專利名稱：一種新的鹽酸美金剛制備方法
技術領域：
本發明涉及到治療中至重度阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s desease，AD)藥鹽酸美金剛的合成方法。
背景技術：
鹽酸美金剛是德國Merz公司于1982年就已上市的一個老藥，現在仍在德國等少數國家以商品名Akatinol用作帕金森氏病、中樞性強直癥和癡呆綜合癥治療藥物。而后發現鹽酸美金剛具有N-甲基-D-天冬氨酸鹽受體拮抗劑的作用機制，又逐漸引起臨床和市場的重視。目前鹽酸美金剛被歐盟批準為治療中至重度AD的有效藥物，成為迄今為止正式獲準可以治療中至重度阿爾茨海默氏病的第一個有效藥物。美國也已完成III期臨床已向FDA提出新藥申請。鑒于中度至重度AD目前尚無任何有效治療藥物，因此鹽酸美金剛將在癡呆治療領域占有重要地位。同時其也具有用作中至重度血管性癡呆癥治療藥物的深厚潛力，而此領域目前同樣沒有有效的臨床選擇，故它是一個極具臨床價值并且市場潛力深厚的重要藥物。
關于鹽酸美金剛的合成，文獻報道主要有兩種方法美國專利US3391142采用乙腈/濃硫酸法，美國專利US4122193采用尿素法。
美國專利US3391142以1，3-二甲基金剛烷經溴化得1-溴-3，5-二甲基金剛烷，再在乙腈和濃硫酸的作用下進行乙酰氨基化，經苯提取、干燥、濃縮得到1-乙酰氨基-3，5-二甲基金剛烷，再用氫氧化鈉和二甘醇進行醇解、苯提取、濃縮得到美金剛胺粗品，再經鹽酸成鹽、乙醇/乙醚重結晶純化制得鹽酸美金剛。
該方法乙酰氨基化和重結晶過程中使用了乙腈、苯、乙醚等對環境及人體有較大危害的試劑；乙酰基水解困難，副產物多，長時間反應產物顏色很深，產物純度難以達到藥用標準，故需改進。
美國專利US4122193以1-氯-3，5-二甲基金剛烷為原料，在封管中與尿素在220℃反應，反應結束后反應混合物結為一塊，將該固體磨粉后，用水調成粥狀再酸化處理，調pH至3～5，乙醚提取除雜，水層堿化調pH至12-13，乙醚多次提取后合并有機層，干燥后通氯化氫氣體成鹽，獲得鹽酸美金剛。該方法反應采用封管且反應溫度高，反應產物易結塊，難以實現工業化生產。

發明內容
本發明需要解決的技術問題是公開一種新的鹽酸美金剛制備方法，以克服現有技術存在上述缺陷，提供更有利于工業化操作的工藝。
本發明的技術構思是這樣的本發明以1-溴-3，5-二甲基金剛烷和尿素/甲酸進行胺化反應，甲酸兼做溶劑，再用無機酸水溶液水解，堿化后用溶劑萃取后與鹽酸反應成鹽，然后從反應產物中收集目標產物鹽酸美金剛。
本發明具體制備方法包括如下步驟將1-溴-3，5-二甲基金剛烷和尿素及甲酸按摩爾比1∶0.5～10∶1～15在50-180℃下反應0.25-5小時，反應結束后加入無機酸及其水溶液，在pH＝1～3的條件下，50-100℃水解0.5-5小時，用無機堿及其水溶液調反應液至堿性，最好為pH＝10～14，經有機溶劑萃取，萃取物與鹽酸反應成鹽，然后從反應產物中收集目標產物鹽酸美金剛，收率可達到69.5％以上，產品純度超過99.0％。
按照本發明，可采用重結晶溶劑對所說的鹽進行重結晶，獲得鹽酸美金剛。
尿素-甲酸為胺化反應試劑，所說的甲酸包括無水甲酸及各種濃度的甲酸水溶液，甲酸兼做溶劑。
1-溴-3，5-二甲基金剛烷和尿素及甲酸的摩爾比優選為1∶2-5∶5-10，反應溫度優選60-150℃。
所說的無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸中的一種及其混合物。
所說的無機堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀中的一種及其混合物。
萃取用的有機溶劑包括烴類、酯類或醚類中的一種及其混合物。
所說的烴類包括苯、甲苯、二甲苯、環己烷、己烷或石油醚等；所說的酯類包括乙酸乙酯或乙酸丁酯等；所說的醚類包括乙醚或異丙醚等；重結晶溶劑優先選擇醇類(諸如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇)，酮類(諸如丙酮、丁酮)，水，也包括上述溶劑的混合物。
本發明采用了一條新的制備方法，使用價廉易得的原料，反應在均相條件下進行，條件溫和，后處理簡單，反應收率高，產品純度好。制備方法易實現規模生產。
采用本發明的方法制備鹽酸美金剛具有以下優點1.本發明在文獻的基礎上做了改進，在1-溴-3，5-二甲基金剛烷和尿素的混合物中加入甲酸，使之反應，不需封管，反應在較低的溫度即可進行，且反應物呈均相不結塊，便于后處理，克服了工業化生產中的一大難點，為規模化生產創造了有利條件。
2.胺化反應中由于有甲酸參加，反應生成的3，5-二甲基金剛烷胺以甲酰胺形式得以保護，不易氧化，反應液顏色淺。反應混合物水解成鹽后得到的鹽酸美金剛雜質含量少，粗品純度達到99.0％，經一次重結晶后產物純度可達到99.98％(見圖1)，收率69.5％，熔點332℃(DSC)(文獻為290-295℃)。


圖1為鹽酸美金剛純品氣相色譜圖。
實施例1將1-溴-3，5-二甲基金剛烷100g和86g尿素，加入80ml濃度為80wt％的甲酸，加熱至80℃反應3小時，冷至室溫，加入95ml濃鹽酸在80℃水解1小時，加入30％氫氧化鈉調至pH＝12，加入甲苯萃取兩次后，合并有機層水洗，減壓濃縮得黃色透明液體為1-氨基-3，5-二甲基金剛烷粗品。向其中加入150ml乙醇，加入濃鹽酸加熱溶解后結晶得白色固體，抽干，用乙醇重結晶，得鹽酸美金剛純品61.0g，收率68.8％(GC 99.5％)。
1HNMR(CDCl3，400MHZ)δ0.833(6H，單峰)，1.156(2H，四重峰)，1.328(4H，四重峰)，1.683(4H，四重峰)，1.869(2H，寬峰)，2.179(1H，寬峰)，8.28(3H，寬峰)MS(Q-Tof micro，ESI+)179(M+)，164，122，108，93，55元素分析(C12H21N.HCl)實測值(計算值％)C 66.77(66.80)，H 10.40(10.28)，N 6.48(6.49)，Cl 16.39(16.43)實施例2將1-溴-3，5-二甲基金剛烷100g和86g尿素，加入72ml濃度為94wt％的甲酸，加熱至120℃反應2小時，冷至室溫，加入385ml重量濃度為10％鹽酸水溶液在100℃水解1小時，加入30％液堿調至pH＝12，加入乙酸丁酯萃取兩次后，合并有機層水洗，減壓濃縮得黃色透明液體為1-氨基-3，5-二甲基金剛烷粗品。向其中加入150ml乙醇，加入濃鹽酸加熱溶解后結晶得白色固體，抽干，用水重結晶，得鹽酸美金剛純品60.4g，收率68.1％(GC 99.1％)。
實施例3將1-溴-3，5-二甲基金剛烷100g和110g尿素，加入60ml無水甲酸，加熱至150℃反應1小時，冷至室溫，加入95ml濃鹽酸在100℃水解1小時，加入30％液堿調至堿性，加入甲苯萃取兩次后，合并有機層水洗，減壓濃縮得黃色透明液體為1-氨基-3，5-二甲基金剛烷粗品。向其中加入150ml乙醇，加入濃鹽酸加熱溶解后結晶得白色固體，抽干，用丙酮重結晶，得鹽酸美金剛純品61.7g，收率69.5％(GC 99.9％)。
實施例4將1-溴-3，5-二甲基金剛烷100g和86g尿素，加入80mml濃度為80wt％的甲酸，加熱至80℃反應3小時，冷至室溫，加入75ml重量濃度為85％的磷酸溶液在80℃水解1小時，加入10％氫氧化鉀水溶液調至pH＝12，加入甲苯萃取兩次后，合并有機層水洗，減壓濃縮得黃色透明液體為1-氨基-3，5-二甲基金剛烷粗品。向其中加入150ml乙醇，加入濃鹽酸加熱溶解后結晶得白色固體，抽干，用乙醇重結晶，得鹽酸美金剛純品61.0g，收率68.8％(GC 99.5％)。
1HNMR(CDCl3，400MHZ)δ0.833(6H，單峰)，1.156(2H，四重峰)，1.328(4H，四重峰)，1.683(4H，四重峰)，1.869(2H，寬峰)，2.179(1H，寬峰)，8.28(3H，寬峰)MS(Q-Tofmicro，ESI+)179(M+)，164，122，108，93，55元素分析(C12H21N.HCl)實測值(計算值％)C 66.77(66.80)，H 10.40(10.28)，N 6.48(6.49)，Cl 16.39(16.43)
權利要求
1.一種鹽酸美金剛制備方法，其特征在于，包括如下步驟將1-溴-3，5-二甲基金剛烷和尿素及甲酸在50-180℃下反應0.25-5小時，反應結束后加入無機酸及其水溶液，在pH＝1～3的條件下水解，用無機堿及其水溶液調反應液至堿性，經有機溶劑萃取，萃取物與鹽酸反應成鹽，然后從反應產物中收集目標產物鹽酸美金剛。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，尿素-甲酸為胺化反應試劑，所說的甲酸包括無水甲酸及甲酸水溶液。
3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，1-溴-3，5-二甲基金剛烷和尿素及甲酸摩爾比為1∶0.5～10∶1～15。
4.根據權利要求3所述的方法，其特征在于，1-溴-3，5-二甲基金剛烷和尿素及甲酸的摩爾比為1∶2-5∶5-10，反應溫度為60-150℃。
5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，水解溫度為50-100℃，時間為0.5-5小時。
6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所說的無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸中的一種及其混合物。
7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，用無機堿及其水溶液調反應液至pH＝10～14。
8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所說的無機堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀中的一種及其混合物。
9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，萃取用的有機溶劑包括烴類、酯類或醚類中的一種及其混合物。
10.根據權利要求1～9任一項所述的方法，其特征在于，采用重結晶溶劑對所說的鹽進行重結晶，獲得鹽酸美金剛，重結晶溶劑包括醇類、酮類或水中的一種及其混合物。
全文摘要
一種新的鹽酸美金剛制備方法，以1－溴－3，5－二甲基金剛烷和尿素/甲酸進行胺化反應，甲酸兼做溶劑，再用無機酸水溶液水解，堿化后用溶劑萃取后與鹽酸反應成鹽，然后從反應產物中收集目標產物鹽酸美金剛。本發明的制備方法，使用價廉易得的原料，反應在均相條件下進行，條件溫和，后處理簡單，反應收率高，產品純度好，制備方法易實現規模生產。粗品純度達到99.0％，經一次重結晶后產物純度可達到99.98％，收率69.5％，熔點332℃(DSC)。
文檔編號C07C211/38GK1594277SQ0315089
公開日2005年3月16日 申請日期2003年9月10日 優先權日2003年9月10日
發明者張福利, 胡猛, 趙立志, 葛萌芽 申請人:上海醫藥工業研究院, 浙江康裕制藥有限公司