專利名稱：十二指腸靶向口服藥物制劑及生產方法與應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療消化性潰瘍病的藥物，特別是十二指腸靶向口服藥物制劑及該制劑的生產方法和醫藥上的應用。
背景技術：
消化性潰瘍病是一種古老的慢性消化系統疾病，也是一種全球性多發病。潰瘍病的形成與發展和胃液中的胃酸與胃蛋白酶消化作用有關，故命名。黃文柱，張亞歷，張振書等于2003年3月在軍事醫學科學出版社出版的《現代小腸病學》中稱該病痛具有長期性、周期性和節律性，且治療效果不理想，難于根治，對人類的健康和正常的生活、工作造成了較大的影響。而且，不少資料顯示，現在10％～20％的人一生中會患消化性潰瘍。近年來，隨著生活節奏的加快，本病的發病率呈逐年上升趨勢。十二指腸潰瘍主要是指發生在十二指腸粘膜的缺損，是消化性潰瘍病的一種，卻占整個消化性潰瘍的80％。
如眾所知，十二指腸為小腸的起始段，是體內營養物質吸收的主要場所之一，也是許多藥物吸收的主要部位。十二指腸不同于小腸，非常短，僅長約25cm，藥物很難長時間作用于該部位，從而造成一些藥物療效較差。
正常情況下，24小時內空腹胃液pH值為1.3～1.8，很少超過2.0，進餐后由于食物中和作用，胃內pH值略有升高。黃文柱，張亞歷，張振書等編著的《現代小腸病學》中稱十二指腸潰瘍患者胃內24hpH節律變化與正常人相似，而pH值更低，約為2.9～4.1。因此，可以利用pH2.5～4.1敏感的材料制備包衣制劑，以控制藥物在十二指腸釋放。但要求這種材料能在特定pH條件下溶解，即在胃液中(pH1.3～2.0)不溶解，只在病理十二指腸腸液中溶解。但是，目前常用的pH敏感材料多局限于胃溶型或腸溶型。胃溶型如丙烯酸樹脂VI號(ph1.2～1.5)，腸溶型如羥丙基甲基纖維素酞酸酯HPMCP(pH5.0～5.8以上)等，幾乎沒有pH 2.5～4.1的敏感材料。黃園等在《兩種pH敏感的羥丙甲纖維素衍生物的合成及性質比較》和《pH敏感性薄膜包衣材料的合成及性質研究》中研究發現，以HPMC為骨架，用順丁烯二酸酐對其改性，所得醋酸羥丙基甲基纖維素順丁烯二酸酯(HPMCAM)的pH敏感值在2.9～4.1，適合作為治療十二指腸潰瘍的靶向藥物制劑的包衣材料。國外也有以此材料作為腸溶包衣材料的專利報道(United states patent 5,776,501；United states patent 5,700,929；United states patent 6,258,799)。
現代醫學對本病的治療主要采用制酸藥、抗膽堿藥、胃腸粘膜保護藥或組胺hH受體阻斷劑等藥。目的在于減輕或消除癥狀，促進潰瘍愈合，減少并發癥；但因藥物治療中難于直接或主要到達病變部位，直接治病，所以治療效果不好，治愈困難，為此，尋找療效好，能準確到達病變部位，提高療效，縮短治療時間，同時價格又很低廉的藥物十分迫切。

發明內容
本發明的目的在于制備一種療效好、價格低、制作方法簡便，能治療十二指腸潰瘍的口服包衣制劑，并達到靶向十二指腸給藥。
本發明的技術方案是按處方取黃連和吳茱萸，提取活性成分，與藥用輔料制成芯材后，再以對pH敏感的高分子材料進行包衣制得。本發明方案中的芯材是由黃連和吳茱萸藥材按6～1∶1～6(w/w)的比例提取煎煮純化制得的活性成分，所述藥用輔料為生物黏附劑、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑構成，所述包衣層采用pH敏感的高分子材料。
本發明中所用活性成分來源于黃連和吳茱萸兩味藥材，價格低廉，易于普及，而應用歷史悠久。黃連性味苦寒，能清瀉肝胃之火，配以辛熱的吳茱萸溫肝降逆，且可減輕黃連苦寒敗胃之弊。二者合用不但可以清肝膽之火，尚能瀉胃腸之熱，且有和胃降逆，制酸止嘔等功效，為辛開苦降的代表。現代藥理研究表明，對金黃色葡萄球菌、霍亂弧菌、乙型鏈球菌的抑菌力較強，對大腸桿菌、痢疾桿菌、傷寒桿菌的抑菌作用稍次。有抗潰瘍和促進潰瘍愈合，殺滅幽門螺桿菌、保護胃粘膜、抑制胃酸分泌、影響胃腸道運動的作用。臨床常應用于消化系統疾病，如消化性潰瘍、急慢性胃炎、急慢性肝炎、急性膽囊炎、膽結石等。然而，已有的黃連和吳茱萸提取物的復方制劑中，包括丸劑、片劑、膠囊劑以及用于緩釋的包衣片劑、包衣小丸等，缺點在于無法使藥物以最大濃度作用于病變部位。采用本發明制成十二指腸定位釋藥系統將能很好地解決以上問題。利用十二指腸潰瘍時病變部位與胃腸其它部位pH的差異，采用pH2.5～4.1敏感的高分子材料，輔以酸性條件下具有生物粘附性的新型材料，制備口服十二指腸靶向釋藥系統，將藥物輸送至十二指腸，并以速釋或緩控速釋放，促進藥物對病變部位粘膜的滲透。
本發明所述藥用輔料中的生物黏附劑為羥丙基甲基纖維素、卡波姆、殼聚糖及其衍生物中的一種或數種；所述填充劑為淀粉、乳糖中的一種或數種；所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮中的一種或數種；所述粘合劑為聚維酮、羥丙基甲基纖維素中的一種或數種；所述潤濕劑為水或濃度為30％～70％(v/v)的乙醇中的一種或數種；所述潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇中的一種或數種。
本發明所述芯材是以6～1∶1～6(w/w)比例組成的黃連和吳茱萸提取物活性成分為主要組分，并采用羥丙基甲基纖維素和卡波姆所制得的生物粘附小丸、片劑或顆粒，或為淀粉和羧甲基淀粉鈉為輔料所制得速釋小丸、片劑或顆粒，或為殼聚糖及其衍生物等制成的粒徑為0.01-250um的微球和微囊，再以高分子材料進行包衣制得的制劑，通過采用新型的制劑技術如固體分散技術、生物黏附技術、包囊技術等以使芯材達到速釋或緩釋、控釋給藥的目的。所述包衣材料是通過對pH在2.5～4.1敏感高分子包衣材料使制劑在胃中其包衣膜不溶解，而在十二指腸潰瘍特殊的pH值環境下衣膜迅速溶解，芯材暴露出來，在十二指腸迅速或緩慢釋出藥物，濃集或黏附于十二指腸表面，達到十二指腸靶向釋藥的目的。通常所用pH敏感值在2.5～4.1的羥丙基甲基纖維素偏苯三酸酯(HPMCT)和醋酸羥丙基甲基纖維素順丁烯二酸酯(HPMCAM)及其它羥丙基甲基纖維素衍生物。本發明具有制備方法簡單、工藝成熟、價格低、療效好、適宜大規模連續生產等特點。
本發明的生產制備方法是1)芯材以處方量6～1∶1～6(w/w)潔凈的黃連和吳茱萸加水或一定濃度的乙醇溶液(50％～90％，v/v)煎煮2次，混合煎液；2)將上述混合煎液用離子交換樹脂純化后，濃縮、干燥即得有效活性成分；3)將有效活性成分與適量生物黏附劑、填充劑、崩解劑混合均勻，再以適量粘合劑或潤濕劑制軟材；4)將軟材根據現有濕法制粒技術進行擠壓制粒、高速攪拌制粒、流化床制粒或噴霧制粒，得到顆粒劑或分裝入膠囊得膠囊劑；也可用旋轉-滾動、擠壓-滾圓、離心-流化或噴霧法制成丸劑；也可用現有藥用制片技術中任何一種方法壓制得片劑；也可將有效活性成分與適量生物黏附劑或其衍生物中的一種或幾種以凝聚、共價交聯、離子交聯等微型包囊方法制備成微球、微囊；5)將制得的顆粒劑、丸劑、片劑按需要進行一層或多層包衣，即得所需速釋、緩釋或控釋制劑；也可以上述微球或微囊用對pH敏感高分子材料進行包衣，再以上述方法制軟材后進行制劑，也可不制軟材，直接將粉末制劑。
具體實施方案本發明將通過下面的具體實施方案來進一步詳細說明。實施方案一，公開了包含有黃連、吳茱萸提取物活性組分的HPMCAM包衣速釋丸劑組成，及其制備方法。實施方案二、三，公開了包含有黃連、吳茱萸提取物活性組分的HPMCAM包衣緩控釋丸劑、顆粒劑組成，包括微球的組成，及其制備方法。
實施例1將HPMC溶于冰醋酸，控制溫度在85～90℃，使其完全溶解。再加入順丁烯二酸酐和乙酸酐、無水醋酸鈉，控制溫度在85～90℃反應5小時，以純化水終止反應。向反應液中加入濃鹽酸，并充分振搖后緩緩傾入過量的純化水中，同時機械攪拌，得白色絮狀聚合物。常壓過濾，并用純化水洗滌產物至中性。50℃真空干燥，粉碎即得HPMCAM，測得敏感pH為3.2～3.4。
將處方量6～1∶1～6(w/w)潔凈的黃連和吳茱萸，加水煎煮2次，混合煎液，離子交換樹脂純化后，濃縮、干燥得有效成分，加入適量淀粉及羧甲基淀粉鈉，混合均勻，用適量2.5％PVP水溶液制軟材，擠壓式制粒，濕顆粒置滾圓機中滾圓，形成丸芯后，干燥2小時，取出并稱重。將制備好的含藥丸芯置微粒包衣機中，進風溫度調至40～50℃之間，預熱10分鐘，待丸芯預熱均勻后，調節包衣液(85％乙醇中加入HPMCAM配成2％溶液)流量，均勻噴到轉動的丸芯上，持續包衣，吹熱風干燥，重復操作，得到均勻的衣膜，待包衣重量增加至丸芯總重5-10％時，停止噴撒包衣液，55～60℃干燥，緩慢冷卻至室溫，傾出包衣丸劑，備用。根據包衣丸劑主藥含量確定分裝量，裝入膠囊，鋁塑泡罩分裝。
實施例2HPMCAM制備方法同上，通過調整順丁烯二酸酐和乙酸酐的投料量，制得敏感pH為2.5～3.2的HPMCAM。
活性成分的制備方法同實施例1，取活性成分、羥丙基甲基纖維素(HPMC K4M)、卡波姆、乳糖，充分研磨、混合均勻，15％PVP乙醇溶液為粘合劑制成軟材，擠壓制粒，壓片，包衣鋁塑泡罩分裝。
實施例3HPMCT制備方法同上，通過調整偏苯三酸酐的投料量，制得敏感pH為3.6～3.8的HPMCT。
活性成分的制備方法同實施例1，在殼聚糖或其衍生物及活性成分溶液中，加入三聚磷酸鹽(TPP)陰離子，利用殼聚糖的游離氨基與TPP陰離子發生分子間或分子內交聯反應，從而制備殼聚糖微球(0.01-250um)，以HPMCT的有機溶液包衣，根據包衣微球主藥含量確定分裝量，裝入膠囊，鋁塑泡罩分裝。
權利要求
1.一種十二指腸靶向口服藥物制劑，包含芯材和包衣層，其特征在于芯材由黃連和吳茱萸中提取的活性成分與藥用輔料組成，所述藥用輔料為生物黏附劑、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑中的一種或數種；所述包衣層系采用對pH敏感的高分子材料。
2.根據權利要求1所述的十二指腸靶向口服藥物制劑，其特征在于芯材是由黃連和吳茱萸按處方量為6～1∶1～6的比例(w/w)組成。
3.根據權利要求1所述的十二指腸靶向口服藥物制劑，其特征在于藥用輔料中所述生物黏附劑為羥丙基甲基纖維素、卡波姆、殼聚糖及其衍生物中的一種或數種；所述填充劑為淀粉、乳糖中的一種或數種；所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮中的一種或種；所述粘合劑為聚維酮、羥丙基甲基纖維素中的一種或數種；所述潤濕劑為水或濃度為30％～70％(v/v)的乙醇中的一種或數種；所述潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇中的一種或數種。
4.根據權利要求1所述的十二指腸靶向口服藥物制劑，其特征在于所述包衣層所用的高分子材料的pH敏感值為2.5～4.1。
5.根據權利要求1、4所述的十二指腸靶向口服藥物制劑，其特征在于所述包衣層所用高分子材料對pH敏感值為2.5～4.1的有羥丙基甲基纖維素偏苯三酸酯(HPMCT)和醋酸羥丙基甲基纖維素順丁烯二酸酯(HPMCAM)及其它羥丙基甲基纖維素衍生物中的一種或數種。
6.根據權利要求1所述的十二指腸靶向口服藥物制劑，其特征在于所述制劑可以是丸劑、片劑、顆粒劑或膠囊劑；或先將活性成分以微型包囊法制備得微球、微囊，包衣后再制成上述制劑；或不制成軟材直接以粉末制劑。
7.根據權利要求1、4所述的十二指腸靶向口服藥物制劑，其特征在于所述的包衣層重量占芯材重量的5-10％。
8.一種十二指腸靶向口服藥物制劑，其特征在于生產方法如下1)芯材以處方量6～1∶1～6(w/w)潔凈的黃連和吳茱萸加水或一定濃度的乙醇溶液(50％～90％，v/v)煎煮2次，混合煎液；2)將上述混合煎液用離子交換樹脂純化后，濃縮、干燥即得有效活性成分；3)將有效活性成分與適量生物黏附劑、填充劑、崩解劑混合均勻，再以適量粘合劑或潤濕劑制軟材；4)將軟材根據現有濕法制粒技術進行擠壓制粒、高速攪拌制粒、流化床制粒或噴霧制粒，得到顆粒劑或分裝入膠囊得膠囊劑，也可用旋轉-滾動、擠壓-滾圓、離心-流化或噴霧法制成丸劑；也可用現有藥用制片技術中任何一種方法壓制得片劑；也可將有效活性成分與適量生物黏附劑以凝聚、共價交聯、離子交聯等微型包囊方法制備成微球、微囊；5)將制得的顆粒劑、丸劑、片劑按需要進行一層或多層包衣，即得所需速釋、緩釋或控釋制劑；也可以上述微球或微囊用對pH敏感高分子材料進行包衣，再以上述方法制成軟材后進行制劑，也可不制成軟材，直接將粉末制劑。
9.根據權利要求6和8所述的十二指腸靶向口服藥物制劑，其特征在于所述微球或微囊的直徑為0.01～250um。
10.根據權利要求1、6所述的十二指腸口服藥物制劑，其特征在于該藥物制劑可用于十二指腸潰瘍、十二指腸炎、十二指腸癌、胃炎、胃潰瘍和胃癌等疾病的治療。
全文摘要
本發明是一種新型的十二指腸靶向口服藥物制劑，以組成比例為6～1∶1～6的黃連和吳茱萸的提取物為活性成分，與生物黏附劑、填充劑、潤滑劑等藥用輔料混合制成芯材。并且在所述芯材上包復一層或多層對pH敏感的高分子材料作包衣層，通常選用pH范圍為2.5～4.1。新型藥物制劑經口服后直接輸送到十二指腸，達到速釋或緩釋、控釋給藥效果。本發明可制成丸劑、片劑、顆粒劑或膠囊等劑型，以及將活性成分先以微型包囊法制備得微球、微囊，再制成上述制劑，該發明可用于十二指腸潰瘍、十二指腸炎、十二指腸癌、胃炎、胃潰瘍和胃癌等疾病的治療，具有療效好、價格低、制作方法簡便等特點。
文檔編號A61K9/36GK1965930SQ200610022078
公開日2007年5月23日 申請日期2006年10月20日 優先權日2006年10月20日
發明者黃園, 張志榮 申請人:四川大學