位以上。所述藥物輔料，是防腐劑、矯味劑、著色劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑的一種或其組合。所述藥劑是口服制劑。所述的藥劑是丸劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、散齊lj、混懸劑或溶液劑的一種。本發明的目的還可以通過以下措施來達到將上述各組份制成本發明藥物的第一種制備方法是CO取處方量的苯甲酸鈉、羥苯乙酯、山楂流浸膏、焦糖色素，用適量純化水溶解，用蒸汽加熱至沸，微沸30分鐘，稍冷待用；(2)取處方量的泛酸鈣、煙酰胺、維生素B,、食用香精用適量純化水溶解；(3)合并步驟(1)、步驟(2)所得溶液并冷卻；(4)取處方量的淀粉酶置用適量純化水溶解并過10~20目篩，待用；(5)合并步驟(3)、步驟(4)所得溶液，并加純化水至全量，攪拌均勻并過濾，即得復方淀粉酶口服溶液。其中山楂流浸膏的制備工藝是山楂用水洗凈后，加水過藥面煎煮2次，濾過，合并濾液調節PH值為7.0，加乙醇使含醇量達60%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，再濃縮成山楂流浸膏。將上述各組份制^發明藥物的第二種制備方法是(1)山楂流浸膏溶解于40%乙醇，備用；(2)取淀粉酶、泛酸鈣、煙酰胺、維生素B1、阿司帕坦和羧甲淀粉鈉、微晶纖維素用等量遞增法混合均勻，過100目篩；(3)用溶解有山楂流浸膏的40%乙醇溶液為粘合劑或濕潤劑制粒，干燥，制成1000g，噴加食用香精，混勻；(4)用10目和80目篩分步整粒，分裝，即得復方淀粉酶顆粒。其中山楂流浸膏的制備工藝是山楂用水冼凈后，加水過藥面煎煮2次，濾過，合并濾液調節PH值為7.0，加乙醇使含醇量達60%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，再濃縮成山楂流浸膏。將上述各組份制成本發明藥物的第三種制備方法是(1)山楂流浸膏溶解于40%乙醇，備用；(2諏淀粉酶、泛酸鈣、煙酰胺、維生素B1和乳糖、糊精用等量遞增法混合均勻，過100目篩；(3)用溶解有山楂流浸膏的40%乙醇溶液為粘合劑或濕潤劑制粒，干燥，14~20目鐵篩整粒；(4)加入羧甲淀粉鈉、滑石粉混勻，制備約600g顆粒，i真充裝膠囊制成2000粒，即得復方淀粉酶膠囊。其中山楂流浸膏的制備工藝是山楂用水洗凈后，加水過藥面煎煮2次，濾過，合并濾液調節PH值為7.0,加乙醇使含醇量達60%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，再濃縮成山楂流浸膏。將上述各組份制/發明藥物的第四種制備方法是(1)山楂流浸膏溶解于40%乙醇，備用；(2)取淀粉酶、泛酸鈣、煙酰胺、維生素B1和磷酸氫鈣、微晶纖維素用等量遞增法混合均勻，過100目篩；(3)用容解有山楂流浸膏的40%乙醇溶液為粘合劑或濕潤劑制粒，干燥，14~20目鐵篩整粒；(4)加羧甲淀粉鈉、滑石粉混勻，制備約600g顆粒，壓片制成2000片，即得復方淀粉酶片。其中山楂流浸膏的制備工藝是山楂用水洗凈后，加水過藥面煎煮2次，濾過，合并濾液調節PH值為7.0，加乙醇使含醇量達60%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，再濃縮成山楂流浸膏。本發明主要組份的作用是淀粉酶能直接使淀粉性食物分解成糊精、麥牙糖、寡糖和葡萄糖，促進胃腸的消化作用。山楂為薔薇科植物山里紅的干燥成熟果實，其味酸、甘，性微溫，有消食化積，行氣散瘀功能。泛酸鈣化學名稱(R)-N(3，3—二甲基一2，4一二羥基-l-氧代丁基)-3-丙氨酸鈣鹽，分子式C,8H32N20K)Ca，分子量476.54。泛酸鈣屬維生素類藥物，是輔酶A的前體，是多種代謝環節中(包括碳水化合物、蛋白質、脂月方在體內的新陳代謝)的必需物質。煙酰月安化學名稱為3-吡啶甲酰胺，又稱尼克酰胺，分子式為C6H6N20，是輔酶i和輔酶n的重要組成部分，參與體內生物氧化過程。維生素Bi又稱作鹽酸硫胺，化學名為氯化4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羥基乙基贈唑鎿鹽酸鹽。它參與體內糖代謝，是cx-酮酸氧化脫羧酶系的輔酶，起維持正常糖代謝及神經、消化系統功能。所述主要組份可以與藥學上可接受的輔料組合制成各種口服制劑如丸劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、混懸劑或溶液劑等。所述的藥學上可接受的輔料根據不同的劑型而選擇。本發明相比現有技術的積極效果一、實驗結果顯示，本發明藥物高、低劑量均能使大黃引起的脾虛小歸、白勺i本重增力口(i勻P<0.05)，常壓耐岳夾氧育g力提高(P<0.01，P<0.05)，促進小鼠腸蠕動(均P<0.01)和增強在體家免腸的運動功能(均P<0.01)，表明本發明藥物具有改善脾虛小鼠癥狀，健脾和促進消化的作用。表l本發明藥物對大黃引起的脾虛小鼠體重的影響組別動物數劑量給藥前體重給藥后體重(只)(m!7只+ml原液/kg(X土SDg)(X土SDg)^aik水+^離水(正常)100.8+0.4ml/只20.0±0.922.0±1.8大黃+生魁水(模型)100.8+0.4mJ7只20.0±0.919.6±1.3*大黃+本發日;3高齊懂100.8+4.820.0±0.921.3±1.9<0.05大黃+本發日Ji^條糧100.8+2.420.0±0.92].0±1.4<0.05大黃+;j驚人劍徵100.8+0.820.0±0.921.6±].4<0.01*與正常組比較P<0.01▲模型組比較的p值表2本發明藥物對大黃引起的脾虛水鼠常壓耐缺氧試驗的影響組別動物數劑量存活時間(只)(ml/只+ml原液/kg)(X土SD分)牛職水4離水(正常)100.8+0.4ml/只44.6±5.1100.8+0.4ml/只40.1±3.8*大黃+本發Wi;高齊糧100.8+4.854.1±11.7<0.01大黃+本發日;1駭懂100.8+2.447.2±8.6<0.05大黃+;l驚人辦敦100.8+0.857.1±5.1<0.01*與正常組比較P<0.05▲模型組比較P值表1和表2結果顯示，小白鼠灌胃大黃水提液，可使小鼠體重明顯減輕(與正常組比較P<0.01)和常壓耐缺氧能力降低(與正常組比較P<0.05)，從而建立脾虛動物模型；在給大黃水提液基礎上，再灌胃本發明藥物高的低劑量，小鼠體重比模型組增加(與正常組比較P〈0.05)和耐缺氧能力提高(與正常組比較P<0.01、P<0.05)，表明本發明藥物具有改善大黃弓l起的小鼠脾虛虛癥狀的作用。二、對小鼠腸蠕動功能的影響取18—22gNIH小白鼠40只，雌雄各半，隨機分成4組，每組10只，采用墨汁法("進行實驗。各組動物灌胃經稀釋后的藥液或生理鹽水+墨汁的混合液0.5ml/只(其中0.25ml為稀釋后的藥液或生理鹽水,0.25ml為墨汁)，15分鐘后將小鼠處死解剖取出胃腸道，從幽門起測量墨汁在腸道內移動的距離和小腸的全長(自幽門至回肓部的距離)，計算每只小鼠墨汁移動距離占小腸全長的百分率，即斷割腿附多艦胃xl00%結果見表3小腸全長_表3本發明藥物對小鼠腸蠕支功能的影響_組別動物數劑量墨汁移動距離占小腸全長P_(只)〔ml原液/kg)的百分率(X±SD%)_生魁7夂100.25ml/只39.3±14.3本發明繊高齊糧104862.7±10.8<0.01〈駭ij量102.457.8±10.7<0.01北京人劍拿談___71.3±9.9_<0皿表3結果顯示，本發明藥物高、低劑量均能明顯增加墨汁在小鼠腸道中移動的百分率(與生理鹽水對照組比較均P<0.01)，表明本發明藥物具有促進蠕動的作用。三、對在體家免腸運動功能的影響采用在體懸吊法記錄家免腸運動實驗")，取1.8—2.2kg新西蘭家免20只，雌雄兼有，隨機分成4組，每組5只，先用戊巴比妥鈉30mg/kg耳緣靜脈注射麻醉，然后打開腹腔，找出回腸，用ST—DI型生理記錄儀的換能器夾起回腸，懸吊描記腸運動(增益10，紙速0.5mm/秒)。待運動曲成穩定后，各組動物均記錄給藥前腸運動曲線，然后采用十二指腸注射給藥法，食得樂消化水高，低劑量分別給予4ml原液/kg和2ml原液/kg，陽性對照藥組給調胃承氣腸2ml/kg(lg總生藥/ml)，空白對照組給等量生理鹽水4ml/kg，繼續描記給藥腸運動曲線，計算給藥前和給藥后20分鐘或30分鐘時的腸運動振幅(mm)，結果見表4。表4本發明藥物對在體家免腸運動振幅的影響_組別動物數劑量給藥前振幅給藥后20或30分鐘PA(只)(ml原液/kg)(X土SDmm)J辰幅(X土SDmm)生理鹽水54.03.2±1.33.4±0.8>0.05本發明藥物高劑量54.03.2±0.95.7±]..4<0.01低劑量52.03.0±1.24.6±1.7<0.01調胃承湯52.03.3±1.25.5±2.1<0.01A本組給藥后與給藥前比較從表4顯示，本發明藥物高、低劑量以及調胃7承氣湯均能增加在體家免腸運動的振幅(各與給藥前比較均P〈0.01)，表明本發明藥物具有增強在體家免腸運動功能原作用。四、人體臨床實驗數據總病例數71例，男36例，女35例。其中年齡114歲組8例，男2例，女6例；15歲以上組63例，男34列，婦29例。(見表1)表1年齡、性別與病程的關系病程<14歲(年)男女合計男婦合計《0.52818462680.5~14480001~3112000>3167000合計342963268五、服藥方法本發明藥物口月艮:一日三次，其中1~7歲組一次ml，8~14歲病人一次10ml15歲以上組一次15ml，均餐后服用，5天為一雜。六、微判斷標準賞欲不振重(6分)t及量減少2/3以上中(4分)^^[^辰，飯量^^、1/3輕(2分)~~^欲^^辰，倒射寺原飯量無(O分)~~^gffi常胃部t刨長重(6分)一整日中(4分)——2~4小日寸/曰輕(2分)~~l司有無(O分)~~^!長滿感飽嗝重(6分)——10次/日以上中(4分)——5~9次/曰輕(2分)一~4/勿日以下無(0分)^^飽嗝2.臨床微判斷標準驗積分齡畫，微K^IE常，胃翻長滿感消失，其它癥狀鉢消失。顯效絲^^、75~99%，貧欲明顯改善，胃部脹滿感明顯離。微積分齡50~74%，微、胃部鵬鞭治^i^譜，其它癥狀大部分嫩琉積鄰鈔50%以下，微、胃月扱其它癥狀無蹄。七、結果大部分病伊跪狀者瞎J^，其中貧欲和t刨長感的改善較明顯。(見表2)表2各年総且的癥狀變化<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注*治療前、后癥狀評分級數有統計學差異P〈0.05。各年齡組內男、女之間的癥狀減輕程度無統計學差異P<0.05。療效評定總有效率，在14歲以上組男、女分別為88.2%、89.6%，14歲以下組男、女分別為100%、83.3%。(見表3)表3各年齡組的療效評定結果》15歲療效評定<15歲女女例數%例數例數例數%1441.21344.8150466.61231.0931.0150116.7411.8413.80000411.83賜00116.73088.22689.62100583.3注各年齡組內男女之間的總有效率無統計學差異(P<0.05結果表明一同年齡組病人使用本發明藥物治療消化不良，均效果顯八副作用所有病例服用過程均無副作用出現。實驗結果見下表不同年齡組患者使用本發明藥物后的觀察結果組別臨床治愈臨床治愈臨床治愈不良總有嫩伊擻%例數%例數%例數%效率％1-4歲組42286.6921.449.5112.3無974-7歲組282175310.7310.713.5無96總的療效7049701217.171022.8無97結果表明，不同年齡組患者使用本發明藥物治療消化不良，療效顯著，1~4歲組總有效率為97.6%，無不良反應。處方:具體實施方式實施例l復方淀粉酶口服溶液枯草桿菌液化型a-淀粉酶27000單位山楂流浸膏泛酸銬煙酰胺維生素B,苯甲酸鈉羥苯乙酯焦糖色素食用香精純化水制成相當于山楂30gO.lgO.lgO.Olg3g0.5g0.14g0.6ml加至全量1000ml愈效效效率效治顯有無總制備工藝如下(1)取處方量的苯甲酸鈉、羥苯乙酯、山楂流浸膏、焦糖色素，用適量純化水溶解，用蒸汽加熱至沸，微沸30分鐘，稍冷待用。(2)取處方量的泛酸鈣、煙酰胺、維生素Bh食用香精用適量純化水溶解。(3)合并步驟(D、步驟(2)所得溶液并冷卻。(4)取處方量的淀私v酶置用適量純化水溶解并過10~20目篩，待用。合并步驟(l)、步驟(2)、步驟(3)、步驟(4)并加純化水至全量，攪拌均勻并過濾，即得。其中山楂流浸膏的制備工藝是山楂用水洗凈后，加水過藥面煎煮2次，濾過，合并濾液調節PH值為7.0，加乙醇使含醇量達609fc，靜置，濾過，濾液回收乙醇，再濃縮成山楂流浸膏。實施例2復方淀粉酶顆粒處方枯草桿菌液化型a-淀粉酶90000單位山楂流浸膏相當于山楂lOOg泛酸鈣0.333g煙酰胺0.333g維生素Bi0.033g3ml2glOOOg食用香精阿司帕坦制成制備工藝山楂流浸膏溶解于40%乙醇，備用；取淀粉酶、泛酸鈣、煙酰胺、維生素Bi、阿司帕坦和羧甲淀粉鈉、微晶纖維素用等量遞增法混合均勻，過100目篩，用溶解有山楂流浸膏的40%乙醇溶液為粘合劑或濕潤劑制粒，干燥，制成IOOOg，噴加食用香精，混勻，用10目和80目篩分步整粒，分裝，即得。其中山楂流浸膏的制備工藝是山楂用水洗凈后，加水過藥面煎煮2次，濾過，合并濾液調節PH值為7.0，加乙醇使含醇量達60%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，再濃縮成山楂流浸膏。實施例3復方淀粉酶膠囊枯草桿菌液化型a-淀粉酶山楂流浸膏相當于山楂100g泛酸鈣煙酰胺0.333g維生素Bt微晶纖維素適量磷酸氫鈣羧甲淀粉鈉20g滑石粉90000單位0.333g0.033g5g制備工藝如下山楂流浸膏溶解于40%乙醇，備用；取淀粉酶、泛酸鈣、煙酰胺、維生素Bi和乳糖、糊精用等量遞增法混合均勻，過IOO目篩，用溶解有山楂流浸膏的40%乙醇溶液為粘合劑或濕潤劑制粒，干燥，1420目鐵篩整粒，加入羧甲淀粉鈉、滑石粉混勻，制備約600g顆粒，填充裝膠囊制成2000粒，即得。其中山楂流浸膏的制備工藝是山楂用水洗凈后，加水過藥面煎煮2次，濾過，合并濾液調節PH值為7.0，加乙醇使含醇量達60%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，再濃縮成山楂流浸膏。實施例4復方淀粉酶片枯草桿菌液化型a-淀粉酶山楂流浸膏相當于山楂100g煙酰胺0.333g微晶纖維素適量羧甲淀粉鈉30g泛酸牽丐維生素B,滑石粉90000單位0.333g0.033g10g制備工藝如下山楂流浸膏溶解于40%乙醇，備用；取淀粉酶、泛酸鈣、煙酰胺、維生素Bi和磷酸氫鈣、微晶纖維素用等量遞增法混合均勻，過100目篩，用溶解有山楂流浸膏的40%乙醇溶液為粘合劑或濕潤劑制粒，干燥，14~20目鐵篩整粒，加羧甲淀粉鈉、滑石粉混勻，制備約600g顆粒，壓片制成2000片，即得。其中山楂流浸膏的制備工藝是山楂用水洗凈后，加水過藥面煎煮2次，濾過，合并濾液調節PH值為7.0，加乙醇使含醇量達60%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，再濃縮成山楂流浸膏。以上所述僅為本發明的較佳實施例，凡依本發明權利要求范圍所做的均等變化與修飾，皆應屬本發明權利要求的涵蓋范圍。權利要求1.一種治療消化不良癥的藥物，其特征在于它是由下列重量配比的原料制成的藥劑淀粉酶0.1～10份泛酸鈣0.005～5份山楂1～99份煙酰胺0.005～5份維生素B10.005～1份輔料適量。2.根據權利要求1所述治療消化不良癥的藥物，其中各原料的重量配比是:淀粉酶l份泛酸鈣0.1份山楂30份煙酰胺0.1份維生素Bt0.01份輔料適量。3.根據權利要求1和2所述治療消化不良癥的藥物，其特征在于所述淀粉酶是枯草芽孢桿菌、解淀粉芽孢桿菌、地衣芽孢桿菌、嗜熱脂肪芽孢桿菌、黑曲霉、根霉和酵母菌的一種或數種的組合。4.根據權利要求1和2所述治療消化不良癥的藥物，其特征在于所述藥物每lml或lg含淀粉酶的效價至少6個活力單位以上。5.根據權利要求4所所述治療消化不良癥的藥物，其特征在于所述藥物每lml或lg含淀粉酶的效價至少24個活力單位以上。6.根據權利要求l所述所述治療消化不良癥的藥物，其特征在于所述藥物輔料，是防腐劑、矯味劑、著色劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑的一種或其組1=1o7.根據權利要求1或2所述治療消化不良癥的藥物，其特征在于所述藥劑是口服制劑。8.根據權利要求1或2所述治療消化不良癥的藥物，其特征在于所述的藥劑是丸劑、片齊U、膠囊劑、顆粒劑、散劑、混懸劑或溶液劑的一種。9.一種制備權利要求l所述治療消化不良癥藥物的方法，其特征在于包括下列步驟(1)取處方量的防腐劑、山楂流浸膏、矯味劑、著色劑，用適量純化水溶解，用蒸汽加熱至沸，微沸10-60分鐘，稍冷待用；(2)取處方量的泛酸鈣、煙酰胺、維生素B"食用香精用適量純化水溶解；(3)合并步驟("、步驟(2)所得溶液并冷卻；(4)取處方量的淀粉酶用適量純化水溶解，待用；(5)合并步驟(3)、步驟(4)所得溶液，并加純化水至全量，攪拌均勻并過濾，即得復方淀粉酶口服溶液。10、一種制備權利要求1所述治療消化不良癥藥物的方法，其特征在于包括下列步驟(1)山楂流浸膏溶解于30~60%乙醇，備用；(2諏淀粉酶、泛酸鈣、煙酰胺、維生素Bh矯味劑、填充劑混合均勻，過篩；(3)用溶解有山楂流浸膏的乙醇溶液為粘合劑或濕潤劑制粒，干燥，制成1000g，噴加食用香精，混勻；(4)用篩整粒，分裝，即得復方淀粉S每顆粒。11、一種制備權利要求1所述治療消化不良癥藥物的方法，其特征在于包括下列步驟(1)山楂流浸膏溶解于30~60%乙醇，備用；(2)取淀粉酶、泛酸鈣、煙酰胺、維生素B!和填充劑混合均勻，過篩；(3)用溶解有山楂流浸膏的乙醇溶液為粘合劑或濕潤劑制粒，干燥，整粒；(4)加入崩解劑、潤滑劑混勻，填充裝膠囊或壓成片劑，即得復方淀粉酶膠囊或復方淀粉酶片。12、根據權利要求9或10或11所述治療消化不良癥藥物的制備方法，其特征在于所述山楂加水煎煮13次，濾過，合并濾液調節PH值為6-8，加乙醇使含醇量達40~80%，靜置，濾過，濾液回收乙醇，濃縮成山楂流浸膏。全文摘要本發明涉及一種治療消化不良的藥物，它是以淀粉酶、山楂流浸膏、泛酸鈣、煙酰胺和維生素B₁為活性成份。其制法山楂制成山楂流浸膏，溶解于40％乙醇；取淀粉酶、泛酸鈣、煙酰胺、維生素B₁和磷酸氫鈣、微晶纖維素混合均勻，過篩；用溶解有山楂流浸膏的40％乙醇溶液為粘合劑制粒，干燥，整粒；加羧甲淀粉鈉、滑石粉混勻，制備顆粒，壓片；或取處方量的苯甲酸鈉、羥苯乙酯、山楂流浸膏、焦糖色素，用純化水溶解，用蒸汽加熱至沸30分鐘，稍冷待用；取處方量的泛酸鈣、煙酰胺、維生素B₁、食用香精用純化水溶解；合并溶液并冷卻；取處方量的淀粉酶置用純化水溶解并過篩；合并溶液，并加純化水至全量，攪拌均勻并過濾，得口服溶液。文檔編號A61K38/43GK101209346SQ20071012530公開日2008年7月2日申請日期2007年12月21日優先權日2007年12月21日發明者謝稱石申請人:廣東眾生藥業股份有限公司