專利名稱：：用作ccr2b拮抗劑的雜環化合物的制作方法專利說明用作CCR2B拮抗劑的雜環化合物本發明涉及包含下述化合物的藥物組合物，該化合物通過CCR2b受體(對MCP-1是一種已知配體)的拮抗作用而起作用，并因此可用于治療由這些受體介導的炎性疾病。這些化合物包含環狀芳香部分。本發明還涉及用于該組合物的新化合物，制備它們的方法，用于制備它們的中間體，和它們作為治療劑的用途。趨化因子(Chemokines)在各種疾病和失調的免疫和炎性反應中起著重要作用，這些疾病和失調包括類風濕性關節炎(rheumatoidarthritis)、慢性阻塞性肺病、動脈粥樣硬化和其它自身免疫病變如炎癥性腸病(inflammatoryboweldisease)、糖尿病、哮喘(asthma)和變應性疾病(allergicdisease)。趨化因子也在血管生成中起作用，并且趨化因子的調節可有益于癌癥的治療。趨化因子是被分泌的小分子，其屬于不斷增加的8-14kDa蛋白超家族，該家族特征為保守的4個半光氨酸基序。趨化因子超家族可分成顯示出特征性結構基序的兩類主要家族Cys-X-Cys(C-X-C)和Cys-Cys(C-C)。這兩個家族是根據半光氨酸殘基NH-近端對之間的單個氨基酸插入和序列相似性來區分的。C-C趨化因子包括單核細胞和淋巴細胞的有效化學引誘物(chemoattractants)如單核細胞趨化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTE(調節活性、正常T細胞表達和分泌)、嗜酸細胞活化趨化因子(eotaxin)和巨噬細胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。C-X-C趨化因子包括嗜中性粒細胞的幾種強效化學引誘物和活化劑，例如白細胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒細胞活化肽2(NAP-2)。研究表明趨化因子的作用是通過G蛋白-偶聯受體亞科介導的，其中這些受體被稱為CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5和CX3CR1。由于調節這些受體的藥物可用于治療上述提及的那些疾病和失調，因此這些受體表現了較好的藥物開發目標。美國專利US5712270記載了一系列可用于治療神經系統疾病的三唑衍生物。WO03/072197(Pfizer)公開了聯哌啶衍生物，其可用作乙酰輔酶A羧化酶抑制劑，用于治療心血管病癥。申請人:發現一類化合物，該化合物包含環狀部分，并對C-C趨化因子受體，特別是CCR2b受體具有有用的拮抗作用。本發明提供下式(I)化合物，或其藥用鹽或溶劑化物Q-L-W-C(＝X)-Z-P(I)式中Q為式-N(R1)(R2)的胺，其中R1和R2獨立地選自氫(條件是R1和R2兩者不同時為氫)，C1-6烷基，C3-7環烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，環原子和鏈原子至多為14的環烷基-烷基，環原子至多為7的雜環基，環原子和鏈原子至多為14的雜環基-烷基，環原子至多為14的雜環基-環烷基，環原子和鏈原子至多為20的雜環基-雜環基-烷基，環原子和鏈原子至多為20的雜環基-芳基-烷基，環原子至多為20的雜環基-芳基；環原子和鏈原子至多為14的芳基-烷基，環原子和鏈原子至多為20的芳基-雜環基-烷基，環原子和鏈原子至多為14的芳基-氧基-烷基，環原子至多為14的芳基-環烷基，環原子和鏈原子至多為20的芳基-芳基-烷基；以及其中各鏈或各環任選獨立地被至多3個取代基所取代，所述取代基各自獨立地選自鹵素，羥基，C1-6烷基，任選被C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基，氰基，C1-4烷基磺酰基，三氟甲基，羧基，C1-4烷氧基羰基，C1-2烷氧基羰基苯基，苯基，NH2，NO2，＝O，C1-4烷基羰基，環原子至多為10的C3-7環烷基-雜芳基，且雜芳環的氮原子可以被氧基(oxidegroup)取代，或者R1和R2與Q中的氮原子一起表示4～7元的飽和環，該飽和環任選包含選自O、N或S中的另外的雜原子，并且任選被至多3個各自獨立地選自上面列舉的取代基所取代；L為連接基，包括C1-6烷基，C1-6烷基-C4-10環烷基，或者C4-10環烷基-C1-6烷基，其中在每種情況下，所述烷基和/或環烷基還可包括1、2或3個獨立選自N、O、S的雜原子，和/或＝O基團；或者L與胺Q中的氮原子和R2一起表示雜環基或雜環基-C1-6烷基，其中該雜環基為環原子至多為10的雜環基，而且其中除了胺Q中的氮原子之外，該雜環基和/或烷基可任選包含1或2個獨立選自O、N或S中的另外的雜原子和/或＝O基團；及其中各鏈或各環任選獨立地被羥基，鹵素或C1-4烷基取代；條件是(i)若L為如上定義的C5-7環烷基-C1烷基，則Q不為具有兩個氮雜原子的飽和雜環，且Q是未取代的或者在環氮雜原子上被保護基取代，及(ii)若L表示如上定義的雜環基-C1-6烷基且該雜環基不包含另外的雜原子，則R1不表示具有單個氮雜原子的飽和雜環，而且該環是未取代的或者在氮雜原子上具有保護基；W為6-或7-元脂族環，其包括環原子Y1和Y2并分別通過Y1和Y2與基團L和C(＝X)相連，Y1和Y2獨立地選自N和C，而且如果Y1和Y2均為N或者均為C，那么W在任意環原子上任選被1、2或3個獨立選取的R1基團所取代，或者被在兩個環碳原子之間的C2橋所取代；及如果Y1為C且Y2為N，那么Y1任選被羥基或鹵素取代；X為O，N，N-CN或S；Z為NR3，其中R3為氫或C1-4烷基，或者當Y2為N時，Z也可以為O；P為環原子至多為20的單環或雙環C5-10芳基或雜芳基，其各自任選被1、2或3個獨立選自下列的取代基取代鹵素，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基(C1-4thioalkyl)，三氟甲硫基，羧基C1-4烷基，及NO2，或者P任選被苯基、苯氧基或碳原子至多為10的芳烷氧基取代，所述苯基、苯氧基或碳原子至多為10的芳烷氧基各自任選被1或2個上面對P而列舉的任何其它取代基取代。式(I)化合物可用于治療其中趨化因子受體屬于C-C受體亞科的疾病，更優選目標趨化因子受體為CCR2受體。CCR2是單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)的受體。MCP-1是介導白細胞趨化反應和激活的促炎蛋白(pro-inflammatoryprotein)的趨化因子家族的一元。MCP-1是C-C趨化因子，其為有效的T細胞和單核細胞化學引誘物。MCP-1已牽涉到大量的炎性疾病的病理生理學，包括類風濕性關節炎、慢性阻塞性肺病、動脈粥樣硬化和炎癥性腸病。MCP-1通過CCR2受體起作用。MCP-2、MCP-3和MCP-4也可至少部分地通過此受體起作用。因此在本說明書中，當提到“MCP-1的抑制或拮抗作用”或“MCP-1介導的效果”時，這包括MCP-2和/或MCP-3和/或MCP-4介導效果的抑制或拮抗作用，同時MCP-2和/或MCP-3和/或MCP-4通過CCR2受體起作用。另外，我們還發現一些式(I)化合物還調節CCR5受體的功能。CCR5受體被表達在T-淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞、樹突細胞、小神經膠質細胞和其他細胞類型上。這些細胞檢測并且響應于若干趨化因子，主要有“調節活化、正常T表達和分泌”(RANTES，CCL5)、巨噬細胞炎性蛋白(MIP)MIP-1α(CCL3)與MIP-1β(CCL4)和單核細胞趨化蛋白-2(MCP-2，CCL8)。這導致免疫系統細胞募集至疾病部位。在很多疾病中，正是這些表達CCR5的細胞直接或間接地對組織損傷有作用。所以，抑制這些細胞的募集在多種疾病中是有益的。CCR5也是HIV-1和其他病毒的共同受體，允許這些病毒進入細胞。用CCR5拮抗劑阻滯該受體或者用CCR5激動劑誘導受體內在化(receptorinternalization)可保護細胞不受病毒感染。適宜地，在式(I)化合物或其藥用鹽或溶劑化物中，每個取代基均獨立地選自下面列舉的取代基或者它們的組合。Q為式-N(R1)(R2)的胺，其中R1和R2獨立地選自氫(條件是R1和R2兩者不同時為氫)，C1-4烷基，C3-6環烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，環和鏈原子至多10個的環烷基-烷基，環原子至多6個的雜環基，環和鏈原子至多10個的雜環基-烷基，環原子至多12個的雜環基-環烷基，環原子和鏈原子至多為14的雜環基-雜環基-烷基，環原子和鏈原子至多為14的雜環基-芳基-烷基，環原子至多12個的雜環基-芳基，環和鏈原子至多10的芳基-烷基，環原子和鏈原子至多為14的芳基-雜環基-烷基，環和鏈原子至多12個的芳基-氧基-烷基，環原子至多12個的芳基-環烷基，環原子和鏈原子至多為14的芳基-芳基-烷基；以及其中各鏈或各環任選獨立地被至多3個取代基取代，該取代基各自獨立地選自鹵素，羥基，C1-4烷基，C1-4烷氧基(任選被C1-2烷氧基取代)，氰基，C1-2烷基磺酰基，三氟甲基，羧基，羧基-C1-2烷基，羧基-芐基，苯基，NH2，NO2，羰基-C1-2烷基，C3-6環烷基，環原子至多6個的雜環基，且雜芳環的氮原子可任選被氧基取代。或者R1和R2與Q一起表示5～6元飽和環，該飽和環任選包含其它的選自O、N或S的雜原子，并任選被C1-2烷基、鹵素或羥基取代；L為連接基(linker)，包括直鏈的C1-4烷基或C4-8環烷基-烷基，其中每種情況下所述烷基或環烷基還可包含選自N、O或S的雜原子，和/或羰基，或者L與胺Q中的氮原子和R2一起表示雜環基烷基如環和鏈原子至多8個的飽和雜環基，其中除了胺Q中的氮原子之外，該雜環和/或烷基還可以包含1或2個獨立選自O、N或S中的另外的雜原子，和/或羰基；及其中各鏈或各環任選獨立地被羥基、鹵素或C1-4烷基取代；W為6-或7-元脂族環，其包含環原子Y1和Y2，并分別通過Y1和Y2與基團L和C(＝X)相連，其中W在任意環原子上任選被1、2或3個獨立選自C1-4烷基、羥基、＝O或鹵素的基團取代；Y1和Y2獨立地選自N和C；X為N，O或S；Z為NR3，其中R3為氫或C1-2烷基，或者當Y2為N時，Z也可以為O，P為環原子至多為10的單環或雙環的C5-10芳基或雜芳基，它們中的每一個任選被1、2或3個獨立選自下列的取代基取代鹵素，C1-3烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，苯基，苯氧基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，三氟甲硫基，C1-3烷氧基羰基，及NO2；或者P任選被苯基，苯氧基，或者碳原子至多為10個的芳烷氧基取代，它們各自任選被1或2個獨立選取的鹵素、C1-3烷基或羥基取代。更適宜地，在式(I)化合物中Q為式-N(R1)(R2)的仲胺或叔胺，式中R1和R2為獨立地選自下列中的任一種或其組合氫，甲基，乙基，丙基，丙烯基，丙炔基，異丙基，環丙基甲基，環丙基乙基，丁基，叔丁基，環戊基甲基，環戊基乙基，環己基，環己基甲基，環己基乙基，芐基，苯乙基，苯丙基，噻吩基乙基，噻吩基甲基，呋喃基乙基，呋喃基甲基，吡咯烷基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯基乙基，吡咯基甲基，吡啶基乙基，吡啶基甲基，噻唑基乙基，噻唑基甲基，苯并咪唑，異唑，異唑基乙基，咪唑基乙基，咪唑基甲基，吡唑基乙基，吡唑基甲基，吲哚基甲基，吲哚基乙基，二氫吲哚基甲基，哌啶基甲基，哌嗪基甲基，嗎啉基，嗎啉基甲基，噠嗪基，噠嗪基甲基，嘧啶基，嘧啶基甲基；及其中各鏈或各環任選獨立地被1或2個獨立選取的下列基團取代氟，羥基，羥甲基，甲基，甲氧基，乙基，乙氧基，丙烯基，羧基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，氰基，或者甲磺酰基，或者R1和R2與Q一起表示哌啶，嗎啉或吡咯啉(pyrroline)；L為亞甲基、亞乙基或亞丙基，例如為亞甲基，或者L與胺Q中的氮原子和R2一起表示環和鏈原子至多8個的飽和雜環基-烷基，其中除了胺Q中的氮原子之外，該雜環可包含1或2個獨立選自N、O或S的雜原子，如N或O，比如說N，及該烷基可包含＝O基團；比如說3-哌啶基亞甲基，3-嗎啉基亞甲基，3-哌嗪基羰基或3-哌嗪基亞甲基，特別是3-哌嗪基羰基；及其中各鏈或各環任選獨立地被羥基，鹵素或C1-4烷基取代；W為哌啶，哌嗪或1，4-二氮雜庚環(1，4-diazepane)，比如說為哌嗪，任選其在任意環原子上被1、2或3個獨立選自C1-4烷基、羥基、＝O或鹵素的基團取代，比如說是未取代的或者被羥基、＝O或鹵素單取代；X為O；Z為NR3，其中R3為氫或甲基，或者Y2為N時，Z也可以為O；P為苯基或萘基，或者包含1或2個獨立選自N、O或S的雜原子的至多為10元環的雜芳基，如噻吩，異唑，苯并異唑，噻唑，異噻唑，噻二唑，吡啶，吡唑，苯并噻唑；它們均任選被1、2或3個獨立選自下列的取代基取代氯，氟，溴，甲基，乙基，氰基，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，苯基，苯氧基，芐氧基，甲硫基，乙硫基，三氟甲硫基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，及NO2。本發明的具有2R立體化學的化合物是本發明的具體方面。本申請所用術語“雜原子”是指非碳原子，如氧、氮或硫原子。單獨使用或作為后綴使用時，術語‘烷基’包括直鏈和支鏈結構。這些基團可以包含至多10個，優選至多6個，更優選至多4個碳原子。類似地，術語“烯基”和“炔基”是指不飽和的直鏈或支鏈結構，其包含例如2～10個，優選2～6個如2～4個碳原子。環狀基團(cyclicmoiety)如環烷基、環烯基和環炔基的性質類似，但具有至少3個碳原子。它們可以被橋接。術語如“烷氧基”和“烷酰基”包括與合適官能團連接的上述烷基部分。術語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。芳基包括芳香族碳環基團如苯基和萘基。術語“雜環基”包括芳香性和非芳香性環，或者部分不飽和的環系，例如包含4～20個原子，例如至多16個，至多14個，至多12個或至多10個環原子，或者包含5～10個環原子如5～7個環原子，所述環原子中至少一個為雜原子如氧、硫或氮。環可以是單環、雙環或三環。它們可以包含橋基，特別是至多4個，至多3個或至多2個碳原子的烷基橋基(alkylbridge)。這些基團的實例包括呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡咯烷基，咪唑基，噻唑基，四唑基，唑基，異唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三嗪基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基，苯并噻唑基，苯并唑基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，四氫呋喃基，苯并二氫吡喃基(chromanyl)，哌啶基，1，2，3，4-四氫喹啉基，1，2，3，4-四氫異喹啉基，哌嗪基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，吲哚基，二氫吲哚基，苯并咪唑基，吲唑基，唑基，苯并唑基，異唑基，嗎啉基，二氧戊環(dioxolane)，苯并二氧戊環(benzodioxolane)，4H-1，4-苯并嗪基，4H-1，4-苯并噻嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，二唑基，呋咱基，噻二唑基，二苯并呋喃基，二苯并噻吩基，氧雜丙環基，氧雜環丁烷基，氮雜環丁烷基，氧雜環庚烷基(oxepanyl)，氧氮雜環庚烷基(oxazepanyl)，四氫-1，4-噻嗪基，1，1-二氧代四氫-1，4-噻嗪基，高哌啶基(homopiperidinyl)，高哌嗪基(homopiperazinyl)，二氫吡啶基，四氫吡啶基，二氫嘧啶基，四氫嘧啶基，四氫噻吩基，四氫噻喃基，或者硫嗎啉基。“雜芳基”是指上述具有芳香性質的那些基團。術語“芳烷基”是指芳基取代的烷基如芐基。說明書中所用的其它表述包括“烴基”，其是指包括碳和氫原子的任何結構。例如，這些烴基可為烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基或環炔基。式(I)化合物可制備如下途徑A通過式(II)化合物與式(III)化合物的反應(X＝)C-Z-P+Q-L-WIIIII途徑A1其中X為O及Z為NR4的式(I)化合物，可以通過式(II)的異氰酸酯化合物(其中X為O及Z為NR4)與式(III)化合物(其中Q、L和W如式(I)中所定義)反應而適當地制備。該反應可以適當地在有機溶劑如氯仿中于環境溫度進行。途徑A2其中X為S及Z為NR4的式(I)化合物，可以通過式(II)的異硫氰酸酯化合物(其中X為S及Z為NR4)與式(III)化合物(其中Q、L和W如式(I)中所定義)反應而適當地制備。該反應可以在有機溶劑如氯仿中在堿如(三甲基甲硅烷基)氨化鈉存在下于環境溫度適當地進行。途徑A3其中X為N-CN及Z為NR4的式(I)化合物，可以通過式(II)的異硫氰酸酯化合物(其中X為S及Z為NR4)在氰氨基氫鈉(sodiumhydrogencyanamide)存在下與式(III)化合物(其中Q、L和W如式(I)中所定義)反應而適當地制備。該反應可以在有機溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽存在下于環境溫度適當地進行。途徑A4其中X為O及Z為O的式(I)化合物，可通過式(II)化合物(其中X為O及離去基團如鹵素連接在C(＝X)的碳原子上)與式(III)化合物(其中Q、L和W如式(I)中所定義)反應而適當地制備。該反應可在有機溶劑如二氯甲烷在堿如N，N-二異丙基乙胺存在下于環境溫度適當地進行。在這種情況下，式(II)化合物可由適當選擇的其中X和Z如式(I)中所定義商購原料開始制備。途徑A5其中X為O及Z為NR4的式(I)化合物，可通過式(II)化合物(其中X為O及Z為NR4)與式(III)化合物(其中Q、L和W如式(I)中所定義且W包括羰基)反應而適當地制備。該反應可在二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的有機溶劑體系中在堿如N，N-二異丙基乙胺存在下于環境溫度適當地進行。途徑A6其中Y2為C、X為O及Z為NR4的式(I)化合物，可通過式(II)的異氰酸酯化合物(其中X為O及Z為NR4)與式(III)化合物(其中Q、L和W如式(I)中所定義)反應而適當地制備。該反應可在二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的有機溶劑體系中在堿如N，N-二異丙基乙胺存在下于環境溫度適當地進行。途徑A7其中X為O、Z為NR4及W為7-元環的式(I)化合物，可通過式(II)的異氰酸酯化合物(其中X為O及Z為NR4)與式(III)化合物(其中Q、L和W如式(I)中所定義)適當地反應而制備。該反應可以在二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的有機溶劑體系中在堿如N，N-二異丙基乙胺存在下于環境溫度適當地進行。途徑A8其中X為O及Z為NR4的式(I)化合物，可以通過式(II)的異氰酸酯化合物(其中X為O及Z為NR4)與式(III)化合物(其中Q、L和W如式(I)中所定義且W包括甲基取代基)適當地反應而制備。該反應可以在二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺的有機溶劑體系中在堿如N，N-二異丙基乙胺存在下于環境溫度適當地進行。途徑A9其中X為O及Z為NR4的式(I)化合物，可通過式(II)的異氰酸酯化合物(其中X為O及Z為NR4)與式(III)化合物(其中Q和W如式(I)中所定義，當L與胺Q中的氮原子和R2一起表示雜環基或雜環基-C1-6烷基，該雜環基為至多10個環原子的雜環基，除了胺Q中的氮原子之外還包含另外的氮雜原子)反應而適當地制備。該反應可以在二氯甲烷的有機溶劑體系中在有機堿如三乙胺存在下于環境溫度適當地進行。然后在環境溫度利用三氟乙酸和二氯甲烷的適當混合物進行去保護。途徑B對于其中X為N的式(I)化合物，通過其中X為S的式(I)化合物的反應途徑B1其中X為NH及Z為NR4的式(I)化合物，可以通過式(I)化合物(其中X為S及Z為NR4)的反應而適當地制備。該反應可以在二氯甲烷和四氫呋喃的有機溶劑體系中在氨和助催化劑(promoter)如銀存在下于-30℃至環境溫度適當地進行。途徑C通過式(IV)化合物與式(V)化合物的反應Q-L-W-C(＝X)-Z-P+Q’IVV式中L、W、C(＝X)、Z和P如式(I)中所定義，及Q也如式(I)中所定義，但是包含用于與作為Q的取代基部分的Q’反應的游離氮基團。Q’適當地包含離去基團，如用于與Q中的游離氮反應以產生Q的鹵素。作為選擇，Q’可包含親電羰基，其用于與Q中的游離氮反應以產生Q。這些反應詳述于下面的途徑C1中。途徑C1其中L為5-或6-元雜環的式(I)化合物，可通過式(IV)化合物(其中L、W、C(＝X)、Z和P如式(I)中所定義)與如上定義的Q’反應而適當地制備。該反應可以在有機溶劑如丙酮中和堿金屬碳酸鹽堿如碳酸鉀存在下于高溫適當地進行。作為該方法的代替方法，反應也可以在有機溶劑如乙腈于環境溫度使當地進行。反應還可以在有機溶劑如二氯甲烷中在堿如N，N-二異丙基乙胺和適當選取的還原劑如三乙酰氧基硼氫化鈉存在下適當地進行。另外，化合物也可通過與適當選取的酸或其衍生物反應，然后利用合適的還原劑如硼烷在有機溶劑如四氫呋喃中進行還原而形成。途徑C2其中L為6-元雜環的式(I)化合物，可以通過式(IV)化合物(其中L、W、C(＝X)、Z和P如式(I)中所定義)與上面定義的Q’反應而適當地制備。該反應可以在有機溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中和堿金屬碳酸鹽堿如碳酸鉀存在下在環境溫度適當地進行。途徑C3其中L為5-或6-元雜環的式(I)化合物，可以通過式(IV)化合物(其中L、W、C(＝X)、Z和P如式(I)中所定義)與上面定義的Q’反應而適當地制備。該反應可以在有機溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中和堿金屬碳酸鹽堿如碳酸鉀存在下在環境溫度適當地進行。途徑D通過式(I)化合物與不同的式(I)化合物的反應途徑D1其中Y2為C的式(I)化合物，可由其中Y2為C的式(I)化合物制備。該反應可以在有機溶劑如乙醇中在適宜催化劑如活化的鈀/碳存在下在氫氣氛和環境溫度適當地進行。途徑E通過式(X)化合物與式(VI)化合物的反應Q-L+W(X＝C)-Z-PXVI途徑E1其中X為O及Z為NR4的式(I)化合物，可通過式(VI)化合物(其中X為O及Z為NR4和W如式(I)中所定義)與式(X)化合物(其中Q和L同樣如式(I)中所定義)反應而適當地制備。該反應可以在有機溶劑如四氫呋喃中在適當選取的偶聯劑如HATU、羧酸和有機堿如N，N-二異丙基乙胺存在下于環境溫度適當地進行。式(X＝)C-Z-P的中間體II(其中Z為N和X為O或S，以及離去基團鹵素連接在C(＝X)的碳原子上且P如式(I)中所定義)，為例如異氰酸酯或異硫氰酸酯，并且可以從商業來源得到。或者，其中Z為O和X為O，以及P如式(I)中所定義，式(X＝)C-Z-P的化合物可以通過商購的苯酚與雙光氣在堿如N，N-二異丙基乙胺存在下和在有機溶劑如二氯甲烷中于-30℃至環境溫度的溫度范圍反應而適當地制備。式Q-L-W的中間體III可以通過式(X)化合物與式(IX)化合物的反應來制備Q-L+WXIX其中Q、L和W如式(I)中所定義式(III)化合物可通過式(X)化合物與式(IX)化合物反應而適當地制備，通常是在堿金屬碳酸鹽堿如碳酸鉀存在下在有機溶劑如丙酮中和高溫下進行反應。式(X)化合物是通過對式(X)化合物去保護而適當地制備的，所述式(X)化合物已被胺保護基如叔丁氧基羰基(Boc)或芐氧基羰基(Cbz)保護。合適的去保護條件對于本領域的技術人員而言是顯見的，其可以包括采用酸如三氟乙酸進行處理以使叔丁氧基羰基(Boc)去保護或者在催化劑(通常為活化鈀/碳)存在下用氫進行處理以使芐氧基羰基(Cbz)去保護。式(X)化合物的保護形式可通過式(V)化合物與式(VII)化合物在還原劑(通常為三乙酰氧基硼氫化鈉)存在下在有機溶劑如二氯甲烷中于環境溫度反應而適當地制備。作為選擇，中間體III可以通過式(XI)的化物與式V反應得到Q’+W-LVXI式中Q’為Q前體，其在XI與Q’反應時生成Q。Q’適當地包含用于與L中的游離氮反應以生成Q的離去基團如鹵素。可供選擇的Q’包含親電羰基，其用于與L中的游離氮反應以生成Q。該反應詳述于上面的途徑C1中。其中Q、L和W如式(I)中所定義式(III)化合物，是通過適當保護的式(V)化合物(其中所用胺保護基通常為叔丁氧基羰基)與式(XI)化合物反應而制備的，一般在堿金屬氫化物堿如氫化鈉存在下在有機溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中于環境溫度進行反應。適宜的去保護條件是本領域的技術人員顯而易見的，可以包括采用酸如三氟乙酸進行處理。式(XI)化合物一般在磺酰化試劑(通常為對甲苯磺酰氯)存在下在適當溶劑如二氯甲烷中和環境溫度對醇進行磺化來制備。這些方法中使用的醇一般是在有機溶劑如四氫呋喃中和5℃至環境溫度的范圍內通過金屬輔助還原(通常為氫化鋁鋰還原)商用酯(通常為1-芐基哌啶-3-甲酸乙酯)而形成的。作為可供選擇的途徑，式(III)化合物可通過適當保護(通常為叔丁氧基羰基)的式(V)化合物與式(XI)化合物的反應制備，該反應在堿金屬碳酸鹽堿(通常為碳酸鉀)存在下于有機溶劑(如乙腈)中并于高溫和微波照射下進行。作為可供選擇的途徑，式(III)化合物可以通過適當保護(通常為叔丁氧基羰基)的式(V)化合物與式(XI)化合物在強金屬堿(通常為叔丁基鋰/戊烷溶液)存在下于有機溶劑(如乙醚)中以及-78℃至環境溫度的溫度下的反應而制備。適宜的去保護條件是本領域的技術人員顯而易見的，其可以包括采用酸如三氟乙酸的處理。中間體IV可通過式(VI)化合物與式(VII)化合物的反應制備。W-C(＝X)-Z-P+LVIVII其中L、W、C(X)、Z和P如式(I)中所定義式(IV)化合物，可通過適當保護的式(VI)化合物(其中所用的胺保護基通常為叔丁氧基羰基)與式(VI)化合物反應來制備，一般在氫化物源如三乙酰氧基硼氫化鈉存在下在有機溶劑如二氯甲烷中于環境溫度進行反應。適宜的去保護條件是本領域的技術人員顯而易見的，其可以包括采用酸如三氟乙酸的處理。中間體VI可通過式(II)化合物和式(IX)化合物的反應得到C(＝X)-Z-P+WIIIX其中W、C(X)、Z和P如式(I)中所定義式(VI)化合物是通過適當保護的式(IX)化合物(其中所用胺保護基通常為叔丁氧基羰基)與式(II)化合物在有機溶劑如氯仿中于環境溫度的反應制備的。適宜的去保護條件是本領域的技術人員顯而易見的，其可以包括采用酸如三氟乙酸的處理。式(I)化合物或其藥用鹽可用于治療1.呼吸道氣道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支氣管哮喘、過敏性哮喘、內源性哮喘、外源性哮喘、運動誘發哮喘、藥物誘發哮喘(包括阿司匹林和NSAID-誘發的)和粉塵誘發哮喘，間歇性的和持續性的，所有都是嚴重度的；和其它原因的氣道高反應性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支氣管炎，包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張；囊性纖維化；結節病；農民肺和相關疾病；超敏感性肺炎；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發性間質性肺炎、并發抗腫瘤治療和慢性感染的纖維化，包括結核病和喂鴿者病和其它真菌感染；肺移植并發癥；肺脈管系統血管炎和血栓形成疾病；和肺動脈高壓；鎮咳活性，包括治療與氣道炎癥和分泌情況相關的久嗽和醫源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎和血管舒縮性鼻炎；全年性鼻炎和季節性變應性鼻炎(allergicrhinitis)，包括神經性鼻炎(花粉癥)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括感冒和因呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠形病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；2.(骨和關節)與骨關節炎(osteoarthritis)/骨關節病相關或包括它們的關節炎，既包括原發性的又包括繼發性的，例如先天性髖關節發育不良；頸和腰脊椎炎和腰背痛部和頸痛；類風濕性關節炎和斯蒂爾病(Still’sdisease)；血清陰性脊柱關節病，包括強直性脊柱炎、牛皮癬性關節炎、反應性關節炎和未分化脊柱關節病(undifferentiatedspondarthropathy)；膿毒性關節炎和其它感染相關的關節病(arthopathies)和骨疾病，諸如結核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞綜合征(Poncet’ssyndrome)；急性和慢性晶體誘發的滑膜炎，包括尿酸鹽貯積病、焦磷酸鈣沉積病與鈣磷灰石相關的腱、粘液囊和滑液炎癥；貝切特病(Behcet’sdisease)；原發性和繼發性斯耶格倫綜合征(sjogren’ssyndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；系統性紅斑狼瘡、混合型結締組織病和未分化結締組織病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；風濕性多肌病；幼年型關節炎(juvenilearthritis)，包括無論何種關節分布的原發性炎性關節炎和相關綜合征以及風濕熱及其全身并發癥；血管炎(vasculitide)，包括巨細胞性動脈炎、高安動脈炎(Takayasu’sarteritis)、丘-施綜合征(hurg-Strausssyndrome)、結節性多動脈炎、微觀多動脈炎，和與病毒感染、超敏反應、冷球蛋白和異蛋白相關的血管炎；腰背痛；家族性地中海熱、穆-韋綜合征(Muckle-Wellssyndrome)和家族性愛爾蘭熱(FamilialHibernianFever)、菊池病(kikuchi)；藥物誘發的關節痛、腱炎(tendonititides)和肌病；3.由于損傷[例如運動創傷]或疾病引起的疼痛和結締組織再造的肌骨胳病癥關節炎(例如類風濕性關節炎，骨關節炎，痛風或晶體關節病)，其它關節病(例如椎間盤退化或顳下頜的關節退化)，骨再造疾病(例如骨質疏松癥(osteoporosis)，變形性骨炎或骨壞死)，多軟骨炎，硬皮病，混合結締組織病癥，脊椎關節病或牙周病(例如牙周炎)；4.(皮膚)牛皮癬(psoriasis)、特應性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹性皮膚病和遲發型超敏反應；植物性皮炎和光照性皮炎；脂溢性皮炎、皰疹樣皮炎、扁平苔癬、萎縮性硬化性苔癬、壞疽性膿皮癥、皮膚結節病、盤狀紅斑狼瘡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、表皮嗜曙紅細胞增多、斑禿、男性型禿發癥、斯威特綜合征(Sweet’ssyndrome)、韋-克綜合征(Weber-Christiansyndrome)、多形性紅斑；蜂窩組織炎，包括傳染性的和非傳染性的；脂膜炎；皮膚淋巴瘤；非黑素瘤皮膚癌和其它發育不良性損害；藥物誘發的疾病，包括固定性藥疹；5.(眼)瞼炎；結膜炎，包括多年性和春季變應性結膜炎；虹膜炎；前色素層炎和后色素層炎；脈絡膜炎；自身免疫性疾病；影響視網膜的變性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；結節病；感染，包括病毒、真菌和細菌感染；6.(胃腸道)舌炎、齦炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸細胞性胃腸炎、肥大細胞增多癥、克羅恩病、結腸炎，包括潰瘍性結腸炎、直腸炎、肛門瘙癢；腹部疾病、腸易激綜合征(irritablebowelsyndrome)和可以具有遠離腸作用的食物相關變態反應(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)；7.(腹部)肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纖維化和肝硬化；膽囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性的；8.(生殖泌尿系統)腎炎，包括間質性腎炎和腎小球腎炎；腎病綜合征；膀胱炎，包括急性和慢性(間質性)膀胱炎和杭納潰瘍(Hunner′sulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎和輸卵管炎；女陰陰道炎；佩羅尼病(Peyronie’sdisease)；勃起機能障礙(男性和女性)；9.(同種異體移植物排斥)急性和慢性同種異體移植物排斥，例如在腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚或角膜移植后或輸血后的急性和慢性同種異體移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；10.(CNS)阿爾茨海默病和其它癡呆疾病，包括CJD和nvCJD；淀粉樣變性病；多發性硬化和其它脫髓鞘綜合征；腦動脈粥樣硬化和血管炎(vasculitis)；顳動脈炎；重癥肌無力；急性和慢性疼痛(急性、間歇性或持續性的，無論是來源于中樞的還是外周的)，包括內臟痛、頭痛、偏頭痛、三叉神經痛、不典型面痛、關節和骨痛、因癌癥和腫瘤侵入引起的疼痛、神經性疼痛綜合征，包括糖尿病、皰疹后和與HIV-相關的神經病變；神經類肉瘤病；惡性、感染性和自身免疫過程的中樞和外周神經系統并發癥；11.其它自身免疫性疾病和變態反應性疾病，包括橋本甲狀腺炎(Hashimoto’sthyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’sdisease)、糖尿病、特發性血小板減少性紫癜、嗜酸細胞性筋膜炎、高-IgE綜合征、抗磷脂綜合征；12.其它具有炎性或免疫性成分的疾病，包括獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、麻風病、惡性皮膚網狀細胞增多綜合征(ezarysyndrome)和瘤外綜合征；13.(心血管)動脈粥樣硬化、影響冠狀動脈和外周循環的心包炎；心肌炎、炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌結節病；局部缺血性再灌注損傷；心內膜炎、心瓣炎和主動脈炎，包括傳染性的(例如梅毒性的)；血管炎；近靜脈和外周靜脈疾病，包括靜脈炎和血栓形成，包括深部靜脈血栓形成和靜脈曲張并發癥；14.(中瘤)治療常見癌癥，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、腸和結腸、胃、皮膚和腦腫瘤和侵害骨髓(包括白血病)和淋巴組織增生系統的惡性腫瘤，諸如霍杰金淋巴瘤(Hodgkin’slymphoma)和非霍杰金淋巴瘤(non-Hodgkin’slymphoma)；包括預防和治療轉移性疾病和腫瘤復發以及瘤外綜合征；和15.胃腸道腹部疾病、直腸炎、嗜酸性腸胃炎、肥大細胞病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、過敏性腸疾病(irritableboweldisorder)、腸易激綜合征(irritablebowelsyndrome)、非炎性腹瀉或具有遠離腸的效應的食物相關的過敏癥，例如，偏頭痛、鼻炎以及濕疹。本發明還提供如上定義的用于治療C-C-趨化因子介導的疾病如炎性疾病的式(I)化合物。當以該方式使用時，該化合物可以適當地配制成進一步包含可藥用載體的藥物組合物，這些構成了本發明的其它方面。該化合物適用于治療CCR2b介導的炎性疾病和/或CCR5介導的炎性疾病。而且，本發明還提供如上定義的式(I)化合物在制備用于治療C-C趨化因子介導的疾病，特別是用于治療CCR2B介導的炎性疾病的藥物中的應用。而且，本發明還提供如上定義的式(I)化合物在制備用于治療CCR5介導的疾病狀態的藥物中的應用。本發明進一步涉及聯用治療，其中將本發明化合物或其藥用鹽或者包含本發明化合物的藥物組合物或制劑與另一種或多種治療劑同時或依序地或者作為聯用制劑給藥，以用于治療一種或多種所列舉的病癥。特別地，就炎性疾病的治療而言，例如(但不限于)類風濕性關節炎、骨關節炎、哮喘、變應性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、牛皮癬和炎癥性腸病，本發明化合物可以與下列成分聯用非甾族抗炎劑(以下稱為NSAIDs)，包括非選擇性的環氧合酶COX-1/COX-2抑制劑，不論局部或全身應用(例如吡羅昔康，雙氯芬酸，丙酸例如萘普生，氟比洛芬，非諾洛芬，酮洛芬和布洛芬，芬那酸例如甲芬那酸，消炎痛(Indomethacin)，舒林酸，阿扎丙酮(azapropazone)，吡唑酮例如保泰松，水楊酸鹽例如阿斯匹林)；選擇性COX-2抑制劑(例如美洛昔康，塞來考昔，羅非考昔，伐地考昔，魯馬考昔(lumarocoxib)，帕來考昔和依托考昔)；環氧合酶抑制一氧化氮供體(CINODs)；糖皮質類固醇(無論通過局部、口服、肌內、靜脈內或關節內的路徑給藥)；甲氨蝶呤，來氟米特；羥氯喹，d-青霉胺，金諾芬或其它腸胃外的或口服的黃金制劑；鎮痛藥；雙醋瑞因(diacerein)；關節內療法例如透明質酸衍生物；和營養增補劑例如葡糖胺。本發明更進一步涉及本發明的化合物或其藥用鹽與下列細胞因子或細胞因子功能激動劑或拮抗劑(包括作用于細胞因子信號傳導途徑例如SOCS系統調節劑的藥物)的聯用包括α-、β-和γ-干擾素；胰島素類生長因子I型(IGF-1)；白介素(IL)包括IL1至17，和白介素拮抗劑或抑制劑例如阿那白滯素；腫瘤壞死因子α(TNF-α)抑制劑例如抗腫瘤壞死因子單克隆抗體(例如英夫利昔單抗(infliximab)；阿達木單抗(adalimumab)，和CDP-870)和TNF受體拮抗劑包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量藥物例如己酮可可堿(pentoxyfylline)。另外，本發明涉及本發明化合物或其藥用鹽與靶向B-淋巴細胞(例如CD20(利妥昔單抗(rituximab))、MRA-aIL16R)和T-淋巴細胞(CTLA4-Ig、HuMaxI1-15)的單克隆抗體的聯用。本發明進一步涉及本發明化合物或其藥用鹽與下列趨化因子受體功能調節劑的聯用，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗劑。本發明更進一步涉及本發明化合物或其藥用鹽與下列抑制劑的聯用基質金屬蛋白酶抑制劑，即溶基質蛋白酶(stromelysins)、膠原酶和明膠酶以及可聚蛋白聚糖(aggrecanase)的抑制劑；例如膠原酶-1(MMP-1)，膠原酶-2(MMP-8)，膠原酶-3(MMP-13)，溶基質蛋白酶-1(MMP-3)，溶基質蛋白酶-2(MMP-10)和溶基質蛋白酶-3(MMP-11)和MMP-9和MMP-12，包括多西環素等。本發明更進一步涉及本發明的化合物或其藥用鹽與下列藥物聯用白細胞三烯生物合成抑制劑，5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑例如棄留通；ABT-761；芬留頓；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基酚腙；甲氧基四氫吡喃例如ZenecaZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物例如L-739,010；2-氰基喹啉化合物例如L-746,530；吲哚和喹啉化合物例如MK-591，MK-886，和BAYx1005。本發明更進一步涉及本發明化合物或其藥用鹽與選自下列的白細胞三烯(LT)B4、LTC4、LTD4、和LTE4的受體拮抗劑的聯用吩噻嗪-3-酮例如L-651,392；脒基化合物例如CGS-25019c；苯并胺(benzoxalamine)例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamides)例如BIIL284/260；化合物例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAYx7195。本發明更進一步涉及本發明化合物或其藥用鹽與下列藥物的聯用磷酸二酯酶(PDE)抑制劑例如甲基黃嘌呤(methylxanthanines)包括茶堿和氨茶堿；和選擇性的PDE同工酶抑制劑，包括PDE4抑制劑和同工型PDE4D的抑制劑，和PDE5的抑制劑。本發明更進一步涉及本發明化合物或其藥用鹽與下列藥物的聯用組胺1型受體拮抗劑，例如西替立嗪，氯雷他定，地氯雷他定，非索非那定，阿伐斯丁，特非那定，阿司咪唑，氮卓斯汀，左卡巴斯汀，撲爾敏，普魯米近，賽克力嗪(cyclizine)，和咪唑斯汀；口服、局部或胃腸外施用。本發明更進一步涉及本發明化合物或其藥用鹽與質子泵抑制劑(例如奧美拉唑)或胃保護組胺II型受體拮抗劑的聯用。本發明進一步涉及本發明化合物或其藥用鹽與組胺4型受體拮抗劑的聯用。本發明更進一步涉及本發明化合物或其藥用鹽與下列藥物的聯用α-1/α-2腎上腺素受體激動劑，血管收縮劑，擬交感神經藥物，例如丙己君(propylhexedrine)，去氧腎上腺素，苯丙醇胺，麻黃堿，假麻黃堿，鹽酸萘甲唑啉，鹽酸羥甲唑啉，鹽酸四氫唑啉，鹽酸木甲唑啉，鹽酸曲馬唑啉和鹽酸乙基去甲腎上腺素。本發明進一步涉及本發明化合物或其藥用鹽與下列藥物的聯用抗膽堿能藥物，包括毒蕈堿性受體(M1，M2和M3)拮抗劑，例如阿托品，東莨菪堿(hyoscine)，格隆銨(glycopyrrrolate)，異丙托溴胺，噻托溴銨，氧托溴銨，哌侖西平和替侖西平。本發明更進一步涉及本發明化合物或其藥用鹽與下列藥物的聯用β-腎上腺素受體激動劑(包括β受體亞型1-4)例如異丙腎上腺素，柳丁氨醇(salbutamol)，福莫特羅，沙美特羅，特布他林(terbutaline)，間羥異丙腎上腺素，甲磺酸比托特羅，和吡布特羅，或其手性對映體。本發明更進一步涉及本發明的化合物或其藥用鹽與色酮包括色甘酸二鈉和奈多羅米鈉的聯用。本發明更進一步涉及該本發明的化合物或其藥用鹽與下列藥物的聯用糖皮質激素，例如氟尼縮松，曲安奈德，二丙酸倍氯米松，布地奈德，丙酸氟替卡松，環索奈德，和糠酸莫美松。本發明更進一步涉及本發明的化合物或其藥用鹽與調節核激素受體例如PPARs的藥物的聯用。本發明更進一步涉及本發明的化合物或其藥用鹽與下列藥物的聯用免疫球蛋白(Ig)或Ig制劑或拮抗劑或抗體調節Ig功能例如抗IgE(例如奧馬珠單抗)。本發明更進一步涉及本發明的化合物或其藥用鹽與其它系統的或局部施用的抗炎劑包括沙利度胺(thalidomide)和衍生物、類視黃醇、地蒽酚(dithranol)和卡泊三醇(calcipotriol)的聯用。本發明更進一步涉及本發明的化合物或其藥用鹽與下列藥物的聯用氨基水楊酸鹽和磺胺吡啶例如柳氮磺吡啶，美沙拉嗪，巴柳氮，和奧沙拉秦；和免疫調節藥物例如硫代嘌呤(thiopurines)，和皮質甾類例如布地奈德。本發明更進一步涉及本發明的化合物或其藥用鹽與下列藥物的聯用抗菌劑，包括青霉素衍生物，四環素，大環內酯，β-內酰胺，氟喹諾酮，甲硝唑，和吸入用氨基糖苷類；和抗病毒藥，包括阿昔洛韋，泛昔洛韋，伐昔洛韋，更昔洛韋，西多福韋；金剛烷胺，金剛乙胺；病毒唑；扎那米韋(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制劑，例如茚地那韋，奈非那韋，利托那韋，和沙奎那韋；核苷逆轉錄酶抑制劑，例如去羥肌苷，拉夫米定，司他夫定(stavudine)，扎西他濱，齊多夫定；非核苷逆轉錄酶抑制劑，例如奈韋拉平(nevirapine)或依法韋侖(efavirenz)。本發明更進一步涉及本發明的化合物或其藥用鹽與下列藥物的聯用心血管藥物，例如鈣通道阻斷劑，β-腎上腺素受體阻斷劑，血管緊張素-轉化酶(ACE)抑制劑，血管緊張素-2受體拮抗劑；脂類降低藥物，例如抑制素或貝特類(fibrates)；血細胞形態調節劑，例如配妥西菲林；溶栓劑，和抗凝血劑，包括血小板聚集抑制劑。本發明更進一步涉及本發明的化合物或其藥用鹽與下列藥物的聯用CNS藥物，例如抗抑郁藥(例如舍曲林)，抗帕金森氏病的藥物(例如丙炔苯丙胺，左旋多巴，羅匹尼羅，普拉克索，MAOB抑制劑例如司蘭吉蘭(selegine)和雷沙吉蘭，comP抑制劑例如托卡朋(tasmar)，A-2抑制劑，多巴胺再攝取抑制劑，NMDA拮抗劑，煙堿激動劑，多巴胺激動劑和神經元一氧化氮合酶的抑制劑(inhibitorsofneuronalnitricoxidesynthase))，和抗阿爾茨海默藥物例如多奈哌齊(donepezil)，利凡斯的明，他克林，COX-2抑制劑，丙戊茶堿或美曲膦酯。本發明更進一步涉及與治療急性和慢性疼痛的藥物的聯用，包括中樞和外周作用止痛劑，例如阿片樣物質類似物或衍生物，卡馬西平，苯妥英，丙戊酸鈉，阿米替林(amitryptiline)及其它抗抑郁藥，撲熱息痛和非甾族抗炎劑。本發明更進一步涉及本發明的化合物與胃腸外或局部施用(包括吸入)的局部麻醉劑例如利諾卡因(lignocaine)或類似物的聯用。本發明的化合物或其藥用鹽也可以與抗骨質疏松癥藥物包括激素藥物例如雷諾昔芬，或雙膦酸鹽(biphosphonate)例如阿倫膦酸鹽(alendronate)的聯用中使用。本發明更進一步涉及本發明的化合物或其藥用鹽與下列藥物的聯用(i)類胰蛋白酶抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白介素轉換酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)粘附分子抑制劑包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶；(vii)激酶抑制劑，包括酪氨酸激酶抑制劑(例如Btk，Itk，Jak3MAP，抑制劑的例子可以包括吉非替尼(Gefitinib)，甲磺酸伊馬替尼)，絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑(例如，MAP激酶例如p38、JNK、蛋白激酶A、B和C和IKK的抑制劑)，和涉及細胞周期調節的激酶(例如，細胞周期蛋白依賴性激酶)的抑制劑；(viii)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑；(ix)激肽-B1-和B2-受體拮抗體；(x)抗痛風劑，例如，秋水仙堿；(xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如，別嘌呤醇；(xii)排尿酸劑，例如丙磺舒或磺砒酮或苯溴馬隆；(xiii)生長激素促分泌劑；(xiv)轉化生長因子(TGF)；(xv)血小板衍生生長因子(PDGF)；(xvi)成纖維細胞生長因子，例如基本成纖維細胞生長因子(bFGF)；(xvii)粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicincream)；(xix)速激肽NK1或NK3受體拮抗劑，例如選自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)或D-4418；(xx)彈性蛋白酶抑制劑，選自UT-77和ZD-0892；(xxi)TNFα轉化酶抑制劑(TACE)；(xxii)誘導的一氧化氮合成酶抑制劑(iNOS)或(xxiii)TH2細胞上表達的化學引誘物受體同源分子(CRTH2拮抗劑)；(xxiv)P38的抑制劑；(XXV)調節Toll類受體(TLR)功能的藥物，和(xxvi)調節嘌呤能受體活性的藥物，例如P2X7；(xxvii)轉錄因子活化的抑制劑，例如NFkB、API和STATS。本發明的化合物或其藥用鹽還可以在與治療癌癥的現有治療劑的聯用中使用。在聯用中使用的合適藥物包括(i)如用于醫學腫瘤學的抗增殖/抗腫瘤藥及其聯用，例如烷基化劑(如順鉑、卡鉑、環磷酰胺、氮芥、美法倉、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝基脲)；抗代謝物(例如抗葉酸劑，如氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱和紫杉醇；抗腫瘤抗生素(例如蒽環類抗生素，如阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達比星、絲裂霉素-C、更生霉素和光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花屬生物堿類，如長春新堿、長春花堿、長春地辛和長春瑞濱，以及紫杉烷類，如紫杉醇和多西他賽)；和拓撲異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素類，如依托泊苷和替尼泊苷、安沙可林、拓撲替康和喜樹堿類)；(ii)細胞生長抑制劑如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受體負調節劑(如氟維司群)、抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和醋酸環丙氯地孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素類(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿納托唑、來曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-還原酶抑制劑如非那雄胺；(iii)抑制癌細胞入侵的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他和尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能的抑制劑)；(iv)生長因子功能抑制劑，例如下述抑制劑生長因子抗體(例如抗-erbb2抗體曲妥單抗和抗-erbb1抗體西妥昔單抗[C225])、法尼基轉移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，表皮生長因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰基氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))，例如血小板衍生的生長因子家族的抑制劑和例如肝細胞生長因子家族的抑制劑；(v)抗血管生成劑，例如那些抑制血管內皮生長因子作用的藥物，(例如抗-血管內皮生長因子抗體貝伐單抗，例如在國際專利申請WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856或WO98/13354中公開的那些化合物)和以其它機制起作用的化合物(例如利諾胺、整聯蛋白αvβ3功能的抑制劑和血管生長抑素)；(vi)脈管損壞劑如考布他汀A4和國際專利申請WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434或WO02/08213中公開的化合物；(vii)反義治療劑，例如定向于上面列出靶點的那些物質如ISIS2503、抗-ras反義物；(viii)基因治療方法中使用的藥劑，例如以下方法中使用的藥劑代替異常基因如異常p53或異常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前藥治療)方法例如那些使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶的方法和增加患者對化學治療或放射治療耐受性的方法例如多元抗藥性基因治療；和(ix)用在免疫治療方法中的藥物，包括例如在體外和體內增加患者腫瘤細胞免疫原性的方法，如用細胞因子如白介素2、白介素4或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子轉染、減少T-細胞無反應性的方法、使用轉染的免疫細胞如細胞因子轉染的樹突細胞的方法、使用細胞因子轉染的腫瘤細胞系的方法和使用抗獨特型抗體的方法。一些式(I)化合物可具有手性中心。應該理解，本發明包括所有這種光學異構體和非對映異構體以及任何這些形式的式(I)化合物，和包含這些式(1)化合物的藥物組合物的用途。本發明還涉及式(IA)化合物的所有互變異構形式和包含這些化合物的藥物組合物。也應該理解，某些式(I)化合物可以以溶劑化和非溶劑化形式存在，例如水合形式。應該理解，本發明包括所有這些溶劑化形式和包含這些形式的藥物組合物。本發明的組合物可為下述合適的形式口服使用(例如片劑、錠劑、硬膠囊劑或軟膠囊劑、水性或油性混懸劑、乳劑、可分散的粉劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)、局部使用(例如乳膏、軟膏、凝膠、或水性或油性溶液劑或混懸劑)、吸入給藥(例如微細分散的粉末或液態氣溶膠)、吹入給藥(例如微細分散的粉末)或腸胃外給藥(例如用于靜脈內、皮下、肌內或肌間給藥的無菌水性或油性溶液，或用于直腸給藥的栓劑)。本發明的組合物可通過常規操作使用本領域公知的常規藥物賦形劑來獲得。因此，目的用于口服使用的組合物可包含例如一種或多種著色劑、甜味劑、調味劑和/或防腐劑。片劑配制用的合適藥用的賦形劑包括例如惰性稀釋劑如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣，造粒劑和崩解劑如玉米淀粉或海藻酸(algenicacid)；粘合劑如淀粉；潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸丙酯，以及抗氧化劑如抗壞血酸。片劑可以是包衣或未包衣的，以改變它們的崩解和隨后活性成分在腸胃道內的吸收，或提高它們的穩定性和/或外觀，在任意種情況下，使用本領域公知的常規包衣劑和操作。口服使用的組合物可以是硬明膠膠囊的形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合；或者為軟明膠膠囊的形式，其中活性成分與水或油如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。水性混懸劑通常包含細粉形式的活性成分以及一種或多種懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑，如卵磷脂或烯化氧與脂肪酸的縮合產物(例如聚氧化乙烯硬脂酸酯)，或氧化乙烯與長鏈脂肪醇的縮合產物如十七氧乙烯基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物如聚氧乙烯山梨酸糖醇單油酸酯，或氧化乙烯與長鏈脂肪醇的縮合產物如十七氧乙烯基十六醇，或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物如聚氧乙烯山梨酸糖醇單油酸酯，或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產物如聚氧乙烯失水山梨酸糖醇單油酸酯。水性混懸劑也可包括含一種或多種防腐劑(如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸丙酯)、抗氧化劑(如抗壞血酸)、著色劑、調味劑、和/或甜味劑(如蔗糖、糖精或天冬甜素)。可通過使活性成分懸浮在植物油(如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)中來配制油性混懸劑。油性混懸劑也可包含增稠劑如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。可加入甜味劑如以上列出的那些甜味劑和調味劑，以提供適口的口服制品。這些組合物可通過加入抗氧化劑如抗壞血酸來保存。通過加入水而適于制備水性混懸劑的可分散的粉末和顆粒通常包含活性成分以及分散劑或潤濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑。合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑例如有上述的那些。也可存在另外的賦形劑如甜味劑、調味劑和著色劑。本發明的藥物組合物也可為水包油乳液的形式。油相可為植物油如橄欖油或花生油，或礦物油例如液體石蠟，或任何這些油的混合物。合適的乳化劑可為例如天然存在的樹膠如阿拉伯樹膠、黃蓍樹膠，天然存在的磷脂如大豆、卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇的酯或偏酯(如失水山梨糖醇單油酸酯)，和所述偏酯與氧化乙烯的縮合產物如聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯。該乳液也可包含甜味劑、調味劑和防腐劑。糖漿和酏劑可與甜味劑一起配制，甜味劑如甘油、丙二醇、山梨糖醇、天冬甜素或蔗糖，也可包含緩和劑、防腐劑、調味劑和/或著色劑。藥物組合物也可為無菌可注射的水性或油性混懸劑的形式，該混懸劑可根據已知操作來配制，使用一種或多種上述合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑。無菌可注射的制品也可為在無毒性腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸劑，例如在1，3-丁二醇中的溶液。栓劑制劑可通過使活性成分與合適的非刺激性賦形劑混合來制備，該賦形劑在常溫下是固態，但是在直腸溫度下是液態，因此在直腸中融化，釋放出藥物。合適的賦形劑包括可可酯和聚乙二醇。局部制劑如乳膏、軟膏、凝膠劑和水性或油性溶液或混懸劑，通常可使用本領域公知的常規操作，使活性成分與常規局部可接受的載體或稀釋劑一起配制來獲得。用于吹入給藥的組合物可為微細分散的粉末形式，該粉末包含平均直徑為例如30μ或更小的顆粒，該粉末自身或者僅包括活性成分，或者包括用一種或多種生理可接受的載體如乳糖稀釋的活性成分。然后用于吹入的粉末適宜地保留在包含例如1-50mg活性成分的膠囊中，供渦輪推動的吸入裝置(turbo-inhalerdevice)使用，如對吸入已知試劑色甘酸二鈉那樣。用于吸入給藥的組合物可為常規的加壓氣溶膠形式，其設置成將活性成分分配成包含微細分散固體的氣溶膠或液滴。可使用常規的氣溶膠推進劑如揮發性氟化烴或烴，并且氣溶膠裝置通常設置成分配計量量的活性成分。對于制劑的更多信息，讀者可參考ComprehensiveMedicinalChemistry(CorwinHansch；ChairmanofEditorialBoard)，PergamonPress1990的第五卷中第25.2章。與一種或多種賦形劑結合以制備單個劑型的活性成分的量必須根據治療的主體和具體給藥途徑而改變。例如，目的用于人的口服給藥的制劑通常包含例如0.5mg-2g的活性試劑，以及混合有合適、方便量的賦形劑，賦形劑的量可為整個組合物的約5～約98重量％。劑量單位形式通常包含約1mg～約500mg的活性成分。對于給藥途徑和劑量制度的更多信息，讀者可參考ComprehensiveMedicinalChemistry(CorwinHansch；ChairmanofEditorialBoard)，PergamonPress1990的第5卷中第25.3章。根據公知的醫藥原理，用于治療或預防目的的式I化合物的劑量大小，將自然地根據病癥性質和嚴重性、動物或病人的年齡和性別、以及給藥途徑而變化。為了治療或預防目的而使用式I化合物的過程中，通常給藥該化合物，從而得到例如0.5mg-75mg/kg體重的日劑量，如果需要以分份劑量(divideddose)給藥。當使用腸胃外途徑時，通常給藥較低劑量。因此，例如對于靜脈內給藥，通常將使用例如0.5mg-30mg/kg體重的劑量。類似地，吸入給藥，將使用例如0.5mg-25mg/kg體重的劑量。然而口服給藥是優選的。另一方面，本發明提供治療炎性疾病的方法，即給藥上述式(I)化合物或上述藥物組合物。下述實施例進一步說明本發明，而并非對其進行限制，除非另外說明外，使用以下一般操作。在4分子篩上干燥無水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。無水四氫呋喃(THF)由AldrichSURESEALTM瓶獲得。除非另外說明，使用其它市售的試劑和溶劑，而沒有進一步純化。用無水MgSO4干燥有機溶劑提取物。在BrukerWM200、WM250、WM300或WM400儀器上記錄1H、13C和19FNMR，并且視情況而定，使用Me2SO-d6與Me4Si或CCl3F作為適當的內標，除非另外說明。化學位移表示為d(ppm)，峰的多重性表明如下s，單峰；d，雙峰；dd，雙雙峰；t，三重峰；dt，雙三峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰。在VG12-12四極、VG70-250SE、VGZAB2-SE或VG改進的AEI/KratosMS9分光計上記錄質譜。對于TLC分析，使用Merck預涂TLC板(硅膠60F254，d＝0.25mm)。在二氧化硅(MerckKieselgelArt.9385)上進行快速色譜。在Koflerblock上或用Büchi熔點裝置進行熔點測定，并且未校正。所有的溫度均表示為攝氏度(℃)。生物試驗對hMCP-1拮抗劑的生物測定a)hMCP-1受體-結合測定i)hMCP-1受體的克隆和表達使用合適的寡聚核苷酸引物，基于公開的MCP-1受體序列(Charo等人1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，2752)，從THP-1細胞RNA通過PCR克隆MCP-1受體B(CCR2B)cDNA。將得到的PCR產物克隆到載體PCR-IITM中(InVitrogen，SanDiego，CA.)。將無錯CCR2BcDNA以HindIII-NotI片段的形式亞克隆到真核生物表達載體pCDNA3(InVitrogen)中，分別產生pCDNA3/CC-CKR2a和pCDNA3/CCR2B。通過磷酸鈣沉淀將線性化的pCDNA3/CCR2BDNA轉染到CHO-K1細胞中(Wigler等人1979，Cell，16，777)。在細胞已經轉染24小時之后，通過以1mg/ml加入遺傳霉素硫酸鹽(G418，GibcoBRL)來選擇轉染細胞。按照現有的描述，進行RNA和Northern印跡的制備(Needham等人1995，Prot.Express.Purific.，6，134)。將CHO-K1克隆7(CHO-CCR2B)確定為最高級的MCP-1受體B表達子。ii)膜片段的制備在DMEM中生長CHO-CCR2B細胞，DMEM中補充有10％胎牛血清，2mM谷氨酰胺，1x非必需氨基酸，1x次黃嘌呤和胸苷補充物和青霉素-鏈霉素(50μg鏈霉素/ml，GibcoBRL)。按照現有的描述，利用細胞溶解作用/差速離心方法制備膜片段(Siciliano等人1990，J.Biol.Chem.，265，19658)。按照生產商的說明書，用BCA蛋白測定法(Pierce，Rockford，Illinois)估計蛋白濃度。iii測定使用Bolton和Hunter結合，制備125I-標記的MCP-1(Bolton等人1973，Biochem.J.，133，529；AmershamInternationalplc]。將測試化合物溶于DMSO中，并進一步在測定緩沖液(50mMHEPES，1mMCaCl2，5nMMgCl2，0.03％BSA，pH值7.2)稀釋，得到起始于10μM的頂部最終濃度的濃度范圍。所有培養物具有100μl的最終體積和1％的DMSO濃度。培養物包括200pM125I-標記的MCP-1(AmershamPharmacia)、2.5mg/ml閃爍親近測定珠(AmershamPharmaciaRPNQ)和大約5μgCHO-CCR2B細胞膜。通過1μM未標記的MCP-1的內含物來代替測試化合物，確定非特異性結合。在1％DMSO(沒有化合物)的存在下確定總結合。在密封的光學板(optiplates)中進行培養，并在室溫保持16小時，而后將該板在PackardTopCount(PackardTopCountTM)上計數。由雙份數據點產生劑量響應曲線，并使用GraphPadPrizm軟件計算IC50值。使用式100-((化合物結合-非特異性結合)/(總結合-非特異性結合)×100)來計算單個濃度化合物的抑制百分數。可供選擇的hMCP-1拮抗劑測定a)hMCP-1THP1受體-結合測定i)膜片段的制備在RPMI(Sigma)中生長THP1細胞，RPMI中補充有10％胎牛血清，2mM谷氨酰胺(Gibco)，100單位/mL青霉素和100μg/mL鏈霉素(Invitrogen)。按照現有的描述，利用細胞溶解作用/差速離心方法制備膜片段(Siciliano等人1990，J.Biol.Chem.，265，19658)。按照生產商的說明書，用BCA蛋白測定法(Pierce，Rockford，Illinois)估計蛋白濃度。ii測定使用Bolton和Hunter結合，制備125I-標記的MCP-1(Bolton等人1973，Biochem.J.，133，529；AmershamInternationalplc]。將測試化合物溶于DMSO中，并進一步在測定緩沖液(50mMHEPES，1mMCaCl2，5nMMgCl2，0.03％BSA，pH值7.2)稀釋，得到起始于10μM的頂部最終濃度的濃度范圍。所有培養物具有100μl的最終體積和1％的DMSO濃度。培養物包括250pM125I-標記的MCP-1(AmershamPharmacia)、2.5mg/ml閃爍親近測定珠(AmershamPharmaciaRPNQ)和含0.5×105細胞/ml等價物的細胞膜。通過250nM已知的CCR2B拮抗劑的內含物來代替測試化合物，確定非特異性結合。在1％DMSO(沒有化合物)的存在下確定總結合。在密封的光學板(optiplates)中進行培養，并在室溫保持16小時，而后將該板在PackardTopCount(PackardTopCountTM)上計數。產生劑量響應曲線，并使用GraphPadPrizm軟件計算IC50值。使用下式100-((化合物結合-非特異性結合)/(總結合-非特異性結合)×100)來計算單個濃度化合物的抑制百分數。下面實施例中所述每個化合物在上述測定中進行試驗，表明具有好于20μmol的IC50值。化合物抑制MIP-1α結合的能力的生物試驗該能力是利用體外放射配體結合測定評價的。膜是由中國倉鼠卵巢細胞制備，該卵巢細胞表達重組人CCR5受體。在96-孔板將這些膜與0.1nM碘化的MIP-1α，閃爍親近珠和不同濃度的本發明化合物一起培養。然后通過閃爍計數，確定結合到受體上的碘化MIP-1α的量。得到化合物的競爭曲線，并計算化合物置換50％結合的碘化MIP-1α時的濃度(IC50)。在上述試驗中，實施例1，18，19，26，34，41，42，44，47，79，84，89，90，91，106，107，108，109，110，111，112，113，115，118，119，120，121，122，131，132，133，134，135，138，139，145，146，147，148，149，150，152，153，154，161，170，171，172，175，176，180，181，183，185，186，187，188，192，197，199，200，203，205，209，210，211，212，213，214，215，216，218，219，220，221，222，223，228，229，231，232，233，234，235，236，237，245，246，247，248，249，250，251，252，253，254，255，256，257，258，259，260，261，262，263，264，265，266，267，268，269，270，271，273，275，276，277，279，280，281，287，288，290，292，303，304，311，322，324，325，326，327，及328中所述的化合物顯示出超過10μmol的IC50值。下面的每個實施例及其任意組合表示本發明的單獨的和獨立的方面。各示例性化合物及其任意組合的藥用鹽或溶劑化物也包括在本發明中。實施例將用于合成實施例及其制備中的某些中間體的化學途徑命名為途徑A～E并于下文中進行說明。途徑A1實驗N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺向1-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]哌嗪(100mg)于氯仿(2.5ml)中的溶液中，加入異氰酸4-氯-(3-三氟甲基)苯酯(221mg)。將所得溶液在室溫攪拌18小時。加入甲醇(1ml)和硅膠(0.5g)并將該混合真空濃縮。將所得粉末通過柱色譜于硅膠(20g)上進行純化，采用100％的二氯甲烷至20％的甲醇-氨/二氯甲烷的梯度液，得到標題化合物(204.4mg)。LCMSM/z(+)419.28，421.37(M+H+)。1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.84(1H，m)，1.40-1.66(4H，m)，1.72-1.86(2H，m)，2.15(5H，m)，2.28-2.40(4H，m)，2.62(1H，d)，2.77(1H，d)，3.45(4H，t)，7.56(1H，d)，7.79(1H，dd)，8.05(1H，d)，8.92(1H，s)。以類似的方式制備下列化合物。N-苯基-4-{[(3R)-1-(2-苯基乙基)哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺LCMSM/z(+)406.97(M+H+)。1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.4(3H，m)，2.1(2H，m)，2.3-3.5(18H，m)，6.9(1H，t)，7.25(7H，m)，7.45(2H，d)，8.45(1H，s)。利用下列方法制備用于通過途徑A1制備上述分子的1-{[(3R)-1-苯基乙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪。1-{[(3R)-1-苯基乙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪在氬氣氛下，將水(5ml)、10％鈀/碳(900mg)和乙醇(50ml)加至4-{[(3R)-1-苯基乙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-羧酸芐酯(950mg)中。將該混合物在氫填充的氣囊下攪拌過夜。通過硅藻土濾除催化劑，真空濃縮濾液，并與甲苯共沸一次，得到1-{[(3R)-1-苯基乙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪，其為黃色油狀物(650mg)。1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.4(5H，m)，2.0-4.0(18H，m)，7.2(5H，m)。4-{[(3R)-1-苯基乙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-羧酸芐酯將4-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-羧酸芐酯二鹽酸鹽(1.5g)懸浮于THF(45ml)中并于室溫攪拌。加入N，N-二異丙基乙胺(3.3ml)，接著加入苯乙醛(0.9ml)和硫酸鎂(300mg)。20分鐘之后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.6g)并繼續攪拌過夜。濾除無機殘余物，并將濾液吸附在色譜純化用的硅膠上，以0～7％的甲醇/二氯甲烷洗脫。得到4-{[(3R)-1-苯基乙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-羧酸芐酯，其為淺黃色膠狀物(960mg)。LCMSM/z(+)422.02(M+H+)。1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.1(1H，m)，2.3(7H，m)，2.5-3.5(11H，m)，5.05(2H，s)，7.3(10H，m)。按途徑A3中詳述的，制備4-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-羧酸芐酯二鹽酸鹽。N-(3-氯-4-氟苯基)-4-[((3R)-1-{3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}哌啶-3-基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺向1-[((3R)-1-{3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}哌啶-3-基)甲基]哌嗪(215mg，0.57mmol)于甲苯(15ml)中的溶液中，加入異氰酸3-氯-4-氟苯酯(107mg，0.62mmol)并將該溶液攪拌18小時。加入另一份異氰酸3-氯-4-氟苯酯(54.0mg，0.31mmol)并攪拌30分鐘。將反應物蒸發得到油狀物并進行快速柱色譜分離(硅膠，CH2Cl2至10％MeOH/CH2Cl2)，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-4-[((3R)-1-{3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}哌啶-3-基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺，其為白色的泡沫狀物(155mg，50％)。LCMSM/z(+)551(M+H+)。1HNMR(399.902MHz，DMSO-d6)0.97(16H，m)，1.47(16H，m)，1.64(1H，m)，1.78(1H，m)，2.01(2H，m)，2.20(2H，m)，2.36(6H，m)，2.67(2H，m)，2.74(2H，m)，3.13(3H，s)，3.43(4H，ABq)，7.20(1H，m)，7.41(1H，m)，7.46(2H，d)，7.71(1H，dd)，7.81(2H，d)，8.38(1H，s)。途徑A1之上述變化形式中使用的1-[((3R)-1-{3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}哌啶-3-基)甲基]哌嗪具體制備如下。1-[((3R)-1-{3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}哌啶-3-基)甲基]哌嗪在三頸燒瓶中，將4-[((3R)-1-{3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}哌啶-3-基)甲基]哌嗪-1-羧酸芐酯(5.00g，9.70mmol)溶于甲醇(30ml)。在減壓和氬氣置換下除去空氣，之后加入10％的Pd/C(1.00g)。然后加上氫氣囊并將反應物在室溫攪拌18小時。抽空氫氣并用氬氣置換。利用尼龍沃特曼紙自動杯(nylonwhatmanautocup)濾除催化劑并減壓除去溶劑，得到所需產物，其為黃色膠狀物(3.50g，95％粗產物收率)。LCMSM/z(+)380(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，CDCl3)0.90(1H，m)，1.70(8H，m)，2.13(2H，m)，2.30(2H，t)，2.35(2H，m)，2.71(2H，t)，2.79(4H，m)，3.04(3H，s)，3.48(4H，m)，7.47(2H，d)，7.80(2H，d)。4-[((3R)-1-{3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙基}哌啶-3-基)甲基]哌嗪-1-羧酸芐酯在室溫，將3-[4-(甲磺酰基)苯基]丙-1-醇(4.02g，18.8mmol)和戴斯-馬丁高碘劑(Dess-Martinperiodinane)(8.49g，20.0mmol)在DCM(50ml)中攪拌過夜。將反應物用NaOH溶液(1N，3×25ml)洗滌。向該混合物中，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(5.28g，25mmol)，然后加入4-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-羧酸芐酯(3.97g，12.5mmol)和硫酸鎂(20.0mg)。將反應物在室溫攪拌過夜，然后用水(20ml)洗滌并利用相分離柱干燥。加入硅膠并減壓除去溶劑，得到餅狀物，將其加至硅膠柱的頂部。經快速柱色譜分離(硅膠，1％-10％MeOH:DCM)得到標題化合物，其為黃色油狀物(5.47g，85％)。LCMSM/z(+)514(M+H+)。N-(3，4-二氯苯基)-4-(3-哌啶-1-基丙基)哌嗪-1-甲酰胺在室溫，將異氰酸3，4-二氯苯酯(0.3g，1.5mmol)于DMF(0.5ml)和二氯甲烷(5ml)的混合物中的溶液加至1-(3-哌啶子基丙基)-哌嗪(0.21g，1mmol)中。將所得混合物在室溫攪拌過夜。反應混合物蒸發至干并利用反相色譜進行純化；利用25-75％的乙腈-水混合物進行洗脫。LCMSM/z(+)399(M+H+)。作為途徑A1的變化形式，下面的實例制備如下。N-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺向二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyldicarbonate)(114.6mg)于氯仿(2ml)中的溶液中，加入4-二甲氨基吡啶(6mg)。加入4-氨基-2-氯三氟甲苯(98.1mg)于氯仿(2ml)中的溶液并將反應混合物在室溫攪拌20分鐘。加入1-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]哌嗪(98.5mg)于氯仿(2ml)中的溶液，并將所得溶液回流攪拌18小時。將反應混合物通過柱色譜在硅膠(20g)上純化，采用100％二氯甲烷至20％甲醇-氨/二氯甲烷(methanolicammoniaindichloromethane)的梯度洗脫液，得到標題化合物(14mg)。LCMSM/z(+)369.37，371.36(M+H+)。LCMSM/z(-)367.39，369.37(M-H-)。1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.93(1H，m)，1.55(1H，m)，1.38(2H，d)，1.92(1H，m)，2.17-2.38(11H，m)，2.94-3.03(2H，d)，3.45(4H，t)，7.29-7.32(1H，dd)，7.41(1H，t)，7.63-7.67(1H，dd)，8.83(1H，s)。作為途徑A1的另一變化形式，下面的實例制備如下。N-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-{[(3S)-1-環丙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺將1-{[(3S)-1-環丙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪(67mg)，2，2，2-三氯-N-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(102mg)和DBU(46mg)于乙腈(4mL)中的混合物微波加熱至150℃，保持10分鐘。將該溶液減壓濃縮并通過用5-95％乙腈于水中的混合物洗脫的反相制備型HPLC進行純化，接著經過以甲醇和隨后的7MNH3/甲醇洗脫的SCX-2色譜柱，得到標題化合物，其為白色固體(55mg，41％)。LCMSM/z(+)444.92(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.22-0.32(m，2H)，0.36-0.44(m，2H)，0.83-0.95(m，1H)，1.31-1.44(m，1H)，1.51-1.62(m，2H)，1.62-1.75(m，2H)，1.83(t，1H)，2.07-2.20(m，3H)，2.28-2.40(m，4H)，2.82(d，1H)，2.94(d，1H)，3.46(t，4H)，7.58-7.63(m，1H)，7.70(d，1H)，7.90(d，1H)，9.03(s，1H)。途徑A1中所用的1-{[(3R)-1-環丙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪是利用下列方法制備的。1-{[(3R)-1-環丙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪將4-{[(3R)-1-環丙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-羧酸芐酯(45mg)溶于乙醇(6ml)。加入10％的鈀/碳(Degussa)(72mg)，并將該混合物在室溫和氫氣氛下攪拌60小時。加入另外量的催化劑(60mg)并將該混合物在室溫和氫氣氛下攪拌40小時。將反應混合物通過硅藻土墊過濾，用乙醇洗滌，并在真空下濃縮濾液，得到標題化合物，其為白色固體(27.5mg)。LCMSM/z(+)224.41(M+H+)。1H-NMR(400.132MHz，CDCl3)0.45(4H，m)，0.9(1H模糊的，m)，1.45-1.58(2H，m)，1.68(1H，m)，1.74-1.85(3H，m)，2.07-2.55(10H，m)，2.89(2H，m)，2.99(1H，d)，3.09(1H，d)。4-{[(3R)-1-環丙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-羧酸芐酯將4-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-羧酸芐酯二鹽酸鹽(389mg)溶于MeOH(5mL)并在氬氣氛下加入二異丙基乙胺(0.52mL)。加入新干燥的3分子篩(413mg)，接下來依次加入冰乙酸(0.2mL)，1-乙氧基-1-三甲基甲硅烷氧基環丙烷(1.2mL)和氰基硼氫化鈉的1MTHF溶液(4.5mL)。將該混合物在81℃加熱2小時，使之冷卻，通過硅藻土過濾，用1∶1的MeOH-THF(10mL)洗滌并蒸發。將殘余物分配于乙酸乙酯和1M氫氧化鈉水溶液之間，有機萃取物用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并蒸發。殘余物通過硅膠柱色譜進行純化，以0～10％的MeOH/二氯甲烷梯度液洗脫，得到標題化合物，其為白色固體(222mg，62％)。LCMSM/z(+)358.41(M+H+)。1H-NMR(400.132MHz，CDCl3)0.46(4H，m)，0.9-1.1(1H模糊的，m)，1.5-1.7(4H，m)，1.7-1.8(3H，m)，2.14(2H，d)，2.23-2.43(4H，m)，3.02(1H，d)，3.12(1H，d)，3.50(4H，m)，5.13(2H，s)，7.28-7.38(5H，m)。途徑A1中所用的2，2，2-三氯-N-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺利用下列方法制備。2，2，2-三氯-N-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺向4-氨基-2-氯三氟甲苯(300mg)和吡啶(243mg)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中，滴加三氯乙酰氯(279mg)于二氯甲烷(5mL)中的溶液。將該溶液攪拌2小時然后減壓濃縮。殘余物通過硅膠色譜進行純化，以0～10％的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物，其為白色固體(360mg，69％)。LCMSM/z(+)339.59(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，CDCL3)7.59(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.86(d，1H)，8.42(s，1H)。作為途徑A1的其它變化形式，下列實例制備如下。N-(5-叔丁基異唑-3-基)-4-{[(3S)-1-環丙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺將1-{[(3S)-1-環丙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪(60mg)，(5-叔丁基異唑-3-基)氨基甲酸苯酯(84mg)和三乙胺(54mg)于四氫呋喃(4mL)中的混合物微波加熱至60℃，保持1小時。將該溶液減壓濃縮，然后通過以5～95％乙腈于水中的混合物進行洗脫的反相制備型HPLC進行純化，然后經過以甲醇及隨后的7MNH3/甲醇洗脫的SCX-2柱，得到標題化合物，其為白色固體(55mg，52％)。LCMSM/z(+)390.06(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.20-0.32(m，2H)，0.35-0.45(m，2H)，0.81-0.94(m，1H)，1.28(s，9H)，1.30-1.45(m，1H)，1.49-1.60(m，2H)，1.61-1.73(m，2H)，1.81(t，1H)，2.06-2.18(m，3H)，2.23-2.36(m，4H)，2.76-2.86(m，1H)，2.88-2.97(m，1H)，3.42(t，4H)，6.43(s，1H)，9.57(s，1H)。N-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-{[(2R)-4-異丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺在氬氣氛下，向[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯(112mg)中，加入(2R)-4-異丙基-2-(哌嗪-1-基羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯于無水THF(5mL)中的溶液，接著加入三乙胺(0.052mL)，并將反應物在25℃攪拌18小時，然后在50℃攪拌2小時。將反應混合物吸收在1MNaOH(10mL)和DCM(30mL)中，通過相分離柱分離出有機層并蒸發。用1∶9的EtOAc∶異己烷(3mL)研磨，接著過濾生成的固體，得到中間的保護化合物(185mg)，其為白色固體，加入TFA/DCM(1∶1，10mL)并將反應物在氬氣氛下攪拌1小時。然后在真空中除去溶劑。將殘余物溶于MeOH(10mL)并置于SCX-2柱上。然后將該柱用15mLMeOH洗滌，接著用7MNH3/MeOH(20mL)再用MeOH(20mL)洗脫。真空蒸餾堿性餾份，得到標題化合物(143mg)，其為白色的泡沫狀物。LCMSM/z(+)462(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.98(m，6H)，2.10-2.25(m，2H)，2.65-2.84(m，4H)，3.00(d，1H)，3.35-3.70(m，8H)，3.90(d，1H)，7.61(d，1H)，7.71(d，1H)，7.90(s，1H)，9.14(s，1H)。途徑A1的上述變化形式中使用的[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯根據下列方法制備。[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯在氬氣氛下，將氯甲酸苯酯(0.86mL)緩慢地加至攪拌著的3-氯-4-三氟甲苯胺(933mg)于THF(10mL)中的溶液中，該溶液中包含吡啶(1.07mL)。將反應物攪拌18小時，然后用乙酸乙酯(35mL)和1MHCl(20mL)稀釋。分離有機層并用飽和的NaHCO3水溶液洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并蒸發。用1∶9的EtOAc∶異己烷(10mL)在回流下研磨，接著冷卻至室溫，得到固體物，該固體物經過濾得到1.15g的標題化合物。LCMSM/z(+)314，316(M-H-)。1HNMR(400.132MHz，CDCl3)7.10(br.s，1H)，7.20(m，2H)，7.26(t，1H)，7.42(m，3H)，7.65(d，1H)，7.70(s，1H)。用于通過途徑A1生成化合物的所有其它原料均得自商業來源；例如，1-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]哌嗪可從德國曼海姆D-68169，Max-Planck-1號大街的CHESSGmbh商購，所有異氰酸酯可從Sigma，Avocado，ACROS或者Lancaster購得。途徑A2N-(3，4-二氯苯基)-4-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]哌嗪-1-硫代碳酰胺向1-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]哌嗪(400mg)于氯仿(10ml)中的溶液中，加入2M的(三甲基甲硅烷基)氨化鈉/THF溶液(2.2ml)。將所得溶液在室溫攪拌10分鐘。異硫氰酸3，4-二氯苯酯(0.44ml)并將該混合物在室溫攪拌1小時。將反應物用水(1ml)淬滅然后真空濃縮，之后分配于乙酸乙酯(100ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)之間。分離乙酸乙酯層，用硫酸鎂干燥，過濾然后真空濃縮于硅膠(1.0g)上。所得粉末通過柱色譜于硅膠(50g)上進行純化，采用100％二氯甲烷至10％甲醇-氨/二氯甲烷的梯度洗脫液，得到標題化合物(726mg)。LCMSM/z(+)401.20，403.17(M+H+)。LCMSM/z(-)399.23，401.22(M-H-)。1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.85(1H，m)，1.41-1.67(4H，m)，1.73-1.87(2H，m)，2.12-2.21(5H，m)，2.34-2.46(4H，m)，2.65(1H，d)，2.78(1H，d)，3.89(4H，t)，7.33(1H，dd)，7.53(1H，d)，7.62(1H，d)，9.43(1H，s)。上述方法中使用的異硫氰酸3，4-二氯苯酯可商購，并且購于LancasterSynthesisLtd，UK。途徑A3N′-氰基-N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲脒(carboximidamide)將異硫氰酸3，4-二氯苯酯(204mg)和氰氨基氫鈉(70mg)在乙醇(20ml)中回流3小時。使該混合物冷卻至室溫，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(211mg)，1-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪(220mg)和N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，并將反應物繼續攪拌18小時然后真空濃縮。粗產物經受反相HPLC純化，采用95％水/乙腈/0.1％TFA至50％水/乙腈/0.1％TFA的梯度洗脫液。將合并的產物餾份真空濃縮，然后分配于二氯甲烷(50ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)之間。分離二氯甲烷層，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到標題化合物(159mg)。LCMSM/z(+)423.29，425.23(M+H+)。LCMSM/z(-)421.29，423.27(M-H-)。1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.83(1H，m)，0.99(3H，t)，1.43(1H，q)，1.59-1.80(4H，m)，1.88(1H，t)，2.12-2.20(2H，m)，2.25-2.45(6H，m)，2.74-2.90(2H，m)，3.50(4H，t)，7.05(1H，dd)，7.29(1H，d)，7.55(1H，d)，9.49(1H，s)。途徑A3中使用的1-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪用下列方法制備。1-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪將4-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-羧酸芐酯(352mg)溶于乙醇(50ml)。加入10％鈀/碳(35mg)并將該混合物在室溫和氫氣氛下攪拌18小時。將反應混合物通過硅藻土墊過濾并真空濃縮濾液，得到標題化合物(225mg)。LCMSM/z(+)212.42(M+H+)。1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.02(1H，q)，1.36(3H，t)，1.85(2H，d)，2.07(2H，t)，2.26(2H，m)，2.44(4H，m)，2.64(2H，d)，2.81-2.94(2H，m)，3.01(4H，m)，3.33(1H，d)，3.41(1H，d)，5.00(1H，s)。4-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-羧酸芐酯將4-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-羧酸芐酯(1.8g)，溴乙烷(1.3ml)和碳酸鉀(3.9g)在丙酮(50ml)中回流7小時。使反應混合物冷卻至室溫然后過濾。將濾液真空濃縮，并將所得油狀物分配于二氯甲烷(100ml)和水(100ml)之間。分離二氯甲烷層，用硫酸鎂干燥，過濾然后真空濃縮于硅膠(5g)上。所得粉末在硅膠(50g)上進行色譜純化，采用100％二氯甲烷至20％甲醇-氨/二氯甲烷的梯度洗脫液，得到標題化合物(352mg)。LCMSM/z(+)346.36(M+H+)。4-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-羧酸芐酯在室溫，將4-{[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-羧酸芐酯(4.46g)在三氟乙酸(20ml)和二氯甲烷(200ml)的混合物中攪拌2小時。將反應混合物真空濃縮，并將所得油狀物分配于乙酸乙酯(200ml)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(500ml)之間。分離乙酸乙酯層，用硫酸鎂干燥，過濾然后真空濃縮，得到標題化合物(3.6g)。4-{[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-羧酸芐酯在室溫，將(3R)-3-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.31g)和戴斯-馬丁高碘劑(5.0g)在二氯甲烷(30ml)中攪拌2小時。加入2N氫氧化鈉水溶液(100ml)并將該混合物攪拌10分鐘。分離二氯甲烷層，用硫酸鎂干燥然后過濾。將該(3R)-3-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯的溶液加至哌嗪-1-羧酸芐酯(2.36g)于二氯甲烷(70ml)中的溶液中。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(5.67g)，并將反應物在室溫繼續攪拌18小時。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(500ml)。分離二氯甲烷層，用硫酸鎂干燥，過濾然后真空濃縮，得到標題化合物(4.46g)。LCMSM/z(+)418.33(M+H+)。上述方法中使用的(3R)-3-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯可以從商業上得到并購于ArchChemicalCorporation，NewJersey，USA。途徑A44-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]哌嗪-1-羧酸3，4-二氯苯酯在室溫，將氯甲酸3，4-二氯苯酯(282mg)于二氯甲烷(10ml)中的溶液加至1-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]哌嗪(246mg)于二氯甲烷(2ml)中的溶液中。加入N，N-二異丙基乙胺(0.44ml)并將該混合物攪拌18小時。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(5ml)并分離二氯甲烷層，然后真空濃縮于硅膠(0.5g)上。所得粉末在硅膠(20g)上進行色譜純化，采用100％二氯甲烷至20％甲醇-氨/二氯甲烷的梯度洗脫液，得到標題化合物(292mg)。LCMSM/z(+)386.30，388.28(M+H+)。LCMSM/z(-)386.28，388.26(M-H-)。1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.04(1H，m)，1.72(3H，q)，2.07(1H，s)，2.33(2H，m)，2.36(2H，m)，2.46(2H，m)，2.60(3H，s)，3.18(2H，t)，3.44(2H，s)，3.57(2H，s)，7.20(1H，dd)，7.54(1H，d)，7.66(1H，d)。利用下列方法制備途徑A4中使用的氯甲酸3，4-二氯苯酯。氯甲酸3，4-二氯苯酯在室溫和氬氣氛下，將3，4-二氯苯酚(2.35g)溶于無水二氯甲烷(50ml)。將該混合物冷卻至-30℃并按規定的順序緩慢地加入雙光氣(3.92g)和N，N-二異丙基乙胺(2.51ml)。然后將所得溶液在0℃攪拌3小時，接著在室溫攪拌18小時，最后回流攪拌2小時。測量溶液的體積，然后使用。途徑A54-[(1-芐基哌啶-3-基)甲基]-N-(3，4-二氯苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺向1-[(1-芐基哌啶-3-基)甲基]哌嗪-2-酮二鹽酸鹽(83mg)于二氯甲烷(10mL)中的混合物中，加入N，N-二異丙基乙胺(0.1mL)。1分鐘之后，加入二甲基甲酰胺(1mL)，接著加入異氰酸3，4-二氯苯酯(47mg)。將該溶液攪拌5分鐘然后分配于二氯甲烷和水之間。分離有機層，用硫酸鈉干燥并蒸發。殘余物通過硅膠柱色譜進行純化，以0～10％MeOH/二氯甲烷梯度液進行洗脫，得到標題化合物，其為白色固體(92mg，84％)。LCMSM/z(+)475(M+H+)。1H-NMR(400.132MHz，CDCl3)1.00-1.16(1H，m)，1.45-1.74(3H，m)，1.80-1.91(1H，m)，1.96-2.12(2H，m)，2.58-2.75(2H，m)，3.25-3.54(6H，m)，3.58-3.72(2H，m)，4.15(2H，s)，7.01(1H，s)，7.19-7.37(7H，m)，7.70(1H，t)。利用下列方法制備途徑A5中使用的1-[(1-芐基哌啶-3-基)甲基]哌嗪-2-酮二鹽酸鹽。1-[(1-芐基哌啶-3-基)甲基]哌嗪-2-酮二鹽酸鹽向4-[(1-芐基哌啶-3-基)甲基]-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(95mg)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中，加入4M的鹽酸的二氧己環溶液(1mL)。將該混合物在室溫攪拌15分鐘然后蒸發，得到標題化合物，其為粘性的白色固體(89mg，100％)。LCMSM/z(+)288(M+H+)。4-[(1-芐基哌啶-3-基)甲基]-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯在室溫和氬氣氛下，向3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(250mg)于二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中，加入氫化鈉(55mg)。將該混合物在室溫攪拌15分鐘，然后加入4-甲基苯磺酸(1-芐基哌啶-3-基)甲酯(492mg)于二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。將該混合物在室溫攪拌過夜，之后加入氫化鈉(60mg)并將該混合物攪拌48小時。再加入氫化鈉(60mg)并將該混合物攪拌5小時，然后加水使之淬滅。接著將該混合物分配于水和乙酸乙酯之間。分離各層，有機層用水洗滌兩次，用鹽水洗滌一次。然后將有機層用硫酸鈉干燥并蒸發。殘余物通過硅膠柱色譜進行純化，以0～70％乙酸乙酯/己烷的梯度液進行洗脫，得到標題化合物，其為無色油狀物(95mg，20％)。LCMSM/z(+)388(M+H+)。上述方法中使用的3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯可商購并購于TygerScientifcInc。4-甲基苯磺酸(1-芐基哌啶-3-基)甲酯向(1-芐基哌啶-3-基)甲醇(820mg)和三乙胺(0.84mL)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入對甲苯磺酰氯(846mg)。將該溶液在室溫攪拌過夜。將該混合物分配于二氯甲烷和水之間。分離各層，有機層用硫酸鈉干燥并蒸發。殘余物通過硅膠柱色譜進行純化，以0～50％乙酸乙酯/己烷的梯度液進行洗脫，得到標題化合物，其為無色油狀物(1.15g，80％)。LCMSM/z(+)360(M+H+)。(1-芐基哌啶-3-基)甲醇在5℃和氬氣氛下，向1-芐基哌啶-3-甲酸乙酯(1.0g)于四氫呋喃(10mL)中的溶液中，滴加1M的氫化鋁鋰溶液(4.04mL)。將該混合物在5℃攪拌1小時，然后通過滴加乙酸乙酯(5mL)使之淬滅。將該混合物升溫至室溫并加入二氯甲烷(150mL)，接著加入飽和的酒石酸鉀鈉水溶液(50mL)。將該混合物劇烈攪拌過夜。分離各層，有機層用硫酸鎂干燥并蒸發，得到標題化合物，其為無色油狀物(0.82g，99％)。LCMSM/z(+)206(M+H+)。上述方法中使用的1-芐基哌啶-3-甲酸乙酯可商購并且購自德國曼海姆D-68169，Max-Planck-Str.1的CHESSGmbh。途徑A6N-(3，4-二氯苯基)-4-[(1-乙基哌啶-3-基)甲基]-4-羥基哌啶-1-甲酰胺向4-[(1-乙基哌啶-3-基)甲基]哌啶-4-醇二鹽酸鹽(80mg)于二氯甲烷(10mL)中的混合物中，加入二異丙基乙胺(0.12mL)，二甲基甲酰胺(1mL)和異氰酸3，4-二氯苯酯(55mg)。10分鐘之后，對該混合物進行蒸發，殘余物通過硅膠柱色譜進行純化，以0～10％7MNH3/MeOH于二氯甲烷中的梯度液進行洗脫，得到標題化合物，其為白色固體(110mg，100％)。LCMSM/z(+)414(M+H+)。1H-NMR(400.132MHz，CDCl3)0.80-0.90(1H，m)，0.96-1.98(13H，m)，1.07(3H，t)，2.30-2.45(2H，m)，2.74-2.87(2H，m)，3.27-3.37(2H，m)，3.73-3.82(2H，m)，6.38(1H，s)，7.19(1H，dd)，7.32(1H，d)，7.59(1H，d)。采用下列方法制備途徑A6中使用的4-[(1-乙基哌啶-3-基)甲基]哌啶-4-醇二鹽酸鹽。4-[(1-乙基哌啶-3-基)甲基]哌啶-4-醇二鹽酸鹽在-78℃和氬氣氛下，向3-(溴甲基)-1-乙基哌啶(369mg)和4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁酯(375mg)于二乙醚(5mL)中的混合物中，滴加1.7M的叔丁基鋰的戊烷溶液(2.11mL)。待在-78℃攪拌30分鐘之后，加入飽和氯化銨水溶液而淬滅反應，并升溫至室溫。然后將該混合物分配于水和二氯甲烷之間。分離各層，有機層用硫酸鈉干燥并蒸發。殘余物通過硅膠柱色譜進行純化，以0～5％的7MNH3/MeOH于二氯甲烷中的梯度液進行洗脫。向分離的殘余物(91mg)于甲醇(15mL)中的溶液中，加入4MHCl的二氧己環溶液(1mL)。將該混合物攪拌過夜并蒸發，得到標題化合物，其為黃色油狀物(84mg，16％)。LCMSM/z(+)227(M+H+)。上述方法中使用的4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁酯可商購并且購自AldrichChemicalCompany，Inc.3-(溴甲基)-1-乙基哌啶向(1-乙基哌啶-3-基)甲醇(430mg)和聚合物結合的三苯基膦(2g)于四氫呋喃(30mL)中的混合物中，加入四溴化碳(1g)。將該混合物攪拌8小時，之后加入聚合物結合的三苯基膦(1g)和四溴化碳(0.5g)。將反應物在室溫攪拌過夜。將該混合物過濾并蒸發，殘余物通過硅膠柱色譜進行純化，以0～5％的7MNH3/MeOH于二氯甲烷中的梯度液進行洗脫，得到標題化合物，其為黃色油狀物(430mg，69％)。1H-NMR(400.132MHz，CDCl3)1.00-1.17(1H，m)，1.08(3H，t)，1.52-2.03(6H，m)，2.40(2H，dq)，2.75-2.85(1H，m)，2.93-3.03(1H，m)，3.30(2H，dq)。(1-乙基哌啶-3-基)甲醇向哌啶-3-基甲醇(3.88g)于二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中，加入碳酸鉀(9.3g)和溴乙烷(2.52mL)。將反應物在室溫攪拌過夜。將該混合物過濾并蒸發濾液。殘余物通過簡短的硅膠墊過濾，并以10％7MNH3/MeOH于二氯甲烷中的溶液洗脫。蒸發濾液，得到標題化合物，其為橙色油狀物(4.8g，99％)。1H-NMR(400.132MHz，CDCl3)1.02-1.19(1H，m)，1.08(3H，t)，1.53-1.85(4H，m)，1.94(1H，t)，2.08(1H，t)，2.39(2H，q)，2.63-2.74(1H，m)，2.82-2.90(1H，m)，3.51(1H，dd)，3.63(1H，dd)。途徑A7N-(3，4-二氯苯基)-4-[(1-乙基哌啶-3-基)甲基]-1，4-二氮雜庚環-1-甲酰胺將1，4-二氮雜庚環-1-甲酸叔丁酯(81mg)，4-甲基苯磺酸(1-乙基哌啶-3-基)甲基酯(100mg)和碳酸鉀(186mg)于乙腈(3mL)中的混合物在微波中加熱至100℃并保持1小時15分鐘。將該混合物過濾并蒸發。殘余物通過硅膠柱色譜進行純化，以0～5％的7MNH3/MeOH于二氯甲烷中的梯度液進行洗脫。向分離物(100mg)于甲醇(5mL)中的溶液中，加入4M鹽酸的二氧己環溶液(2mL)。將該混合物在室溫攪拌6小時然后蒸發，得到無色油狀物。向該油狀物(150mg)于二氯甲烷(10mL)和二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物中，加入二異丙基乙胺(0.31mL)和異氰酸3，4-二氯苯酯(100mg)。將該混合物攪拌15分鐘然后蒸發。殘余物利用反相HPLC進行純化，以5-95％乙腈于水中的混合物進行洗脫，得到標題化合物，其為白色固體(78mg，56％)。LCMSM/z(+)413(M+H+)。1H-NMR(400.132MHz，CDCL3)0.78-0.93(1H，m)，1.07(3H，t)，1.50-1.94(8H，m)，2.23-2.47(4H，m)，2.55-2.79(4H，m)，2.89(1H，d)，2.99(1H，d)，3.48-3.64(4H，m)，6.30(1H，s)，7.22(1H，dd)，7.31(1H，d)，7.64(1H，d)。途徑A7中使用的1，4-二氮雜庚環-1-甲酸叔丁酯可商購，并且購自AldrichChemicalCompany，Inc.途徑A7中使用的4-甲基苯磺酸(1-乙基哌啶-3-基)甲基酯按類似于4-甲基苯磺酸(1-芐基哌啶-3-基)甲基酯的方式制備。4-甲基苯磺酸(1-乙基哌啶-3-基)甲基酯LCMSM/z(+)298(M+H+)。1H-NMR(400.132MHz，CDCL3)0.93-1.06(1H，m)，1.03(3H，t)，1.46-1.79(4H，m)，1.84-2.02(2H，m)，2.35(2H，q)，2.45(3H，s)，2.71-2.84(2H，m)，3.85-3.95(2H，m)，7.34(2H，d)，7.78(2H，d)。途徑A8(3R)-N-(3，4-二氯苯基)-4-[(1-乙基哌啶-3-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺向(3R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(84mg)和4-甲基苯磺酸(1-乙基哌啶-3-基)甲基酯(150mg)于乙腈(3mL)中的溶液中，加入碳酸鉀(233mg)。將該混合物在微波中加熱至100℃并保持2小時，然后蒸發。殘余物通過硅膠柱色譜進行純化，以0～5％的7MNH3/MeOH于二氯甲烷中的梯度液進行洗脫。向分離物(50mg)于甲醇(5mL)中的溶液中，加入4MHCl的二氧己環溶液(0.5mL)。將該混合物在室溫攪拌過夜然后蒸發，得到無色油狀物。向該油狀物于二氯甲烷(10mL)中的混合物中，加入二異丙基乙胺(0.11mL)和異氰酸3，4-二氯苯酯(35mg)。將該混合物攪拌15分鐘然后蒸發。殘余物利用反相HPLC進行純化，以5-95％乙腈于水中的混合物進行洗脫，得到標題化合物，其為白色的泡沫狀物(52mg，30％)。LCMSM/z(+)413(M+H+)。1H-NMR(400.132MHz，CDCl3)0.80-0.95(1H，m)，1.04(1.5H，d)，1.06(1.5H，d)，0.61-0.68(3H，m)，1.43-1.76(4H，m)，1.77-1.95(2H，m)，1.97-2.05(1H，m)，2.12-2.21(0.5H，m)，2.23-2.32(0.5H，m)，2.33-2.57(4H，m)，2.78-3.04(3.5H，m)，3.08-3.16(0.5H，m)，3.19-3.34(1H，m)，3.57-3.73(2H，m)，6.33(1H，s)，7.21(1H，d)，7.33(1H，d)，7.60(1H，s)。途徑A8中使用的(3R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯可商購，并且購自ArchChemicalCorporation，NewJersey，USA。途徑A9N-(4-氯苯基)-4-{[(2R)-4-乙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺將三乙胺(29μl)加至(2R)-4-乙基-2-(哌嗪-1-基羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(67.5mg)于無水二氯甲烷(5ml)中的溶液中，接著加入異氰酸4-氯苯酯(35mg)并將反應物在氬氣氛下攪拌18小時。加入甲醇(1ml)，蒸發溶劑，產物通過色譜分離(3-15％MeOH-DCM)進行純化，得到泡沫狀的同系物(homologatedproduct)(91mg)。然后將該泡沫狀物溶于TFA/DCM(1∶1，6ml)并攪拌1小時。減壓除去溶劑，吸收于1M氫氧化鈉水溶液(30ml)中，并用二氯甲烷(2×30ml)萃取。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并蒸發，得到標題化合物(70mg)，其為白色的泡沫狀物。LCMSM/z(+)380，382(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，CDCl3)1.18(3H，t)，2.12(1H，t)，2.22(1H，t)，2.62(2H，m)，3.10(3.57(6H，m)，3.78(2H，m)，4.01(1H，d)，6.42(1H，s)，7.30(4H，m)。按下列方法制備途徑A9中使用的(2R)-4-乙基-2-(哌嗪-1-基羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。(2R)-4-乙基-2-(哌嗪-1-基羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯將水合4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物(253mg，Acroschemicals)加至(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-乙基哌嗪-2-羧酸(212mg)于無水二氯甲烷(6ml)中的溶液中，接著加入N-甲基嗎啉(0.28ml)并在氬氣氛下攪拌1小時。然后加入哌嗪(234mg)并繼續攪拌18小時。加入二氯甲烷(30ml)并用1MNaOH(2×10mL)萃取。將有機層干燥(MgSO4)，過濾并蒸發。通過色譜分離(5-50％MeOH:DCM)進行純化，得到泡沫狀標題化合物(135mg)。LCMSM/z(+)327(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，CDCl3)1.05(3H，t)，1.42(9H，s)，2.04(1H，m)，2.20(1H，m)，2.31(1H，m)，2.47(1H，m)，2.79(1H，d)，2.87(3H，m)，3.02(1H，m)，3.52(5H，m)，3.75(2H，m)，4.83(1H，br.s)。(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-乙基哌嗪-2-羧酸向(2R)-1-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(1.406g)和Na2CO3(2.59g)中，加入無水EtOH(28ml)，然后加入碘乙烷(0.54ml)并將該混合物在氬氣氛下加熱回流18小時。然后減壓除去溶劑，加入5％MeOH/DCM(40ml)，并于密閉燒瓶中攪拌1小時。將該溶液過濾，用二氯甲烷(2×10mL)洗滌。然后將濾液直接放置在120g-硅膠柱上，并利用10～70％MeOH/DCM洗脫液進行純化。蒸發之后，分離產物，其為白色的泡沫狀物(1.00g)，沒有進一步純化就使用。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.95(3H，t)，1.35+1.42(9H，2xs(旋轉異構的))，1.81(1H，m)，2.03(1H，m)，2.29(2H，m)，2.78(1H，m)，3.02+3.16(1H，2xt，旋轉異構的)，3.28(1H，m)，3.63(1H，appt.d)，4.35+4.42(1H，2xappt.s.，旋轉異構的)，13.00(1H，br.s)。途徑C3中使用的(2R)-1-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸可商購，并且購自ArchChemicalCorporation，NewJersey，USA。下面的化合物以類似的方式制備。4-{[(2R)-4-異丙基哌嗪-2-基]羰基}-N-(3-苯氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺LCMSM/z(+)452(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.93-1.01(m，6H)，2.02-2.22(m，2H)，2.61-2.84(m，4H)，2.93-2.98(m，1H)，3.31-3.67(m，8H)，3.77-3.84(m，1H)，6.58-6.64(m，1H)，7.01(d，2H)，7.14(t，1H)，7.21-7.28(m，3H)，7.40(t，2H)，8.65(s，1H)。利用下列方法制備途徑A9中使用的(2R)-4-異丙基-2-(哌嗪-1-基羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。(2R)-4-異丙基-2-(哌嗪-1-基羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯向(2R)-2-({4-[(芐氧基)羰基]哌嗪-1-基}羰基)-4-異丙基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(660mg)于乙酸乙酯(20mL，脫氣的)中的溶液中，加入Pd/C(10％)(200mg)，并將該混合再次脫氣。將反應物置于H2氣氛下并劇烈攪拌16小時。將反應物過濾，加入500mg10％的Pd/C，置于氫氣氛下，并再攪拌5小時。將反應物通過PTFE過濾器過濾并蒸發，得到標題化合物(462mg)，進一步干燥后為固體。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.93(m，6H)，1.37(s，9H)，2.12(t，1H)，2.32(m，1H)，2.60-2.75(m，6H)，2.90(m，1H)，3.25-3.62(m，6H)，4.72(m，1H)。(2R)-2-({4-[(芐氧基)羰基]哌嗪-1-基}羰基)-4-異丙基哌嗪-1-羧酸叔丁酯向(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-異丙基哌嗪-2-羧酸(513mg)于無水THF中的溶液中，加入哌嗪-1-羧酸芐酯(0.364mL)，接著在氬氣氛下加入1-羥基苯并三唑(289mg)，EDCI(361mg)和N，N-二異丙基乙胺(0.329mL)。將反應物攪拌60小時，然后在真空至蒸發溶劑。殘余物吸收在二氯甲烷(50mL)和1MNaOH(25mL)中，將有機層干燥(MgSO4)、過濾并蒸發至干。通過柱色譜分離(5％MeOH/DCM)進行純化，得到泡沫狀的標題化合物(624mg)。LCMSM/z(+)475(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，CDCl3)0.99(m，6H)，1.48(s，9H)，2.23-2.34(m，1H)，2.39-2.48(m，1H)，2.64-2.79(m，2H)，2.86-2.99(m，1H)，3.58(s，8H)，3.57-3.84(m，2H)，4.87(s，1H)，5.19(s，2H)，7.29-7.46(m，5H)。(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-異丙基哌嗪-2-羧酸向(2R)-1-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(500mg)于無水甲醇(10mL)中的溶液中，加入氰基硼氫化鈉(1.0M的THF溶液，2.28mL)，并將該懸浮液在20℃攪拌18小時。此時反應物呈溶液狀態。然后減壓除去溶劑，并利用洗脫劑10-70％MeOH/DCM進行純化。蒸發之后，分離產物，其為白色的泡沫狀物(513mg)，沒有進一步純化就使用。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.95(m，6H)，1.40(2xs，9H)，2.30(m，2H)，2.75(m，2H)，2.95(t，1H)，3.12(t，1H，)，3.70(m，1H)，4.48(d，1H)，12.60(br.s，1H)。在1Hn.m.r.0.45(q(JBH)，3H)中存在氰基硼氫化鈉的痕量污染。4-{[(2R)-4-環丁基哌嗪-2-基]羰基}-N-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺LCMSM/z(+)439.94(M+H+)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)1.65(2H，m)，1.8(2H，m)，2.0(2H，m)，2.25(1H，m)，2.8-3.5(10H，m)，3.7(4H，m)，4.5(1H，m)，7.55(2H，d)，7.7(2H，d)，9.0(1H，s)。根據下列方法，制備用于制備4-{[(2R)-4-環丁基哌嗪-2-基]羰基}-N-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-甲酰胺的(2R)-4-環丁基-2-{[4-({[4(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯。(2R)-4-環丁基-2-{[4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯將(2R)-4-環丁基-2-(哌嗪-1-基羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(350mg)在室溫和二氯甲烷(15ml)中進行攪拌。加入三乙胺(0.14ml)，接著加入異氰酸4-(三氟甲基)苯酯(0.14ml)并將該溶液攪拌過夜。在真空中除去溶劑并將殘余物吸附在硅膠上進行色譜純化，用0～7.5％的甲醇/二氯甲烷洗脫。得到(2R)-4-環丁基-2-{[4-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其為白色的玻璃狀物(370mg)。LCMSM/z(+)539.96(M+H+)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)1.2-2.0(15H，m)，2.5-3.7(15H，m)，4.05(1H，m)，7.55(2H，d)，7.65(2H，d)，8.95(1H，s)。上述方法中使用的(2R)-4-環丁基-2-(哌嗪-1-基羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯制備如下。(2R)-4-環丁基-2-(哌嗪-1-基羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯將10％鈀/碳(900mg)加至(2R)-2-[(4-芐基哌嗪-1-基)羰基]-4-環丁基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.12g)和水(10ml)中。在氬氣氛下，加入乙醇(250ml)并將該混合物在室溫和裝填于氣囊中氫氣氛下攪拌。4小時之后，濾除催化劑，用少量不可燃的溶劑(二氯甲烷)洗滌。將合并的濾液真空濃縮，與甲苯共沸一次，并真空干燥，得到(2R)-4-環丁基-2-(哌嗪-1-基羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其為灰白色的泡沫狀物(4.08g)。LCMSM/z(+)353.05(M+H+)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)1.2-1.9(15H，m)，2.1-3.7(15H，m)，4.8(1H，m)。(2R)-2-[(4-芐基哌嗪-1-基)羰基]-4-環丁基哌嗪-1-羧酸叔丁酯將(2R)-2-[(4-芐基哌嗪-1-基)羰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.5g)溶于四氫呋喃(300ml)并在室溫攪拌。加入N，N-二異丙基-乙胺(5.95ml)，接著加入環丁酮(3.25g)和硫酸鎂(300mg)。45分鐘之后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(9.78g)并繼續攪拌過夜。濾除無機殘余物并真空濃縮濾液。殘余物通過色譜進行純化，以0～10％的甲醇/二氯甲烷洗脫。得到(2R)-2-[(4-芐基哌嗪-1-基)羰基]-4-環丁基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其為無色的膠狀物(5.12g)。LCMSM/z(+)443.04(M+H+)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)1.2-1.8(15H，m)，2.0-4.0(18H，m)，7.3(5H，m)。(2R)-2-[(4-芐基哌嗪-1-基)羰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯將1-芐基哌嗪(2.7ml)和(2R)-1-叔丁氧基羰基-哌嗪-2-羧酸(3.571g)懸浮在DMF(150ml)中并在0℃攪拌。加入三乙胺(4.33ml)，接著加入PyBOP試劑(8.08g)。使該混合物升溫至室溫過夜，在真空至濃縮至大約三分之一體積并分配在鹽水(75ml)和乙酸乙酯(2×200ml)之間。將合并的有機萃取物用飽和的碳酸氫鈉水溶液(75ml)和鹽水(75ml)處理，干燥(硫酸鈉)，利用高真空進行真空濃縮以除去痕量的DMF，并通過色譜進行純化，用0-15％的甲醇/二氯甲烷洗脫。得到(2R)-2-[(4-芐基哌嗪-1-基)羰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其為白色的玻璃狀物(5.01g)。LCMSM/z(+)389.05(M+H+)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)1.4(9H，s)，2.2-4.0(17H，m)，7.3(5H，m)。上述方法中使用的1-芐基哌嗪可商購，并且購自AldrichChemicalCompany，Inc.作為可供選擇的途徑A9，下面的化合物制備如下。N-[3-(芐氧基)苯基]-4-{[(2R)-4-異丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺向攪拌著的(2R)-4-異丙基-2-(哌嗪-1-基羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.2g，0.59mmol)和[3-(芐氧基)苯基]氨基甲酸苯酯(0.189g，0.59mmol)于THF(5mL)中的溶液中，加入三乙胺(91μl，0.65mmol)并將反應物在60℃加熱6小時。然后在真空中除去溶劑，將殘余物溶于DCM(3ml)，加至TFA(3ml)中并在室溫進一步攪拌90分鐘。然后將反應混合物減壓濃縮，殘余物分配于DCM/1MNaOH之間，萃取兩次，合并的有機相經過相分離柱并蒸發至干，得到黃色的膠狀物。然后將其通過硅膠色譜分離(IscoCompanionTM；12g柱；10％甲醇-氨/DCM)進行純化，得到產物，其為淺黃色泡沫狀物(153mg，0.33mmol，56％)。LCMSM/z(+)466.83(M-H+)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.04(t，6H)，2.08-2.23(m，2H)，2.66-2.93(m，4H)，3.09(d，2H)，3.48-3.64(m，6H)，3.69-3.87(m，3H)，5.06(s，2H)，6.35(s，1H)，6.69(d，1H)，6.84(d，1H)，7.14-7.21(m，2H)and7.29-7.44(m，5H)。在上述可供選擇的途徑A9中使用的[3-(芐氧基)苯基]氨基甲酸苯酯制備如下。[3-(芐氧基)苯基]氨基甲酸苯酯向攪拌著的3-芐氧基苯胺(0.999g，5.01mmol)于DCM(10mL)中的溶液中，滴加吡啶(1.22ml，15.03mmol)和氯甲酸苯酯(0.68ml，5.51mmol)(放熱！)。然后是反應物在室溫攪拌2小時。接著使反應混合物分配于DCM和1MHCl之間，萃取兩次，合并的有機物經過相分離柱，并將濾液蒸發至干，得到橙色固體。然后將其研磨于10％的乙酸乙酯/己烷中，過濾并干燥，得到產物[3-(芐氧基)苯基]氨基甲酸苯酯，其為米色固體(1.209g，3.78mmol，75％收率)。另外，利用二氯甲烷、吡啶、氯甲酸苯酯和相應的胺，按類似于實施例300的方式，由下面的氨基甲酸苯酯制備下面的實施例289，290，291，292，293，294，295，296，297，298，299，316，317，318和319。在后處理(work-up)之后，通過色譜進行純化，自反應混合物進行沉淀過濾，或者由粗產物進行研磨(1∶9EtOAc∶異己烷)。(1-苯基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸苯酯1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)6.62(s，1H)，7.17-7.32(m，4H)，7.41-7.54(m，4H)，7.78(d，J＝11.3Hz，2H)，8.42(s，1H)，10.80(s，1H)。[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酸苯酯1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)7.26-7.35(m，3H)，7.45(t，2H)，8.00(s，1H)，12.71(s，1H)。[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]氨基甲酸苯酯1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)7.30-7.38(m，3H)，7.48(t，2H)，12.51(br.s，1H)。[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)7.24-7.35(m，3H)，7.46(t，2H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，8.10-8.17(m，2H)，11.10(s，1H)。[3-(二氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)7.02(t，1H)，7.21-7.32(m，4H)，7.40-7.53(m，3H)，7.61-7.68(m，1H)，7.79(s，1H)，10.44(s，1H)。(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基甲酸苯酯LCMSM/z(+)298(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)7.27-7.36(m，3H)，7.48(t，2H)，7.51-7.57(m，3H)，7.90-7.96(m，2H)，12.21-13.13(m，1H)。(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯LCMSM/z(+)297(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)7.25-7.37(m，4H)，7.41-7.50(m，4H)，7.66(s，1H)，7.91(d，2H)，12.42(s，1H)。[5-氯-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酸苯酯LCMSM/z(+)321/323(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)7.28-7.39(m，3H)，7.45-7.55(m，2H)，13.01(br.s，1H)。5，6-二氫-4H-環戊二烯并[d][1，3]噻唑-2-基氨基甲酸苯酯LCMSM/z(+)261(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)2.36-2.48(m，2H)，2.68-2.78(m，2H)，2.83-2.91(m，2H)，7.27-7.38(m，3H)，7.50(t，2H)，11.55-12.58(m，1H)。(5-氯-1，3-苯并唑-2-基)氨基甲酸苯酯LCMSM/z(+)289(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)7.31-7.41(m，4H)，7.53(t，2H)，7.72(d，2H)，12.76(s，1H)。1，3-苯并噻唑-2-基氨基甲酸苯酯LCMSM/z(+)271(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)7.26-7.36(m，4H)，7.41-7.52(m，3H)，7.74(d，1H)，7.98(d，1H)，13.01(s，1H)。(3-苯基異唑-5-基)氨基甲酸苯酯LCMSM/z(+)281(M+H+)。(3-異丙基異唑-5-基)氨基甲酸苯酯LCMSM/z(+)247(M+H+)。(3-異丙基-1，2，4-噻二唑-5-基)氨基甲酸苯酯LCMSM/z(+)264(M+H+)。(5-氯-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯LCMSM/z(+)269/271(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)2.22(s，3H)，7.28(d，2H)，7.32(t，1H)，7.45(t，2H)，12.41(br.s，1H)。上述方法中使用的(2R)-1-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸可商購。并且購自ArchChemicalCorporation，NewJersey，USA。途徑B1N-(3，4-二氯苯基)-4-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]哌嗪-1-甲脒將N-(3，4-二氯苯基)-4-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]哌嗪-1-硫代碳酰胺(0.53g)溶于飽和的氨/THF溶液(1ml)和二氯甲烷(20ml)的混合物中。將反應混合物冷卻至-30℃，然后在氬氣氛下加入三氟甲磺酸銀(0.34g)。將反應混合物升溫至室溫，然后加入甲醇(4ml)。分離出不溶物并真空濃縮。粗產物經過反相HPLC，采用95％水/乙腈/0.1％TFA至50％水/乙腈/0.1％TFA的梯度洗脫液。將合并的產物餾份真空濃縮，然后分配于二氯甲烷(50ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)之間。分離二氯甲烷層，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到標題化合物(209.1mg)。LCMSM/z(+)385.30，387.27(M+H+)。LCMSM/z(-)383.31，385.29(M-H-)。1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.83(1H，m)，1.40-1.66(4H，m)，1.72-1.86(2H，m)，2.10-2.18(5H，m)，2.27-2.39(4H，m)，2.63(1H，d)，2.76(1H，d)，3.44(4H，t)，7.46(2H，t)，7.84(1H，s)，8.76(1H，s)。途徑C1N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺將N-(3，4-二氯苯基)-4-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-甲酰胺(0.30g)，溴乙烷(0.12ml)和碳酸鉀(0.56g)在丙酮(70ml)中回流18小時。使反應混合物冷卻至室溫然后過濾。將濾液真空濃縮，并將所得油狀物分配于乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之間。分離乙酸乙酯層，用硫酸鎂干燥，過濾然后真空濃縮于硅膠(5g)上。所得粉末在硅膠(50g)上進行色譜純化，采用100％二氯甲烷至20％甲醇-氨/二氯甲烷的梯度洗脫液，得到標題化合物(24.9mg)。LCMSM/z(+)399.26，401.20(M+H+)。1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.88(1H，m)，1.00(3H，t)，1.45(1H，m)，1.60-1.70(3H，m)，1.77(1H，m)，1.89(1H，m)，2.11-2.19(2H，m)，2.28-2.39(6H，m)，2.78(1H，d)，2.87(1H，d)，3.44(4H，t)，7.44-7.48(2H，m)，7.84(1H，s)，8.76(1H，s)。以類似的方式制備下列化合物。N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2S)-4-乙基嗎啉-2-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺LCMSM/z(+)401.24，403.19(M+H+)。LCMSM/z(-)399.24，401.25(M-H-)。1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.00(3H，t)，1.70(1H，m)，1.94(1H，m)，2.27-2.48(8H，m)，2.67(1H，m)，2.79(1H，m)，3.37-3.51(5H，m)，3.59(1H，m)，3.75(1H，m)，7.43-7.48(2H，m)，7.84(1H，m)，8.75(1H，s)。利用下列方法制備用于制備N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2S)-4-乙基嗎啉-2-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺的N-(3，4-二氯苯基)-4-[(2R)-嗎啉-2-基甲基]哌嗪-1-甲酰胺。N-(3，4-二氯苯基)-4-[(2R)-嗎啉-2-基甲基]哌嗪-1-甲酰胺(二TFA鹽)氬氣氛下，將三氟乙酸/二氯甲烷(20ml，1∶1)加至(2S)-2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]-羰基}哌嗪-1-基)甲基]嗎啉-4-羧酸叔丁酯(2.10g)中并攪拌1小時。通過旋轉蒸發器除去溶劑，與甲苯共沸(2×20ml)，并在高真空下干燥24小時，得到標題化合物(2.67g)，其為棕色油狀物，沒有進一步純化就使用。LCMSM/z(+)371，373(M+H+)。(2S)-2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]-嗎啉-4-羧酸叔丁酯在0℃，將戴斯-馬丁高碘劑(8.60g)加至(2R)-2-(羥基甲基)嗎啉-4-羧酸叔丁酯(4.00g)于無水DCM中的溶液中。將反應物升溫至室溫并進一步攪拌2小時。加入硫代硫酸鈉水溶液(10％w/v，50ml)，除去DCM層，然后干燥(MgSO4)，過濾并蒸發，以得到粗產物醛。將殘余物溶于無水二氯甲烷(100ml)，接著加入N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺鹽酸鹽(5.72g)，N，N-二異丙基乙胺(3.17mL)和NaBH(OAc)3(9.76g)，并將反應物在氬氣氛下攪拌18小時。加入1MNaOH(50mL)，接著劇烈攪拌，并萃取二氯甲烷層。將有機層干燥(MgSO4)，過濾并蒸發。經色譜純化(凈EtOAc)，得到標題化合物(2.10g)，其為白色的泡沫狀物。LCMSM/z(+)471，473(M+H+)。1H-NMR(400.132MHz，CDCl3)1.45(9H，s)2.37(1H，dd)，2.56(6H，m)，2.92(1H，m)，3.53(6H，m)，3.90(3H，m)，6.37(1H，s)，7.20(1H，dd)，7.32(1H，d)，7.59(1H，d)。上述方法中使用的(2R)-2-(羥基甲基)嗎啉-4-羧酸叔丁酯按下列文獻中所述進行制備Heterocycles35；1；1993；105-109。以類似的方式制備下列化合物。N-(3，4-二氯苯基)-4-[(1-乙基吡咯烷-3-基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺LCMSM/z(+)385.29，387.27(M+H+)。LCMSM/z(-)383.36，385.31(M-H-)。1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.13(3H，t)，1.52(1H，m)，1.97(1H，m)，2.27-2.45(7H，m)，2.82(2H，s)，2.90(1H，s)，3.03(1H，s)，3.44(4H，t)，7.47(2H，m)，7.85(1H，s)，8.79(1H，s)。途徑C1中使用的N-(3，4-二氯苯基)-4-(吡咯烷-3-基甲基)哌嗪-1-甲酰胺利用下列方法制備。N-(3，4-二氯苯基)-4-(吡咯烷-3-基甲基)哌嗪-1-甲酰胺在室溫，將3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(440mg)在三氟乙酸(5ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物中攪拌1小時。將反應混合物真空濃縮，得到標題化合物，其為三氟乙酸鹽(350mg)。LCMSM/z(+)357.25，359.24(M+H+)。3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在室溫，將3-(羥基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(281mg)和戴斯-馬丁高碘劑(652mg)在二氯甲烷(10ml)中攪拌1小時。加入1N氫氧化鈉水溶液(50ml)，并將該混合物攪拌1小時。分離二氯甲烷層。將該3-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的溶液加至N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺(369mg)于二氯甲烷(20ml)中的溶液中。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(713mg)，并將反應物繼續在室溫攪拌18小時。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(500ml)并分離二氯甲烷層，然后真空濃縮，得到標題化合物(444mg)。LCMSM/z(+)479.21，481.16(M+Na+)。LCMSM/z(-)357.29，359.25(M-H-)。1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.40(10H，s)，1.52(1H，m)，1.91(1H，m)，2.29-2.45(6H，m)，2.90(1H，q)，3.19(1H，t)，3.39(1H，dd)，3.45(4H，t)，7.46(2H，m)，7.84(1H，s)，8.77(1H，s)。上述方法中使用的3-(羥基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯可以從商業上得到，并購于ArchChemicalCorporation，NewJersey，USA。作為途徑C1的變化形式，下列實例制備如下。N-(3，4-二氯苯基)-4-({(3S)-1-[2-(甲磺酰基)乙基]哌啶-3-基}甲基)哌嗪-1-甲酰胺將N-(3，4-二氯苯基)-4-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-甲酰胺(0.15g，0.33mmol)于乙腈(10ml)中的溶液加至甲基乙烯基砜(0.08g，0.75mmol)中，并將所得溶液在室溫攪拌過夜。接著將該混合物分配于水和乙酸乙酯之間。分離干燥的有機層，殘余物通過反相HPLC進行純化，用25-75％乙腈于水中的梯度液洗脫。待蒸發相關餾份之后，將純凈產物溶于乙酸乙酯(0.5ml)并加入HCl的二氧己環溶液(0.5ml)。在室溫靜置15分鐘之后，除去溶劑，得到鹽酸鹽(0.045g，27％)。LCMSM/z(+)477(M+H+)。1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.05-1.2(1H，m)；1.7-1.8(2H，m)；2.3.2.4(2H，m)；2.6-2.75(4H，m)；2.75-2.85(2H，m)；3.1(3H，s)；3.05-3.2(4H，m)；3.4-3.5(4H，m)；3.6-3.8(4H，m)；6.6(1H，d)；6.77(1H，s)；7.13(1H，d)；7.4(1H，q)。作為途徑C1的其它變化形式，下面的實例制備如下。1-{[(3R)-1-芐基哌啶-3-基]甲基}-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-4-甲酰胺氬氣氛下，向N-(3，4-二氯苯基)-1-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌嗪-4-甲酰胺二鹽酸鹽(800mg)于二氯甲烷(25mL)中的混合物中，加入N，N-二異丙基乙胺(0.94mL)。將該混合物在室溫攪拌5分鐘，之后加入苯甲醛(0.22mL)和三乙酰氧基硼氫化鈉(573mg)。將反應混合物在室溫和氬氣氛下攪拌4小時。通過加水使反應淬滅，然后分配于二氯甲烷和水之間。有機萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發。殘余物通過硅膠柱色譜進行純化，用0～10％MeOH于二氯甲烷中的梯度液洗脫，得到標題化合物，其為白色固體(550mg，66％)。LCMSM/z(+)461(M+H+)。1H-NMR(400.132MHz，CDCl3)0.86-1.01(1H，m)，1.58-1.88(4H，m)，1.91-2.11(2H，m)，2.12-2.24(2H，m)，2.33(2H，五重峰)，2.42(2H，五重峰)，2.85(1H，d)，3.01(1H，d)，3.37-3.48(4H，m)，3.52(1H，d)，3.70(1H，d)，6.82(1H，s)，7.23-7.38(7H，m)，7.63(1H，d)。按類似的方式制備下列化合物。4-[(1-芐基吡咯烷-3-基)甲基]-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺LCMSM/z(+)447.26，449.24(M+H+)。LCMSM/z(-)445.26，447.27(M-H-)。1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.25(6H，s)，1.49(1H，s)，1.95(1H，s)，2.26-2.43(7H，m)，3.15(1H，s)，3.42(4H，t)，3.61(1H，s)，3.81(1H，s)，7.30-7.38(5H，m)，7.46(2H，m)，7.83(1H，d)，8.77(1H，s)。4-(1-芐基吡咯烷-3-基)-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺LCMSM/z(+)433.32，435.30(M+H+)。LCMSM/z(-)431.31，433.32(M-H-)。1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.71(1H，s)，1.92(1H，s)，2.34-2.47(5H，m)，3.30(4H，s)，3.42(4H，t)，3.63(2H，s)7.28(1H，m)，7.33(4H，m)，7.46(2H，m)，7.83(1H，d)，8.76(1H，s)。N-(3，4-二氯苯基)-4-(1-乙基吡咯烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺在室溫，將N-(3，4-二氯苯基)-4-吡咯烷-3-基哌嗪-1-甲酰胺(95.0mg，0.29mmol)和乙醛(0.016ml，0.29mmol)在二氯甲烷(5ml)中攪拌約15分鐘。向該混合物中，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(154mg，0.73mmol)并將反應物在室溫攪拌過夜。加入飽和碳酸氫鈉溶液(5ml)，并將該混合物攪拌1小時，然后倒在水基質柱(hydromatrixcolumn)上，產物用二氯甲烷(100ml)洗脫。粗產物進行硅膠(20g)色譜純化，采用100％二氯甲烷至20％甲醇-氨/二氯甲烷的梯度洗脫，得到不純產物。將其溶于DMSO/乙腈/水7∶3∶1的混合物(2ml)，并經過反相制備型HPLC，得到所需化合物的三氟乙酸鹽。將其溶于二氯甲烷(50ml)并用飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)洗滌。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾然后真空濃縮，得到標題化合物，其為白色固體(23.5mg)。LCMSM/z(+)371.30，373.28(M+H+)。LCMSM/z(-)369.31，371.30(M-H-)。1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.01(3H，t)，1.63(1H，m)，1.85(1H，m)，2.29-2.46(8H，m)，2.56(1H，q)，2.69(1H，t)，2.81(1H，m)，3.43(4H，t)，7.46(2H，m)，7.84(1H，s)，8.75(1H，s)。用于該制備的N-(3，4-二氯苯基)-4-吡咯烷-3-基哌嗪-1-甲酰胺制備如下。N-(3，4-二氯苯基)-4-吡咯烷-3-基哌嗪-1-甲酰胺在室溫，將3-(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(690mg，1.6mmol)溶于二氯甲烷(50ml)。加入三氟乙酸(3ml)并將該混合物攪拌2小時，然后真空濃縮。1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.40(9H，s)，1.70(1H，m)，2.04(1H，m)，2.38(2H，m)，2.47(2H，m)，2.80(1H，m)，2.98(1H，q)，3.17(1H，m)，3.39(1H，m)，3.44(4H，t)，3.52(1H，m)，7.46(2H，m)，7.84(1H，s)，8.78(1H，s)。3-(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在室溫，將N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.548g，2mmol)和1-N-叔丁氧基羰基-3-吡咯烷酮(370mg，2mmol)在二氯甲烷(20ml)中攪拌約15分鐘。向該混合物中，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.06g，5mmol)并將反應物在室溫攪拌過夜。加入飽和碳酸氫鈉溶液(5ml)，并將該混合物攪拌1小時，然后倒在水基質柱上，產物用二氯甲烷(100ml)洗脫。粗產物在硅膠(50g)上進行色譜純化，采用100％二氯甲烷至10％甲醇-氨/二氯甲烷的梯度洗脫液，得到標題化合物，其為白色固體(780mg)。LCMSM/z(-)441.25，443.24(M-H-)。上述方法中使用的1-N-叔丁氧基-3-吡咯烷酮可商購，并且購自AldrichChemicalCompany，Inc.N-(3，4-二氯苯基)-4-{[1-(4-羥基-2-吡啶-2-基環己基)吡咯烷-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺LCMSM/z(+)532.91(M+H+)。1H-NMR(400.132MHz，CDCl3)1.34-1.49(m，3H)，1.86-2.02(m，4H)，2.11-2.60(m，14H)，2.68-2.75(m，1H)，3.40(t，4H)，6.30(s，1H)，7.11-7.14(m，2H)，7.28(d，1H)，7.53(d，1H)，7.63(t，1H)and8.46(d，1H)。原料N-(3，4-二氯苯基)-4-(吡咯烷-3-基甲基)哌嗪-1-甲酰胺制備如下。N-(3，4-二氯苯基)-4-(吡咯烷-3-基甲基)哌嗪-1-甲酰胺向攪拌著的3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.39g，7.19mmol)的THF(60ml)溶液中，加入1M硼烷的THF溶液(21.6ml，21.6mmol)，將反應混合物回流加熱4小時。然后添加甲醇謹慎地猝滅冷卻的反應混合物，然后真空除去溶劑，得到白色固體。向其內加入飽和的HCl的甲醇溶液(150ml)，回流加熱1小時。然后將反應混合物蒸發至干，分配于2MNaOH和DCM之間，萃取兩次，經Na2SO4干燥合并的有機物質，過濾并蒸發，得到無色油狀物。然后將其在IscoTMCompanion(40g柱20％甲醇氨/DCM)上純化，得到產物N-(3，4-二氯苯基)-4-(吡咯烷-3-基甲基)哌嗪-1-甲酰胺，為白色的泡沫狀物(444mg，1.24mmol，17％)。LCMSM/z(+)357.21(M+H+)。N-(3，4-二氯苯基)-4-(吡咯烷-3-基羰基)哌嗪-1-甲酰胺向攪拌著的3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.485g，7.39mmol)的DCM(30ml)溶液中，加入TFA(30ml)。將反應混合物在室溫攪拌1小時。然后在真空中除去溶劑，殘余物分配于DCM和2MNaOH之間，萃取兩次，經Na2SO4干燥合并的有機物質，過濾并蒸發至干，得到產物，N-(3，4-二氯苯基)-4-(吡咯烷-3-基羰基)哌嗪-1-甲酰胺，為淺黃色泡沫狀物(2.745g，7.39mmol，100％)。LCMSM/z(+)372.02(M+H+)。3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯向攪拌著的N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺(2.00g，7.30mmol)于DMF(150ml)中的溶液中，加入DIPEA(3.8ml，21.9mmol)，3-羧基-N-叔丁氧基羰基-脯氨酸(ArchCorporation)(1.727g，8.02mmol)和HATU(3.051g，8.02mmol)，并將反應物在室溫攪拌過夜(優選)。然后減壓除去溶劑。將所得膠狀物分配于EtOAc和水之間，萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌并蒸發至干。然后將所得泡沫狀物在IscoTMCompanion(40g柱EtOAc)上純化，得到產物3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，其為淺黃色泡沫狀物(3.396g，7.20mmol，99％)。LCMSM/z(-)469.30(M-H+)。N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(3R)-1-(2-哌啶-4-基乙基)哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺向4-(2-{(3R)-3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}乙基)哌啶-1-羧酸芐酯(805mg)中，加入4MHCl的二氧己環溶液(5ml)。除去溶劑之后，加入1-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)和溴化鋅(20mg)，將該混合物用氬氣吹洗，加入10％的Pd/C(100mg)，并在氫氣氛下攪拌60小時。通過硅藻土濾除催化劑，加入新鮮催化劑和溴化鋅并在氫氣氛下繼續攪拌48小時。過濾之后，將該混合物在SCX250g柱上純化，依次用異己烷，乙酸乙酯，50％乙酸乙酯/MeOH，MeOH，及最終的10％氨-MeOH洗脫，得到標題化合物(205mg，34％)。1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.88(1H，m)，1.02(3H，m)，1.33(2H，m)，1.45(1H，m)，1.61(4H，m)，1.75(1H，m)，1.85(1H，m)，2.28(8H，m)，2.68(1H，m)，2.77(1H，m)，2.91(2H，m)，3.45(8H，m)，7.45(2H，m)，7.84(1H，m)，8.76(1H，m)。按上面所述，制備上述方法中使用的4-(2-{(3R)-3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}乙基)哌啶-1-羧酸芐酯。4-(2-{(3R)-3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}乙基)哌啶-1-羧酸芐酯LCMSM/z(-)613.92(M-H-)，M/z(+)616.20(M+H+)。1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.87(2H，m)，1.02(2H，m)，1.35(2H，m)，1.45(2H，m)，1.66(4H，m)，1.85(2H，m)，2.14(2H，m)，2.30(6H，m)，2.75(4H，m)，3.43(4H，m)，3.97(2H，m)，5.06(2H，s)，7.35(5H，m)，7.46(2H，m)，7.84(1H，m)，8.77(1H，s)。在每種情況下，按下列方法制備用于通過途徑C1制備化合物的N-(3，4-二氯苯基)-4-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-甲酰胺。N-(3，4-二氯苯基)-4-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-甲酰胺將(3S)-3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g)，三氟乙酸(10ml)和二氯甲烷(20ml)在室溫攪拌1小時。在真空中除去溶劑，得到暗棕色油狀物。向其中加水(20ml)，得到乳狀溶液，然后通過加入固體NaHCO3使其堿化至～pH6。這留下乳狀溶液，將該乳狀溶液用水(～50ml)稀釋，之后用乙酸乙酯(3×75ml)萃取。合并的有機物用鹽水(～100ml)洗滌，分離然后干燥(MgSO4)，然后真空除去溶劑，得到標題化合物(531mg)。LCMSM/z(+)371.31，373.30(M+H+)。1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)2.75(1H，m)，1.08-1.24(1H，m)，1.53-2.10(6H，m)，2.30-2.40(4H，dq)，2.81-3.40(8H，m)，7.45(2H，m)，7.83(1H，s)，8.81(1H，s)。(3S)-3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯將(3R)-3-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.153g)加至戴斯-馬丁高碘劑(4.67g)中，并在室溫于二氯甲烷(50ml)中攪拌90分鐘。加入2N氫氧化鈉溶液，并將該混合物減壓過濾，然后利用二氯甲烷萃取濾液，并干燥有機層(MgSO4)。將其在室溫攪拌，然后過濾以除去干燥劑。在真空中除去溶劑，剩下乳狀液體的醛產物。將N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺(1.99g)加至粗的醛產物(2.74g)中，接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(5.30g)和二氯甲烷(50ml)，并在室溫攪拌18小時。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(500ml)，并分離二氯甲烷層，用硫酸鎂干燥，過濾，然后真空濃縮，得到所需產物，其為白色固體(3.05g)。1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.10(1H，m)，1.31(1H，d)，1.40(9H，q)，1.60(2H，m)，1.74(1H，d)，2.13(2H，m)，2.31(2H，q)，2.39(2H，d)，2.78(1H，m)，3.44(4H，d)，3.76(1H，d)，3.93(1H，d)，7.46(2H，s)，8.76(2H，s)。上述方法中使用的(3R)-3-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯可以從商業上得到并購于ArchChemicalCorporation，NewJersey，USA。N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺將異氰酸3，4-二氯苯酯(3.43g)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.40g)在室溫于氯仿(20ml)中攪拌18小時。加入三(2-乙基己基)胺樹脂(Trisamineresin)(1g)，并將該混合物攪拌3小時，然后將其濾除。向濾液中，加入三氟乙酸(10ml)，并將該混合物攪拌2小時。將反應混合物真空濃縮，并將所得油狀物分配于乙酸乙酯(100ml)與飽和的碳酸氫鈉水溶液(100ml)之間。分離乙酸乙酯層，用硫酸鎂干燥，過濾然后真空濃縮，得到標題化合物(5.47g)。1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)2.71(4H，t)，3.38(4H，t)，7.46(2H，t)，7.84(1H，d)，8.70(1H，s)。作為途徑C1的其它變化形式，下面的實例制備如下。N-苯基-4-[[(3R)-1-(3-苯基丙基)-3-哌啶基]甲基]哌嗪-1-甲酰胺向3-苯基丙醛(0.75mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中，加入N-苯基-4-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-甲酰胺(151mg，0.50mmol)，并將反應混合物在室溫攪拌30分鐘。然后加入四異丙醇鈦(710mg，2.50mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(317mg，1.00mmol)，并將該混合物進一步攪拌24小時。然后將該混合物用水洗滌，并利用相分離柱干燥。加入硅膠，并減壓除去溶劑，然后加載到硅膠分離柱上。經過快速柱色譜分離(1％-10％甲醇:二氯甲烷)，得到所需產物，其為膠狀物。LCMSM/z(+)421(M+H)。1HNMR(400.132MHz，CDCl3)0.90(1H，m)，1.73(4H，m)，1.91(4H，m)，2.04(2H，m)，2.16(2H，m)，2.32(2H，m)，2.50(2H，m)，2.63(2H，m)，3.11(2H，m)，3.46(4H，m)，6.89(1H，m)，7.00(1H，m)，7.22(7H，m)，7.37(2H，m)。途徑C1中使用的N-苯基-4-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-甲酰胺利用下列方法制備。N-苯基-4-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-甲酰胺將(3S)-3-{[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.0g)加至二氯甲烷(20ml)和TFA(20ml)的混合物中，并將反應混合物攪拌2小時。在真空中除去溶劑并將殘余物溶于二氯甲烷(20ml)，接著倒入鹽酸溶液(1N，20ml)中。水層用碳酸鉀堿化，并用二氯甲烷(3×15ml)萃取。有機層利用相分離柱干燥，并減壓除去溶劑，得到所需的化合物，其為白色的泡沫狀物(2.0g)，沒有進一步純化就使用。LCMSM/z(+)303(M+H)。(3S)-3-{[4-(苯胺基羰基)哌嗪-1-基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯將(3S)-3-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.5g)和異氰酸苯酯(1.62g)在甲苯(50ml)中于室溫攪拌20小時。真空濃縮溶劑，得到白色固體。將該固體溶于甲醇并經過SCX2柱。然后將SCX2柱用5％的氨/甲醇溶液洗滌。收集溶液，并減壓除去溶劑。將所得固體用EtOAc和異己烷重結晶，得到所需產物，其為白色固體(4g)。LCMSM/z(-)401(M-H)。(3S)-3-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在三頸燒瓶中，將4-{[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-羧酸芐酯(5.0g，12.4mmol)溶于甲醇(50ml)。減壓除去空氣，并用氬氣置換，之后加入10％的Pd/C(1.24g)。加上氫氣囊，并將反應物在室溫攪拌18小時。抽空氫氣并用氬氣置換。濾除催化劑，并減壓除去溶劑，得到所需產物，其為白色的泡沫狀物(3.5g)。該化合物沒有進一步純化就使用。關于4-{[(3S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-羧酸芐酯制備的詳情，已經提供于途徑A3中。N-(3，4-二氯苯基)-4-[((3R)-1-{[6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]甲基}哌啶-3-基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺向N-(3，4-二氯苯基)-4-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-甲酰胺的鹽酸鹽(442mg，1.00mmol)于二氯甲烷(40ml)中的懸浮液中，加入6-(2-甲氧基乙氧基)煙堿甲醛(199mg，1.00mmol)，并將該混濁的混合物在室溫攪拌10分鐘。加入聚合物擔載的三乙酰氧基硼氫化鈉(555mg，1.50mmol)并將反應物在室溫攪拌過夜。將該混合物過濾，濾液用水(20ml)洗滌，干燥有機萃取物(Na2SO4)，過濾并蒸發，得到油狀物。經過快速柱色譜分離(10克Isolute硅膠柱，洗脫液為CH2Cl2至10％MeOH/CH2Cl2)，得到N-(3，4-二氯苯基)-4-[((3R)-1-{[6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]甲基}哌啶-3-基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺(145mg，27％)，其為白色的泡沫狀物。LCMSM/z(+)535.9(M+H)。途徑C1中使用的6-(2-甲氧基乙氧基)煙堿甲醛利用下列方法制備。6-(2-甲氧基乙氧基)煙堿甲醛將[6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]甲醇(1.83g10.0mmol)溶于甲苯(50ml)并在空氣冷凝器下加熱回流。在2小時內逐份地加入細粉狀的MnO2(4.0g)。進一步加熱該混合2.5小時之后，將其從沸騰狀態移開，使之略微冷卻，然后用硅藻土過濾，并用甲苯洗滌。真空濃縮濾液，得到淺黃色油狀物，將其在高真空下結晶，得到粗產物(1.50g)。LCMSM/z(+)182(M+H)。1HNMR(400.132MHz，CDCl3)3.45(3H，s)，3.77(2H，t)，4.48(2H，t)，6.92(1H，d)，8.08(1H，dd)，8.63(1H，s)，9.96(1H，s)。[6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]甲醇將6-(2-甲氧基乙氧基)煙酸(3.94g20.0mmol)溶于無水THF(80ml)并冷卻至0℃，在氬氣氛下攪拌同時在1小時內加入1M的硼烷-THF溶液(80ml)。將該混合物升溫至室溫，并繼續攪拌4小時以完成反應。將反應物冷卻至0℃，并通過小份地小心加入甲醇(總計20ml)使之淬滅。將該混合物攪拌過夜以完成淬滅，然后在真空至濃縮至干。將固體分配于乙酸乙酯(100ml)和飽和Na2CO3(50ml)之間，分離，然后再次用乙酸乙酯(100ml)萃取水相。將合并的有機物用鹽水(50ml)洗滌，然后干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到粗產物，其為澄清的油狀物(2.86g)。LCMSM/z(+)184(M+H)。1HNMR(400.132MHz，CDCl3)3.46(3H，s)，3.76(2H，t)，4.49(2H，t)，4.63(2H，s)；6.81(1H，d)，7.62(1H，dd)，8.11(1H，s)。6-(2-甲氧基乙氧基)煙酸將6-氯煙酸(7.91g，50.2mmol)懸浮于無水甲苯(100ml)中并在氬氣氛下加入2-甲氧基甲醇(4.84g，5.0ml)。加入粉末狀氫氧化鈉(約12g，300mmol)和四丁基溴化銨(1.58g，4.9mmol)，接著再加入甲苯(110ml)。然后將該濃白色的懸浮液在120℃和氬氣氛以及緩慢攪拌和渦流下加熱6小時。將該混合物冷卻至室溫過夜，然后重新在120℃進一步加熱8小時。冷卻的混合物用1MHCl(cf100ml)處理并分離水相。再加入1MHCl，直至該混合物為酸性(cf240ml)，然后生成黃色沉淀，通過過濾分離該沉淀，用甲苯洗滌并干燥，得到粗產物酸(9.98g)。LCMSM/z(M+H)198(M-H)196.1HNMR(400.132MHz，d6-DMSO)3.69(2H，m)，4.47(2H，m)，6.92(1H，d)，8.14(1H，q)，8.72(1H，s)，13.0(1H，br)。6-氯煙酸可商購，并且購自LancasterSynthesisLtd.，UK。下列化合物也按與6-(2-甲氧基乙氧基)煙堿甲醛相同的方法制備，所述6-(2-甲氧基乙氧基)煙堿甲醛可從商售的6-氯煙酸得到。6-乙氧基煙堿甲醛LCMSM/z(M+H)152.1HNMR(400.132MHz，CDCl3)1.43(3H，t)，4.47(2H，q)，6.82(1H，d)，8.06(1H，d)，8.62(1H，d)，9.95(1H，s)。6-異丙氧基煙堿甲醛LCMSM/z(M+H)166.1HNMR(400.132MHz，CDCl3)1.38(6H，d)，5.44(1H，七重峰)，6.76(1H，d)，8.03(1H，dd)，8.60(1H，d)，9.93(1H，s)。作為上述方法的其它選擇，下面的化合物可制備如下。N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(3S)-1-(2-苯氧基乙基)哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺將N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(3S)-1-(2-羥基乙基)哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺(250mg，0.62mmol)和苯酚(58.35mg，0.62mmol)在室溫和氬氣氛下攪拌，然后加入P(Bu)3(0.30ml，1.24mmol)和1，1-偶氮二羰基二哌啶(312mg，1.24mmol)。將該反應混合物在室溫和氬氣氛下攪拌過夜。將反應混合物用鹽水洗滌，將有機層干燥(MgSO4)、過濾然后真空濃縮于硅膠(1g)上。所得固體在硅膠(20g)上進行色譜純化，采用100％的二氯甲烷至20％甲醇-氨/二氯甲烷作為梯度洗脫液，得到標題化合物(65.4mg)。LCMSM/z(+)491.21，493.14(M+H+)。LCMSM/z(-)489.22，491.21(M-H-)。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.90(1H，m)，1.45(1H，q)，1.59(2H，m)，1.75(2H，s)，2.00(1H，m)，2.11(2H，m)，2.31(4H，m)，2.66(2H，m)，2.87(2H，m)，3.40(4H，m)，4.04(2H，m)，6.92(3H，m)，7.28(2H，m)，7.42(2H，dd)，7.80(1H，s)，8.72(1H，s)。N-(3，4-二氯苯基)-4-({(3R)-1-[2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙基]哌啶-3-基}甲基)哌嗪-1-甲酰胺將4-{[(3R)-1-(2-疊氮基乙基)哌啶-3-基]甲基}-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺(100mg，0.23mmol)溶于1，4-二氧己環(4ml)。加入二環(2.2.1)庚-2，5-二烯(0.5ml)，并將該混合物微波加熱至180℃，保持20分鐘。將反應混合物倒在bondelut柱(SiO2，20g)上，產物以二氯甲烷至20％甲醇-氨/二氯甲烷的梯度液洗脫，得到標題化合物，其為白色固體(80.1mg)。LCMSM/z(+)466.25，468.15(M+H+)。LCMSM/z(-)464.23，466.21(M-H-)。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.90(1H，m)，1.41(1H，m)，1.55-1.81(4H，m)，2.02(1H，t)，2.03-2.18(2H，m)，2.26-2.37(4H，m)，2.67-2.78(4H，m)，3.43(4H，t)，4.48(2H，t)，7.46(2H，m)，7.70(1H，d)，7.84(1H，m)，8.10(1H，d)，8.75(1H，s)。上述方法中使用的4-{[(3R)-1-(2-疊氮基乙基)哌啶-3-基]甲基}-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺制備如下。4-{[(3R)-1-(2-疊氮基乙基)哌啶-3-基]甲基}-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺在0℃和氬氣氛下，將甲磺酰氯(0.4ml)加至N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(3S)-1-(2-羥基乙基)哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺(1.85g，4.45mmol)于三乙胺(0.75ml，5.3mmol)和二氯甲烷(50ml)中的溶液中。將反應混合物在該溫度攪拌1小時然后加水(100ml)。分離有機層，用碳酸鎂干燥，過濾然后真空濃縮。然后將該材料溶于無水DMF(10ml)。加入疊氮化鈉(435mg，6.7mmol)，并將反應混合物在60℃攪拌過夜。將反應混合物真空濃縮，并將殘余物分配于乙酸乙酯(150ml)和水(150ml)之間。分離有機層，用碳酸鎂干燥，過濾然后真空濃縮于硅膠(3g)上。所得粉末經過色譜分離(SiO2，20g)，產物用二氯甲烷至10％甲醇-氨/二氯甲烷的梯度液洗脫，得到標題化合物，其為白色固體(105mg)。LCMSM/z(+)440.19，442.11(M+H+)。LCMSM/z(-)438.21，440.13(M-H-)。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.92(1H，m)，1.45(1H，m)，1.58-1.76(4H，m)，2.00(1H，t)，2.12-2.22(2H，m)，2.28-2.40(4H，m)，2.76(1H，d)，2.86(1H，d)，3.27-3.43(4H，m)，3.44(4H，t)，7.46(2H，m)，7.84(1H，m)，8.75(1H，s)。途徑C1中所用的N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(3S)-1-(2-羥基乙基)哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺利用下列方法制備。N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(3S)-1-(2-羥基乙基)哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺將N-(3，4-二氯苯基)-4-[(3R)]-哌啶-3-基甲基哌嗪-1-甲酰胺(1.48g，4mmol)和乙醇醛(300mg，5mmol)在室溫于二氯甲烷(100ml)中攪拌約15分鐘。向該混合物中，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.65g，12.5mmol)并將反應物在室溫攪拌過夜。然后將反應混合物用碳酸氫鈉溶液洗滌，并將有機層干燥(MgSO4)過濾然后真空濃縮于硅膠(1g)上。所得固體在硅膠(50g)上進行色譜純化，采用100％二氯甲烷至20％甲醇-氨/二氯甲烷的梯度洗脫液，得到標題化合物，其為白色固體(440mg)。LCMSM/z(+)415.23，417.13(M+H+)。LCMSM/z(-)415.20，413.30(M-H-)。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.90(1H，m)，1.45(1H，m)，1.58(1H，m)，1.67(1H，m)，1.78(1H，m)，1.91(1H，m)，2.13(2H，m)，2.39(5H，m)，3.30(5H，m)，3.46(5H，m)，4.28(1H，s)，7.43(2H，dd)，7.82(1H，s)，8.80(1H，s)。作為途徑C1的變化形式，下列實例制備如下。4-{[(2S)-4-環丁基嗎啉-2-基]甲基}-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺在氬氣氛下，向攪拌著的N-(3，4-二氯苯基)-4-[(2R)-嗎啉-2-基甲基]哌嗪-1-甲酰胺(二TFA鹽)(200mg)于THF(10ml)中的溶液中，加入MgSO4(100mg)，環丁基酮(41μl)，N，N-二異丙基乙胺(0.34mL)，接著加入NaBH(OAc)3(155mg)并將反應物攪拌18小時。然后減壓除去溶劑并溶于乙酸乙酯(40ml)和飽和的NaHCO3水溶液(20ml)中。分離有機層，干燥(MgSO4)并蒸發。通過柱色譜分離(5-20％MeOH:DCM)進行純化，得到標題化合物(99mg)，其為白色的泡沫狀物。LCMSM/z(+)427，429(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，CDCl3)1.50-2.15(9H，m)，2.32(1H，dd)，2.55(5H，m)，2.80(2H，m)，3.50(4H，m)，3.75(2H，m)，3.93(1H，m)，6.32(1H，s)，7.21(1H，d)，7.30(1H，d)，7.62(1H，d)。下列實例按與相應酮類似的方法制備。N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2S)-4-(反式-4-羥基-4-苯基環己基)嗎啉-2-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺LCMSM/z(+)547，549(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，CDCl3)1.60-2.60(17H，m)，2.90(2H，m)，3.50(4H，m)，3.65(2H，m)，3.78(1H，m)，3.92(1H，d)，6.48(1H，s)，7.20(1H，d)，7.30(2H，m)，7.37(2H，t)，7.55(2H，d)，7.59(1H，s)。其它的非對映異構體也由相同的反應物分離。N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2S)-4-(順式-4-羥基-4-苯基環己基)嗎啉-2-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺LCMSM/z(+)547，549(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，CDCl3)1.55-2.62(17H，m)，2.90(2H，m)，3.50(5H，m)，3.72(2H，m)，3.95(1H，d)，6.35(1H，s)，7.20(1H，dd)，7.28(1H，m)，7.30(3H，m)，7.46(2H，d)，7.60(1H，s)。4-{[(2S)-4-(1-乙酰基氮雜丁環-3-基)嗎啉-2-基]甲基}-N-(3，4-二氯苯基)-哌嗪-1-甲酰胺在標準還原胺化條件下，采用3-氧代氮雜丁環-1-甲酸叔丁酯(Jpn.KokaiTokkyoKoho，2002255932，11Sep2002)作為酮組分，得到不純的3-{(2S)-2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]嗎啉-4-基}氮雜丁環-1-甲酸叔丁酯(250mg，純度70％)。然后加入TFA/DCM(1∶3，30mL)至粗產物，接著攪拌18小時。然后在減壓下蒸發溶劑。通過加入1MNaOH(水溶液)(10ml)和DCM(15ml)使反應淬滅。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發，得到粗4-{[(2S)-4-氮雜丁環-3-基嗎啉-2-基]甲基}-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺產物，其沒有進一步純化就使用。將三乙胺(61μl)加至攪拌著的4-{[(2S)-4-氮雜丁環-3-基嗎啉-2-基]甲基}-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺(125mg)于DCM(5ml)中的溶液中，接著加入Ac2O(30μl)并將反應物攪拌3小時。然后通過加入1MNaOH(水溶液)(10ml)和DCM(15ml)使反應淬滅。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發。通過柱色譜分離(5-10％MeOH:DCM)進行純化，得到標題化合物(31mg)，其為白色的泡沫狀物。LCMSM/z(+)468，470(M+H+)。1H-NMR(400.132MHz，CDCl3)1.51-1.82(6H，m)，1.86(3H，s)，2.22(2H，m)，2.40(2H，m)，2.50(2H，m)，2.73(1H，m)，2.88(1H，m)，3.12(2H，m)，3.50(4H，m)，3.86(1H，m)，4.02(2H，m)，4.13(1H，m)，6.47(1H，s)，7.22(1H，m，7.31(1H，d)，7.61(1H，s)。下面的實例分別按照類似于吡啶-3-基乙醛(J.Chem.Soc.；1950；1678-1681)和吡啶-4-基乙醛的方法制備，后者是通過3-[2-甲氧基乙烯基]吡啶(E/Z1∶1)的酸水解(3MHCl/THF，回流2小時)制備的(Chem.Europ.J.；6；11；2000；2053-2062)并且無需純化即可使用。N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2S-4-(2-吡啶-3-基乙基)嗎啉-2-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺LCMSM/z(+)478，480(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，CDCl3)1.92(1H，t)，2.20(1H，m)，2.32(1H，dd)，2.55(7H，m)，2.80(4H，m)，3.50(4H，m)，3.65(1H，m)，3.72(1H，m)，3.90(1H，d)，6.51(1H，s)，7.20(2H，m)，7.31(1H，d)，7.53(1H，d)，7.59(1H，s)，8.47(2H，m)。N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2S)-4-(2-吡啶-4-基乙基)嗎啉-2-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺LCMSM/z(+)478，480(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，CDCl3)1.92(1H，t)，2.20(1H，m)，2.30(1H，dd)，2.57(7H，m)，2.78(4H，m)，3.50(4H，m)，3.70(2H，m)，3.92(1H，m)，6.38(1H，s)，7.15(2H，m)，7.19(1H，d)，7.31(1H，d)，7.50(1H，s)，8.51(2H，d)。N-(3-氯-4-氟苯基)-4-({(2R)-4-[(1R)-1-甲基丙基]嗎啉-2-基}甲基)哌嗪-1-甲酰胺向攪拌著的N-(3-氯-4-氟苯基)-4-[(2R)-嗎啉-2-基甲基]哌嗪-1-甲酰胺(300mg，0.84mmol)和2-丁酮(0.16ml，1.12mmol)于THF∶DCM(1∶1，8ml)中的溶液中，加入四異丙醇鈦(1.99ml，6.72mmol)，并將反應物在室溫攪拌3小時。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(356mg，1.68mmol)并將反應物攪拌過夜。加入2MNaOH，并將混濁的混合物用硅藻土過濾。然后用EtOAc(×2)萃取濾液，將有機物干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發，得到黃色油狀物。然后采用堿性的改性劑，將其通過反相HPLC進行純化，得到產物，其為黃色膠狀物(42mg，0.11mmol，13％收率)。LCMSM/z(+)413.25(M+H+)。1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.80-0.94(m，6H)，1.18-1.30(m，1H)，1.40-1.53(m，1H)，2.01-2.66(m，10H)，3.10-3.52(m，6H+水)，3.74(m，1H)，7.28(t，1H)，7.40(m，1H)and7.74(m，1H)。途徑C1的上述變化形式中使用的N-(3-氯-4-氟苯基)-4-[(2R)-嗎啉-2-基甲基]哌嗪-1-甲酰胺利用下列方法制備。N-(3-氯-4-氟苯基)-4-[(2R)-嗎啉-2-基甲基]哌嗪-1-甲酰胺向攪拌著的(2S)-2-[(4-{[(3-氯-4-氟苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]嗎啉-4-羧酸叔丁酯(9.867g，21.6mmol)于二氯甲烷(100ml)中的溶液中，加入TFA(100ml)。將反應物在室溫攪拌2小時。然后在真空中除去溶劑，將殘余物分配于DCM和2MNaOH之間，萃取兩次，將合并的有機物干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發至干，得到產物，其為灰白色固體(7.69g，21.6mmol，100％)。LCMSM/z(+)357.32(M+H+)。1H-NMR(400.132MHz，CDCl3)0.80-0.942.20-2.30(m，1H)，2.40-2.60(m，6H)，2.76-2.92(m，3H)，3.37-3.48(m，4H)，3.51-3.68(m，2H)，3.79-3.86(m，1H)，6.44(s，1H)，6.96(t，1H)，7.10(m，1H)and7.40(m，1H)。(2S)-2-[(4-{[(3-氯-4-氟苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]嗎啉-4-羧酸叔丁酯向攪拌著的(2S)-2-(哌嗪-1-基甲基)嗎啉-4-羧酸叔丁酯(7.46g，26.1mmol)于二氯甲烷(100ml)中的溶液中，加入異氰酸3-氯-4-氟苯酯(3.26ml，26.1mmol)并將反應物在室溫攪拌過夜。之后，沉淀出白色固體，濾出該白色固體并干燥，得到16348-063-A(3.351g，7.33mmol，28％)。然后將濾液真空濃縮，殘余物通過IscoTMCompanion(120g柱5％MeOH/DCM)進行純化，得到產物，其為灰白色的泡沫狀物(6.59g，14.4mmol，55％)。LCMSM/z(+)455.08(M+H+)。1H-NMR(400.132MHz，CDCl3)1.49(s，9H)，2.35(dd，1H)，2.49-2.70(m，6H)，2.92(m，1H)，3.42-3.61(m，6H)，3.80-4.10(m，3H)，6.65(s，1H)，7.10(t，1H)，7.17(m，1H)，and7.49(dd，1H)。(2S)-2-(哌嗪-1-基甲基)嗎啉-4-羧酸叔丁酯將(2S)-2-({4-[(芐氧基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)嗎啉-4-羧酸叔丁酯(11.16g，26.6mmol)通過10％鈀/碳(500mg)在乙醇(100ml)中進行氫化。通過硅藻土墊濾除催化劑，并將濾液蒸發至干，得到暗黃色固體。然后將該固體通過IscoTMCompanion(120g柱10％甲醇-氨/DCM)進行純化，得到產物，其為淺黃色固體(7.46g，26.1mmol，98％)。1H-NMR(400.132MHz，CDCl3)1.55(s，9H)，2.42(dd，1H)，2.56-2.68(m，1H)，2.72(m，4H)，2.96(m，1H)，3.14(m，4H)，3.48-3.68(m，2H)，3.80-4.08(m，3H)and5.78(bs，1H)。(2S)-2-({4-[(芐氧基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)嗎啉-4-羧酸叔丁酯將(2R)-2-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}嗎啉-4-羧酸叔丁酯(75g，0.25mol)，碘化鈉(11.4g，76mmol)，碳酸鉀(38g，0.28mol)和1-哌嗪甲酸芐酯(54mL，0.28mol)一起在丁腈(1.5L)中于115℃加熱24小時。加水(1.8L)并分離各層，水相用乙酸乙酯(1L)洗滌，合并的有機物用鹽水(1L)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發，得到黃色油狀的粗產物。經過色譜分離(5kg柱20％乙酸乙酯至50％乙酸乙酯/異己烷)，得到產物，其為淺黃色膠狀物(73g，0.17mol，70％)。1H-NMR(400.132MHz，CDCl3)1.46(s，9H)，2.33(dd，1H)，2.42-2.65(m，6H)，2.91(m，1H)，3.45-3.60(m，6H)，3.80-3.95(m，3H)，5.13(s，2H)，7.29-7.39(m，5H)。作為途徑C1的變化形式，下列實例制備如下。N-(3，4-二氯苯基)-4-[(4-乙基哌嗪-2-基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺向2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]-4-乙基哌嗪-1-羧酸芐酯(20mg)中，加入4MHCl的二氧己環溶液(1ml)。蒸發溶劑，加入1-甲基-2-吡咯烷酮(1ml)，溴化鋅(10mg)和10％的鈀/碳(50mg)，并將該混合物在室溫和氫氣氛下攪拌72小時。蒸發至干，并于10g的SCX2柱上進行純化，依次用乙酸乙酯，MeOH和1％氨/MeOH洗脫，通過用異己烷由CH2Cl2中沉淀，得到標題化合物(9mg，60％)。LCMSM/z(+)399(M+H+)，422.2(M+Na+)。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.84(3H，m)，0.99(1H，m)，1.21(2H，m)，2.34(8H，m)，3.45(8H，m)，7.46(2H，m)，7.84(1H，m)，8.00(1H，m)，8.75(1H，m)。上述方法中使用的2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]-4-乙基哌嗪-1-羧酸芐酯制備如下。2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]-4-乙基哌嗪-1-羧酸芐酯按類似于N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2S)-4-(2-吡啶-3-基乙基)嗎啉-2-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺的方式，使用2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌嗪-1-羧酸芐酯和乙醛，不同的是在殘余物經Redisep硅膠柱純化，用乙酸乙酯/MeOH(30∶70)洗脫，并用異己烷由CH2Cl2中沉淀出固體之后，將其在SCX柱上進一步純化，依次用乙酸乙酯、MeOH和1％氨/MeOH洗脫，得到標題產物(20mg，18％)。LCMSM/z(-)532.2(M-H-)，M/z(+)534.2(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.84(2H，m)，0.99(1H，m)，1.15(1H，m)，1.27(1H，m)，2.33(6H，m)，3.66(1H，m)，3.85(1H，m)，4.13(1H，m)，4.29(1H，m)，5.11(2H，m)，7.39(5H，m)，7.84(1H，s)，8.01(1H，s)，8.03(1H，s)，8.12(1H，m)，8.72(1H，m)(6H是模糊的)。上述方法中使用的2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌嗪-1-羧酸芐酯制備如下。2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌嗪-1-羧酸芐酯向2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌嗪-1，4-二羧酸1-芐酯4-叔丁酯(332mg)中，加入4MHCl的二氧己環溶液(5ml)。將該混合物在室溫攪拌16小時。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，接著萃取于CH2Cl2中并蒸發。殘余物純化于RedisepSiO2柱上，用0～20％MeOH/CH2Cl2洗脫，并在用異己烷由CH2Cl2中沉淀出來之后，得到固體的標題產物(130mg，47％)。LCMSM/z(-)504.25(M-H-)，M/z(+)506.23(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)2.38(4H，m)，2.91(5H，m)，3.66(1H，m)，3.88(1H，m)，4.13(1H，m)，4.28(1H，m)，5.11(2H，m)，7.35(5H，m)，7.46(2H，m)，7.84(1H，s)，8.13(1H，m)，8.74(1H，m)(4H是模糊的)。上述方法中使用的2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌嗪-1，4-二羧酸1-芐酯4-叔丁酯制備如下。2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌嗪-1，4-二羧酸1-芐酯4-叔丁酯向2-甲酰基哌嗪-1，4-二羧酸1-芐酯4-叔丁酯(227mg)于THF(20ml)中的溶液中，加入N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺(179mg)，DIPEA(319μl)，DMF(1.6ml)和MgSO4(30mg)，并將該混合物在室溫攪拌30分鐘，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(277mg)，并在室溫繼續攪拌16小時。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。將有機相干燥(MgSO4)并蒸發，得到標題化合物，其為半固體的膠狀物(331mg，84％)。LCMSM/z(-)604.25(M-H-)M/z(+)606.23(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.41(9H，m)，1.92(1H，m)，2.38(4H，m)，2.96(2H，m)，3.38(6H，m)，3.97(4H，m)，5.10(2H，m)，7.35(5H，m)，7.46(2H，m)，7.84(1H，m)，8.72(1H，m)。上述方法中使用的2-甲酰基哌嗪-1，4-二羧酸1-芐酯4-叔丁酯制備如下。2-甲酰基哌嗪-1，4-二羧酸1-芐酯4-叔丁酯在氬氣氛下，向2-(羥基甲基)哌嗪-1，4-二羧酸1-芐酯4-叔丁酯(0.4g)于CH2Cl2(10ml)中的溶液中，加入戴斯-馬丁高碘劑(533mg)，將該混合物在室溫攪拌16小時，蒸發至一半體積，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，將有機相干燥(MgSO4)并蒸發，得到標題化合物(228mg，57％)。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.38(9H，m)，2.96(2H，m)，3.20(1H，m)，3.83(2H，m)，4.47(1H，m)，4.74(1H，m)，5.12(2H，m)，7.35(5H，m)，9.56(1H，s)。上述方法中使用的2-(羥基甲基)哌嗪-1，4-二羧酸1-芐酯4-叔丁酯制備如下。2-(羥基甲基)哌嗪-1，4-二羧酸1-芐酯4-叔丁酯氬氣氛下，向冷卻至0℃的1-[(芐氧基)羰基]-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(1g)于無水THF(11ml)中的溶液中，加入1M的硼烷的THF溶液(11ml)并將該混合物在3.5小時內升溫至室溫。待冷卻至0℃之后，加入MeOH并繼續攪拌72小時。蒸發溶劑，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，將有機相干燥(MgSO4)并蒸發，得到標題化合物(0.88g，92％)。LCMSM/z(+)373.12(M+Na+)。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.46(9H，m)，2.95(3H，m)，3.46(2H，m)，3.87(2H，m)，4.05(2H，m)，4.85(1H，m)，5.15(2H，m)，7.39(5H，m)。上述方法中使用的1-[(芐氧基)羰基]-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸可商購，并且購于Astatech，Inc.，USA。作為途徑C1的變化形式，下列實例制備如下。4-{(3R)-3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}丁酸向4-{(3R)-3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}丁酸甲酯(80mg)于四氫呋喃(5mL)中的溶液中，加入1M氫氧化鋰水溶液(1mL)。將該混合物在室溫攪拌過夜。然后將該混合物直接加載在SCX-2柱上并用甲醇和隨后的7MNH3/甲醇洗脫。減壓濃縮堿性餾份，殘余物利用以5～95％乙腈于水中的混合物洗脫的反相HPLC進行純化，然后通過以甲醇及隨后的7MNH3/甲醇洗脫的SCX-2柱進行純化，得到標題化合物，其為白色固體(60mg，77％)。LCMSM/z(+)456.83(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.83-1.00(m，1H)，1.40-1.53(m，1H)，1.58-1.72(m，4H)，1.74-1.83(m，2H)，2.01(t，1H)，2.10-2.23(m，2H)，2.26(t，2H)，2.28-2.41(m，6H)，2.80(d，1H)，2.87(d，1H)，3.38(s，1H)，3.44(t，4H)，7.43-7.49(m，2H)，7.83-7.85(m，1H)，8.76(s，1H)。利用下列方法制備4-{(3R)-3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}丁酸甲酯。4-{(3R)-3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}丁酸甲酯在室溫和氬氣氛下，向4-{(3S)-3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}-4-氧代丁酸甲酯(240mg)于四氫呋喃(5mL)中的溶液中，加入1M的BH3的THF溶液(1mL)。將該溶液在回流溫度下加熱1小時，然后冷卻至室溫。將反應用甲醇淬滅并減壓濃縮。向殘余物中，加入飽和的HCl/甲醇溶液(10mL)并將該混合物在回流溫度下加熱1小時，然后冷卻至室溫。將該混合物在室溫攪拌過夜，然后減壓濃縮。殘余物利用以5～95％乙腈于水中的混合物洗脫的反相HPLC進行純化，然后通過以甲醇及隨后的7MNH3/甲醇洗脫的SCX-2柱進行純化，得到4-{(3R)-3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}丁酸甲酯(80mg，34％)。LCMSM/z(+)470.86(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.80-0.96(m，1H)，1.34-1.50(m，1H)，1.54-1.81(m，6H)，1.89(t，1H)，2.08-2.42(m，10H)，2.62-2.72(m，1H)，2.77(d，1H)，3.44(t，4H)，3.59(s，3H)，7.43-7.49(m，H)，7.83-7.85(m，1H)，8.75(s，1H)。在上述反應條件下，同樣分離出N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(3R)-1-(4-羥基丁基)哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺(28mg，13％)。N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(3R)-1-(4-羥基丁基)哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺LCMSM/z(+)442.89(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.80-0.95(m，1H)，1.35-1.50(m，4H)，1.52-1.94(m，6H)，2.09-2.40(m，8H)，2.66-2.87(m，2H)，3.19-3.49(m，7H)，7.43-7.49(m，2H)，7.83-7.85(m，1H)，8.76(s，1H)。利用下列方法制備4-{(3S)-3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}-4-氧代丁酸甲酯。4-{(3S)-3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]哌啶-1-基}-4-氧代丁酸甲酯向N-(3，4-二氯苯基)-4-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-甲酰胺(200mg)，N，N-二異丙基乙胺(0.19mL)和琥珀酸一甲酯(79mg)于二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中，加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸鹽。將該溶液在室溫攪拌過夜，然后直接加載在SCX-2柱上并以甲醇及隨后的7MNH3/甲醇洗脫。減壓濃縮堿性餾份，殘余物通過硅膠柱色譜進行純化，用0～10％甲醇于二氯甲烷中的梯度液洗脫，得到標題化合物，其為白色的泡沫狀物(252mg，96％)。LCMSM/z(+)484.86(M+H+)。下列化合物按類似方式制備。N-(3，4-二氯苯基)-4-({(3R)-1-[2-(2-噻吩基)乙基]哌啶-3-基}甲基)哌嗪-1-甲酰胺LCMSM/z(+)481.06(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，CDCl3)0.84-1.01(m，1H)，1.36-2.15(m，7H)，2.16-2.27(m，2H)，2.33-2.43(m，2H)，2.45-2.54(m，2H)，2.61-2.80(m，2H)，2.85-3.21(m，3H)，3.42-3.53(m，4H)，6.37(s，1H)，6.83(d，1H)，6.89-6.94(m，1H)，7.10-7.14(m，1H)，7.20(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.60(d，1H)。然后按與途徑C1的前述變化形式中所述相同的方法，還原N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(3S)-1-(2-噻吩基乙酰基)哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺，得到N-(3，4-二氯苯基)-4-({(3R)-1-[2-(2-噻吩基)乙基]哌啶-3-基}甲基)哌嗪-1-甲酰胺。N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(3S)-1-(2-噻吩基乙酰基)哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺在室溫和氬氣氛下，向N-(3，4-二氯苯基)-4-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-甲酰胺(150mg)和三乙胺(0.11mL)于四氫呋喃(5mL)中的溶液中，加入2-噻吩乙酰氯。將該溶液攪拌30分鐘，然后甲醇淬滅。將該混合物加載在SCX-2柱上并用甲醇和隨后的7MNH3/甲醇洗脫。濃縮堿性餾份，殘余物通過硅膠柱色譜進行純化，用0～10％甲醇于二氯甲烷中的梯度液洗脫，得到標題化合物，其為黃色油狀物(150mg，75％)。LCMSM/z(+)496.88(M+H+)。途徑C2N-(3，4-二氯苯基)-1-{[(3R)-1-乙基哌啶-3-基]甲基}哌啶-4-甲酰胺將N-(3，4-二氯苯基)-1-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌啶-4-甲酰胺(100mg)，碳酸鉀(41mg)和溴乙烷(0.022mL)于二甲基甲酰胺(4ml)中的混合物在室溫攪拌24小時。將反應混合物分配于二氯甲烷和水之間。分離有機層，用硫酸鎂干燥并蒸發。殘余物通過硅膠柱色譜進行純化，用0～10％7MNH3/MeOH于二氯甲烷中的梯度液洗脫，得到標題化合物，其為白色固體(80mg，74％)。LCMSM/z(+)398(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，CDCl3)0.78-0.94(1H，m)，1.08(3H，t)，1.49-2.03(12H，m)，2.14(2H，d)，2.12-2.27(1H，m)，2.30-2.50(2H，m)，2.89(2H，d)，2.99(2H，d)，7.16(1H，s)，7.29-7.38(2H，m)，7.77(1H，d)。作為途徑C2的變化形式，下列實例制備如下。1-{[(3S)-1-芐基哌啶-3-基]甲基}-N-(3，4-二氯苯基)哌啶-4-甲酰胺向N-(3，4-二氯苯基)-1-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌啶-4-甲酰胺(150mg)和苯甲醛(0.04mL)于二氯甲烷中的混合物中，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(103mg)。將該反應混合物在室溫攪拌18小時。反應不完全，故加入三乙酰氧基硼氫化鈉(50mg)，并將該混合物攪拌48小時。將反應混合物分配于二氯甲烷和水之間，有機層用鹽水洗滌。將有機萃取物用硫酸鎂干燥并蒸發。殘余物通過硅膠柱色譜進行純化，用0～10％MeOH于二氯甲烷中的梯度液洗脫，得到標題化合物，其為白色固體(28mg，15％)。LCMSM/z(+)460(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，CDCl3)0.77-2.30(14H，m)，2.80-3.09(4H，m)，3.35-3.80(3H，m)，7.20-7.41(7H，m)，7.78(1H，s)。利用下列方法制備用于途徑C2的N-(3，4-二氯苯基)-1-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌啶-4-甲酰胺。N-(3，4-二氯苯基)-1-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌啶-4-甲酰胺向(3S)-3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.3g)于甲醇(50mL)中的溶液中，加入4MHCl的二氧己環溶液(15mL)。將該混合物在室溫攪拌18小時，然后蒸發。將殘余物分配于二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間。分離各層，并蒸發有機萃取物。殘余物用二氯甲烷研磨并過濾，得到標題化合物，其為白色固體(1.5g，83％)LCMSM/z(+)370(M+H+)。(3S)-3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌啶-1-基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯向N-(3，4-二氯苯基)哌啶-4-甲酰胺鹽酸鹽(1.55g)于二氯甲烷(100mL)中的混合物中，加入二異丙基乙胺(1.3mL)。將該溶液攪拌15分鐘，之后加入(3R)-3-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.17g)和三乙酰氧基硼氫化鈉(1.59g)。將反應物在室溫攪拌過夜。將該反應混合物分配于二氯甲烷和水之間，水層用二氯甲烷萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發，得到標題化合物，其為白色的泡沫狀物(2.34g，100％)。LCMSM/z(+)470(M+H+)。N-(3，4-二氯苯基)哌啶-4-甲酰胺鹽酸鹽向4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.0g)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中，加入4MHCl的二氧己環溶液(15mL)。將該混合物在室溫攪拌1小時，然后純化，得到標題化合物，其為白色固體(2.2g，100％)。LCMSM/z(+)273(M+H+)。4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌啶-1-羧酸叔丁酯向1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(2g)于二氯甲烷(300mL)中的溶液中，加入N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亞胺(1.84g)和1-羥基苯并三唑(1.3g)。將該混合物在室溫攪拌15分鐘，之后加入3，4-二氯苯胺(1.55g)。將反應物在室溫攪拌過夜。將該反應混合物分配于二氯甲烷和水之間，有機層用鹽水洗滌。有機萃取物通過硫酸鎂干燥并蒸發。殘余物通過硅膠柱色譜進行純化，用0～40％乙酸乙酯于己烷中的梯度液洗脫，得到標題化合物，其為粉紅色固體(3.1g，95％)。LCMSM/z(+)273(M-叔丁氧基羰基+H+)。上述方法中使用的1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸可商購并購自ApolloScientifcLtd.途徑C3N-(3，4-二氯苯基)-4-[(1-乙基哌啶-3-基)羰基]哌嗪-1-甲酰胺向N-(3，4-二氯苯基)-4-(哌啶-3-基羰基)哌嗪-1-甲酰胺鹽酸鹽(200mg)于二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中，加入碳酸鉀(138mg)和溴乙烷(0.035mL)。將反應混合物攪拌過夜。將該反應混合物分配于二氯甲烷和水之間，并用鹽水洗滌有機層。有機萃取物通過硫酸鈉干燥并蒸發。殘余物通過硅膠柱色譜進行純化，用0～10％MeOH于二氯甲烷中的梯度液洗脫，得到標題化合物，其為白色固體(94mg，48％)。LCMSM/z(+)413(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，CDCl3)1.08(3H，t)，1.45-1.70(2H，m)，1.73-1.96(3H，m)，2.14(1H，t)，2.44(2H，q)，2.75-2.85(1H，m)，2.87-3.00(2H，m)，3.40-3.75(8H，m)，6.72(1H，s)，7.22(1H，dd)，7.33(1H，d)，7.56(1H，d)。利用下列方法制備途徑C3中使用的N-(3，4-二氯苯基)-4-(哌啶-3-基羰基)哌嗪-1-甲酰胺鹽酸鹽。N-(3，4-二氯苯基)-4-(哌啶-3-基羰基)哌嗪-1-甲酰胺鹽酸鹽向3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中，加入4MHCl的二氧己環溶液(6mL)和甲醇(5mL)。將該混合物在室溫攪拌2小時，然后蒸發，得到標題化合物，其為白色的泡沫狀物(0.87g，100％)。LCMSM/z(+)385(M+H+)。3-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯在室溫，向N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺鹽酸鹽(1.0g)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中，加入N，N-二異丙基乙胺(0.56mL)。10分鐘之后，加入N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亞胺(617mg)，接著加入1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸(671mg)和1-羥基苯并三唑(435mg)。將反應物在室溫攪拌過夜。將該反應混合物分配于二氯甲烷和水之間，并用鹽水洗滌有機層。有機萃取物通過硫酸鎂干燥并蒸發。殘余物通過硅膠柱色譜進行純化，用0～15％乙酸乙酯于己烷中的梯度液洗脫，得到標題化合物，其為白色的泡沫狀物(1.4g，99％)。LCMSM/z(+)385(M-叔丁氧基羰基+H+)。上述方法中使用的1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸可商購，并購自AldrichChemicalCompany，Inc.作為途徑C3的變化形式，下列實例制備如下。N-(3，4-二氯苯基)-4-{[4-(2-苯基乙基)嗎啉-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺在氬氣氛下，向攪拌著的N-(3，4-二氯苯基)-4-(嗎啉-2-基羰基)哌嗪-1-甲酰胺(350mg)于二氯甲烷(10ml)中的溶液中，加入苯乙醛(0.16mL)，然后加入NaBH(OAc)3(383mg)，并將反應物攪拌3.5小時。然后減壓除去溶劑，并溶于二氯甲烷(40ml)和1MNaOH(20ml)中。分離有機層，干燥(MgSO4)并蒸發。通過柱色譜分離(3-7％MeOH:DCM)進行純化，得到標題化合物(170mg)，其為白色的泡沫狀物。LCMSM/z(+)491，493(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，CDCl3)2.30(1H，m)，2.46(1H，t)，2.68(2H，m)，2.80(3H，m)，3.02(1H，d)，3.70(10H，m)，4.25(1H，dd)，6.36(1H，s)，7.30(7H，m)，7.60(1H，s)。利用下列方法制備途徑C3中使用的N-(3，4-二氯苯基)-4-(嗎啉-2-基羰基)哌嗪-1-甲酰胺。N-(3，4-二氯苯基)-4-(嗎啉-2-基羰基)哌嗪-1-甲酰胺將三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1，10ml)加至2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]嗎啉-4-羧酸叔丁酯(900mg，impure)中，接著攪拌30分鐘。減壓除去溶劑，然后吸收于1MNaOH(水溶液)(30ml)中，并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并蒸發，得到標題化合物(700mg)，其為白色的泡沫狀物，沒有進一步純化就使用。LCMSM/z(+)387，389(M+H+)。2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]嗎啉-4-羧酸叔丁酯將N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺鹽酸鹽(467mg)和4-(叔丁氧基羰基)嗎啉-2-甲酸(347mg)溶于無水THF(10mL)，然后加入N，N-二異丙基乙胺(0.52ml)和HATU(628mg)，并將反應物攪拌4小時。減壓蒸發溶劑，然后重新溶于乙酸乙酯(50ml)，接著用飽和的NaHCO3水溶液(20ml)、10％w/v檸檬酸(水溶液)(15ml)和鹽水(15ml)洗滌。將有機層干燥(MgSO4)，過濾并蒸發。通過色譜分離(1∶1EtOAc∶己烷1∶1至凈EtOAc)進行純化，得到標題化合物(900mg)，其為不純的泡沫狀物，包含污染物N，N，N′，N′-四甲基脲。該產物沒有進一步純化就使用。LCMSM/z(+)487，489(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.40(9H，s)，3.45(11H，m)，3.72(1H，d)，3.81(2H，m)，4.22(1H，m)，7.43(2H，m)，7.81(1H，s)，8.82(1H，s)。用于途徑C3的4-(叔丁氧基羰基)嗎啉-2-甲酸可商購，并且購自NeosystemLaboratoire。作為其它可供選擇的途徑C3，下面的化合物制備如下。N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2R)-4-(2-苯基乙基)哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺按與N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(3R)-1-(2-哌啶-4-基乙基)哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺所述類似的方式，將2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]-4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-羧酸芐酯(425mg)轉化成N-(3，4-二氯苯基)-4-{[4-(2-苯基乙基)哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺，其是利用異己烷由CH2Cl2沉淀得到的，進而得到固體外消旋體(258mg，65％)。利用Merck50mm20μmChiracelOJ柱，拆分該外消旋體(100mg)，用MeOH洗脫，得到標題對映異構體，其最先從柱子中洗脫出來(30mg，30％)。LCMSM/z(+)488.21(M-H-)，M/z(+)490.23(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.89(2H，m)，2.70(4H，m)，2.88(2H，m)，3.52(8H，m)，7.16(1H，m)，7.21(2H，m)，7.26(2H，m)，7.46(2H，m)，7.83(1H，s)，8.85(1H，s)(4個質子模糊的)。上面使用的2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]哌嗪-1-羧酸芐酯，按與N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2S)-4-(2-吡啶-3-基乙基)嗎啉-2-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺類似的方式制備。2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]-4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-羧酸芐酯LCMSM/z(-)622.18(M-H-)，M/z(+)624.19(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)2.03(1H，m)，2.33(1H，m)，2.69(3H，m)，2.86(2H，m)，3.08(2H，m)，3.49(8H，m)，3.72(2H，m)，4.94(1H，m)，5.12(1H，m)，7.21(10H，m)，7.48(2H，m)，7.84(1H，m)，8.85(1H，m)。用于制備上述化合物的2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]哌嗪-1-羧酸芐酯，制備如下。2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]哌嗪-1-羧酸芐酯向2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]哌嗪-1，4-二羧酸1-芐酯4-叔丁酯(6.61g)于二乙醚(50ml)中的溶液中，加入4MHCl的二氧己環溶液(17.25ml)和MeOH(10ml)，并將該混合物在65℃加熱16小時。使該混合物冷卻，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，分出有機相，干燥(MgSO4)并蒸發，得到膠狀物(4.8g)，其沒有進一步純化就使用。LCMSM/z(-)518.17(M-H-)，M/z(+)520.15(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)2.69(3H，m)，2.89(3H，m)，3.07(2H，m)，3.47(5H，m)，3.67(2H，m)，4.82(1H，m)，5.11(2H，m)，7.31(5H，m)，7.50(2H，m)，7.85(1H，m)，8.84(1H，m)。上述方法中使用的2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]哌嗪-1，4-二羧酸1-芐酯4-叔丁酯制備如下。2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]哌嗪-1，4-二羧酸1-芐酯4-叔丁酯向N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺(2.08g)于DMF(30ml)中的溶液中，加入N，N-二異丙基乙胺(3.69ml)，哌嗪-1，2，4-三甲酸1-芐基酯4-叔丁基酯(2.76g)和HATU(3.17g)，并將該混合物在室溫攪拌16小時。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，將有機相用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發，得到標題產物，其沒有進一步純化就使用。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.36(9H，m)，2.70(2H，s)，3.18(4H，m)，3.61(5H，m)，4.06(2H，m)，4.98(2H，m)，5.11(2H，m)，7.32(5H，m)，7.48(2H，m)，7.84(1H，m)，8.87(1H，m)。上述方法中使用的4-叔丁基哌嗪-1，2，4-三甲酸1-芐基酯可商購，并且購自Astatech，USA。以類似的方式制備下列化合物。4-[(2R)(4-環丙基哌嗪-2-基)羰基]-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺按與N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(3R)-1-(2-哌啶-4-基乙基)哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-甲酰胺中所述類似的方式，在下列步驟之后得到4-{[(1-芐氧基羰基-4-環丙基)哌嗪-2-基]羰基}-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺(656mg)在20gSCX柱上進行純化，依次用異己烷、乙酸乙酯和MeOH洗脫，接著在12gRedisepSiO2柱上純化，用30-70％MeOH/乙酸乙酯洗脫，在蒸發和用異己烷研磨之后，得到產物，其為固體的外消旋體(63mg)。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.29(2H，m)，0.39(2H，m)，0.83(1H，m)，1.61(1H，m)，2.09(2H，m)，2.61(2H，m)，2.74(2H，m)，2.86(3H，m)，3.51(6H，m)，7.46(2H，m)，7.83(1H，s)，8.84(1H，s)。將該外消旋體(61mg)用ChiralpakAD柱分離，以MeCN/MeOH(9∶1)洗脫，得到標題對映異構體(23mg)，其最先從柱子中洗脫出來。LCMSM/z(-)424.23(M-H-)，M/z(+)426.23(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.50(4H，m)，1.80(1H，m)，2.40(1H，m)，2.60(1H，m)，3.00(2H，m)，3.10(1H，m)3.50(1H，m)，3.70(4H，m)，4.50(1H，m)，7.50(2H，m)，7.80(1H，m)，8.90(1H，m)，9.20(1H，m)(4H模糊的)按與4-{[(3R)-1-環丙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-羧酸芐酯類似的方式，制備上面使用的4-環丙基-2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]哌嗪-1-羧酸芐酯。4-{[(2R)-4-仲丁基哌嗪-2-基]羰基}-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺將(2R)-4-仲丁基-2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(75mg)溶于二氯甲烷(5ml)，加入三氟乙酸(1ml)，并將該混合物在室溫攪拌過夜。將該混合物分配于二氯甲烷(75ml)與飽和的碳酸氫鈉水溶液(15ml)之間，將有機層真空濃縮，并吸附在色譜純化用的硅膠上，以0～20％甲醇/二氯甲烷洗脫。得到脆性的白色固體產物(41mg)。LCMSM/z(+)441.91(M+H+)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)0.85(6H，m)，1.3(1H，m)，1.5(1H，m)，2.1-2.6(4H，m)，2.75(2H，d)，3.0(1H，d)，3.2-3.7(8H，m)，3.9(1H，m)，7.5(2H，m)，7.85(1H，m)，8.9(1H，s)。利用下列方法制備途徑C3中使用的(2R)-4-仲丁基-2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯。(2R)-4-仲丁基-2-[(4-{[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基}哌嗪-1-基)羰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯將N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2R)-4-叔丁氧基羰基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺(130mg)溶于THF(10ml)并在室溫攪拌。加入二異丙基乙胺(0.42ml)，接著加入丁-2-酮(0.8ml)和硫酸鎂(75mg)。45分鐘之后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.82g)并連續攪拌過夜。濾除無機殘余物，真空濃縮濾液，并將其吸附在用于色譜純化用的硅膠上，以0～10％甲醇/二氯甲烷洗脫。得到白色玻璃狀物產物(80mg)。LCMSM/z(+)541.85(M+H+)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)0.6(5H，m)，1.0(3H，m)，1.2(9H，m)，1.9-3.5(15H，m)，4.6(1H，m)，7.25(2H，m)，7.6(1H，s)，8.7(1H，s)。N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2R)-4-叔丁氧基羰基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺在0℃，將N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺(596mg)和(2R)-1-叔丁氧基羰基-哌嗪-2-羧酸(500mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)并攪拌。加入三乙胺(0.61ml)，接著加入PYBOP試劑(1.13g)。將該混合物升溫至室溫過夜，倒在飽和的碳酸氫鈉水溶液(60ml)中并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，在處理期間加入少量的水以溶解沉淀的碳酸氫鈉。將合并的有機萃取物用鹽水(100ml)處理，干燥(硫酸鈉)，真空濃縮并吸附在用于色譜純化用的硅膠上，以0～15％甲醇/二氯甲烷洗脫。得到白色玻璃狀的產物(710mg)。LCMSM/z(+)485.96(M+H+)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)1.4(9H，m)，2.7-3.7(14H，m)，4.7(1H，m)，7.4(2H，m)，7.8(1H，s)，8.9(1H，s)。N-(3，4-二氯苯基)-4-{[1-(4-羥基-4-吡啶-2-基環己基)吡咯烷-3-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺LCMSM/z(+)546.81(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，CDCl3)1.51-1.80(m，4H)，1.91-2.00(m，2H)，2.05-2.16(m，2H)，2.23-2.40(m，3H)，2.06-2.13(m，1H)，2.75-2.85(m，2H)，2.84(t，1H)，3.22(t，1H)，3.49(bs，2H)，3.61(bs，4H)，3.75(bs，2H)，6.52(s，1H)，7.17-7.30(m，3H)，7.35(d，1H)，7.50(s，1H)，7.72(t，1H)，8.52(s，1H)。關于用于制備N-(3，4-二氯苯基)-4-{[1-(4-羥基-4-吡啶-2-基環己基)吡咯烷-3-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺的原料N-(3，4-二氯苯基)-4-(吡咯烷-3-基羰基)哌嗪-1-甲酰胺的制備詳情，示于途徑C1。途徑D1N-(3，4-二氯苯基)-4-[(1-乙基哌啶-3-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺對烯屬烴N-(3，4-二氯苯基)-4-[(1-乙基哌啶-3-基)甲基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酰胺和N-(3，4-二氯苯基)-4-[(1-乙基哌啶-3-基)亞甲基]哌啶-1-甲酰胺(3∶1)(40mg)以及10％鈀/碳(30mg)于乙醇(5mL)中的混合物進行抽真空并用氫氣吹洗。將該混合物在氣氣氛下留置4小時，然后用硅藻土過濾。將硅藻土墊用乙醇洗滌并蒸發濾液。殘余物利用反相HPLC進行純化，用5～95％乙腈于水中的混合物洗脫，然后通過硅膠柱色譜進行純化，以0～5％7MNH3/MeOH于二氯甲烷中的梯度液進行洗脫，得到標題化合物，其為白色固體(25mg，62％)。LCMSM/z(+)398(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，CDCl3)0.85(1H，dq)，1.08(3H，t)，1.11-1.23(1H，m)，1.14(2H，t)，1.50-1.85(10H，m)，3.30-2.46(2H，m)，2.80-2.94(4H，m)，4.01(2H，d)，6.36(1H，s)，7.19(1H，dd)，7.31(1H，d)，7.59(1H，d)。按下列方法制備途徑D1中使用的烯屬烴N-(3，4-二氯苯基)-4-[(1-乙基哌啶-3-基)甲基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酰胺和N-(3，4-二氯苯基)-4-[(1-乙基哌啶-3-基)亞甲基]哌啶-1-甲酰胺(3∶1)。N-(3，4-二氯苯基)-4-[(1-乙基哌啶-3-基)甲基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酰胺和N-(3，4-二氯苯基)-4-[(1-乙基哌啶-3-基)亞甲基]哌啶-1-甲酰胺(3∶1的混合物)在5℃和氬氣氛下，向N-(3，4-二氯苯基)-4-[(1-乙基哌啶-3-基)甲基]-4-羥基哌啶-1-甲酰胺(93mg)和三乙胺(0.08mL)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入甲磺酰氯(0.02mL)。將該混合物升溫至室溫并攪拌過夜。向該混合物中，加入甲磺酰氯(0.01mL)和三乙胺(0.08mL)，并繼續攪拌5小時。然后對該混合物進行蒸發，殘余物通過硅膠柱色譜進行純化，以0～5％的7MNH3/MeOH于二氯甲烷中的梯度液進行洗脫，得到標題化合物，其為白色固體(48mg，54％)。LCMSM/z(+)396(M+H+)。途徑E1N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2R)-4-異丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺將N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺鹽酸鹽(251mg)和(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-異丙基哌嗪-2-羧酸(200mg)溶于無水THF(10mL)，接著加入N，N-二異丙基乙胺(0.26ml)和HATU(335mg)，并將反應物攪拌4小時。進一步加入0.26ml的N，N-二異丙胺并將反應物在室溫攪拌18小時。減壓蒸發溶劑，然后再次溶解在二氯甲烷(50ml)中，接著用飽和NaHCO3水溶液(20ml)洗滌。在相分離柱上分離有機層并蒸發。通過色譜分離(3～10％甲醇:二氯甲烷)進行純化，得到泡沫狀粗產物(180mg)，其沒有進一步純化就使用。然后將泡沫狀產物溶于TFA/DCM(1∶1，10ml)并攪拌30分鐘。減壓除去溶劑，然后吸收于1M氫氧化鈉水溶液(30ml)中，并用二氯甲烷(2×30ml)萃取。在相分離柱上分離有機層并蒸發。通過色譜純化(5～25％MeOH:DCM)，得到標題化合物(95mg)，其為白色的泡沫狀物。LCMSM/z(+)428，430(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，CDCl3)1.30(6H，m)，2.60(1H，m)，2.75(1H，m)，2.98(1H，m)，3.20-3.83(12H，m)，4.39(1H，m)，6.55(1H，s)，7.22(1H，dd)，7.33(1H，d)，7.63(1H，d)。利用下列方法制備途徑E1中使用的(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-異丙基哌嗪-2-羧酸。(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-異丙基哌嗪-2-羧酸向(2R)-1-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-羧酸(4.5g)和Na2CO3(8.32g)中，加入無水乙醇(135ml)，然后加入異丙基碘(2.16ml)，并將反應物在氬氣氛下加熱回流18小時。然后減壓除去溶劑，加入5％MeOH/DCM(50ml)，并于密封燒瓶中攪拌1小時。將該溶液過濾并用二氯甲烷(2×10mL)洗滌。然后將濾液直接置于120g-硅膠柱上，并利用10～70％MeOH/DCM洗脫液進行純化。蒸發之后，分離出產物，其為白色的泡沫狀物(4.50g)，沒有進一步純化就使用。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.95(6H，m)，1.40(9H，2xs)，2.30(2H，m)，2.75(2H，m)，2.95(1H，t)，3.12(1H，t)，3.70(1H，m)，4.48(1H，d)，12.60(1H，br.s)。在實施例303、304和305的制備中使用下列中間體。途徑E1中使用的(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(丙-2-烯-1-基)哌嗪-2-羧酸，是利用上面(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-異丙基哌嗪-2-羧酸的方法制備的，只是使用丙-2-烯基溴。(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(丙-2-烯-1-基)哌嗪-2-羧酸LCMSM/z(-)269.38(M-H-)。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.34，1.38(9H，2xs)，1.83(1H，dt)，1.97(1H，m)，2.71(1H，brt)，2.88(2H，m)，3.05，3.22，3.31(2H，旋轉異構體，模糊的)，3.62(1H，d)，4.28(1H，brd)，5.11(1H，dd)，5.17(1H，dd)，5.73(1H，m)。途徑E1中使用的(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(2-甲基丙-2-烯-1-基)哌嗪-2-羧酸，是利用上面(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-異丙基哌嗪-2-羧酸的方法制備的，只是使用2-甲基丙-2-烯基溴。(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(2-甲基丙-2-烯-1-基)哌嗪-2-羧酸LCMSM/z(-)283.39(M-H-)。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.38，1.42(9H，2xs)，1.66(3H，s)，1.95(2H，m)，2.72(2H，m)，2.93(1H，dd)，3.03(1H，dt)，3.2(模糊的)，3.67(1H，d)，4.43(1H，d)，4.85(2H，d)。途徑E1中使用的(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-2-羧酸，是利用上面(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-異丙基哌嗪-2-羧酸的方法制備的，只是使用丙-2-炔基溴。(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-2-羧酸LCMSM/z(+)269.36(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.35，1.41(9H，2xs)，2.07(1H，dt)，2.30(1H，brm)，2.65-2.75(1H，m)，3.01(0.5H，t)，3.09(1H，m)，3.1-3.24(1.5H，m)，3.25(2H，m)，3.68(1H，d)，4.44(1H，d)。途徑E1中使用的(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(丙基)哌嗪-2-羧酸是由下述N-4-丙-2-炔-1-基前體制備的(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-丙基哌嗪-2-羧酸將該N-丙-2-炔-1-基化合物(292mg；92％濃度；約.1mM)溶于無水乙醇(50mL)中并用氬氣洗滌。加入10％鈀/碳(200mg)并將該混合物在氫氣囊下攪拌20小時，通過硅藻土過濾并蒸發，得到固體(298mg)。用Et2O研磨，得到白色固體(036/A1)(166mg；61％)，其包含20％N4-H雜質，但是從該醚溶液得到純的N-丙基產物(96mg；35％)，其為白色固體，沒有進一步純化就使用。1H-NMR(DMSO-d6)0.81(3H，t)，1.3-1.45(＞9H，2xs)，1.88(1H，m)，2.03(1H，dt)，2.15-2.25(2H，m)，2.74(1H，dd)，2.98(1H，dt)，3.15(1H，dt)，3.2-3.3(模糊的，m)，3.64(1H，d)，4.43(1H，d)，12.4-12.8(1H，br)。下面的化合物按類似的方式制備。1-{[1，4-二甲基哌嗪-3-基]羰基}-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-4-甲酰胺LCMSM/z(+)414.22(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)2.05-2.25(3H，m，模糊的)，2.13(3H，s)，2.18(3H，s)，2.56-2.68(2H，m)，2.78(1H，brd)，3.10-3.17(＜1H，m)，3.40-3.55(6H，m)，3.8(1H，brm)，3.86-3.98(＜1H，brm)，7.44(1H，dd)，7.48(1H，d)，7.83(1H，d)，8.83(1H，s)。途徑E1中使用的1，4-二甲基哌嗪-2-基羧酸利用下列方法制備。1，4-二甲基哌嗪-2-基羧酸將1，4-二甲基哌嗪-2-基羧酸乙酯(1.86g)溶于EtOH(10mL)，并加入5MNaOH水溶液(20mL)。將該混合物回流2小時，使之冷卻，加入10MHCl(9.1mL)得到pH4，并對該混合物進行蒸發至干。將該白色固體與MeOH(25mL)一起攪拌，加入CH2Cl2(10mL)并蒸發濾液，在用Et2O研磨之后，得到標題化合物，其為灰色固體(761mg，48％)。上述方法中使用的1，4-二甲基哌嗪-2-基羧酸乙酯可商購，并且購自Fluorochem。下面的化合物按類似的方式制備。4-{[(2R)-1-乙酰基-4-乙基哌嗪-2-基]羰基}-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺在0℃，將N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2R)-4-乙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺(70mg)于氯仿(1ml)中的溶液冷卻在冰浴中，加入三乙胺(19μl)，接著加入乙酰氯(10μl)，并將該混合物攪拌2小時。將該混合物用CH2Cl2稀釋，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，將有機相干燥(MgSO4)，蒸發，殘余物于4gRedisepSiO2柱上進行純化，以0～50％MeOH/CH2Cl2洗脫，得到標題化合物，其為無色固體(35mg，45％)。LCMSM/z(-)454.22(M-H-)，M/z(+)456.23(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，CDCl3)1.07(3H，m)，1.64(3H，m)，2.13(3H，m)，2.25(1H，m)，2.37(1H，m)，2.49(1H，m)，2.89(1H，m)，3.05(1H，m)，3.56(4H，m)，3.99(1H，m)，5.30(1H，m)，6.69(1H，s)，7.20(1H，m)，7.22(2H，m)，7.33(1H，s)，7.35(1H，s)，7.59(1H，m)。N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2R)-4-乙基-1-(甲磺酰基)哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺按這種方法，利用甲磺酰氯(13μl)，N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2R)-4-乙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺(70mg)，得到標題化合物(53mg，64％)。LCMSM/z(-)490.06(M-H-)，M/z(+)492.12(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，CDCl3)0.86(1H，m)，1.05(3H，m)，2.25(1H，m)，2.44(3H，m)，2.84(1H，m)，2.95(4H，s)，2.99(2H，m)，3.59(6H，m)，3.91(1H，m)，4.79(1H，m)，6.42(1H，m)，7.20(1H，m)，7.34(1H，d)，7.58(1H，s)。N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-4-{[(2R)-4-異丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺LCMSM/z(+)401(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，DMSO-d6)0.81(m，6H)，2.17(m，1H)，2.27(t，1H)，2.75-3.06(m，4H)，3.12(d，1H)，3.40-3.93(m，9H)，7.12(s，1H)。按下列方法制備合成N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-4-{[(2R)-4-異丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺所用的原料N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺。N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酰胺在氬氣氛下，將氯甲酸苯酯(0.305mL)緩慢地加至攪拌著的5-氯-1，3-噻唑-2-胺鹽酸鹽(400mg)于THF(5mL)中的溶液中，該溶液中包含三乙胺(0.98mL)。1小時之后，加入N-叔丁氧基羰基哌嗪，并將反應物加熱回流1小時。然后將反應混合物吸收于1MNaOH(10mL)和DCM(30mL)中，分出有機層，并用1MHCl(水溶液)(10mL)洗滌。然后將DCM層干燥(MgSO4)，過濾并蒸發。通過柱色譜分離(1∶4至1∶1的EtOAc∶異己烷)進行純化，得到標題化合物(278mg)，其為白色固體，沒有純化就使用。1HNMR(400.132MHz，CDCl3)1.60(s，9H)，3.70(m，8H)，7.35(s，1H)，9.5(s，1H)。加入TFA/DCM(1∶1，10mL)，并將反應物在氬氣氛下攪拌1小時。然后在真空中除去溶劑。將殘余物溶于MeOH(10mL)并置于SCX-2柱上。然后將該柱用15mLMeOH洗滌，接著用7MNH3/MeOH(20mL)及隨后的MeOH(20mL)洗脫產物。真空蒸餾堿性餾份，得到標題化合物(220mg)，其為油狀物，放置時緩慢固化。LCMSM/z(+)247(M+H+)。用于途徑E1的5-氯-1，3-噻唑-2-胺鹽酸鹽可商購，并且購自LancasterSynthesisLtd.，UK。類似地，用于實施例337和338的制備中的N-[(4-三氟甲基)苯基氨基羰基]哌嗪，利用下述方法由N-叔丁氧基羰基保護的前體制備，所述前體商業上可得自MaybridgeN-[(4-三氟甲基)苯基氨基羰基]哌嗪將1-叔丁氧基羰基-4-[(4-三氟甲基)苯基氨基羰基]哌嗪(1.516g，4.06mM)溶于CH2Cl2(20mL)，在氬氣氛和室溫攪拌，并加入TFA(5ml)。1.5小時之后，除去溶劑，將殘余物溶于CH2Cl2(100ml)，并用0.5MNaOH(100ml)洗滌。堿性水層用CH2Cl2(60ml)萃取，合并的有機相用50％鹽水(1×100ml)洗滌，干燥(MgSO4，12g)并蒸發，得到產物，其為白色固體(1.118g，約100％)，該材料沒有進一步純化就使用。LCMSM/z(+)274.34(M+H+)。1H-NMR(CDCl3)2.62(4H，m)，3.30(4H，m)，7.48(2H，d)，7.61(2H，d)，8.72(1H，s)(哌嗪N-H模糊的)。作為途徑E1的其它變化形式，下面的化合物制備如下。4-[(4-叔丁基嗎啉-2-基)甲基]-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺在室溫和氬氣氛下，攪拌4-叔丁基嗎啉-2-甲醛(154mg)和N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺(247mg)于二氯甲烷(20mL)中的溶液。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(381mg)并將該混合物攪拌過夜。將反應物用水淬滅并分配于水和二氯甲烷之間。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和隨后的鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。殘余物通過IscoTMCompanion(12g柱0～11％MeOH于DCM中)進行純化，得到標題化合物，其為白色固體(75mg)。LCMSM/z(+)428.96(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，CDCl3)1.07(s，9H)，1.93-2.04(m，1H)，2.28-2.35(m，2H)，2.48-2.61(m，5H)，2.70-2.89(m，2H)，3.44-3.57(m，4H)，3.57-3.75(m，2H)，3.92(d，1H)，6.31(s，1H)，7.19(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.59(d，1H)。根據下列方法制備用于途徑E1之上述變化形式的4-叔丁基嗎啉-2-甲醛4-叔丁基嗎啉-2-甲醛在氬氣氛下，將草酰氯(0.097mL)于二氯甲烷(10mL)中的溶液冷卻至-78C。滴加二甲亞砜(0.201mL)于二氯甲烷(5mL)中的溶液，并將該混合物攪拌5分鐘。加入(4-叔丁基嗎啉-2-基)甲醇(175mg)于二氯甲烷(3mL)中的溶液，并將該混合物攪拌15分鐘。加入三乙胺(0.845mL)，并將該混合物升溫至室溫。將反應物用水淬滅并分配于水和二氯甲烷之間。將有機層干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮，得到橙色油狀物(165mg)。該物質無需進一步純化或分析，可立即用于下一階段。(4-叔丁基嗎啉-2-基)甲醇對2-[(芐氧基)甲基]-4-叔丁基嗎啉(268mg)和10％鈀/碳(200mg)于乙醇(10mL)中的混合物進行抽真空，用氫氣吹洗三次，并在室溫和氫氣氛下放置整個周末。將該混合物通過短硅藻土墊過濾，濾餅用乙醇(10mL)洗滌。向濾液中，加入10％鈀/碳(200mg)，將該混合物抽空，用氫氣吹洗三次，并在氫氣氛下保持48小時。將該混合物用短硅藻土墊過濾，并用乙醇洗滌濾餅。減壓濃縮濾液，得到標題化合物，其為無色油狀物(180mg)。1HNMR(400.132MHz，CDCl3)1.06(s，9H)，2.12-2.20(m，1H)，2.33(td，1H)，2.65-2.82(m，3H)，3.56-3.71(m，4H)，3.94(dt，1H)。2-[(芐氧基)甲基]-4-叔丁基嗎啉將1-(芐氧基)-3-[叔丁基(2-羥基乙基)氨基]丙-2-醇(100mg)于THF(20mL)中的溶液在室溫和氬氣氛下攪拌。加入氫化鈉(60％，35mg)，并將該混合物攪拌2小時。該混合物冷卻至冰浴溫度，并加入對甲苯磺酰基咪唑(79mg)。30分鐘之后，將該混合物升溫至室溫并攪拌過夜。將反應用飽和氯化銨水溶液淬滅并分配于1∶1鹽水/飽和碳酸氫鈉水溶液與乙酸乙酯之間。有機層用1∶1鹽水/飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮。殘余物通過IscoTMCompanion(12g柱0～10％MeOH/DCM)進行純化，得到標題化合物，其為無色油狀物(85mg)。LCMSM/z(+)264.12(M+H+)。1-(芐氧基)-3-[叔丁基(2-羥基乙基)氨基]丙-2-醇將2-[(芐氧基)甲基]氧雜環丙烷(350mg)和2-(叔丁基氨基)乙醇(500mg)于乙醇(20mL)中的溶液加熱至回流溫度，并保持在該溫度過夜。將該溶液減壓濃縮。殘余物通過用短硅膠墊過濾而純化，以20％甲醇/二氯甲烷進行洗脫。得到標題化合物，其為無色油狀物(501mg)。LCMSM/z(+)282.00(M+H+)。2-[(芐氧基)甲基]氧雜環丙烷和2-(叔丁基氨基)乙醇可商購，并且分別購自AldrichChemicalCompany，Inc.和FlukaChemieAG。4-[(4-叔丁基嗎啉-2-基)甲基]-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺經過HPLC純化(Gilson，ChiralPakAS-V，洗脫液乙腈/甲醇(90∶10)，流速60mL/分鐘，波長254nM，280nm)，導致對映異構體分離。4-{[(2S)-4-叔丁基嗎啉-2-基]甲基}-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺LCMSM/z(+)428.96(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，CDCl3)1.07(s，9H)，1.93-2.04(m，1H)，2.28-2.35(m，2H)，2.48-2.61(m，5H)，2.70-2.89(m，2H)，3.44-3.57(m，4H)，3.57-3.75(m，2H)，3.92(d，1H)，6.31(s，1H)，7.19(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.59(d，1H)。利用與前面關于N-(3，4-二氯苯基)-4-{[(2R)-4-異丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-甲酰胺(途徑E1)中所述相同的HATU偶聯TFA去保護順序，由1-(叔丁氧基羰基)-4-叔丁基哌嗪-2-羧酸，制備4-[(4-叔丁基哌嗪-2-基)羰基]-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺。4-[(4-叔丁基哌嗪-2-基)羰基]-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺LCMSM/z(+)442.10(M+H+)。1HNMR(400.132MHz，CDCl3)1.08(s，9H)，2.04-2.18(m，2H)，2.84-2.95(m，2H)，2.99-3.13(m，2H)，3.36-3.91(m，10H)，6.49(s，1H)，7.21(dd，1H)，7.33(d，1H)，7.59(d，1H)。按下列方法制備4-[(4-叔丁基哌嗪-2-基)羰基]-N-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺的制備中使用的1-(叔丁氧基羰基)-4-叔丁基哌嗪-2-羧酸。1-(叔丁氧基羰基)-4-叔丁基哌嗪-2-羧酸將4-叔丁基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg)和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(0.467mL)于乙醚(4mL)中的溶液在-78℃和氬氣氛下攪拌。滴加1.4M的仲丁基鋰的環己烷溶液(2.2mL)。并將該混合物在-78℃攪拌3.5小時。利用氬氣吹洗的注射器，使二氧化碳在-78℃鼓泡經過反應混合物15分鐘，然后將其升溫至0℃。通過加水使反應物淬滅，用二氯甲烷稀釋，干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮。殘余物通過IscoTMCompanion(40g柱0～20％MeOH于DCM中)進行純化，得到標題化合物，其為白色固體(370mg)。LCMSM/z(+)286.99(M+H+)。4-叔丁基哌嗪-1-羧酸叔丁酯對1-芐基-4-叔丁基哌嗪(740mg)，重碳酸二叔丁酯(1.48g)和10％鈀/碳(200mg)于乙醇(10mL)中的混合物抽真空，用氫氣吹洗三次，并在室溫和氫氣氛下放置過夜。將該混合物通過短硅藻土墊進行過濾并減壓濃縮。殘余物通過IscoTMCompanion(40g柱0～10％MeOH于DCM中)進行純化，得到標題化合物，其為白色固體(667mg)。LCMSM/z(+)243.09(M+H+)。1-芐基-4-叔丁基哌嗪將1-乙酰基-4-芐基哌嗪(1.2g)于四氫呋喃中的溶液在-10℃和氬氣氛下攪拌。加入1M氯化鈦(v)溶液(1.2mL)，并將該混合物攪拌30分鐘。滴加3M甲基溴化鎂的乙醚溶液(11.3mL)，將黑色反應混合物升溫至室溫并攪拌過夜。將反應物用30％氫氧化鈉水溶液淬滅，然后分配于水和二氯甲烷之間。分離各層，有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。殘余物通過IscoTMCompanion(40g柱0～10％MeOH于DCM中)進行純化，得到標題化合物，其為白色固體(770mg)。LCMSM/z(+)233.09(M+H+)。1-乙酰基-4-芐基哌嗪將1-芐基哌嗪(1g)和三乙胺(1.19mL)于四氫呋喃(20mL)中的溶液在室溫和氬氣氛下攪拌。加入乙酰氯(0.424mL)，并將該混合物攪拌10分鐘。將反應物過濾，并用乙醚洗滌白色固體。減壓濃縮濾液，得到標題化合物，其為無色油狀物(1.2g)。LCMSM/z(+)219.07(M+H+)。藥物組合物該實施例用于說明，但并非意圖限制，此處所定義的代表性藥物劑型用于人類治療或預防目的，其中活性成分稱為“化合物X”。實施例A(a)(b)(c)(d)(e)(f)(g)(h)(i)(j)(k)(l)注釋上述制劑中的化合物X可以包括本申請中所說明的化合物。上述制劑可以通過藥學領域熟知的常規操作獲得。片劑(a)-(c)可以通過常規方法進行腸溶包衣，例如提供醋酸鄰苯二甲酸纖維素的包衣。氣溶膠制劑(h)-(k)可以與標準的、計量的氣溶膠分配器結合使用，懸浮劑失水山梨糖醇三油酸酯和大豆磷脂可以用其它懸浮劑例如失水山梨糖醇單油酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯、聚山梨酸酯80、聚丙三醇油酸酯或油酸替代。權利要求1.式(I)化合物或其藥用鹽或溶劑化物Q-L-W-C(＝X)-Z-P(I)式中Q為式-N(R1)(R2)的胺，其中R1和R2獨立地選自氫(條件是R1和R2兩者不同時為氫)，C1-6烷基，C3-7環烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，環原子和鏈原子至多為14的環烷基-烷基，環原子至多為7的雜環基，環原子和鏈原子至多為14的雜環基-烷基，環原子至多為14的雜環基-環烷基，環原子和鏈原子至多為20的雜環基-雜環基-烷基，環原子和鏈原子至多為20的雜環基-芳基-烷基，環原子至多為20的雜環基-芳基，環原子和鏈原子至多為14的芳基-烷基，環原子和鏈原子至多為20的芳基-雜環基-烷基，環原子和鏈原子至多為14的芳基-氧基-烷基，環原子至多為14的芳基-環烷基，環原子和鏈原子至多為20的芳基-芳基-烷基；以及其中各鏈或各環任選獨立地被至多3個取代基所取代，所述取代基各自獨立地選自鹵素，羥基，C1-6烷基，任選被C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基，氰基，C1-4烷基磺酰基，三氟甲基，羧基，C1-4烷氧基羰基，C1-2烷氧基羰基苯基，苯基，NH2，NO2，＝O，C1-4烷基羰基，環原子至多為10的C3-7環烷基-雜芳基，且雜芳環的氮原子可以被氧基取代，或者R1和R2與Q中的氮原子一起表示4～7元的飽和環，該飽和環任選包含選自O、N或S中的另外的雜原子，并且任選被至多3個各自獨立地選自上面列舉的取代基所取代；L為連接基，包括C1-6烷基，C1-6烷基-C4-10環烷基，或者C4-10環烷基-C1-6烷基，其中在每種情況下，所述烷基和/或環烷基還可包括1、2或3個獨立選自N、O、S的雜原子，和/或＝O基團；或者L與胺Q中的氮原子和R2一起表示雜環基或雜環基-C1-6烷基，其中該雜環基為環原子至多為10的雜環基，而且其中除了胺Q中的氮原子之外，該雜環基和/或烷基可任選包含1或2個獨立選自O、N或S中的另外的雜原子和/或＝O基團；及其中各鏈或各環任選獨立地被羥基，鹵素或C1-4烷基取代；條件是(i)若L為如上定義的C5-7環烷基-C1烷基，則Q不為具有兩個氮雜原子的飽和雜環，且Q是未取代的或者在環氮雜原子上被保護基取代，及(ii)若L表示如上定義的雜環基-C1-6烷基且該雜環基不包含另外的雜原子，則R1不表示具有單個氮雜原子的飽和雜環，而且該環是未取代的或者在氮雜原子上具有保護基；W為6-或7-元脂族環，其包括環原子Y1和Y2并分別通過Y1和Y2與基團L和C(＝X)相連，Y1和Y2獨立地選自N和C，而且如果Y1和Y2均為N或者均為C，那么W在任意環原子上任選被1、2或3個獨立選取的R1基團所取代，或者被在兩個環碳原子之間的C2橋所取代；及如果Y1為C且Y2為N，那么Y1任選被羥基或鹵素取代；X為O，N，N-CN或S；Z為NR3，其中R3為氫或C1-4烷基，或者當Y2為N時，Z也可以為O；P為環原子至多為20的單環或雙環C5-10芳基或雜芳基，其各自任選被1、2或3個獨立選自下列的取代基取代鹵素，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，三氟甲硫基，羧基C1-4烷基，及NO2；或者P任選被苯基、苯氧基或碳原子至多為10的芳烷氧基取代，所述苯基、苯氧基或碳原子至多為10的芳烷氧基各自任選被1或2個上面對P而列舉的任何其它取代基取代。2.權利要求1的式(I)化合物或其藥用鹽或溶劑化物，其中R1為任選取代的環烷基-烷基，雜環基，雜環基-烷基，雜環基-環烷基，雜環基-雜環基-烷基，雜環基-芳基-烷基，雜環基-芳基，芳基-烷基，芳基-雜環基-烷基，芳基-氧基-烷基，芳基-環烷基，或者芳基-芳基-烷基。3.權利要求1的式(I)化合物或其藥用鹽或溶劑化物，其中L與胺Q中的氮原子和R2一起表示環原子和鏈原子至多為8的任選取代的雜環基-烷基，其中除了胺Q中的氮原子之外，該雜環還包含1或2個獨立選自O、N或S中的另外的雜原子，及該烷基可包含＝O基團。4.權利要求1的式(I)化合物或其藥用鹽或溶劑化物，其中W為哌嗪環，該哌嗪環在任意環原子上任選被1、2或3個獨立選自下列的基團取代C1-4烷基，羥基，＝O，或者鹵素。5.權利要求1的式(I)化合物或其藥用鹽或溶劑化物，其中X為O。6.式(I)化合物或其藥用鹽或溶劑化物，其中Z為-NH-。7.權利要求1的式(I)化合物或其藥用鹽或溶劑化物，其中P為環原子至多為10的芳基或雜芳基，在每種情況下它們任選被1或2個獨立選自下列的取代基取代鹵素，C1-2烷基，C1-2烷氧基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-2烷硫基，羧基C1-2烷基，及NO2；或者P任選被苯基、苯氧基或碳原子至多10個的芳烷氧基取代，它們又各自任選被1或2個獨立選取的鹵素、C1-3烷基或羥基取代。8.化合物或其藥用鹽或溶劑化物，其中所述化合物選自實施例1～339中的任意一個。9.權利要求1～8中任一項的化合物或其藥用鹽或溶劑化物，其用作藥物。10.權利要求1～9中任一項的化合物或其藥用鹽或溶劑化物，用作治療哮喘，變應性鼻炎，COPD，炎癥性腸病，腸易激綜合征，骨關節炎，骨質疏松癥，類風濕性關節炎，或者牛皮癬的藥物。11.權利要求1～9中任一項的化合物或其藥用鹽或溶劑化物，用作治療HIV感染或AIDS的藥物。12.權利要求1～9中任一項的化合物或其藥用鹽或溶劑化物，用作治療癌癥的藥物。13.權利要求1～9中任一項的化合物或其藥用鹽或溶劑化物在制備用于治療其中趨化因子受體活性的調節是有益的人類疾病的藥物中的用途。14.權利要求1～9中任一項的化合物或其藥用鹽或溶劑化物在制備用于治療下述疾病的藥物中的用途，所述疾病包括哮喘，變應性鼻炎，COPD，炎癥性腸病，腸易激綜合征，骨關節炎，骨質疏松癥，類風濕性關節炎，或者牛皮癬。15.權利要求1～9中任一項的化合物或其藥用鹽或溶劑化物在制備用于治療HIV感染或AIDS的藥物中的用途。16.權利要求1～9中任一項的化合物或其藥用鹽或溶劑化物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。17.一種藥物組合物，其包含權利要求1～9中任一項的化合物或其藥用鹽或溶劑化物，及藥用稀釋劑或載體。18.一種用于制備權利要求1的化合物或其藥用鹽或溶劑化物的方法，該方法包括(i)使下式(II)化合物(X)C-Z-P(II)與下式(III)化合物反應Q-L-W(III)或者；(ii)使下式(IV)化合物Q-L-W-C(X)-Z-P(IV)與下式(V)化合物反應Q’(V)式中Q，P，Z，-C(X)，W，及L(n)如式(I)中所定義，只是式(IV)中的Q包括用于與Q的取代基部分Q’反應的游離氨基；并其后任選地以任意順序實施下列步驟i)、ii)或iii)中的一步或多步i)除去所有保護基；ii)將式(I)化合物轉化成其它的式(I)化合物；iii)形成鹽。19.一種聯用療法，包括將式(I)化合物或其藥用鹽或溶劑化物，或者包含式(I)化合物的藥物組合物或制劑，與其它療法和/或其它藥劑同時或順序給藥。20.權利要求19的聯用療法，其用于治療哮喘，變應性鼻炎，COPD，炎癥性腸病，腸易激綜合征，骨關節炎，骨質疏松癥，類風濕性關節炎，或者牛皮癬。21.權利要求19的聯用療法，其用于預防或治療HIV感染或AIDS。22.權利要求19的聯用療法，其用于治療癌癥。23.一種藥物組合物，其包含式(I)化合物或其藥用鹽或溶劑化物，以及其它的藥劑。24.權利要求23的藥物組合物，其用于治療哮喘，變應性鼻炎，COPD，炎癥性腸病，腸易激綜合征，骨關節炎，骨質疏松癥，類風濕性關節炎，或者牛皮癬。25.權利要求23的藥物組合物，其用于預防或治療HIV感染或AIDS。26.權利要求23的藥物組合物，其用于治療癌癥。全文摘要本發明披露式(I)Q-L-W-C(＝X)-Z-P的化合物及其藥用鹽或溶劑化物，式中Q為式-N(R1)(R2)的胺；L為烷基或雜環烷基連接基；W是包含環原子Y1和Y2的6-或7-元脂族環，該環原子Y1和Y2分別與基團L和C(X)相連并且獨立地選自N和C；X為O，N，N-CN或S；Z為NR3；P為任選取代的單環或雙環芳基或雜芳基；該化合物及其藥用鹽或溶劑化物可用于治療C-C趨化因子介導的病癥。文檔編號A61P29/00GK101128427SQ200580048668公開日2008年2月20日申請日期2005年12月19日優先權日2004年12月24日發明者賈斯廷·F·鮑爾,杰弗里·P·波伊澤,保羅·特納,戴維·沃特森,喬恩·溫特申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司