專利名稱：內皮素拮抗劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及α鏈主鏈碳數延長的前列腺烷酸化合物作為內皮素拮抗劑的新型用途.
本發明的拮抗劑可用作與內皮素有關的各種疾病的處置劑.
背景技術：
內皮素(endothelin)是由21個氨基酸組成的、內在的生理活性肽，已知有3種，即內皮素-1、內皮素-2和內皮素-3.
內皮素是能直接和間接地(調整各種內因性物質的游離)使血管性和非血管性平滑肌持續收縮的生理活性物質，而且內皮素的產生會因內皮障礙而增強.其過量產生已被認為是高血壓癥、肺血壓癥、貝格爾(Berger′s)病、雷諾病、哮喘、眼底(網膜、脈絡膜等)疾病、糖尿病、動脈硬化癥、腎功能不全、心肌梗塞、狹心癥、腦血管攣縮和腦梗塞等的病因之一.而且，已經知道是對起因于內毒素休克的多臟器功能不全、泛發性血管內凝固等的疾病、環孢多肽等誘發的腎功能障礙來說重要的傳遞質.進而，也已知肝移植等臟器移植后血中內皮素濃度上升了.
前列腺烷酸是成為天然存在的前列腺素(PG)類的一般結構特性的骨架化合物，可用以下結構式表示.
天然PG類，按5元環的結構特性，可劃分為PGA類、PGB類、PGC類、PGD類、PGE類、PGF類、PGG類、PGH類、PGI類和PGJ類，此外，按鏈部分是否存在不飽和鍵以及氧化，還可劃分為下腳1……13，14位不飽和鍵，15位OH；下腳2……5，6位及13，14位兩個不飽和鍵，15位OH；
下腳3……5，6位、13，14位及17，18位三個不飽和鍵，15位OH；進而，PGF類還可按9位羥基的配置，劃分為α(羥基為α配置)和β(羥基為β配置).此外，也已知有15位的OH代之以氧代基的化合物.
關于前列腺烷酸化合物對內皮素的作用，已經有諸如PGE2抑制大鼠腎臟中內皮素誘發性的血管收縮，前列環素(PGI2)緩和狗腎臟中內皮素誘發性的血管收縮等的報告.
然而，這些前列腺烷酸化合物都是α鏈的基本碳原子數為7的化合物，還沒有與α鏈主鏈碳數延長的前列腺烷酸化合物對應的東西.
要說明的是，美國專利第3,974,195號或歐洲專利申請公開第0453127號(對應于特開平5-58992號)中，記載了α鏈主鏈碳原子數延長2個的化合物，但都沒有關于對內皮素的作用的記載.

發明內容
本發明以提供可用于與內皮素有關的各種疾病或病癥的處置的內皮素拮抗劑為目的.
本發明者對延長了α鏈主鏈碳數的前列腺烷酸化合物的生物活性進行廣泛深入研究的結果，發現與以前已知的α鏈碳數為7的前列腺烷酸化合物的內皮素拮抗作用相比，令人驚訝的是，延長了α鏈主鏈碳數的前列腺烷酸化合物有極強的內皮素拮抗作用，并完成了本發明.
即，本發明是要提供以α鏈主鏈碳數在8以上的前列腺烷酸化合物為有效成分的內皮素拮抗劑.
在本發明中，所謂“α鏈主鏈碳數在8以上的前列腺烷酸化合物”，包括前列腺烷酸的α鏈主鏈碳數延長且α鏈主鏈碳數在8以上的化合物的所有取代形式或衍生物，而不拘泥于5元環的構造，α鏈、ω鏈上的雙鍵數以及有無羥基、氧代基，其它取代基是否存在，和側鏈部分的變形.
本發明的前列腺烷酸化合物命名時采用式(A)中所示前列腺烷酸的編號.
上述式(A)是C-20的基本骨架的，但本發明中碳數不受這一點限制.即，構成基本骨架的碳的編號以羧酸為1，朝5元環方向依次2～7為α鏈上的碳，8～12為5元環的碳，13～20連接在ω鏈上，但在α鏈上碳數減少的情況下從2位起抹消序號，而在α鏈上碳數增加的情況下則在2位上連接代替羧基(1位)的取代基進行命名.同樣，在ω鏈上碳數減少的情況下從20位起依次減少碳的號碼，而在ω鏈上碳數增加的情況下則第21號以后的碳原子按取代基命名.此外，關于立體配置，除非有事先特別說明，否則就按上述基本骨架上具有的立體配置對待.
而且，諸如PGD、PGE、PGF雖然稱為9位和/或11位上有羥基的化合物，但在本發明中也包括9位和/或11位有其它取代基代替羥基的情況.當命名這些化合物時，以9-脫羥-9-取代物或11-脫羥-11-取代物的形式命名.要說明的是，當有氫取代羥基時，只稱為9(11)脫羥基化合物.
如上所述，本發明中前列腺烷酸化合物的命名是以前列腺烷酸骨架為基礎進行的，但在所述化合物有與前列腺素相同的部分結構的情況下，為簡化起見，也利用PG的簡稱.在這種情況下，α鏈主鏈碳數延長2個的PG化合物，即α鏈主鏈碳數為9的PG化合物，命名為2-脫羧-2-(2-羧基乙基)-PG化合物.同樣，α鏈主鏈碳數為11的PG化合物，命名為2-脫羧-2-(4-羧基丁基)-PG化合物。而ω鏈主鏈碳數延長2個的PG化合物，即ω鏈主鏈碳數為10的PG化合物，命名為20-乙基-PG化合物.要說明的是，命名也可以根據IUPAC命名法對此進行.按兩種命名法進行的化合物命名實例均顯示在實施例中。
本發明中使用的前列腺烷酸化合物，只要α鏈主鏈碳數在8以上就可以，較好的是α鏈主鏈碳數為8～13，更好的是α鏈主鏈碳數為9～13，特別好的是α鏈主鏈碳數為9～11.因此，例如，13-14位有雙鍵、15位有羥基的PG1化合物，進而5-6位有雙鍵的PG2化合物，進而17-18位還有雙鍵的PG3化合物，而且15位有取代羥基的氧代基的15-酮-PG化合物，15位有取代羥基的氫的15-脫羥基-PG化合物，或者這些的13-14位雙鍵變成單鍵的13，14-二氫-PG化合物，或者13-14位雙鍵變成叁鍵的13，14-二脫氫-PG化合物，這些當中任何一種都可以.此外，作為取代物或衍生物的實例，可以列舉上述α鏈主鏈碳數在8以上的前列腺烷酸化合物的α鏈末端羧基被酯化的化合物，生理學上可接受的鹽，ω鏈碳數延長的化合物，α鏈·ω鏈上有(例如碳數1～3)側鏈的化合物，5元環上有羥基、鹵素、低級烷基、羥基(低級)烷基、氧代基等取代基或雙鍵的化合物，α鏈上有鹵素、氧代基、芳基等取代基的化合物，ω鏈上有鹵素、氧代基、羥基、低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、環(低級)烷基、芳基、芳氧基等取代基的化合物，在ω鏈比通常前列腺烷酸短的化合物的ω鏈末端有低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、環(低級)烷基、芳基、芳氧基等取代基的化合物等.
可用于本發明的較好化合物是式(I)所示化合物， 式中L和M是氫、羥基、鹵素、低級烷基、羥基(低級)烷基或氧代基(但L和M的基團中至少一個是氫以外的基團，而且5元環也可以有至少一個雙鍵)；A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能性衍生物；B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；Z是 或 (R4和R5是氫、羥基、低級烷基或低級烷氧基，但R4和R5不能同時成為羥基和低級烷氧基)；R1是無取代的或有鹵素、氧代基或芳基取代的、二價飽和或不飽和的、7-12個碳的脂肪族烴基；Ra是無取代的或有鹵素、氧代基、羥基、低級烷氧基、低級鏈烷酰氧基、環(低級)烷基、芳基或芳氧基取代的、飽和或不飽和的低中級脂肪族烴基.
上述化合物中，特別好的一組化合物是通式(II)所示化合物，
式中L和M是氫、羥基、鹵素、低級烷基、羥基(低級)烷基或氧代基(但L和M的基團中至少一個是氫以外的基團，而且5元環也可以有至少一個雙鍵)；A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能性衍生物；B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；Z是 或 (R4和R5是氫、羥基、低級烷基或低級烷氧基，但R4和R5不能同時成為羥基和低級烷氧基)；X1和X2是氫、低級烷基或鹵素；R1是無取代的或有鹵素、氧代基或芳基取代的、二價飽和或不飽和的、7～12個碳的脂肪族烴基；R2是單鍵或低級亞烷基；R3是低級烷基、低級烷氧基、環(低級)烷基、芳基或芳氧基.
此外，本發明是通式(III)所示化合物，
式中L和M是氫、羥基、鹵素、低級烷基、羥基(低級)烷基或氧代基(但L和M的基團中至少一個是氫以外的基團，而且5元環也可以有至少一個雙鍵)；A′是-COOH或其官能性衍生物；B′是-CH2-CH2-或-CH＝CH-；Z′是 或 X1和X2是氫、低級烷基或鹵素；(但X1和X2中至少有一方是鹵素)；R1是無取代的或有鹵素、氧代基或芳基取代的、二價飽和或不飽和、8個碳的脂肪族烴基；R2是單鍵或低級亞烷基；R3是低級烷基、低級烷氧基、環(低級)烷基、芳基或芳氧基.
進而，本發明是通式(IV)所示的化合物 L和M是氫、羥基、鹵素、低級烷基、羥基(低級)烷基或氧代基(但L和M的基團中至少一個是氫以外的基團，而且5元環也可以有至少一個雙鍵)；A″是-COOH或其官能性衍生物；B″是-CH2-CH2-或-CH＝CH-；Z″是
X1和X2是氫、低級烷基或鹵素；R1″是無取代的或有鹵素、氧代基或芳基取代的、二價飽和或不飽和、8個碳的脂肪族烴基；R2是單鍵或低級亞烷基；R3是低級烷基、低級烷氧基、環(低級)烷基、芳基或芳氧基.
進而，本發明是通式(V)所示化合物 式中L和M是氫、羥基、鹵素、低級烷基、羥基(低級)烷基或氧代基(但L和M的基團中至少一個是氫以外的基團，而且5元環也可以有至少一個雙鍵)；A是-COOH或其官能性衍生物；B是-CH2-CH2-或-CH＝CH-；Z是 X1和X2是氫、低級烷基或鹵素；R1是無取代的或有鹵素、氧代基或芳基取代的、二價飽和或不飽和、10個碳的脂肪族烴基；R2是單鍵或低級亞烷基；R3是低級烷基、低級烷氧基、環(低級)烷基、芳基或芳氧基.
上述式中， R1、R1′、R1″、R1和Ra中的“不飽和”這個術語，系指孤立、分離或連續地含有作為直鏈或側鏈碳原子之間的鍵的至少一個或一個以上雙鍵和/或叁鍵.
“低中級脂肪族烴”這個術語，系指有1～14個碳的直鏈的烴，而且也可以有側鏈(但側鏈較好的是1～3個碳的).較好的是1～9個碳的烴.
“7～12個碳的脂肪族烴”這個術語，系指有7～12個碳的直鏈的烴，而且也可以有側鏈(但側鏈較好的是1～3個碳的).較好的是8～12個碳的烴，尤其好的是8～10個碳的烴.
“鹵素”這個術語包括氟、氯、溴和碘.
“低級”這個術語除非有特別的事先說明，否則包括有1～6個碳的基團.
“低級烷基”這個術語包括1～6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基.
“低級烷氧基”這個術語系指低級烷基部分與上述定義相同的低級烷基-O-.
“羥基(低級)烷基”這個術語系指有至少一個羥基取代的如上所述烷基，例如羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基和1-甲基-1-羥基乙基.
“低級鏈烷酰氧基”這個術語系指式RCO-O-所示基團，其中RCO-是如上所述低級烷基氧化生成的酰基，例如乙酰基.
“低級環烷基”這個術語是含有3個以上碳原子的如上所述低級烷基閉環生成的基團，包括諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基.
“芳基”這個術語包括也可以有取代的芳香類碳環或雜環基團(較好是單環基團)，包括諸如苯基、甲苯基、二甲苯基和噻吩基。作為取代基，包括鹵素、有鹵素取代的低級烷基(其中鹵素原子和低級烷基有上述含義).
“芳氧基”這個術語系指式ArO-所示基團(其中Ar是如上所述芳基基團)。
A所示羧基的“官能性衍生物”這個術語包括鹽(較好的是醫藥上可接受的鹽)、酯和酰胺類.
作為適當的“醫藥上可接受的鹽”，包括慣用的無毒鹽，可以列舉與無機堿生成的鹽，例如堿金屬鹽(鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽，與有機堿生成的鹽，例如胺鹽(如甲胺鹽、二甲胺鹽、環己胺鹽、芐胺鹽、哌啶鹽、乙二胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、三(羥甲胺基)乙烷鹽、單甲基.單乙醇胺鹽、賴氨酸鹽、普魯卡因鹽、咖啡因鹽等)、堿性氨基酸鹽(如精氨酸鹽、賴氨酸鹽等)、四烷基銨鹽等。這些鹽類可以諸如從對應的酸和堿，用常用方法或用鹽交換法制備.
作為酯的實例，可以列舉甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、叔丁酯、戊酯、1-環丙基乙酯等低級烷酯，乙烯酯、烯丙酯等低級鏈烯酯，乙炔酯、丙炔酯等低級鏈炔酯，羥乙酯等羥基(低級)烷酯，甲氧基甲酯、1-甲氧基乙酯等低級烷氧基(低級)烷酯這樣的脂肪族酯，以及諸如苯酯、甲苯磺酰酯、叔丁基苯酯、水楊酯、3，4-二甲氧基苯酯、苯甲酰胺基苯酯等有所希望取代基的芳基酯，芐酯、三苯甲酯、二苯甲酯等芳基(低級)烷酯.作為酰胺，可以列舉甲基酰胺、乙基酰胺、二甲基酰胺等一或二低級烷基酰胺，N-某酰基苯胺、N-某酰基甲苯胺等芳基酰胺，甲磺酰胺、乙磺酰胺、甲苯磺酰胺等烷基或芳基磺酰胺等.
較好的A基實例是-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-COOCH(CH3)2、-CONHSO2CH3上述式(I)中，環、α和/或ω鏈的配置，與天然前列腺素類的配置既可以一樣也可以不一樣.因此，本發明也包括有天然配置的化合物與有非天然配置的化合物的混合物.
本發明的典型化合物實例，是2-脫羧-2-(羧基低級烷基)-PG化合物，尤其是2-脫羧-2-(2-羧基乙基)-PG化合物、2-脫羧-2-(4-羧基丁基)-PG化合物、5-氟體、6-酮體、11-脫羥體、16-氟體、16-甲基體、17-氟體、17-甲基體、18-甲基體、19-甲基體、20-甲基體、20-乙基體、20-丙基體、18，19，20-三去甲-17-苯基體等.
本發明使用的PG化合物中，在13、14位飽和、15位有氧代基(即13，14-二氫-15-酮體)的情況下，有時會通過11位的羥基與15位的酮之間形成半縮醛，而出現酮-半縮醛平衡.
當存在這樣的互變異構體時，兩異構體的存在比率因其它部分的構造或取代基的種類而異，有時一方的異構體也會以壓倒優勢存在，但本發明中把這兩者都包括在內，而且不管有沒有這樣的異構體存在，都用酮型的結構式或命名法來表示化合物，但這只是為了方便，而并沒有排除半縮醛型的化合物.
在本發明中，各互變異構體及其混合物或旋光異構體及其混合物、外消旋體、其它立體異構體等異構體，都可以用于相同目的.
本發明的化合物可以用各種方法制備，但也可以按照諸如以下反應式來制備.以下反應式中，P1、P2、P3、P4、P5、P6和P7是保護基，X1、X2、R2和R3有與上述相同的含義.
反應式1
反應式2
反應式3
反應式4
反應式5
反應式6 反應式7
反應式8

反應式9(14)→(15)→(16)→(6)→ 在反應式1中，化合物(1)(例如X1和X2為氫的化合物是特開昭64-52753號第37頁合成流程圖I中所示化合物8)與從溴化(6-羧基己基)三苯得到的ィリド反應，制成(2)，使之酯化而得到(3)，若去掉保護基，就可以得到目的化合物(4).而且，在反應式2中，使上述化合物(3)發生瓊斯氧化而制成(5)，若去掉保護基，就可以得到目的化合物(6).
作為另一個實例，在反應式3中，使化合物(7)(市售品)得到的化合物(8)發生斯瓦恩氧化而制成醛(9)，再使之與2-氧代庚基膦酸鹽(例如3，3-二鹵素形式)反應而得到(10).接觸還原制成(11)，用硼氫化鈉使酮還原制成(12)，再用氫化二異丁基鋁還原制成鄰位羥基內醚(13).使之與溴化羧己基反應制成(14)，再酯化制成(15)，再氧化制成(16)，再脫保護得到化合物(6).根據愿望，還可脫除羧基保護基而得到游離酸(17).此外，在反應式4中，使上述化合物(15)接觸還原制成(18)，再進行斯瓦恩氧化而得到(19)，使之脫保護就可以得到目的化合物(20).
在上述制備法中，若省略從化合物(10)得到(1)的還原，則可以得到B為-CH＝CH-的化合物.
要說明的是，當以通式(I)中M為OH以外(例如低級烷基)的化合物為目的時，使11位脫保護而15位受保護的化合物(12)的內酯還原成鄰位羥基內醚，并通過韋特伊希反應導入α鏈，使11位的羥基用諸如低級鏈烷烴或單環芳基磺酸基保護之后，氧化(例如瓊斯氧化)而制成10-烯-9-酮，再與諸如低級烷基銅配合物反應，制成11-低級烷基體。PGD型化合物可通過使11脫保護氧化得到，而PGA型化合物可從10-烯-9-酮體得到.進而，6-酮化合物可諸如像反應式5中所示那樣使化合物(3)與N-溴琥珀酰亞胺或碘反應制成(21)、再用DBU對其進行處理而得到，而5，6-脫氫化合物(即乙炔體)可諸如像反應式6中所示那樣使化合物(23)與銅配合物反應生成的銅烯醇化物再與8-烷氧羰基-1-碘-2-辛烯反應來得到.飽和的α鏈導入劑可按照諸如反應式7制備.
進而，作為另一個實例，在反應式8中，使化合物(12)的15位羥基受保護(例如用甲硅烷基類保護基保護)制成(25)，再使內酯還原成鄰羥基內醚而得到(26)，使之與α鏈導入劑例如從溴化(6-羧基己基)三苯得到的ィリド反應而制成(27).使羧基受保護而成為(28)，使9位的羥基受保護而成為(29)，使15位脫保護而得到(30)，氧化成為(31)之后，若使9、11位脫保護，則可得到目的化合物(32).
此外，在反應式9中，可以通過用接觸還原時能脫離的保護基(例如芐基)保護反應式3中的化合物(14)而制成(15)，9位氧化后使11位脫保護而得到(6)，若使之接觸還原，則可得到目的化合物(33).
上述α鏈主鏈碳數為8個以上的前列腺烷酸化合物可用作內皮素拮抗劑.
本發明中使用的化合物可以作為動物和人體用的藥劑使用，通常可以全身或局部地點眼、經口、經靜脈內注射(包括點滴)、皮下注射、經直腸內給藥等方法使用。尤其可用于作為點眼劑的用途.給藥量因動物或人等此類對象的種類、年齡、體重、要處置的癥狀、期待的治療效果、給藥方法、處置時間等而異，但通常在局部給藥的情況下0.01～100μg/眼的給藥量，或者1日分2～4次給藥或以持續形態全身給藥的情況下0.01～500mg/kg的給藥量，可以說通常就十分有效.
作為按照本發明的點眼劑，包括點眼液或眼軟膏等。點眼液可將有效成分溶解在無菌水溶液例如生理食鹽水、緩沖液等中，或組合制作供用時溶解用.眼軟膏可將有效成分混合于基劑中來制作.
作為按照本發明、用于經口給藥的固體組合物，包括錠劑、糖錠、舌下錠、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑等.這樣的固體組合物中可以使一種或一種以上的活性物質與至少一種惰性稀釋劑例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、硅鋁酸鎂混合.組合物也可以按照常法含有惰性稀釋劑以外的添加劑，例如硬脂酸鎂這樣的潤滑劑或纖維素葡糖酸鈣這樣的崩解劑，α、β或γ-環糊精、二甲基-α-、二甲基-β-、三甲基-β-或羥丙基-β-環糊精等醚化環糊精，葡糖基-、麥芽糖基-環糊精等枝化環糊精，甲酰化環糊精，含硫環糊精，misoprotol，磷脂質這樣的穩定劑.當使用上述環糊精類時，有時會與環糊精類形成包接化合物從而增大穩定性.而且，通過使用磷脂質進行脂質體化，有時會增大穩定性.錠劑或丸劑必要時也可以用白糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素酞酸酯等胃溶性或腸溶性物質的薄膜包衣，而且也可以進行2層以上包衣。進而，還可以作為明膠這樣的可崩解物質的膠囊劑.當速效性成為必要時，也可以作為舌下錠.
作為基劑，可以使用甘油、乳糖等.作為用于經口給藥液體組合物，可以舉乳液劑、溶液劑、懸浮液劑、糖漿劑、酏劑等為例.也可以含有一般使用的惰性稀釋劑、例如精制水、乙醇.這種組合物除惰性稀釋劑外也可以含有濕潤劑、懸浮劑這樣的助劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。
作為用于經口給藥的其它組合物，包括含有一種或一種以上活性物質、可通過其本身眾所周知的方法處方的噴霧劑.
作為按照本發明、用于非經口給藥的注射劑，包括無菌水基或非水基溶液劑、懸浮液劑、乳液劑.作為水基溶液劑、懸浮液劑用介質，包括諸如注射用蒸餾水、生理食鹽水和林格溶液.
非水基溶液劑、懸浮液劑用介質，有諸如丙二醇、聚乙二醇、橄欖油等植物油、乙醇等醇類、縮聚山梨糖醇油酸酯等.這樣的組合物也可以進一步包含防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑等助劑.這些助劑可以諸如通過細菌截留式過濾器過濾、配入殺菌劑、瓦斯滅菌或放射性照射滅菌等方法無菌化。也可以制備這些或無菌的固體組合物并在使用前溶解于無菌水或無菌注射用溶劑中再使用.
另一種形態是栓劑或直腸栓劑.這些栓劑可以通過使有效成分混合于可可脂等在體溫軟化的基劑中來制作，也可以用有適當軟化溫度的非離子型表面活性劑以提高吸收性。
具體實施例方式
實施例以下用合成例和試驗例對本發明做更詳細的說明，但這些并不限定本發明。
合成例12-脫羧-2-(2-羧基乙基)-13，14-二氫-15-酮-20-乙基-PGF2α異丙酯〔IUPAC名(Z)-9-〔(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羥基-2-(3-氧代癸基)環戊基〕-7-壬烯酸異丙酯〕(4-a)的制備 原料化合物制備溴化(6-羧基己基)三苯(e)把7-溴庚腈(c)(10.0g)添加到40％氫溴酸(80ml)中，加熱回流6小時.用水稀釋后，用乙醚萃取.用常法處理得到的粗生成物再用硅膠柱精制，得到7-溴庚酸(d)。
產率7.60g(69％)從7-溴庚酸(d)(7.60g)與三苯膦(10.0g)得到溴化(6-羧基己基)三苯(e)。
產率16.0g(93％)目的化合物的制備1-1)(Z)-9-〔(1R，2R，3R，5S)-2-(3，3-亞乙二氧基癸基)-5-羥基-3-(四氫吡喃氧基)環戊基〕-7-壬烯酸(2-a)在氬氣氛圍下，氫化鈉(60％，0.422g)用己烷洗滌，向其中添加二甲基亞砜(DMSO，10ml)，在60℃保持3小時.回到室溫后，添加溴化(6-羧基己基)三苯(2.49g)，攪拌30分鐘.添加〔1S，3(R，S)，5R，6R，7R〕-6-(3，3-亞乙二氧基癸基)-7-四氫吡喃氧基-2-氧雜雙環〔3.3.0〕辛烷-3-醇(1-a)的DMSO(11ml)溶液，在室溫攪拌2小時、在45℃攪拌1小時后，傾入冰水中.用常法處理，得到標題化合物(2-a).
產率1.68g1-2)(Z)-9-〔(1R，2R，3R，5S)-2-(3，3-亞乙二氧基癸基)-5-羥基-3-(四氫吡喃氧基)環戊基〕-7-壬烯酸異丙酯(3-a)化合物(2-a)(1.68g)在乙腈(15m1)中用1，8-二氮雜雙環〔5.4.0〕-7-十一碳烯(DBU，0.78m1)與異丙基碘(0.35ml)以常法酯化，得到標題化合物(3-a).生成物用硅膠柱精制。
產率0.908g(88％)1-3)(Z)-9-〔(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羥基-2-(3-氧代癸基)環戊基〕-7-壬烯酸異丙酯(4-a)化合物(3-a)(0.305g)溶解在乙酸∶ THF∶水(2∶1∶1)混合溶劑(6ml)中，在50℃保持14小時.用常法處理得到的粗生成物用硅膠柱精制，得到標題化合物(4-a)。
產率0.213g(90％)化合物(4-a)(在化合物(4)中，X1＝X2＝H，R2-R3＝己基，P3＝異丙基)NMR(CDCl3)δ0.85(t，3H，J＝6.5Hz)，1.20(d，6H，J＝6Hz)，1.23～2.65(m，34H)，3.86(m，1H)，4.16(m，1H)，4.99(Hept，1H，J＝6Hz)，5.39(m，2H)合成例22-脫羧-2-(2-羧基乙基)-13，14-二氫-15-酮-20-乙基-PGE2異丙酯〔IUPAC名(Z)-9-〔(1R，2R，3R)-3-羥基-5-氧代-2-(3-氧代癸基)環戊基〕-7-壬烯酸異丙酯〕(6-a)的制備
2-1)(Z)-9-〔(1R，2R，3R)-2-(3，3-亞乙二氧基癸基)-5-氧代-3-(四氫吡喃氧基)環戊基〕-7-壬烯酸異丙酯(5-a)二氯甲烷(5ml)冷卻至-70℃，向其中添加2M草酰氯(0.45ml)和DMSO(0.13ml)，攪拌15分鐘.向其中滴加(Z)-9-〔(1R，2R，3R，5S)-2-(3，3-亞乙二氧基癸基)-5-羥基-3-(四氫吡喃氧基)環戊基〕-7-壬烯酸異丙酯(3-a)(0.350g)的二氯甲烷(7ml)溶液.使其升溫至-55℃并攪拌15分鐘后，添加三乙胺(0.25ml)，用6小時時間升溫至10℃.常溫處理得到的粗生成物用硅膠柱精制，得到標題化合物(5-a).
產率0.311g(89％)2-2)(Z)-9-〔(1R，2R，3R)-3-羥基-5-氧代-2-(3-氧代癸基)環戊基〕-7-壬烯酸異丙酯(6-a)化合物(5-a)(0.311g)溶解在乙酸∶THF∶水(2∶1∶1)混合溶劑(5ml)中，在50℃保持3小時.常法處理得到的粗生成物用硅膠柱精制，得到標題化合物(6-a)。
產率0.156g(66％)化合物(6-a)(化合物(6)中，X1＝X2＝H，R2-R3＝己基，P3＝異丙基)NMR(CDCl3)δ0.86(t，3H，J＝6.5Hz)，1.20(d，6H，J＝6Hz)，1.23～2.75(m，33H)，4.20(m，1H)，4.99(Hept，1H，J＝6Hz)，5.15～5.50(m，2H)合成例32-脫羧-2-(2-羧基乙基)-13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-PGE2〔IUPAC名(Z)-9-〔(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-3-氧代辛基)-3-羥基-5-氧代環戊基〕-7-壬烯酸〕(17-a)的制備 3-1)(1S，5R，6R，7R)-6-(4，4-二氟-3-氧代辛炔基)-7-(四氫吡喃氧基)-2-氧雜雙環〔3.3.0〕辛烷-3-酮(10-a)從市售的(1S，5R，6R，7R)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-7-(四氫吡喃氧基)-2-氧雜雙環〔3.3.0〕辛烷-3-酮(7-a)得到的(1S，5R，6R，7R)-6-羥甲基-7-(四氫吡喃氧基)-2-氧雜雙環〔3.3.0〕辛烷-3-酮(8-a)(27.8g)在二氯甲烷(800ml)中用草酰氯(2.0M，109.3ml)、DMSO(31.0ml)和三乙胺(150ml)進行斯瓦恩氧化，得到化合物(9-a)(P1＝四氫吡喃基).
上述化合物(9-a)與3，3-二氟-2-氧代庚基膦酸二甲酯(30.0g)在甲醇鉈(8.23ml)的存在下在二氯甲烷中反應.用常法處理后得到的粗生成物用硅膠柱精制，得到標題化合物(10-a).
產率24.4g(58％)3-2)(1S，5R，6R，7R)-6-(4，4-二氟-3-氧代辛基)-7-四氫吡喃氧基-2-氧雜雙環〔3.3.0〕辛烷-3-酮(11-a)。
上述化合物(10-a)(12.7g)在乙酸乙酯(300ml)中用5％鈀-炭(催化量)和氫氣接觸還原，得到標題化合物(11-a)。
產率(12.5g)(99％)3-3)(1S，5R，6R，7R)-6-〔4，4-二氟-3(R，S)-羥基辛基〕-7-(四氫吡喃氧基)-2-氧雜雙環〔3.3.0〕辛烷-3-酮(12-a)上述化合物(11-a)(12.6g)在甲醇(400ml)中在0℃用硼氫化鈉(1.25g)還原，得到標題化合物(12-a).
產率12.1g(95.5％)3-4)〔1S，3(R，S)，5R，6R，7R〕-6-〔4，4-二氟-3(R，S)-羥基辛基〕-7-(四氫吡喃氧基)-2-氧雜雙環〔3.3.0〕辛烷-3-醇(13-a)上述化合物(12-a)(12.1g)在甲苯(500ml)中在-78℃用氫化二異丁基鋁(1.5M，65.1ml)還原，用硅膠柱精制，得到標題化合物(13-a).
產率11.1g(91％)3-5)(Z)-9-{(1R，2R，3R，5S)-2-〔4，4-二氟-3(R，S)-羥基辛基〕-5-羥基-3-(四氫吡喃氧基)環戊基}-7-壬烯酸苯酯(15-a)氫化鈉(60％，1.63g)用戊烷洗滌，向其中添加DMSO(40ml)，在65-70℃保持1.5小時.調至室溫，添加溴化(6-羧基己基)三苯(e)(9.61g)，制成ィリド.向其中滴加上述化合物(13-a)(2.00g)的DMSO(15ml)溶液，在室溫放置過夜.用常法處理得到化合物(14-a).
產率3.18g(粗生成物)上述化合物(14-a)(0.795g)、苯甲酰甲基溴(1.01g)和二異丙基乙胺(0.89ml)溶解在乙腈(10ml)中，在室溫保持20分鐘、在45℃保持30分鐘.用常法得到的粗生成物用硅膠柱精制，得到標題化合物(15-a).
產率0.604g3-6)(Z)-9-〔(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧代-3-(四氫吡喃氧基)環戊基〕-7-壬烯酸苯甲酰甲酯(16-a)草酰氯(0.52ml)的二氯甲烷(30ml)溶液冷卻至-78℃，向其中滴加DMSO(0.92ml).向其中添加上述化合物(15-a)(0.609g)的二氯甲烷(15ml)溶液，在-30℃～-20℃攪拌1.5小時。添加三乙胺(1.88ml)，攪拌30分鐘.用常法處理得到的粗生成物再用硅膠柱精制，得到標題化合物(16-a).
產率0.514g(85％)3-7)(Z)-9-〔(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-3-氧代辛基)-3-羥基-5-氧代環戊基〕-7-壬烯酸苯甲酰甲酯(6-b)上述化合物(16-a)(0.514g)溶解在乙酸∶水∶THF(4∶2∶1)混合溶劑(30ml)中，在室溫保持一夜.用硅膠柱精制，得到標題化合物(Z)-9-〔(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-3-氧代辛基)-3-羥基-5-氧代環戊基〕-7-壬烯酸苯甲酰甲酯(16-b)。
產率0.272g(61％)化合物(6-b)(化合物(6)中，X1＝X2＝F，R2-R3＝丁基，P3＝苯甲酰甲基)NMR(CDCl3)δ0.92(t，3H，J＝7.5Hz)、1.2-2.9(m，27H)、4.18(m，1H)、5.4(m，2H)、7.4-8.0(m，5H)3-8)(Z)-9-〔(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-3-氧代辛基)-3-羥基-5-氧代環戊基〕-7-壬烯酸(17-a)上述化合物(6-b)(0.272g)溶解在乙酸(10ml)中，在室溫分批每次少量添加鋅(3.5g)，攪拌2.5小時.用常法處理得到的粗生成物再用硅膠柱精制，得到標題化合物(17-a).
產率0.177g(81％)化合物(17-a)(化合物(17)中，X1＝X2＝F，R2-R3＝丁基)NMR(CDCl3)δ0.93(t，3H，J＝6.5Hz)，1.15～2.95(m，28H)，4.19(m，1H)，5.36(m，1H)合成例42-脫羧-2-(2-羧基乙基)-13，14-二氫-15-酮-16，16二氟-PGE1異丙酯〔IUPAC名9-〔(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-3-氧代辛基)-3-羥基-5-氧代環戊基〕-壬酸異丙酯〕(20-a)的制備
4-1)(Z)-9-{(1R，2R，3R，5S)-2-〔4，4-二氟-3(R，S)-羥基辛基〕-5-羥基-3-(四氫吡喃氧基)環戊基}-7-壬烯酸異丙酯(15-b)合成例3得到的化合物(14-a)(0.802g)、DBU(0.76ml)和異丙基碘(0.51ml)溶解在乙腈(15ml)中，在50℃保持1小時。進-步使化合物(14-a)(0.492g)發生同樣的反應，得到標題化合物(15-b).
產率0.315g(兩反應合計)4-2)9-{(1R，2R，3R)-2-〔4，4-二氟-3(R，S)-羥基辛基〕-5-羥基-3-(四氫吡喃氧基)環戊基}-壬酸異丙酯(18-a)上述化合物(15-b)(0.315g)溶解在乙醇(20ml)中，用鈀-炭(5％)(0.08g)和氫氣接觸還原，得到標題化合物(18-a).
產率0.301g(95％)4-3)9-〔(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧代-3-(四氫吡喃氧基)環戊基〕-壬酸異丙酯(19-a)用草酰氯(0.34ml)、DMSO(0.61ml)和三乙胺(1.22ml)在二氯甲烷中使上述化合物(18-a)(0.301g)發生斯瓦恩氧化，得到標題化合物(19-a).
產率0.288g(96％)4-4)9-〔(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-3-氧代辛基)-3-羥基-5-氧代環戊基〕-壬酸異丙酯(20-a)上述化合物(19-a)(0.288g)溶解在乙酸∶水∶THF(4∶2∶1)混合溶劑(30ml)中，在45℃保持3.5小時.用常法處理后得到的粗生成物用硅膠柱精制，得到標題化合物(20-a).
產率0.184g(76％)
化合物(20-a)(化合物(20)中，X1＝X2＝F，R2-R3＝丁基，P3＝異丙基)NMR(CDCl3)δ0.94(t，3H，J＝6.5Hz)，1.24(d，6H，J＝6Hz)，1.27～2.95(m，31H)，4.19(m，1H)，5.02(Hept，1H，J＝6Hz)式(I)中Y為-CO-CH2-的化合物和Y為-C＝C-的化合物可以按如下制備.
合成例52-脫羧-2-(2-羧基乙基)-13，14-二氫-6，15-二酮-PGF1α異丙酯(22-a)的制備 合成例1得到的化合物(3-a)溶解在四氫呋喃和二氟甲烷中，在0℃添加稍微過量的N-溴琥珀酰亞胺，攪拌5分鐘.用常法后處理，得到的粗生成物用柱色譜法精制，得到化合物(21-a)(化合物(21)中，X1＝X2＝H，R2-R3＝丁基，P1＝四氫吡喃基，P2＝亞乙基，P3＝異丙基).將其溶解在甲苯中，添加DBU，在40℃攪拌過夜.冰冷卻后，添加1N鹽酸調成酸性，攪拌10分鐘后用乙酸乙酯萃取.用常法后處理，得到的粗生成物用柱色譜法精制，得到化合物(22-b)(符號的意義同前).此化合物同合成例1步驟1-3)一樣進行脫保護，得到標題化合物(22-a).
合成例62-脫羧-2-(羧基乙基)-5，6-脫氫-13，14-二氫-15-酮-PGE2甲酯(24-a)的制備
在-78℃，向8-甲氧基-3，3-亞乙二氧基-1-碘辛烷(特開昭64-52753號)的醚溶液中用30分鐘時間滴加叔丁基鋰，攪拌3小時。向其中先加冷卻到-78℃的碘化亞銅和三丁膦的醚溶液，攪拌20分鐘，制成配合物(a).進而，用95分鐘時間滴加4R-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-環戊烯-1-酮(23-a)的四氫呋喃溶液，攪拌15分鐘后移至-30℃的冷卻浴中.添加8-甲氧羰基-1-碘辛烯(b)的HMPA溶液，攪拌4.5小時.進而在室溫攪拌12小時后傾入飽和氯化銨水溶液中，分離有機層.用常法后處理，得到的粗生成物用色譜法精制，得到化合物(24-b)(化合物(24)中，X1＝X2＝H，R2-R3＝丁基，P3＝甲基，P5＝叔丁基二甲基甲硅烷基).此化合物用常法脫保護，得到標題化合物(24-a)。
合成例72-脫羧-2-(2-羧基乙基)-13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-PGF2α甲酯〔IUPAC名(Z)-9-〔(1R，2R，3R，5S)-2-(4，4-二氟-3-氧代辛基)-3，5-二羥基環戊基〕-7-壬烯酸甲酯〕(32-a)制備 7-1)〔1S，3(R，S)，5R，6R，7R〕-6-〔3(R，S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4，4-二氟辛基〕-7-(四氫吡喃氧基)-2-氧雜雙環〔3.3.0〕辛烷-3-醇(26-a)化合物(12-a)(化合物(12)中，X1＝X2＝F，P1＝四氫吡喃基，R2-R3＝丁基)(1.26g)在DMF(15ml)中用咪唑(2.63g)和氯化叔丁基二甲基甲硅烷(2.91g)制成甲硅醚(25-a).
產率1.43g(88％)得到的甲硅醚(25-a)(1.43g)用氫化二異丁基鋁以常法還原，制成標題化合物(26-a).
產率1.47g(100％)7-2)(Z)-9-{(1R，2R，3R，5S)-2-〔3(R，S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4，4-二氟辛基〕-5-羥基-3-(四氫吡喃氧基)環戊基}-7-壬烯酸甲酯(28-a)從氫化鈉(60％，0.934g)、DMSO(25ml)和溴化(6-羧基己基)三苯(5.50g)用常法得到ィリド.向其中添加上述化合物(26-a)的醚溶液(8ml)，在室溫攪拌2小時.常法處理后得到的羧酸(27-a)用重氮甲烷處理.用硅膠柱精制，得到標題化合物(28-a)。
產率0.43g(48％)7-3)(Z)-9-{(1R，2R，3R，5S)-2-〔3(R，S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4，4-二氟辛基〕-3，5-二(四氫吡喃氧基)環戊基}-7-壬烯酸甲酯(29-a)上述化合物(28-a)(0.438g)在二氯甲烷(25ml)中用過量二氫吡喃和催化量對甲苯磺酸進行二(四氫吡喃基)醚化，制成標題化合物(29-a).用硅膠柱精制.
產率0.494g(99％)7-4)(Z)-9-〔(1R，2R，3R，5S)-2-(氧-4，4-二氟-3-氧代辛基)-3，5-二(四氫吡喃氧基)環戊基〕-7-壬烯酸甲酯(31-a)上述化合物(29-a)(0.494g)溶解在THF(10ml)中，添加氟化四丁銨(1.0M，5.6ml)，在室溫放置過夜.常法處理后，用硅膠柱精制，得到脫保護的化合物(30-a).
產率0.284g(68％)所得到的上述化合物(30-a)(0.284g)在二氯甲烷(10ml)中用草酰氯(0.165ml)、DMSO(0.3ml)進行斯瓦恩氧化。用硅膠柱精制，得到標題化合物(31-a).
產率0.251g(89％)
7-5)(Z)-9-〔(1R，2R，3R，5S)-2-(4，4-二氟-3-氧代辛基)-3，5-二羥基環戊基〕-7-壬烯酸甲酯(32-a)上述化合物(3 1-a)(0.251g)溶解在乙酸-水-THF(4∶2∶1)混合溶劑(30ml)中，在45～50℃保持3小時.用常法處理得到的粗生成物再用硅膠柱精制，得到標題化合物(32-a).
產率0.137g(76％)化合物(32-a)(化合物(32)中，X1＝X2＝F，R2-R3＝丁基，P3＝甲基)NMR(CDCl3)δ0.92(t，3H，J＝7.5Hz)、1.2-2.9(m，38H)、3.67(s，3H)、3.70(q，1H.J＝7.5Hz)、4.25(m，1H)、5.43(m，2H)合成例82-脫羧-2-(2-羧基乙基)-13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-PGE1〔IUPAC名9-〔(1R，2R，3R，5S)-2-(4，4-二氟-3-氧代辛基)-3-羥基-5-氧代環戊基〕壬酸〕(33-a)的制備 8-1)(Z)-9-{〔(1R，2R，3R，5S)-2-(4，4-二氟-3(R，S)-羥基辛基〕-5-羥基-3-(四氫吡喃氧基)環戊基}-7-壬烯酸芐酯(15-c)化合物(14-b)(化合物(14)中，X1＝X2＝F，P1＝四氫吡喃基，R2-R3＝丁基)(1.09g)溶解在乙腈(20ml)中，添加DBU(2.6ml)和芐基溴(2.2ml)，在45℃保持1小時，在60℃保持一夜.常法處理后得到的粗生成物用硅膠柱精制，得到標題化合物(15-c).
產率0.213g8-2)(Z)-9-〔(1R，2R，3R，5S)-2-(4，4-二氟-3-氧代辛基〕-3-(四氫吡喃氧基)-5-氧代環戊基〕-7-壬烯酸芐酯(16-c)上述化合物(15-c)(0.213g)在二氯甲烷(15ml)中用草酰氯(0.23ml)、DMSO(0.41ml)和三乙胺(0.81ml)進行斯瓦恩氧化.用硅膠柱精制；得到標題化合物(16-c).
產率0.181g(86％)8-3)(Z)-9-〔(1R，2R，3R，5S)-2-(4，4-二氟-3-氧代辛基〕-3-羥基-5-氧代環戊基〕-7-壬烯酸芐酯(6-c)上述化合物(16-c)(0.181g)溶解在乙酸-水-THF(4∶2∶1)混合溶劑(25ml)中，在45℃保持3.5小時.常法處理后得到的粗生成物用硅膠柱精制，得到標題化合物(6-c).
產率0.140g(91％)化合物(6-c)(化合物(6)中，X1＝X2＝F，R2-R3＝丁基，P3＝芐基)NMR(CDCl3)δ0.93(t，3H，J＝7.5Hz)、1.2-2.8(m，27H)、4.20(m，1H)、5.12(s，2H)、5.2-5.5(m，2H)、7.35(m，5H)8-4)9-〔(1R，2R，3R，5S)-2-(4，4-二氟-3-氧代辛基)-3-羥基-5-氧代環戊基〕壬酸(33-a)上述化合物(6-c)(0.140g)溶解在乙酸乙酯(15ml)中，用鈀-炭(50mg)和氫氣進行接觸還原.催化劑濾出后，濾液濃縮得到的生成物用羅伯特柱(ODS)精制，得到標題化合物(33-a).
產率0.077g(65％)化合物(33-a)(化合物(33)中，X1＝X2＝F，R2-R3＝丁基)NMR(CDCl3)δ0.95(t，3H，J＝7.5Hz)、1.2-2.8(m，32H)、4.20(m，lH)合成例92-脫羧-2-(2-羧基乙基)-13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-20-乙基-PGE1異丙酯〔IUPAC名9-〔(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-3-氧代癸基)-3-羥基-5-氧代環戊基〕壬酸異丙酯〕(20-b)的制備 除用(3，3-二氟-2-氧代壬基)膦酸二甲酯作為烷基膦酸酯外，同合成例4-樣進行，得到標題(20-b).
化合物(20-b)(化合物(20)中，X1＝X2＝F，R2-R3＝己基，P3＝異丙基)NMR(CDCl3)δ0.90(t，3H，J＝7.5Hz)、1.32(d，6H，6Hz)、1.25-2.70(m，34H)、3.15(s，1H)、4.20(m，1H)、5.00(Hept，1H，7.5Hz)合成例102-脫羧-2-(2-羧基乙基)-13，14-二氫-1 5-酮-PGE2異丙酯〔IUPAC名(Z)-9-〔(1R，2R，3R)-2-(3-氧代辛基)-3-羥基-5-氧代環戊基〕壬酸異丙酯〕(6-d)的制備 除用(2-氧代庚基)膦酸二甲酯作為烷基膦酸酯外，同合成例2一樣進行，得到標題化合物(6-d).
化合物(6-d)(化合物(6)中，X1＝X2＝H，R2-R3＝丁基，P3＝異丙基)
NMR(CDCl3)δ0.89(t，3H，J＝6.6Hz)、1.18(d，6H，6.2Hz)、1.15-3.0(m，29H)、4.04(m，1H)、4.99(Hept.1H，6.2Hz)、5.37(m，2H)合成倒119-〔2(R)-(4，4-二氟-3-氧代癸烯-1-基)-3(R)-羥基-5-氧代環戊基〕壬酸異丙酯〕(11-14)；〔2-脫羧-2-(2-羧基乙基)-15-酮-16，16-二氟-20-乙基-PGE1異丙酯〕(11-14)的合成 11-1)〔1S，3(R，S)，5R，6R，7R〕-6-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-7-(四氫吡喃氧基)-2-氧雜雙環〔3.3.0〕辛烷-3-醇(11-2) (1S，5R，6R，7R)-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-7-(四氫吡喃氧基)-2-氧雜雙環〔3.3.0〕辛烷-3-酮(11-1)(2.97g)在甲苯中在-78℃用DIBAL-H(1.6M，1.2ml)還原.常法處理后，得到標題化合物鄰位羥基內醚(11-2).
7(Z)-9-〔5(R)-(乙酰氧基)-2(R)-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-3(R)-(四氫吡喃氧基)環戊基〕壬-7-烯酸異丙酯(11-5) 化合物(11-4)(3.29g)在二氯甲烷中用二甲基氨基吡啶(1.84g)和乙酸酐(1.84g)進行乙酰化.常法處理后，得到標題化合物(11-5).
產率3.79g11-5)7(Z)-9-〔5(R)-(乙酰氧基)-2(R)-(羥甲基)-3(R)-(四氫吡喃氧基)環戊基〕壬-7-烯酸異丙酯(11-6) 化合物(11-5)(3.79g)在THF(50ml)中添加氟化四丁銨(1.0M，THF溶液，7.5ml)，在室溫攪拌過夜.常法處理后，得到的粗生成物進行硅膠色譜法精制(正己烷/乙酸乙酯＝3/2-2/3)，得到標題化合物(11-6).
產率2.91g(83％)11-6)9-〔5(R)-(乙酰氧基)-2(R)-(羥甲基)-3(R)-(四氫吡喃氧基)環戊基〕壬酸異丙酯(11-7)
產率2.81g(95％)11-2)7(Z)-9-〔2(R)-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-5(R)-羥基-3(R)-(四氫吡喃氧基)環戊基〕壬-7-烯酸(11-3) 從THF(28ml)中溴化(6-羧基己基)三苯(10.7g)和叔丁醇鉀(1M，THF溶液，45.2ml)得到的ィリド與鄰位羥基內醚(11-2)(2.81g)的THF溶液(10ml)一起在室溫攪拌過夜.常法處理后，得到標題化合物(11-3).
產率6.90g11-3)7(Z)-9-〔2(R)-(叔丁基二甲基甲硅氧基甲基)-5(R)-羥基-3(R)-(四氫吡喃氧基)環戊基〕壬-7-烯酸異丙酯(11-4) 羧酸(11-3)(6.90g)在乙腈(35ml)中用異丙基碘(2.25ml)和DBU(3.38ml)制成異丙酯.常法處理后得到的粗生成物進行硅膠色譜法精制(正己烷/乙酸乙酯＝5/1～3/1)，得到標題化合物異丙酯(11-4).
產率3.29g(77％，3反應步驟)11-4)
化合物(11-6)(2.84g)在乙酸乙酯(20ml)中用5％Pd-C(0.284g)和氫氣在室溫接觸還原.進行硅膠色譜法精制(正己烷/乙酸乙酯＝1/1～乙酸乙酯)，得到標題化合物(11-7).
產率2.34g(82％)11-7)9-〔5(R)-(乙酰氧基)-2(R)-甲酰-3(R)-(四氫吡喃氧基)環戊基〕壬酸異丙酯(11-8) 化合物(11-7)(2.34g)在二氯甲烷中在-78℃用草酰氯(2M，CH2Cl2溶液，1.2ml)、DMSO(0.34ml)和三乙胺(2.5ml)進行斯瓦恩氧化.進行常法處理，得到標題化合物(11-8).
11-8)9-〔5(R)-(乙酰氧基)-2(R)-(4，4-二氟-3-氧代癸烯-1-基)-3(R)-(四氫吡喃氧基)環戊基〕壬酸異丙酯(11-9)
在0℃的THF(4ml)中懸浮氫化鈉(60％，0.096g)，添加(3，3-二氟-2-氧代壬基)膦酸二甲酯(1.03g)的THF(4ml)溶液，攪拌20分鐘。向其中滴加上述化合物(11-8)的THF(6ml)溶液，然后加熱回流過夜.常法處理得到的粗生成物進行硅膠色譜法精制(正己烷/乙酸乙酯＝9/1～17/3)，得到標題化合物(11-9)。
產率0.51g(69％)11-9)9-{5(R)-(乙酰氧基)-2(R)-〔4，4-二氟-3(RS)-羥基癸烯-1-基〕-3(R)-(四氫吡喃氧基)環戊基}壬酸異丙酯(11-10) 用從乙醚(8ml)中的硼氫化鈉(0.19g)和氯化鋅(0.34g)制備的硼氫化鋅使化合物(11-9)(0.51g)還原。常法處理得到的粗生成物進行硅膠色譜法精制(正己烷/乙酸乙酯＝4/1～3/1)，得到標題化合物(11-10).
產率0.47g(93％)11-10)9-{5(R)-〔4，4-二氟-3(R，S)-羥基癸烯-1-基〕-5(R)-羥基-3(R)-(四氫吡喃氧基)環戊基}壬酸(11-11) 化合物(11-10)(0.47g)溶解在乙醇(8ml)中，加1N苛性鈉溶液(7.7ml)，在室溫攪拌過夜.常法處理，得到標題化合物(11-11).
11-11)9-{2(R)-〔4，4-二氟-3(R，S)-羥基癸烯-1-基〕-5(R)-羥基-3(R)-(四氫吡喃氧基)環戊基}壬酸異丙酯(11-12) 化合物(11-11)在乙腈(6ml)中在50℃用DBU(0.35ml)和異丙基碘(0.23ml)制成異丙酯。常法處理得到的粗生成物進行硅膠色譜法精制(正己烷/乙酸乙酯＝65/35～55/45)，得到標題化合物(11-12).
產率0.34g(76％，2反應步驟)11-12)9-〔2(R)-(4，4-二氟-3-氧代癸烯-1-基〕-5-氧代-3(R)-(四氫吡喃氧基)環戊基}壬酸異丙酯(11-13) 化合物(11-12)(0.34g)在二氯甲烷(8ml)中在-78℃用草酰氯(2M，CH2Cl2溶液，1.47ml)、DMSO(0.42ml)和三乙胺(3.3ml)進行斯瓦恩氧化。進行硅膠柱色譜法精制(正己烷/乙酸乙酯＝85/15～75/25)，得到標題化合物(11-13).
產率0.24g(71％)
11-13)9-〔2(R)-(4，4-二氟-3-氧代癸烯-1-基〕-3(R)-羥基-5-氧代環戊基}壬酸異丙酯(11-14) 化合物(11-13)(0.24g)溶解在乙酸/水/THF(4/2/1)混合溶劑(10ml)中，在40℃保持3.5小時.常法處理得到的粗生成物進行硅膠色譜法精制(正己烷/乙酸乙酯＝7/3)，得到標題化合物(11-14)。
產率0.17g(82％)N.m.r.(CDCl3)δ0.89(3H，t，J＝7.1Hz)，1，21(6H，d，J＝6.5Hz)，1.22-2.90(31H，m)，4.27(1H，q，J＝7.6Hz)，5.00(1H，sept，J＝6.5Hz)，6.73(1H，d，J＝15Hz)，7.12(1H，dd，J＝15Hz，J＝8.6Hz)Mass.m/z 422(M+)，404(M+-H2O)合成例129-{2(R)-〔4，4-二氟-3(R)-羥基癸基〕-3(R)-羥基-5-氧代環戊基}壬酸異丙酯(12-12)；〔2-脫羧-2-(2-羧基乙基)-13，14-二氫-16，16-二氟-20-乙基-PGE1異丙酯〕(12-12)的合成
12-1)(1S，5R，6R，7R)-6-(4，4-二氟-3-氧代癸烯-1-基)-7-(四氫吡喃氧基)-2-氧雜雙環〔3.3.0〕辛烷-3-酮(12-3)

膽內酯(12-1)(7.10g)在二氯甲烷(200ml)中，在-78℃，用草酰氯(2.0M，CH2Cl2溶液，30ml)、DMSO(8.45ml)和三乙胺(16.9ml)，進行斯瓦恩氧化.用常法處理，得到(1S，5R，6R，7R)-6-甲酰-7-(4，4-二氟-3-氧代癸烯-1-基)-7-(四氫吡喃氧基)-2-氧雜雙環〔3.3.0〕辛烷-3-酮(12-2)(膽醛(12-2)).把氫化鈉(60％，1.11g)懸浮在THF(10ml)中，向其中添加(3，3-二氟-2-氧代壬基)膦酸二甲酯(7.93g)的THF(10ml)溶液，攪拌15分鐘，添加氯化鋅(3.77g)后添加膽醛(12-2)的THF(15ml)溶液，攪拌.常法處理得到的粗生成物進行硅膠色譜法精制(正己烷/乙酸乙酯＝65/35)，得到標題化合物(12-3)。
產率5.75g(50％)12-2)(1S，5R，6R，7R)-6-{4，4-二氟-3(R，S)-羥基癸烯-1-基)-7-(四氫吡喃氧基)-2-氧雜雙環〔3.3.0〕辛烷-3-酮(12-4) 向乙醚(20ml)中的從硼氫化鈉(3.03g)和氯化鋅(5.45g)制備的硼氫化鋅中添加化合物(12-3)(4.15g)的THF溶液(30ml)，進行還原.常法處理得到的粗生成物進行硅膠色譜法精制(正己烷/乙酸乙酯＝50/50)，得到標題化合物(12-4).
產率3.88g(93％)12-3)(1S，5R，6R，7R)-6-〔4，4-二氟-3-(R，S)-羥基癸基〕-7-(四氫吡喃氧基)-2-氧雜雙環〔3.3.0〕辛烷-3-酮(12-5)
化合物(12-4)(2.50g)在乙酸乙酯(30ml)中用5％Pd-C(0.25g)在氫氣氛圍下接觸還原.得到的粗生成物(12-5)進行硅膠色譜法精制(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到標題化合物(12-5)。
產率2.16g(86％)12-4)(1S，5R，6R，7R)-6-〔3(R，S)-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-4，4-二氟癸基〕-7-(四氫吡喃氧基)-2-氧雜雙環〔3.3.0〕辛烷-3-酮(12-6) 化合物(12-5)(0.76g)在DMF(4ml)中用咪唑(0.31g)和氯化叔丁基二甲基甲硅烷(0.33g)在50℃攪拌15小時.用常法處理得到的粗生成物進行硅膠色譜法精制(正己烷/乙酸乙酯＝7/3)，得到標題化合物(12-6).
產率0.81g(83％)又，化合物(12-5)(1.05g)在DMF(7ml)中用咪唑(0.43g)和氯化叔丁基二甲基甲硅烷(0.45g)，同上述一樣進行反應，得到化合物(12-6).
產率1.07g(80％)
12-5)(1S，3(R，S)，5R，6R，7R)-6-〔3(R，S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4，4-二氟癸基〕-7-(四氫吡喃氧基)-2-氧雜雙環〔3.3.0〕辛烷-3-醇(12-7) 化合物(12-6)(1.46g)在甲苯(7ml)中，在-78℃，用氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)(1.0M，甲苯溶液，8.2ml)還原。用常法處理，得到鄰位羥基內醚(12-7).
產率1.47g(100％)12-6)9(Z)-{2(R)-〔3(R，S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4，4-二氟癸基〕-5(R)-羥基-3(R)-(四氫吡喃氧基)環戊基}壬-7-烯酸異丙酯(12-9)

溴化(6-羧基己基)三苯(3.87g)懸浮在THF(7ml)中，添加叔丁醇鉀(1.0M，THF溶液，16.4ml)，在室溫攪拌30分鐘.冷卻到-15℃，添加鄰位羥基內醚(12-7)(1.47g)的THF溶液(7ml)，緩緩回升至室溫，靜置過夜.用常法處理，得到9(Z)-{2(R)-〔3(R，S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4，4-二氟癸基〕-5(R)-羥基-3(R)-(四氫吡喃氧基)環戊基}壬-7-烯酸(12-8).
產率3.15g得到的粗羧酸(12-8)溶解在乙腈(10ml)中，加異丙基碘(1.09ml)和DBU(1.63ml)，在40℃靜置過夜.用常法處理得到的粗生成物進行硅膠色譜法精制(正己烷/乙酸乙酯＝8/2)，得到標題化合物(12-9).
產率1.39g(74％，3反應步驟)12-7)9-{2(R)-〔3(R，S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4，4-二氟癸基〕-5(R)-羥基-3(R)-(四氫吡喃氧基)環戊基}壬酸異丙酯(12-10) 化合物(12-9)(1.39g)在乙酸乙酯(15ml)中，用5％Pd-C(0.14g)在氫氣氛圍下進行接觸還原.用常法處理得到的粗生成物進行硅膠色譜法(正己烷/乙酸乙酯＝8/2)精制，得到標題化合物(12-10).
產率1.09g(78％)12-8)9-{2(R)-〔3(R，S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4，4-二氟癸基〕-5-氧代-3(R)-(四氫吡喃氧基)環戊基}壬酸異丙酯(12-11)
化合物(12-10)(1.09g)的二氯甲烷(2ml)溶液，用草酰氯(2.0M，CH2Cl2溶液，1.58ml)、DMSO(0.45ml)的二氯甲烷(10ml)溶液和三乙胺(0.88ml)，進行斯瓦恩氧化.用常法處理得到的粗生成物進行硅膠色譜法精制(正己烷/乙酸乙酯＝8/2)，得到標題化合物(12-11).
產率0.93g(86％)12-9)9-{2(R)-〔4，4-二氟-3(R)-羥基癸基〕-3(R)-羥基-5-氧代環戊基}壬酸異丙酯(12-12) 化合物(12-11)(0.93g)在乙腈(30ml)中，用46％氫氟酸(1.55ml)進行水解.用常法處理得到的粗生成物進行硅膠色譜法精制(正己烷/乙酸乙酯＝7/3～1/1)，得到的化合物進一步用HPLC分離，得到9-{2(R)-〔4，4-二氟-3(R)-羥基癸基〕-3(R)-羥基-5-氧代環戊烷}壬酸異丙酯(12-12).
產率0.1 6g(24％)N.m.r(CDCl3)δ0.89(3H，t，J＝7.0Hz)，1.22(6H，d，J＝6.5Hz)，1.24-2.80(36H，m)，3.73(1H，m)，4.16(1H，q，J＝6.5Hz)，5.00(1H，sept，J＝6.5Hz).
Mass.m/z490(M+)，472(M+-H2O)Rf值0.50(硅膠60，正己烷/乙酸乙酯＝3/7)此外，還得到了0.15g 17β-異構體.
合成例139-{2(R)-〔4，4-二氟-3(R)-羥基癸烯-1-基〕-3(R)-羥基-5-氧代環戊基}壬酸異丙酯(13-12)；〔2-脫羧-2-(2-羧基乙基)-16，16-二氟-20-乙基-PGE1異丙酯〕(13-12)的合成 13-1)9-〔2(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-5(R)-羥基-3(R)-(四氫吡喃氧基)環戊基〕壬酸異丙酯(13-2)

與實施例1的實驗(1-1)至(1-3)一樣進行得到的化合物(13-1)(5.89g)在乙酸乙酯(80ml)中，用5％Pd-C(0.6g)和氫氣進行接觸還原.用常法處理得到的粗生成物進行硅膠色譜法精制(正己烷/乙酸乙酯＝8/2)，得到標題化合物(13-2).
產率3.93g(66％)13-2)9-〔5(R)-(乙酰氧基)-2(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-3(R)-(四氫吡喃氧基)環戊基〕壬酸異丙酯(13-3) 化合物(13-2)(3.93g)在二氯甲烷(40ml)中在室溫用吡啶(1.80ml)和乙酰氯(1.59ml)進行乙酰化。用常法處理，得到標題化合物(13-3).
產率4.05g(95％)13-3)9-〔5(R)-(乙酰氧基)-2(R)-(羥甲基)-3(R)-(四氫吡喃氧基)環戊基〕壬酸異丙酯(13-4) 在室溫，向化合物(13-3)(4.05g)的THF溶液(8ml)中添加氟化四丁銨(1M，THF溶液，8.5ml)，靜置過夜.用常法處理得到的粗生成物進行硅膠色譜法精制(正己烷/乙酸乙酯＝6/4)，得到標題化合物(13-4).
產率3.18g(98％)13-4)9-〔5(R)-(乙酰氧基)-2(R)-甲酰基-3(R)-(四氫吡喃氧基)環戊基〕壬酸異丙酯(13-5) 化合物(13-4)(3.18g)的二氯甲烷溶液(10ml)，用草酰氯(2M，CH2Cl2溶液，8.78ml)、DMSO(2.49ml)的二氯甲烷溶液(20ml)和三乙胺(5.87ml)進行斯瓦恩氧化.用常法處理得到的粗生成物進行硅膠色譜法精制(正己烷/乙酸乙酯＝7/3)，得到標題化合物(13-5).
產率3.10g(98％)13-5)9-〔5(R)-(乙酰氧基)-2(R)-(4，4-二氟-3-氧代癸烯-1-基〕-3(R)-(四氫吡喃氧基)環戊基〕壬酸異丙酯(13-6) 向從在THF(20ml)中懸浮的氫化鈉(60％，0.83g)和(3，3-二氟-2-氧代壬基)膦酸二甲酯(6.95g)生成的(3，3-二氟-2-氧代壬基)膦酸二甲酯陰離子中添加醛體(13-5)(3.10g)的THF溶液(20ml)，加熱回流70小時.用常法處理得到的粗生成物進行硅膠色譜法精制(正己烷/乙酸乙酯＝85/15)，得到標題化合物(13-6).
產率2.96g(71％)13-6)9-{5(R)-(乙酰氧基)-2(R)-〔4，4-二氟-3(R，S)-羥基癸烯-1-基〕-3(R)-(四氫吡喃氧基)環戊基}壬酸異丙酯(13-7) 向在乙醚(40ml)中從硼氫化鈉(1.09g)和氯化鋅(1.97g)制備的硼氫化鋅中添加α，β-不飽和酮(13-6)(2.96g)的THF溶液(10ml)，在0℃攪拌1小時.用常法處理得到的粗生成物進行硅膠色譜法精制(正己烷/乙酸乙酯＝8/2)，得到標題化合物(13-7)。
產率2.62g(89％)13-7)9-{5(R)-(乙酰氧基)-2(R)-〔4，4-二氟-3(R，S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)癸烯-1-基〕-3(R)-(四氫吡喃氧基)環戊基}壬酸異丙酯(13-8) 化合物(13-7)(2.62g)溶解在DMF(16ml)中，向其中添加咪唑(2.89g)和氯化叔丁基二甲基甲硅烷(3.20g)，攪拌3晝夜。用常法處理得到的粗生成物進行硅膠色譜法精制(正己烷/乙酸乙酯＝85/15)，得到標題化合物(13-8).
產率3.11g(100％)
13-8)9-{5(R)-〔4，4-二氟-3(R，S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)癸烯-1-基〕-3(R)-(四氫吡喃氧基)環戊基}壬酸異丙酯(13-10)

化合物(13-8)(3.11g)溶解在乙醇(43ml)中，添加1N苛性鈉溶液(42.5g)，在室溫攪拌34小時.用常法處理，得到9-{2(R)-〔4，4-二氟-3(R，S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)癸烯-1-基〕-5(R)-羥基-3(R)-(四氫吡喃氧基)環戊基}壬酸(13-9).
羧酸(13-9)溶解在乙腈(16ml)中，添加異丙基碘(1.69ml)和DBU(2.54ml)，在50～55℃攪拌2小時.用常法處理得到的粗生成物進行硅膠色譜法精制(正己烷/乙酸乙酯＝8/2)，得到標題化合物(13-10).
產率2.60g(89％，2反應步驟)13-9)9-{2(R)-〔4，4-二氟-3(R，S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)癸烯-1-基〕-3(R)-(四氫吡喃氧基)-5-氧代環戊基}壬酸異丙酯(13-11) 草酰氯(2M，CH2Cl2溶液，2.28ml)用二氯甲烷(15ml)稀釋、冷卻至-78℃后，添加DMSO(0.65ml)，攪拌30分鐘.向其中添加化合物(15-10)(1.57g)的二氯甲烷溶液(10ml)，再添加三乙胺(1.58ml)，進行斯瓦恩氧化。用常法處理得到的粗生成物進行硅膠色譜法精制(正己烷/乙酸乙酯＝85/15)，得到標題化合物(13-11)。
產率1.53g(98％)13-109-{2(R)-〔4，4-二氟-3(R)-羥基癸烯-1-基〕-3(R)-羥基-5-氧代環戊基}壬酸異丙酯(13-12)
化合物(13-11)(0.28g)溶解在乙腈(5.5ml)，添加47％氫氟酸，在0℃攪拌3小時，在室溫攪拌5小時.用常法處理得到的粗生成物進行硅膠色譜法精制(正己烷/乙酸乙酯＝7/3～1/1)，得到標題化合物(13-12).
產率0.061g(31％)N.m.r.δ(CDCl3)0.88(3H，t，J＝7.6Hz)，1.22(6H，d，J＝6.6Hz)，1.25-2.85(30H，m)3.48(2H，br)，4.07(1H，q，J＝7.5Hz)，4.26(1H，m)，4.99(1H，sept，J＝6.6Hz)5.78(2H，m).
Mass.m/z 470(M+-H2O)，451(M+-H2O-F)Rf值0.35(硅膠60，正己烷/乙酸乙酯＝3/7)此外，還得到0.071g(36％)17β-異構體。
合成例142-脫羧-2-(2-羧基乙基)-13，14-二氫-15-酮-PGF2α異丙酯〔IUPAC名(Z)-9-〔(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羥基-2-(3-氧代辛基)環戊基〕-7-壬烯酸異丙酯〕(4-b)的制備 除用化合物(3-b)(P1＝四氫吡喃基，P2＝-CH2-CH2-，X1＝X2＝H，R2-R3＝丁基，P3＝異丙基)外，同合成例1一樣進行，得到標題化合物(4-b).
化合物(4-b)(化合物(4)中，X1＝X2＝H，R2-R3＝丁基，P3＝異丙基)NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.5Hz)、1.23(6H，d，J＝6.0Hz)、1.23～2.50(28H，m)、2.26(2H，t，J＝7.5Hz)、2.42(2H，t，J＝7.5Hz)、2.58(2H，t，J＝7.5Hz)、2.85(1H，br，d)、3.88(1H，br)、4.17(1H.br)、5.00(1H，Sept，J＝6.0Hz)、5.41(2H，m)合成例152-脫羧-2-(2-羧基乙基)-13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-20-乙基-PGE2異丙酯〔IUPAC名(Z)-9-〔(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-3-氧代癸基)-3-羥基-5-氧代環戊基〕-7-壬烯酸異丙酯〕(17-b)的制備 除用(3，3-二氟-2-氧代壬基)膦酸二甲酯外，同合成例3一樣進行，得到標題化合物(17-b).
化合物(17-b)(化合物(17)中，X1＝X2＝F，R2-R3＝己基，異丙酯)NMR(CDCl3)δ0.91(3H，t，J＝7.5Hz)、1.24(6H，d，J＝6.0Hz)、1.24～2.50(26H，m)、2.26(1H，dd，J＝17.5Hz、J＝10.0Hz)、2.28(2H，t，J＝7.5Hz)、2.62(1H，dd，J＝17.5Hz、J＝6.5Hz)、2.78(1H，br，s)、4.22(1H，m)、5.02(1H，Sept，J＝6.0Hz)、5.39(2H，m)。
合成例162-脫羧-2-(2-羧基乙基)-13，14-二氫-15-酮-20-乙基-PGF1α異丙酯〔IUPAC名9-〔(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羥基-2-(3-氧代癸基)環戊基〕壬酸異丙酯〕(16-1)的制備 合成例1的化合物(4-a)在乙酸乙酯中用5％Pd-C和氫氣進行加氫，進行硅膠柱精制，得到標題化合物(16-1).
NMR(CDCl3)δ0.89(3H，t，J＝7.5Hz)、1.23(6H，d，J＝6.0Hz)、1.27～2.03(29H，m)、1.18(2H，br，s)、2.26(2H，t，J＝7.5Hz)、2.41(2H，t，J＝7.5Hz)、2.56(2H，br，t，J＝6.5Hz)、2.66(2H，br，s)、3.91(1H，br.s)、4.20(1H，br，s)、5.00(1H，Sept，J＝6.0Hz)合成例172-脫羧-2-(2-羧基乙基)-13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-20-乙基-PGF2α異丙酯〔IUPAC名(Z)-9-〔(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羥基-2-(4，4-二氟-3-氧代癸基)環戊基〕-7-壬烯酸異丙酯〕(32-b)的制備 除在與化合物(12-b)(化合物(12)中，X1＝X2＝F，P1＝四氫吡喃基，R2-R3＝己基)的酯化中使用異丙基碘外，同合成例7一樣進行，得到標題化合物(32-b).
化合物(32-b)(化合物(32)中，X1＝X2＝F，R2-R3＝己基，P3＝異丙基)NMR(CDCl3)δ0.89(3H，t，J＝5Hz)、1.24(6H，d，J＝6.0Hz)、1.24～2.37(28H，m)、2.26(2H，t，J＝7.0Hz)、2.47(1H，dt，J＝12.5Hz、J＝7.5Hz)、2.71(0.7H，m)、2.83(0.3H，m)、3.70(0.7H，m)、3.90(0.3H，br，s)、4.26(1H，br，s)、5.00(1H，Sept，J＝6.0Hz)、5.43(2H，m)合成例182-脫羧-2-(2-羧基乙基)-13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-20-乙基-PGE1〔IUPAC名9-6(1R，2R，3R)-3-羥基-5-氧代-2-(4，4-二氟-3-氧代癸基)環戊基〕壬酸〕(33-b)的制備 除用化合物(14-b)(化合物(14)中，X1＝X2＝F，P1＝四氫吡喃基，R2-R3＝己基)外，同合成例8一樣進行，得到標題化合物(33-b)。
化合物(33-b)(化合物(33)中，X1＝X2＝F，R2-R3＝己基)NMR(CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7.5Hz)、1.06～1.14(38H，m)、2.25(1H，dd，J＝17.5Hz，J＝11.5Hz)、2.35(2H，t，J＝7.5Hz)、2.59(1H，dd，J＝17.5Hz，J＝7.5Hz)、4.19(1H，m)
合成例192-脫羧-2-(2-羧基乙基)-13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-20-丁基-PGE1異丙酯〔IUPAC名9-〔(1S，2S，3S)-3-羥基-5-氧代-2-(4，4-二氟-3-氧代十二碳烷基)環戊基〕壬酸異丙酯〕(20-c)的制備 除用化合物(15-d)(化合物(15)中，X1＝X2＝F，P1＝四氫吡喃基，R2-R3＝辛基，P3＝異丙基)外，同合成例4一樣進行，得到標題化合物(20-c).
化合物(20-c)(化合物(20)中，X1＝X2*F，R2-R3＝辛基，P3＝異丙基)NMR(CDCl3)δ0.89(3H，t，J＝7.5Hz)、1.23(6H，d，J＝6.0Hz)、1.23～2.15(34H，m)、2.24(1H，dd，J＝17.5Hz，J＝10.0Hz)、2.26(2H，t，J＝7.5Hz)、2.58(1H，dd，J＝17.5Hz，J＝6.5Hz)、2.88(1H，br，s)、4.18(1H，m)、5.00(1H，Sept，J＝6.0Hz)合成例202-脫羧-2-(2-羧基乙基)-13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-20-異丙基-PGE1異丙酯〔IUPAC名9-〔(1R，2R，3R)-3-羥基-5-氧代-2-(4，4-二氟-9-甲基-3-氧代癸基)環戊基〕壬酸異丙酯〕(20-d)的制備
除用化合物(15-d)(化合物(15)中，X1＝X2＝F，P1＝四氫吡喃基，R2-R3＝1-甲基己基，P3＝異丙基)外，同合成例4一樣進行，得到標題化合物(20-d).
化合物(20-d)(化合物(20)中，X1＝X2＝F，R2-R3＝1-甲基己基，P3＝異丙基)NMR(CDCl3)δ0.87(6H，d，J＝7.0Hz)、1.22(6H，d，J＝6.0Hz)、1.22～2.12(29H，m)、2.23(1H，dd，J＝12.5Hz，J＝10.0Hz)、2.24(2H，t，J＝7.5Hz)、2.56(1H，dd，J＝17.5Hz，J＝7.5Hz)、2.97(1H，br，s)、4.17(1H，m)、4.99(1H，Sept，J＝6.0Hz)。
合成例212-脫羧-2-(2-羧基乙基)-13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-20-甲氧基-PGE1異丙酯〔IUPAC名9-〔(1R，2R，3R)-3-羥基-5-氧代-2-(4，4-二氟-8-甲氧基-3-氧代辛基)環戊基〕壬酸異丙酯〕(20-e)的制備 除用化合物(15-e)(化合物(15)中，X1＝X2＝F，P1＝四氫吡喃基，R2-R3＝甲氧基丁基，P3＝異丙基)外，同合成例4一樣進行，得到標題化合物(20-e).
化合物(20-e)(化合物(20)中，X1＝X2＝F，R2-R3＝甲氧基丁基，P3＝異丙基)NMR(CDCl3)δ1.23(6H，d，J＝6.0Hz)、1.23～2.15(27H，m)、2.23(1H，dd，J＝17.5Hz，J＝11.5Hz)、2.24(2H，t，J＝7.5Hz)、2.57(1H，dd，J＝17.5Hz，J＝7.5Hz)、2.98(1H，br，s)、3.34(3H，s)、3.40(2H，m)、4.18(1H，m)、5.00(1H，Sept，J＝6.0Hz)。
合成例222-脫羧-2-(2-羧基乙基)-13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-19，20-二去甲-18-苯基-PGE1異丙酯〔IUPAC名9-〔(1R，2R，3R)-3-羥基-5-氧代-2-(4，4-二氟-6-苯基-3-氧代己基)環戊基〕壬酸異丙酯〕(20-f)的制備 除用化合物(15-f)(化合物(15)中，X1＝X2＝F，P1＝四氫吡喃基，R2-R3＝苯基乙基，P3＝異丙基)外，同合成例4一樣進行，得到標題化合物(20-f).
化合物(20-f)(化合物(20)中，X1＝X2＝F，R2-R3＝苯基乙基，P3＝異丙基)NMR(CDCl3)δ1.22(6H，d，J＝6.0Hz)、1.22～2.55(22H，m)、2.22(1H，dd，J＝16.5Hz，J＝12.5Hz)、2.24(2H，t，J＝7.5Hz)、2.55(1H，dd，J＝17.5Hz，J＝7.5Hz)、2.88(2H，t，J＝7.5Hz)、3.17(1H，br，s)、4.17(1H，m)、4.99(1H，Sept，J＝6.0Hz)、7.25(5H，m)
合成例232-脫羧-2-(2-羧基乙基)-13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-20-乙基-PGF1α異丙酯〔IUPAC名9-〔(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羥基-2-(4，4-二氟-3-氧代癸基)環戊基〕壬酸異丙酯〕(23-1)的制備 合成例17的化合物(32-b)在乙酸乙酯中用5％Pd-C和氫氣進行加氫，進行硅膠柱精制，得到標題化合物(23-1)。
NMR(CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7.5Hz)、1.23(6H，d，J＝6.5Hz)、1.26～2.15(32H，m)、2.26(2H，t，J＝7.5Hz)、2.49(1H，dt，J＝7.5Hz，J＝7.5Hz)、2.66(8H，br，s)、2.82(0.2H，br，t，J＝6.0Hz)、3.70(0.8H，q，J＝6.8Hz)、3.92(0.2H，m)、4.24(1H，m)、5.00(1H，Sept，J＝6.5Hz)合成例242-脫羧-2-(2-羧基乙基)-15-酮-16，16-二氟-20-甲氧基-PGE1異丙酯〔IUPAC名9-〔(1R，2R，3R)-3-羥基-5-氧代-2-((E)-4，4-二氟-8-甲氧基-3-氧代辛-1-烯基)環戊基〕壬酸異丙酯〕(24-1)的制備
除用合成例11的化合物(11-8)和(3，3-二氟-7-甲氧基庚基)膦酸二甲酯進行反應外，同合成例11一樣進行，得到標題化合物.
NMR(CDCl3)δ1.23(6H，d，J＝6.0Hz)、1.23～1.44(9H，m)、1.44～1.80(9H，m)、1.90～2.30(3H，m)、2.25(2H，t，J＝6.5Hz)、2.32(1H，dd，J＝17.5Hz，J＝7.5Hz)、2.60～2.72(2H，m)、2.82(1H，dd，J＝17.5Hz，J＝7.5·Hz)、3.33(3H，s)、3.39(2H，t，J＝5.0Hz)、4.25(1H，q，J＝7.5Hz)、5.00(1H，Sept，J＝6.0Hz)、6.73(1H，dd，J＝15.0Hz)、7.12(1H，dd，J＝15.0Hz，J＝7.5Hz)合成例252-脫羧-2-(2-羧基乙基)-13，14-二氫-20-乙基-PGF2α異丙酯〔IUPAC名(Z)-9-〔(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羥基-2-(3(S)-羥基癸基)環戊基〕-7-壬烯酸異丙酯〕(25-1)的制備 化合物(28-b)(化合物(28)中，X1＝X2＝H，P1＝P6＝四氫吡喃基，R2-R3＝己基，P3＝異丙基)保持在乙酸-水-THF混合溶劑中進行脫保護，進行硅膠柱精制，得到標題化合物.
NMR(CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7.5Hz)、1.23(6H，d，J＝6.0Hz)、1.23～1.80(26H，m)、1.89(2H，t，J＝2.5Hz)、2.10(2H，m)、2.20(1H，d，J＝5.0Hz)、2.27(2H，t，J＝5.0Hz)、2.30(1H，m)、2.62(1H，d，J＝7.5Hz)、3.64(1H，m)、3.98(1H，m)、4.20(1H，m)、5.01(1H，Sept，J＝6.0Hz)、5.44(2H，m)合成例262-脫羧-2-(2-羧基乙基)-13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-20-乙基-Δ2-PGE1異丙酯〔IUPAC名(E)-9-〔(1R，2R，3R)-3-羥基-5-氧代-2-(4，4-二氟-3-氧代癸基)環戊基〕-2-壬烯酸異丙酯)(26-4)的制備 26-1)9-〔(1R，2R，3R，5S)-3-四氫吡喃氧基-5-羥基-2-(4，4-二氟-3(R，S)-羥基癸基)環戊基〕-2-(R，S)-苯硒基壬酸異丙酯〕(26-1) 化合物(18-b)(化合物(1 8)中，X1＝X2＝F，P1＝四氫吡喃基，R2-R3＝己基，P3＝異丙基)(0.632g)在THF中用二異丙基氨基化鋰(LDA)和二苯硒反應，制成化合物(26-1).
產率0.518g(65％)26-2)(E)-9-〔(1R，2R，3R，5S)-3-四氫吡喃氧基-5-羥基-2-(4，4-二氟-3(R，S)-羥基癸基)環戊基〕-2-壬烯酸異丙酯(26-2)
化合物(26-1)在乙酸乙酯-甲醇混合溶劑中用31％過氧化氫反應，進行硅膠柱精制，得到化合物(26-2).
產率0.393g(76％)26-3)(E)-9-〔(1R，2R，3R)-3-四氫吡喃氧基-5-氧代-2-(4，4-二氟-3-氧代癸基)環戊基〕-2-壬烯酸異丙酯(26-3) 化合物(26-2)進行斯瓦恩氧化之后，進行硅膠柱精制，得到化合物(26-3).
產率0.318g(81％)26-4)(E)-9-〔(1R，2R，3R)-3-羥基-5-氧代-2-(4，4-二氟-3-氧代癸基)環戊基〕-2-壬烯酸異丙酯(26-4)化合物(26-3)保持在乙酸-水-THF混合溶劑中進行脫保護，進行硅膠柱精制，得到標題化合物(26-4).
產率0.177g(65％)NMR(CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7.5Hz)、1.27(6H，d，J＝6.0Hz)、1.27～2.10(27H，m)、2.16(1H，t，J＝6.5Hz)、2.20(1H，br.)、2.24(1H，dd，J＝17.5Hz，J＝11.0Hz)、2.59(1H，dd，J＝17.5Hz，J＝7.5Hz)、2.71(1H，br.s)、4.18(1H，m)、5.06(1H，Sept，J＝6.0Hz)、5.78(1H，d，J＝16.0Hz)、6.94(1H，dt，J＝17.5Hz，J＝7.0Hz)合成例272-脫羧-2-(2-羧基乙基)-13，14-二氫-15-脫羥基-20-乙基-PGF2α異丙酯〔IUPAC名(Z)-9-〔(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羥基-2-癸基環戊基〕-7-壬烯酸異丙酯〕(27-6)的制備 27-1)(1S，5R，6R，7R)-7-苯甲酰氧基-6-〔3(RS)-咪唑基硫代羰氧基癸基〕-2-氧雜雙環〔3.3.0〕辛烷-3-酮(27-1) 化合物(12-c)(化合物(12)中，X1＝X2＝H，P1＝苯基，R2-R3＝己基)(0.6768g)在1，2-二氯乙烷中用1，1′-硫代羰基咪唑反應，進行硅膠柱精制，得到化合物(27-1).
產率0.7959g(92.4％)27-2)(1S，5R，6R，7R)-7-苯甲酰氧基-6-癸基-2-氧雜雙環〔3.3.0〕辛烷-3-酮(27-2)
化合物(27-1)在甲苯中用氫化三丁基錫反應，進行硅膠柱精制，得到化合物(27-2).
產率0.5688g(94.8％)27-3)(1S，5R，6R，7R)-6-癸基-7-羥基-2-氧雜雙環〔3.3.0〕辛烷-3-酮(27-3) 化合物(27-2)在干燥甲醇中用碳酸鉀反應，進行硅膠柱精制，得到化合物(27-3).
產率0.3420g(82.3％)27-4)〔1S，3(RS)，5R，6R，7R〕-6-癸基-7-羥基-2-氧雜雙環〔3.3.0〕辛烷-3-醇(27-4) 化合物(27-3)在甲苯中用DIBAL-H反應，得到化合物(27-4).產率0.2304g(66.9％).進一步回收0.0940g化合物(27-3)之后，同樣進行反應，得到0.0947g化合物(27-4).
總產率0.3251g27-5)(Z)-9-〔(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羥基-2-癸基環戊基〕-7-壬烯酸(27-5) 化合物(27-4)與從合成例1的化合物(e)制備的ィリド反應，得到化合物(27-5).
產率0.9246g27-6)(Z)-9-〔(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羥基-2-癸基環戊基〕-7-壬烯酸異丙酯(27-6)化合物(27-5)在干燥乙腈中用異丙基碘和DBU進行反應，進行硅膠柱精制，得到標題化合物(27-6).
產率0.3860g(77.0％)NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.5Hz)、1.23(6H，d，J＝6.5Hz)、1.25～1.50(23H，m)、1.50～1.75(3H，m)、1.86(2H，m)、2.10(2H，q，J＝5.1Hz)、2.27(4H，quint，J＝7.5Hz)、2.41(1H，br，)、2.67(1H，br，)、3.94(1H，br.)、4.18(1H，br)、5.00(1H，Sept，J＝6.5Hz)、5.42(2H，m)合成例282-脫羧-2-(4-羧基丁基)-13，14-二氫-15-酮-20-乙基-PGF2α異丙酯〔IUPAC名(Z)-11-〔(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羥基-2-(3-氧代癸基)環戊基〕-9-十一碳烯酸異丙酯〕
(28-4)的制備 原料化合物的制備溴化(8-羧基辛基)三苯(h) 9-溴壬醇(f)(3.347g)在四氯化碳、乙腈和水的混合溶劑中用偏高碘酸鈉和氯化釕反應，得到9-溴壬酸(g)。
產率2.632g(74.0％)9-溴壬酸(g)(2.6103g)在乙腈中用三苯膦皮應，得到溴化(8-羧基辛基)三苯(h).
產率4.936g(89.9％)目的化合物的制備28-1)(Z)-11-〔(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羥基-2-(3，3-亞乙二氧基癸基)環戊基〕-9-十一碳烯酸(28-1)
合成例1的〔(1S，3(R，S)5R，6R，7R〕-6-(3，3-亞乙二氧基癸基)-7-(四氫吡喃氧基)-2-氧雜雙環〔3.3.0〕辛烷-3-醇(1-a)(0.5600g)，用從溴化(8-羧基辛基)三苯(h)制備的ィリド，同合成例1的1-1)一樣進行，得到化合物(28-1).
產率2.914g28-2)(Z)-11-〔(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羥基-2-(3，3-亞乙二氧基癸基)環戊基〕-9-十一碳烯酸異丙酯(28-2) 化合物(28-1)(2.914g)在乙腈中用異丙基碘和DBU反應，進行硅膠柱精制，得到化合物(28-2).
產率0.4834g(57.6％)28-3)(Z)-11-〔(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羥基-2-(3-氧代癸基)環戊基〕-9-十一碳烯酸異丙酯化合物(28-2)(0.4834g)溶解在乙酸-THF-水混合溶劑中，在50℃保持2小時，進行硅膠柱精制，得到標題化合物(28-4).
產率0.3593g(81.1％)NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.5Hz)、1.23(6H，d，J＝6.5Hz)、1.25～1.95(26H，m)、1.95～2.19(3H，m)、2.27(2H，t，J＝7.5Hz)、2.19～2.35(2H，m)、2.41(2H，t，J＝7.5Hz)、2.57(2H，dt，J＝7.5Hz，J＝1.5Hz)、2.67(1H，d，J＝7.5Hz)、3.89(1H，m)、4.19(1H，m)、5.00(1H，Sept，J＝6.5Hz)，5.42(2H，m)
試驗例1使用日本白色種雄性兔(體重2.5～2.8kg)，在烏拉坦(氨基甲酸乙酯)麻醉下，對兔的玻璃體內給藥內皮素-1(ET-1Peptide研究所)10-6μl，誘發視神經乳頭循環障礙.
在ET-1給藥15分鐘前，以一次點眼方式給藥含有待測物質0.006％的生理食鹽水35μl.給對照組只給藥同量的生理食鹽水.
用氫Clearance式組織血流計(Biomedical Science公司制)測定不同時間的視神經乳頭血流量，以ET-1給藥前視神經乳頭血流量為100％，求出相對的視神經乳頭血流量(％)。
視神經乳頭血流量的測定進行如下。在烏拉坦麻醉下使兔眼球在稍微向上轉的位置固定之后，把針狀關電極經由眼球輪部從后極側的強膜刺入玻璃體內部，用雙(神經)束切斷術透鏡在直視下刺入乳頭中央部(刺入深度0.7mm).并將不關電極插入固定在頭部皮下.用開放式Mask法，在自發呼吸下，吸入5分鐘含有4％H2的空氣，用氫Clearance式組織血流計(Biomedical Science公司制)，從氫氣吸入停止后組織氫濃度的衰減算出視神經乳頭組織血流量(ml/分鐘/100g組織).
結果列于表1中.要說明的是，時標(分鐘)是ET-1給藥時為0分的。
表1

**P＜0.01，*P＜0.05(用學生t檢驗與對照組比較)待測物質12-脫羧-2-(2-羧基乙基)-13，14-二羥基-15-酮-20-乙基-PGF2α異丙酯(合成例1的化合物)從以上結果可以看出，屬于本發明化合物的待測物質1從顯著抑制內皮素誘發視神經乳頭循環障礙的情況來看有極強的內皮素拮抗作用。
試驗例2除用下述待測物質2作為待測物質外，進行與試驗例1同樣的試驗.
結果列于表2中.
表2

**P＜0.01(用學生t檢驗與對照組比較)待測物質22-脫羧-2-(2-羧基乙基)-13，14-二羥基-15-酮-16，16-二氟-20-乙基-PGE1異丙酯(合成例9的化合物)試驗例3除用下述待測物質3作為待測物質外，進行與試驗例1同樣的試驗。
結果列于表3中.
表3

待測物質32-脫羧-2-(2-羧基乙基)-13，14-二羥基-15-酮-16，16-二氟-20-乙基-PGF1異丙酯(合成例23的化合物)
試驗例4除用下述待測物質4作為待測物質外，進行與試驗例1同樣的試驗。
結果列于表4中.
表4

**P＜0.01，*P＜0.05(用學生t檢驗與對照組比較)待測物質42-脫羧-2-(2-羧基乙基)-13，14-二氫-15-酮-16，16-二氟-20-乙基-PGF2α異丙酯(合成例17的化合物)試驗例5除用下述待測物質5作為待測物質外，進行與試驗例1同樣的試驗。
結果列于表5中.
表5

**P＜0.01，*P＜0.05(用學生t檢驗與對照組比較)
待測物質52-脫羧-2-(2-羧基乙基)-13，14-二氫-15-脫羥基-20-乙基-PGF2α異丙酯(合成例27的化合物)試驗例6除用下述待測物質6作為待測物質外，進行與試驗例1同樣的試驗.
結果列于表6中.
表6

**P＜0.01，*P＜0.05(用學生t檢驗與對照組比較)待測物質62-脫羧-2-(2-羧基乙基)-13，14-二氫-15-酮-PGF2α異丙酯(合成例14的化合物)試驗例7除用下述待測物質7作為待測物質外，進行與試驗例1同樣的試驗.
結果列于表7中。
表7

待測物質72-脫羧-2-(4-羧基丁基)-13，14-二氫-15-酮-20-乙基-PGF2α異丙酯(合成例28的化合物)產業上利用的可能性本發明的內皮素拮抗劑由于有極強的內皮素拮抗作用，因而能有效處置與內皮素有關的各種疾病或病癥.這里所說的處置包括預防、治療、癥狀減輕、癥狀減退、停止惡化等所有醫療管理.
因此，可用于處置與內皮素有關的各種疾病或病癥，例如，高血壓癥、肺血壓癥、貝格爾(Berger′s)病、雷諾病、哮喘、眼底(網膜、脈絡膜等)疾病、糖尿病、動脈硬化癥、腎功能不全、心肌梗塞、狹心癥、腦血管攣縮和腦梗塞等，以及內毒素休克等引起的多臟器功能不全、泛發性血管內凝固等疾病，環孢多肽等誘發的腎障礙等，還有肝移植等器官移植前后的處置.
本發明的內皮素拮抗劑由于與先有技術上已知的、通常有主鏈碳7的α鏈的前列腺烷酸化合物相比有極強的內皮素拮抗作用，因而可用于處置與內皮素有關的各種疾病或病癥.
因此，可用于處置與內皮素有關的各種疾病或病癥，例如，高血壓癥、肺血壓癥、貝格爾病、雷諾病、哮喘、眼底(網膜、脈絡膜等)疾病、糖尿病、內毒素休克等引起的多臟器功能不全、泛發性血管內凝固等疾病，環孢多肽等誘發的肝障礙等，還有肝移植等器官移植前后的處置.尤其能有效地處置與內皮素有關的血管障礙引起的眼底(網膜、脈絡膜等)的疾病或病癥，例如，糖尿病性網膜癥、腎性網膜癥、網膜靜脈閉塞癥等.
此外，本發明中使用的化合物，與先有技術上已知的、通常有主鏈碳7的α鏈的前列腺烷酸化合物相比，從分離了瀉藥或子宮收縮等副作用的觀點來看，也是極其有用的.
權利要求
1.通式(III)所示的化合物， 式中，L和M是氫、羥基、鹵素、或氧代基，其中L和M的基團中至少一個是氫以外的基團，而且5元環也可以有至少一個雙鍵；A′是-COOH或其鹽、酯或酰胺；B′是-CH2-CH2-；Z′是 或 X1和X2獨立地是氫、C1-C6烷基或鹵素，其中X1和X2中至少一個是鹵素；R1′是無取代的或有鹵素、氧代基或芳基取代的、二價飽和或不飽和的、8個碳的脂肪族烴基；R2是單鍵或C1-C6亞烷基；R3是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、環(C3-C6)烷基、芳基或芳氧基。
2.通式(IV)所示的化合物， 式中，L和M是氫、羥基、鹵素、C1-C6烷基、羥基(C1-C6)烷基或氧代基，其中M是氫以外的基團，而且5元環也可以有至少一個雙鍵；A″是-COOH或其鹽、酯或酰胺；B″是-CH2-CH2-或-CH＝CH-；Z″是 X1和X2獨立地是氫、C1-C6烷基或鹵素；R1″是無取代的或有鹵素、氧代基或芳基取代的、二價飽和或不飽和的、8個碳的脂肪族烴基；R2是單鍵或C1-C6亞烷基；R3是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、環(C3-C6)烷基、芳基或芳氧基。
3.通式(V)所示的化合物， 式中，L和M是氫、羥基、鹵素、C1-C6烷基、羥基(C1-C6)烷基或氧代基，其中L和M的基團中至少一個是氫以外的基團，而且5元環也可以有至少一個雙鍵；A是-COOH或其鹽、酯或酰胺；B是-CH2-CH2-；Z是 X1和X2獨立地是氫、C1-C6烷基或鹵素；R1是無取代的或有鹵素、氧代基或芳基取代的、二價飽和或不飽和的、10個碳的脂肪族烴基；R2是單鍵或C1-C6亞烷基；R3是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、環(C3-C6)烷基、芳基或芳氧基。
全文摘要
一種內皮素拮抗劑，其有效成分是一種前列腺烷酸衍生物，其中α鏈有8個或8個以上主鏈碳原子。
文檔編號A61K31/5575GK101085756SQ20071012627
公開日2007年12月12日 申請日期1997年6月4日 優先權日1996年6月10日
發明者上野隆司 申請人:蘇坎波公司