專利名稱：用作ip拮抗劑的羧酸衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及如下通式的化合物 其中R1、R2和R3在每次出現時彼此獨立地選自未取代的芳基或未取代的雜芳基或被一個或多個選自下列的取代基取代的芳基或雜芳基低級烷基、鹵素、鹵代烷基、三氟甲基、羥基、羥基烷基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、與芳基環的兩個相鄰碳原子形成環的低級亞烷基二氧基、氰基、硝基、氨基、單-或二-(低級烷基)氨基、低級烷基-氨基羰基、芳基-氨基羰基、低級烷基-羰基氨基、芳基-羰基氨基、低級烷基-磺酰基氨基、芳基-磺酰基氨基、低級烷硫基、低級烷基-磺酰基、芳基-磺酰基、低級烷基-氨基磺酰基或芳基-氨基磺酰基；R4是-COOH或四唑基；A在每次出現時彼此獨立地是單鍵、-O(CH2)p-、-S(CH2)p-、-NR′(CH2)p-、-(CH2)pO-、-O(CH2)pO-、-(CH2)pO(CH2)p-、-(CH2)nCO(CH2)n-、-CON-、-(CH2)p-、-HC＝CH-或-C≡C-；R′是氫或低級烷基；B在每次出現時彼此獨立地是-(CH2)q-、-CH2O-、-CH2OCH2-或-CH2N-；m、p和q在每次出現時彼此獨立地是1、2或3；n和r在每次出現時彼此獨立地是0、1、2或3；或其單個的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或可藥用鹽或溶劑化物。
現已驚奇地發現，式I化合物特別適于用作前列腺素IP(I2或PGI2)拮抗劑。前列腺素或前列腺素類(PG)是一組由膜磷脂得到的生物活性化合物，其由含有3、4或5個雙鍵的20個碳的必需脂肪酸和一個環戊烷環組成。它們分為用字母D、E、F、G、H或I表示的幾大類，它們的區別在于環戊烷環上的取代情況。這些大類又通過下標1、2或3進一步細分，以表示它們的脂肪酸前體。因此，PGI2具有雙環結構，下標2表示它與花生四烯酸有關。
PGI2(也稱為前列環素)可作用于血小板和血管以抑制聚集并引起血管擴張，據信這對于血管內環境穩定是非常重要的。曾有人提出PGI2可能與完整血管壁的抗血栓形成特性有關。PGI2還被認為是血管緊張的生理調節劑，其作用是對抗血管收縮劑的作用。由于PGI2在與膿毒性休克有關的低血壓中起作用，使得這些血管作用的重要性受到了重視。盡管前列腺素似乎不會直接影響血管的通透性，但PGI2可以通過促進炎癥部位的血流而顯著增加水腫的形成和白細胞浸潤。因此，IP受體拮抗劑可以預防與過度出血有關的病癥，例如但不限于血友病和出血，可以減輕與膿毒性休克有關的低血壓，并且可減輕水腫的形成。
對嚙齒動物的許多體內痛覺缺失研究表明，PGI2在誘導痛覺過敏中起重要作用。同樣，體外研究提供了實質性的證據，表明“PGI2-優先”(IP)受體是感覺神經元功能的重要調節劑(K.Bley等，《藥理科學趨勢》(Trendsin Pharmacological Sciences)1998，19(4)，141-147)。由于感覺神經元中的IP受體與腺苷酸環化酶和磷脂酶C的激活有關，并因此與cAMP-依賴性蛋白激酶和蛋白激酶C的激活有關，這些受體可以對離子通道活性和神經遞質的釋放產生很強的影響。已從最近對缺乏IP受體的轉基因小鼠的研究中得到了IP受體在炎性疼痛中起顯著作用的證據(T.Murata等，《自然》(Nature)1997，388，678-682)。
除了是痛覺過敏的介質外，已知前列腺素可由于生理刺激(例如逼尿平滑肌舒張、膀胱粘膜損傷和神經刺激)而在膀胱局部產生(K.Anderson，《藥理綜述》(Pharmacological Reviews)1993，45(3)，253-308)。PGI2是由人類膀胱所釋放的主要的前列腺素。有些人認為，前列腺素可能是由膀胱充滿所產生的逼尿肌舒張和通過膀胱膨脹所造成的C傳入纖維的激活之間的聯系物。有人提出，前列腺素可能與膀胱疾病的病理生理學有關。因此，預期前列腺素IP受體的拮抗劑可用于治療這些病癥。
預期IP受體拮抗劑還可用于存在由于對過敏原的應答而產生PGI2的呼吸過敏或呼吸病癥例如哮喘。
關于前列腺素及其受體的其它資料記載于Goodman & Gillman′s，《治療劑的藥理基礎》(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第9版，McGraw-Hill，紐約，1996，第26章，601-616頁。
因此需要可以通過作用于IP受體而選擇性地治療上述病癥的拮抗劑。
在以下專利文獻中，列舉了與通式I的化合物相關的化合物。US5,250,517(F.Hoffmann-La Roche AG)提到了某些作為腎素抑制劑用于治療高血壓的N-羥基烷基氨基酸酰胺衍生物。US 5,610,176和US 5,981,755(Warner-Lambert)提到了某些用作速激肽受體拮抗劑的吲哚衍生物。在EP公開的申請EP 902018(F.Hoffmann-La Roche AG)中記載了某些用作IP拮抗劑的2-(芳基苯基)氨基咪唑啉衍生物。PCT公開的申請WO97/19911(Thomae)提到了某些用作神經肽Y拮抗劑的氨基酸衍生物。日本專利申請JP 06184086和JP 06072985公開了某些用作血管緊張素II拮抗劑的四唑基聯苯甲基脲衍生物。德國專利申請DE 1934783(FarbenfabrikBayer AG)和法國專利申請FR 1554051(Ciba Ltd)提到了聯苯異丙氧基羰基衍生物在肽的合成中作為氨基保護試劑的用途。
IP前列腺素類受體在炎性疼痛中的作用記載于Bley等，Trends inPharmacological Sciences 1998，19(4)，141-147中。Smith等，《英國藥理學雜志》(British Journal of Pharmacology)1998，124(3)，513-523中提到了在大鼠感覺神經元中由前列腺素類受體引起的反應的特征。在Murata等，Nature 1997，388(6643)，678-682中描述了在缺乏前列環素受體的小鼠中疼痛感受和炎癥反應的改變。在Anderson等，PharmacologicalReviews 1993，45(3)，253-308中綜述了下尿道平滑肌和陰莖勃起組織的藥理學。Coleman等，Pharmacological Review 1994，46(2)，205-229提到了前列腺素類受體及其亞型的特性、分布和結構。
本文中所引用的所有出版物、專利和專利申請，無論是上文中所提到的，還是將要在下文中提到的，均全文引入本文作為參考。
本發明的目的是具有如下通式的化合物 其中R1、R2和R3在每次出現時彼此獨立地選自未取代的芳基或未取代的雜芳基或被一個或多個選自下列的取代基取代的芳基或雜芳基低級烷基、鹵素、鹵代烷基、三氟甲基、羥基、羥基烷基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、與芳基環的兩個相鄰碳原子形成環的低級亞烷基二氧基、氰基、硝基、氨基、單-或二-(低級烷基)氨基、低級烷基-氨基羰基、芳基-氨基羰基、低級烷基-羰基氨基、芳基-羰基氨基、低級烷基-磺酰基氨基、芳基-磺酰基氨基、低級烷硫基、低級烷基-磺酰基、芳基-磺酰基、低級烷基-氨基磺酰基或芳基-氨基磺酰基；R4是-COOH或四唑基；A在每次出現時彼此獨立地是單鍵、-O(CH2)p-、-S(CH2)p-、-NR′(CH2)p-、-(CH2)pO-、-O(CH2)pO-、-(CH2)pO(CH2)p-、-(CH2)nCO(CH2)n-、-CON-、-(CH2)p-、-HC＝CH-或-C≡C-；R′是氫或低級烷基；B在每次出現時彼此獨立地是-(CH2)q-、-CH2O-、-CH2OCH2-或-CH2N-；m、p和q在每次出現時彼此獨立地是1、2或3；n和r在每次出現時彼此獨立地是0、1、2或3；或其單個的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或可藥用鹽或溶劑化物。
優選其中R4是-COOH的式I化合物。
在一個優選的實施方案中，R4是-COOH，R1和R2是未取代的或取代的芳基；更優選R4是-COOH，R1是未取代的苯基或被一個或多個選自低級烷基、鹵素、羥基、烷氧基或氰基的取代基取代的苯基，R2是未取代的亞苯基或被一個或多個選自低級烷基、鹵素、羥基、烷氧基或氰基的取代基取代的亞苯基；甚至更優選R4是-COOH，R1是未取代的苯基或被一個或多個選自低級烷基、鹵素、羥基、烷氧基或氰基的取代基取代的苯基，R2是未取代的亞苯基或被一個或多個選自低級烷基、鹵素、羥基、烷氧基或氰基的取代基取代的亞苯基，A是單鍵或-(CH2)p-。
以下是該類化合物的例子2-(聯苯-4-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；2-(聯苯-4-基甲氧基羰基氨基)-3-(3-吲哚基)-丙酸；或3-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-(聯苯-4-基甲氧基羰基氨基)-丙酸。
在另一個優選的實施方案中，R4是-COOH，R1是未取代的苯基或被一個或多個選自低級烷基、鹵素、羥基、烷氧基或氰基的取代基取代的苯基，R2是未取代的亞苯基或被一個或多個選自低級烷基、鹵素、羥基、烷氧基或氰基的取代基取代的亞苯基，R3是未取代的苯基或被一個或多個選自低級烷基、鹵素、羥基、烷氧基或氰基的取代基取代的苯基，A是單鍵，m是1，n和r是0，B是-CH2-。
在另一個優選的實施方案中，R4是-COOH，R1是未取代的苯基或被一個或多個選自低級烷基、鹵素、羥基、烷氧基或氰基的取代基取代的苯基，R2是未取代的亞苯基或被一個或多個選自低級烷基、鹵素、羥基、烷氧基或氰基的取代基取代的亞苯基，A是-(CH2)pO-、-O(CH2)p-或-(CH2)pO(CH2)p-；在更優選的實施方案中，R4是-COOH，R1和R3是未取代的苯基或被一個或多個選自低級烷基、鹵素、羥基、烷氧基、芳基-磺酰基氨基或氰基的取代基取代的苯基，R2是未取代的亞苯基或被一個或多個選自低級烷基、鹵素、羥基、烷氧基或氰基的取代基取代的亞苯基，A是-(CH2)pO-、-O(CH2)p-或-(CH2)pO(CH2)p-，m是1，n和r是0，B是-CH2-。
以下是該類化合物的例子(R)-2-(4-苯氧基甲基-芐氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；(R)-2-(4-苯乙氧基-芐氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；2-[4-(2-氟-苯氧基甲基)-芐氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；2-(3-氟-4-苯氧基甲基-芐氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；2-[4-(3-氟-苯氧基甲基)-芐氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；3-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-(4-苯氧基甲基-芐氧基羰基氨基)丙酸；或2-(4-芐氧基芐基羰基氨基)-3-苯基-丙酸。
在另一個優選的實施方案中，R4是-COOH，R1是未取代的或取代的雜芳基，R2是未取代的或取代的芳基；更優選R4是-COOH，R1是未取代的或取代的雜芳基，R2是未取代的亞苯基或被一個或多個選自低級烷基、鹵素、羥基、烷氧基或氰基的取代基取代的亞苯基；甚至更優選R4是-COOH，R1是未取代的或取代的雜芳基，R2是未取代的亞苯基或被一個或多個選自低級烷基、鹵素、羥基、烷氧基或氰基的取代基取代的亞苯基，A是單鍵或-(CH2)p-。(R)-2-(4-吲哚-1-基甲基-芐氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸是該化合物的一個例子。
在另一個優選的實施方案中，R4是-COOH，R1是未取代的或取代的雜芳基，R2是未取代的亞苯基或被一個或多個選自低級烷基、鹵素、羥基、烷氧基或氰基的取代基取代的亞苯基，A是-(CH2)pO-或-O(CH2)p-；更優選R4是-COOH，R1是未取代的或取代的吲哚基，R2是未取代的亞苯基或被一個或多個選自低級烷基、鹵素、羥基、烷氧基或氰基的取代基取代的亞苯基，A是-(CH2)pO-或-O(CH2)p-，m是1，n和r是0，B是-CH2-。
以下是該類化合物的例子2-[4-(1H-吲哚-4-基氧基甲基)-芐氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；2-[4-(1H-吲哚-4-基甲氧基)-芐氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；2-[4-(1H-吲哚-5-基甲氧基)-芐氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；或2-[4-(1H-吲哚-4-基氧基甲基)-芐氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸。
在另一個優選的實施方案中，R4是-COOH，R1和R2是未取代的或取代的雜芳基；更優選R4是-COOH，R1是未取代的或取代的雜芳基，R2在每次出現時彼此獨立地是吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、異喹啉基或喹啉基，所有這些基團均是未取代的或取代的；甚至更優選R4是-COOH，R1是未取代的或取代的雜芳基，R2在每次出現時彼此獨立地是吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、異喹啉基或喹啉基，所有這些基團均是未取代的或取代的，并且A是單鍵。
以下是該類化合物的例子(R)-2-(5-噻吩-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；(R)-2-[5-(1H-吲哚-4-基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-3-(4-氟-苯基)-2-(5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸；(R)-2-[5-(1H-吲哚-5-基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；或(R)-2-[2-(1H-吲哚-4-基)-苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸。
在另一個優選的實施方案中，R4是-COOH，R1是未取代的或取代的雜芳基，R2在每次出現時彼此獨立地是吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、異喹啉基或喹啉基、所有這些基團均是未取代的或取代的，并且A是-(CH2)pO-或-O(CH2)p-。
在另一個優選的實施方案中，R4是-COOH，R1是未取代的或取代的芳基，R2是未取代的或取代的雜芳基；更優選R4是-COOH，R1是未取代的苯基或被一個或多個選自低級烷基、鹵素、羥基、烷氧基、與芳基環的兩個相鄰碳原子形成環的低級亞烷基二氧基、芳基-磺酰基氨基或氰基的取代基取代的苯基，R2在每次出現時彼此獨立地是吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、異喹啉基或喹啉基，所有這些基團均是未取代的或取代的；更優選R4是-COOH，R1是未取代的苯基或被一個或多個選自低級烷基、鹵素、羥基、烷氧基、與芳基環的兩個相鄰碳原子形成環的低級亞烷基二氧基、芳基-磺酰基氨基或氰基的取代基取代的苯基，R2在每次出現時彼此獨立地是吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、異喹啉基或喹啉基，所有這些基團均是未取代的或取代的，并且A是單鍵或-(CH2)p-。
以下是該類化合物的例子(S)-2-苯基-2-(5-苯基-1H-吲哚-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸；(R)-3-苯基-2-(5-苯基-苯并噁唑-2-基甲氧基羰基氨基)丙酸；(R)-3-苯基-2-(2-苯基-苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)-丙酸；(R)-3-苯基-2-(5-苯基-2，3-二氫-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)丙酸；(R)-2-[2-(4-氟-苯基)-苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[2-(3-氰基-苯基)-苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟-苯基)丙酸；(R)-3-苯基-2-(2-苯基-喹啉-6-基甲氧基羰基氨基)-丙酸；或(R)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸。
在另一個優選的實施方案中，R4是-COOH，R1是未取代的苯基或被一個或多個選自低級烷基、鹵素、羥基、烷氧基、與芳基環的兩個相鄰碳原子形成環的低級亞烷基二氧基、芳基-磺酰基氨基或氰基的取代基取代的苯基，R2是未取代的或取代的苯并呋喃基，A是單鍵或-(CH2)p-。
以下是該類化合物的例子(R)-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；(R)-2-(2-苯基-苯并呋喃-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；(R)-2-(5-苯基-苯并呋喃-3-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；(R)-2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；3-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基-氨基)-丙酸；(R)-2-[5-(4-氯-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[5-(3-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[5-(4-甲氧基-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-3-(4-氟-苯基)-2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基-氨基]-丙酸；(R)-3-(4-氟-苯基)-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸；(R)-2-[5-(4-甲基-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-(2-芐基-苯并呋喃-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；(R)-2-(5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸；(R)-2-[5-(3-氰基-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[5-(3-氰基-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟-苯基)-丙酸；(R)-2-[5-(3，5-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[5-(2-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[5-(2，3-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-3-(4-氟-苯基)-2-[5-(2-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-丙酸；(R)-2-[5-(2-氯-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟苯基)-丙酸；(R)-2-(5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-(4-氟-苯基)-丙酸；(R)-3-(4-氯-苯基)-2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-丙酸；(R)-2-(5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-4-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；(R)-3-(4-溴-苯基)-2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-丙酸；(R)-3-(4-氯-苯基)-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸；(R)-3-(3-氟-苯基)-2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-丙酸；(R)-3-(3-氟-苯基)-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸；(R)-2-[5-(2，5-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[5-(3，4-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基丙酸；(R)-2-[5-(2，5-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟苯基)-丙酸；(R)-2-[5-(3，4-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟-苯基)-丙酸；(R)-2-[5-(3，5-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟-苯基)-丙酸；2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-吡啶-4-基-丙酸；或2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-吡啶-3-基-丙酸。
在另一個優選的實施方案中，R4是-COOH，R1和R3是未取代的苯基或被一個或多個選自低級烷基、鹵素、羥基、烷氧基、與芳基環的兩個相鄰碳原子形成環的低級亞烷基二氧基、芳基-磺酰基氨基或氰基的取代基取代的苯基，R2是未取代的或取代的苯并呋喃基，A是單鍵或-(CH2)p-，M是1，n和r是0，B是-CH-。
在另一個優選的實施方案中，R4是-COOH，R1是未取代的苯基或被一個或多個選自低級烷基、鹵素、羥基、烷氧基、與芳基環的兩個相鄰碳原子形成環的低級亞烷基二氧基、芳基-磺酰基氨基或氰基的取代基取代的苯基，R2是未取代的或取代的苯并噁唑基，A是單鍵或-(CH2)p-；更優選R4是-COOH，R1和R3是未取代的苯基或被一個或多個選自低級烷基、鹵素、羥基、烷氧基、與芳基環的兩個相鄰碳原子形成環的低級亞烷基二氧基、芳基-磺酰基氨基或氰基的取代基取代的苯基，R2是未取代的或取代的苯并噁唑基，A是單鍵，m是1，n和r是0，B是-CH2-。
在另一個優選的實施方案中，R4是-COOH，R1是未取代的苯基或被一個或多個選自低級烷基、鹵素、羥基、烷氧基、與芳基環的兩個相鄰碳原子形成環的低級亞烷基二氧基、芳基-磺酰基氨基或氰基的取代基取代的苯基，R2在每次出現時彼此獨立地是吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、異喹啉基或喹啉基，所有這些基團均是未取代的或取代的，A是-(CH2)pO-或-O(CH2)p-。
本發明的另一方面涉及適于向個體給藥的藥物組合物，其含有治療有效量的至少一種式I化合物或其單個的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽或溶劑化物作為活性成分并且含有至少一種可藥用載體；更優選所述的至少一種化合物適于向患有可以通過用IP受體調節劑治療而減輕的疾病狀態的個體給藥，甚至更優選所述的至少一種化合物適于向患有可以通過用IP受體拮抗劑治療而減輕的疾病狀態的個體給藥。
本發明的另一方面涉及治療有效量的至少一種通式I的化合物或其單個的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽或溶劑化物用于治療或預防疾病狀態的用途。
本發明還涉及治療有效量的至少一種通式I的化合物或其單個的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽或溶劑化物在生產用于治療或預防可以通過用IP受體拮抗劑治療而減輕的疾病狀態的藥物中的用途。
在一個優選的實施方案中，該疾病狀態與泌尿道、呼吸狀態、水腫形成或可以通過用IP受體拮抗劑治療而減輕的低血壓血管疾病有關。
在一個優選的實施方案中，該疾病狀態與下泌尿道有關；更優選該疾病狀態包括與膀胱出口阻塞有關的膀胱疾病和尿失禁，例如膀胱出口阻塞、尿失禁、膀胱容量減小、小便頻繁、緊迫性尿失禁、壓力性尿失禁、膀胱反應過度、良性前列腺增生(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢進、尿頻、夜尿、尿急、膀胱活性過度、骨盆過敏、尿道炎、骨盆疼痛綜合征、前列腺痛、膀胱炎或特發性膀胱過敏。
在另一個優選的實施方案中，疾病狀態是疼痛，更優選所述的疾病狀態包括炎性疼痛、神經病性疼痛、癌癥疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、手術疼痛、牙痛、經前期疼痛、內臟疼痛、燒傷引起的疼痛、偏頭痛或叢集性頭痛、神經痛、創傷后的損傷、與功能性腸疾病例如腸易激惹綜合癥有關的疼痛、痛覺過敏或復合的局部綜合征(complex regional syndromes)。
在另一個優選的實施方案中，疾病狀態是炎癥；更優選該疾病狀態包括由于細菌、真菌或病毒感染所引起的炎癥、類風濕性關節炎、骨關節炎、手術、膀胱感染或特發性膀胱炎、骨盆過敏、尿道炎、前列腺炎、前列腺痛或結膜炎。
在另一個實施方案中，疾病狀態包括過敏或哮喘的呼吸狀態。
在另一個實施方案中，疾病狀態包括水腫形成。
在另一個實施方案中，疾病狀態包括與低血壓性血管病有關的狀態，優選的疾病狀態包括減輕與膿毒性休克有關的低血壓。
本發明的另一方面涉及生產通式I的化合物或其單個的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽或溶劑化物的方法，該方法包括a)將通式II的化合物 與通式III的化合物反應 得到通式I的化合物 其中R5是C1-4-烷基，R1、R2、R3、R4、A、B、m、n和r如本文所定義；或b)將通式IV的化合物 與通式V的化合物反應 得到通式I的化合物 其中R5是C1-4-烷基，R1、R2、R3、R4、A、B、m、n和r如本文所定義；或c)將通式VI的化合物 與通式V的化合物反應 得到通式I的化合物 其中R5是C1-4-烷基，R1、R2、R3、R4、A、B、m、n和r如本文所定義。
若無另外說明，在說明書和權利要求書中使用的如下術語具有以下給出的定義。必需注意，若在上下文中沒有明確的相反指示，單數的形式也包括復數的指示物。
“烷基”是指僅由碳和氫原子組成的一價直鏈或支鏈的飽和烴基，其含有1至12個碳原子(包括端值)，除非另有說明。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“低級烷基”是指僅由碳和氫原子組成的一價直鏈或支鏈的飽和烴基，其含有1至6個碳原子(包括端值)，除非另有說明。低級烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基、叔丁基、正丁基、正戊基、正己基等。
“亞烷基”是指僅由碳和氫原子組成的二價直鏈或支鏈的飽和烴基，其含有1至6個碳原子(包括端值)，除非另有說明。亞烷基的例子包括但不限于亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基-亞丙基、亞丁基、2-乙基亞丁基等。
“烷氧基”是指基團-O-R，其中R是本文所定義的低級烷基。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
“烷氧基羰基”是指基團R-O-C(O)-，其中R是本文所定義的低級烷基。烷氧基羰基的例子包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、仲丁氧基羰基等。
“芳基”是指由一個單獨的環、或其中至少有一個環是芳香性的一個或多個稠合的環組成的一價或二價的芳香族烴基，其可以任選地被一個或多個、優選一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代低級烷基、鹵素、鹵代烷基、三氟甲基、羥基、羥基烷基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、氰基、硝基、氨基、單或二-(低級烷基)氨基、低級烷基-氨基羰基、芳基-氨基羰基、低級烷基羰基氨基、芳基-羰基氨基、低級烷基-磺酰基氨基、芳基-磺酰基氨基、低級烷硫基、低級烷基-磺酰基、芳基-磺酰基、低級烷基-氨基磺酰基和/或芳基氨基-磺酰基，除非另有說明。或者，芳基環上的兩個相鄰的原子可以被亞烷基二氧基例如亞甲二氧基或亞乙二氧基取代。一價芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、聯苯、1，3，-苯并間二氧雜環戊烯基、3-苯磺酰基氨基-苯基、1-苯基-甲酰氧基(methanoyl)-氨基-苯基；乙酰基氨基苯基、3-硝基苯基、叔丁基苯基、二氫化茚基、4-氟-苯基、蒽醌基等，二價芳基的例子包括但不限于亞苯基、亞萘基等。
“雜芳基”是指有一個或多個環在環中摻有一個、兩個或三個雜原子(選自氮、氧或硫)的一價或二價芳香族碳環基團，其可以任選地被一個或多個、優選一個或兩個彼此獨立地選自下列的取代基所取代低級烷基、鹵素、鹵代烷基、三氟甲基、羥基、羥基烷基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、氰基、硝基、氨基、單-或二-(低級烷基)氨基、低級烷基氨基羰基、芳基-氨基羰基、低級烷基-羰基氨基、芳基-羰基氨基、低級烷基-磺酰基氨基、芳基-磺酰基氨基、低級烷硫基，低級烷基-磺酰基、芳基磺酰基、低級烷基-氨基磺酰基或芳基-氨基磺酰基，除非另有說明。雜芳基的例子包括但不限于咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、吡啶基、喹啉-2，6-二基、喹啉基、異喹啉基、1，3-苯并間二氧雜環戊烯、苯并呋喃基、苯并呋喃-2，5-二基、苯并呋喃-3，5-二基、2，3-二氫苯并呋喃-2，5-二基、苯并噻吩-2，5-二基、苯并噻喃基、苯并咪唑-2，5-二基、苯并噁唑基-2，5-二基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、吲唑基、吲哚-5-基、吲哚-4-基、吲哚-1-基、吲哚-2，5-二基、N-烷基-吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、1，5-二氮雜萘基及其二價的基團等。
“鹵素”是指基團氟、溴、氯和/或碘。
“氨基”是指基團-NR′R″，其中R′和R″是氫或本文所定義的低級烷基。氨基的例子包括但不限于-NH2、甲基氨基、二乙基氨基等。
“低級烷基磺酰基”是指基團-SO2R，其中R是本文所定義的低級烷基。烷基磺酰基的例子包括但不限于甲基磺酰基、乙基磺酰基等。
“芳基磺酰基”是指基團-SO2R，其中R是本文所定義的芳基。芳基磺酰基的例子包括但不限于苯基磺酰基、萘基磺酰基等。
“低級烷基氨基磺酰基”是指基團-SO2NHR，其中R是本文所定義的低級烷基。烷基氨基磺酰基的例子包括但不限于甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基等。
“芳基氨基磺酰基”是指基團-SO2NHR，其中R是本文所定義的芳基。芳基氨基磺酰基的例子包括但不限于苯基氨基磺酰基、萘基氨基磺酰基等。
“低級烷基-磺酰基氨基”是指基團-NHSO2R，其中R是本文所定義的低級烷基。烷基磺酰基氨基的例子包括但不限于甲基磺酰基氨基、丙基磺酰基氨基等。
“芳基磺酰基氨基”是指基團-NHSO2R，其中R是文中所定義的芳基。芳基磺酰基氨基的例子包括但不限于苯基磺酰基氨基、萘基磺酰基氨基等。
“任選的”或“任選地”是指隨后所描述的事件或情況是可能、但不一定必需發生的，該描述包括其中的事件或情況發生時的情況及其不發生時的情況。例如、“任選的鍵”是指該鍵可能存在也可能不存在，因此該描述包括了單鍵、雙鍵或叁鍵。
“離去基”是指具有合成有機化學中的常用含義的基團，即，可以在烷基化條件下被置換的原子或基團。離去基的例子包括但不限于鹵素、烷基-或亞芳基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩基氧基、二鹵代膦酰(phosphinoyl)氧基、任選地取代的芐氧基、異丙氧基、酰氧基等。
“保護基”是指可以選擇性地阻斷多官能化合物中的一個反應性位點從而使化學反應可以選擇性地在其它未保護的位點上進行的具有合成化學中的常用含義的基團。本發明的某些方法需要用保護基來阻斷反應物中存在的反應性氧原子。可以在隨后選擇性地除去的醇或酚羥基的可用保護基包括以乙酸酯、鹵代烷基碳酸酯、芐醚、烷基甲硅烷基醚、雜環基醚和甲基或烷基醚等形式保護的基團。羧基的保護或阻斷基團與對羥基所描述的那些基團類似，優選叔丁基、芐基或甲基酯。
“惰性有機溶劑”或“惰性溶劑”是指在所描述的反應條件下是惰性的溶劑，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二氧六環、吡啶等。若無相反指示，本發明的反應中所用的溶劑均是惰性溶劑。
“異構現象”是指具有相同的分子式但性質或其原子的連接順序或其原子的空間排列不同的化合物。其原子的空間排列不同的異構體稱為“立體異構體”。彼此不互為鏡像的立體異構體稱為“非對映體”，是不可重疊的鏡像的立體異構體稱為“對映體”，或有時稱為光學異構體。與四個不同的取代基結合的碳原子稱為“手性中心”。
“手性異構體”是指有一個手性中心的化合物。它有兩個具有相反手性的對映體形式，并且可以以單個對映體或對映體混合物的形式存在。含有等量具有相反手性的單個對映體形式的混合物稱為“外消旋混合物”。含有一個以上手性中心的化合物具有2n-1個對映體對，其中n是手性中心數。含有一個以上手性中心的化合物可以以單個的非對映體或非對映體混合物的形式存在，稱為“非對映體混合物”。當存在一個手性中心時，可將立體異構體用該手性中心的絕對構型(R或S)來表征。絕對構型是指與手性中心相連的取代基的空間排列。與所述手性中心相連的取代基按照Sequence Rule of Cahn，Ingold和Prelog.(Cahn等，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；勘誤表511；Cahn等，Angew.Chem.1966，78，413；Cahn和Ingold，J.Chem.Soc.(London)1951，612；Cahn等，Experientia1956，12，81；Cahn，J.Chem.Educ.1964，41，116)排序。
“幾何異構體”是指由于圍繞著雙鍵的旋轉受阻而存在的非對映體。這些構型通過前綴順和反或Z和E在其名稱上區分，按照Cahn-Ingold-Prelog規則，其表明這些基團是在分子中雙鍵的同側或對側。
“阻轉(Atropic)異構體”是指由于大基團圍繞中心鍵的旋轉受阻引起的受限制的旋轉而存在的異構體。
“基本上純的”是指相對于其它可能的構型，至少存在約90mol％、更優選至少約95mol％、最優選至少約98mol％所需的對映體或立體異構體。
“可藥用的”是指可用于制備藥物組合物的，該組合物通常是安全、無毒、在生物學或其它方面均沒有不利影響且包括對于獸藥以及人類藥用可以接受的組合物。
化合物的“可藥用鹽”是指以上所定義的可藥用的鹽，其具有母體化合物的所需藥理學活性。所述的鹽包括與無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的鹽；或與有機酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、樟腦磺酸、對氯苯磺酸、肉桂酸、檸檬酸、環戊烷丙酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、己酸、庚酸、羥基萘酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、十二烷基硫酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、4-甲基二環[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、4，4′-亞甲基二(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、粘康酸、2-萘磺酸、草酸、3-苯基-丙酸、丙酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、叔丁基乙酸、對甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的鹽；或當母體化合物中所存在的酸性質子被金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子代替時所形成的鹽；或與有機或無機堿的絡合物。可接受的有機堿包括二乙醇胺、二環己基胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇、叔丁基胺等。可接受的無機堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。
優選的可藥用鹽是由鈉、鉀、鋰、叔丁基胺或二環己基胺形成的鹽。
應當理解，所有關于可藥用鹽的描述均包括本文所定義的同一酸加成鹽的溶劑加成形式(溶劑化物)或結晶形式(多晶型)。
“結晶形式”(或多晶型)是指化合物可以以不同的晶體堆積排列形式結晶的晶體結構，所有這些結構均具有相同的元素組成。不同的晶體形式通常具有不同的X射線衍射圖型、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶形、光學和電學特性、穩定性和溶解度。重結晶的溶劑、結晶速率、存放溫度以及其它因素均可以使一種晶型占據優勢。
“溶劑化物”是指含有化學計算量或非化學計算量的溶劑的溶劑加成形式。某些化合物具有在結晶固體狀態捕獲固定摩爾比的溶劑分子的傾向，從而形成溶劑化物。如果溶劑是水，則形成的溶劑化物是水合物，當溶劑是醇時，形成的溶劑化物是醇化物。水合物通過一個或多個水分子與一個物質分子結合而形成，其中的水保持其H2O的分子狀態，這種組合可以形成一種或多種水合物。
“前藥”是指化合物的藥理學上無活性的形式，其在給藥后必需由個體在體內代謝、例如通過生物學液體或酶代謝成化合物的藥理學活性形式，以產生所需的藥理學作用。前藥可以在吸收前、吸收過程中、吸收后或在特定的位點代謝。雖然許多化合物的代謝主要是在肝臟中進行，但幾乎所有的其它組織和器官、特別是肺，均可以進行不同程度的代謝。化合物的前藥形式可用于例如改善生物利用度、改善個體的可接受性(例如，通過掩蓋或降低令人不愉快的特性例如苦味或胃腸刺激性)、改變溶解度(例如用于靜脈內應用)、提供延時或持續的釋放或傳送、使配制更為容易或用于位點特異性地傳送化合物。本文中關于化合物的描述包括化合物的前藥形式。
“個體”是指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物是指哺乳類中的任何一員，包括但不限于人類、非人的靈長類例如黑猩猩和其它猿和猴類；牲畜，例如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家養動物例如兔子、狗和貓；實驗室動物，包括嚙齒動物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動物的例子包括但不限于鳥等。術語“個體”不表示具體的年齡或性別。
“治療有效量”是指當向個體給藥以治療疾病狀態時，足以完成所述對疾病狀態的治療的化合物的量。“治療有效量”會隨著化合物、所治療的疾病狀態、所治療疾病的嚴重程度、個體的年齡和相對健康情況、給藥途徑和給藥形式、主治醫生或獸醫的判斷以及其它因素而改變。本文中所用的“藥理學作用”包括在個體中產生的達到預定治療目的的作用。藥理學作用是指所治療個體的指征得到預防、減輕或復原。
“疾病狀態”是指任何疾病、病癥、癥狀或指征。
疾病狀態的“治療”包括(1)預防疾病狀態，即，使可能患病或易患疾病狀態但還未經歷或顯示出疾病癥狀的個體不出現疾病狀態的臨床癥狀。
(2)抑制疾病狀態，即阻止疾病狀態或其臨床癥狀的發展，或(3)緩解疾病狀態，即引起疾病狀態或其臨床癥狀的暫時性或永久性的消退。
“調節劑”是指可與靶點相互作用的分子，例如化合物。相互作用包括但不限于本文中所定義的激動劑、拮抗劑等。
“拮抗劑”是指可以減弱或阻止另一種分子或受體位點的作用的分子，例如化合物、藥物、酶抑制劑或激素。
“創傷”是指任何創傷或損傷。創傷可以產生例如急性疼痛和/或慢性疼痛、炎性疼痛和神經病性疼痛。
“疼痛”是指或多或少地局部化的不適、痛苦或劇痛的感覺，是由于刺激特定的神經末梢引起的。可以有許多種類型的疼痛，包括但不限于閃痛、幻肢痛(phantompain)、閃電樣痛、急性疼痛、炎性疼痛、神經病性疼痛、復合的局部疼痛、神經痛、神經病等(Dorland′s Illustrated MedicalDictiontary，第28版，W.B.Saunders Company，Philadelphia，Pa.)。治療疼痛的目標是減輕治療對象所感受到的疼痛的嚴重程度。
“神經病性疼痛”是指由于外周神經系統的功能紊亂和/或病理學改變以及非炎性損傷所引起的疼痛。神經病性疼痛的例子包括但不限于熱或機械痛覺過敏、熱或機械異常性疼痛、糖尿病性疼痛、壓迫性疼痛等。
“痛覺過敏”是指由于過度敏感所引起的疼痛。
“異常性疼痛”是指由于對皮膚的無害刺激所引起的疼痛。異常性疼痛的例子包括但不限于冷異常性疼痛、觸覺異常性疼痛等。
“復合的局部疼痛綜合征”是指如下疼痛，包括但不限于反射交感性營養不良、灼痛、交感持續疼痛等。
“灼痛”是指由于外周神經損傷所引起的灼燒樣疼痛，通常伴有營養性皮膚改變。
“傷害感覺”是指疼痛的感覺。“傷害感受器”是指可以介導傷害感覺的結構。傷害感覺可以是物理刺激，例如機械的、電、熱或化學刺激的結果。大部分傷害感受器是在皮膚或內臟壁內。
“鎮痛”是指緩解疼痛而不失去知覺。“鎮痛劑”是指用于緩解疼痛但同樣不會失去知覺的試劑或藥物。
“泌尿道疾病”或“尿路病”可與“泌尿道的癥狀”互換使用，它是指尿道的病理學改變。泌尿道疾病的例子包括但不限于膀胱出口阻塞、尿失禁、膀胱容量減小、小便頻繁、緊迫性尿失禁、壓力性尿失禁、膀胱反應過度、良性前列腺增生(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢進、尿頻、夜尿、尿急、膀胱活性過度、骨盆過敏、尿道炎、前列腺炎、骨盆疼痛綜合征、前列腺痛、膀胱炎或特發性膀胱過敏等。
“膀胱反應過度”或“逼尿肌機能亢進”包括但不限于表現為尿急、尿頻、膀胱容量減小、失禁等的癥狀學改變；表現為膀胱容量、排尿閾值的改變、不穩定的膀胱收縮、括約肌強直等的尿流動力學改變；以及通常在例如出口阻塞、出口機能不全、骨盆過敏或在特發性情況例如逼尿肌不穩定的情況下表現為逼尿肌反射亢進(神經原性膀胱)的癥狀等。
“出口阻塞”包括但不限于良性前列腺增生(BPH)、尿道狹窄疾病、腫瘤等。其通常在癥狀上表現為阻塞性(低流速、在開始排尿時困難等)和刺激性的(尿急、恥骨上疼痛等)。
“出口機能不全”包括但不限于尿道高運動性、內源性括約肌功能不全或混合型失禁。其通常在癥狀上表現為壓力性尿失禁。
“骨盆過敏”包括但不限于骨盆疼痛、間質性(細胞)膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外陰痛、尿道炎、睪丸痛等。其在癥狀上表現為涉及骨盆區域的疼痛、炎癥或不適，通常包括膀胱活性過度的癥狀。
在整個說明書中，使用如下縮寫，其具有如下含義AcOH 乙酸AIBN 偶氮二異丁腈Alk 烷基9-BBN 9-硼雜二環[3.3.1]壬烷DMAP 4-二甲基氨基吡啶DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲亞砜EtOAc 乙酸乙酯Hal 鹵素MeOH 甲醇NBS N-溴代琥珀酰亞胺TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃總的來說，本申請中所用的命名法是基于AUTONOMTMv.4.0，一種用于產生IUPAC系統命名的Beilstein Institute計算機系統。
例如，其中R1、R2和R3是苯基，R4是-COOH，A是-OCH2-，B是-CH2-，m和n是1，r是0的式I化合物的名稱為2-(4-苯氧基甲基-芐氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸。
本發明的化合物可以通過以下所示和描述的示例性合成反應方案中所描述的方法來制備。
在制備這些化合物中所用的原料和試劑通常可以從商業途徑例如Aldrich Chemical Co.獲得，或者可以按照參考文獻例如Fieser and Fieser′sReagents for Organic Synthesis；Wiley&Sons紐約，1991，第1-15卷；Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，第1-5卷和增刊以及Orgnnic Reactions，Wiley&Sons紐約，1991，第1-40卷中所描述的方法制得。以下合成反應方案僅僅是對可以合成本發明化合物的某些方法的舉例說明，參照本申請所公開的內容，本領域技術人員可以對這些合成反應方案進行各種改變或提出改變方案。
如需要，合成反應方案的原料和中間體可以用常規的技術進行分離和純化，包括但不限于過濾、蒸餾、結晶、色譜法等。這些物質可以用常規的方法進行鑒定，包括物理常數和光譜數據。
若無相反指示，本文中所描述的反應優選在常壓下、在約-78℃至約150℃、更優選約0℃至約125℃的溫度范圍內進行。
通常，式I化合物可以通過如下反應方案中所描述的方法制備。
反應方案1 反應方案1描述了制備其中A是-O(CH2)-，m是1，n和r是0，B是-CH2-，R1、R2和R3是芳基、優選苯基或亞苯基，X是鹵素，Alk是烷基，R是如上所定義的芳基環取代基的式I化合物的方法。
反應方案2反應方案2描述了制備其中A是-(CH2)pO-，m是1，n和r是0，B是-CH2-，R1、R2和R3是芳基、優選苯基或亞苯基，Alk是烷基，R是如上所定義的芳基環取代基的式I化合物的方法。 反應方案3 反應方案3描述了制備其中A是單鍵，m是1，n和r是0，B是-CH2-，R1和R3是芳基、優選苯基，R2是雜芳基，Alk是烷基并且R是如上所定義的芳基環取代基的式I化合物的方法。
或者，化合物17可以按照如下反應方案3a所示進行合成反應方案3a 反應方案4反應方案4描述了制備其中A是單鍵，m是1，n和r是0，B是-CH2-，R1和R2雜芳基，R3是芳基、優選苯基，Alk是烷基并且R是發明概述中所定義的芳基環取代基的式I化合物的方法。 如反應方案1、2、3和4所示，通常可將式4、11、17和22的醇與2-異氰酸基-3-苯基-丙酸酯5(按照Nowick等，J.Org.Chem.1996，61，3929描述的方法制備)在堿例如三乙胺或4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下反應得到式6、12、18和23的酯，可將其用堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀在低級鏈烷醇溶液中水解，分別得到式7、13、19和24的酸。
反應方案1和2中式4和11的化合物可以通過將式2和9的苯酚用鹵代烷基苯甲酸、優選氯代烷基苯甲酸或溴代烷基苯甲酸在過量的適宜堿如氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、優選氫氧化鉀的存在下，在適宜的溶劑、優選二甲亞砜(DMSO)中烷基化，然后用例如氫化鋁鋰或硼氫化鋰在適宜的惰性醚溶劑例如四氫呋喃(THF)、乙醚或二甲氧基乙烷中還原來制備。
反應方案3和4中的式17和22的化合物可以通過將鹵代苯并呋喃甲酸酯、優選溴代苯并呋喃甲酸酯15分別與苯硼酸和噻吩硼酸在催化劑、優選四-三苯基膦-鈀和堿例如碳酸鈉或碳酸鉀的存在下反應，然后進一步將酸用例如氫化鋁鋰或硼氫化鋰在適宜的溶劑例如THF、乙醚或1，2-甲氧基乙烷中還原來制備。芳基鹵化物與硼酸的偶聯記載于化學文獻例如Synth.Common.，1981，11，513和Chem.Rev.，1995，95，257中。
或者，化合物17可以從某些4-聯苯酚(biphenol)制備，將其按照J.Org.Chem.，1990，55，5287中描述的方法碘化成3-碘取代基，然后按照Tetrahedron Letters，1997，38，2311中描述的方法與炔醇例如丙-2-炔-1-醇或丁-3-炔-1-醇的末端乙炔在二(三苯基膦)氯化鈀(II)、碘化銅和堿例如四甲基胍的存在下、在適宜的溶劑例如DMF中縮合。
在實施例1、2、3和4中分別給出了反應方案1、2、3和4的制備方法的例子。在實施例3中描述了制備化合物17的另一種方法。
反應方案5反應方案5描述了制備其中A是單鍵或-(CH2)p-，m是1，n和r是0，B是-CH2-，R1和R3是芳基、優選苯基，R2是雜芳基、例如苯并呋喃基，Alk是烷基，R是如上所定義的芳基環取代基的式I化合物的方法。 如反應方案5所示，式26的3-碘-4-羥基苯甲酸酯可以按照C.W.Holzapfel等，Tetrahedron 1995，51，8555中描述的方法制備。式27的酯可以按照D.Francelli等，Tetrahedron Letters，1997，38，237中描述的方法，通過將式26的碘代羥基苯甲酸酯與苯基乙炔或苯基烷基乙炔在二-(三苯基膦)-氯化鈀(II)的存在下、在適宜的溶劑中縮合進行制備。式29的丙酸可以通過按照上述反應方案中描述的方法將式7的甲酯用氫化鋁鋰或硼氫化鋰還原，然后用2-異氰酸基-3-苯基丙酸酯5酰化并水解進行制備。
在實施例5中給出了反應方案5的制備方法的例子。
反應方案6反應方案6描述了制備其中A是單鍵，m是1-3，n和r是0，B是-CH2-，R1、R2和R3是芳基、優選苯基，Alk是烷基，R是如上所定義的芳基環取代基的式I化合物的方法。 如反應方案6所示，式31的氯甲酸聯苯-4-甲基酯通常可以通過將聯苯甲醇30用光氣在惰性氯化溶劑例如氯仿或二氯甲烷中處理來制備。氯甲酸酯的酰化可以用苯丙氨酸酯在堿例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀的存在下、在適宜的溶劑例如二氯甲烷中進行，然后水解制得式33的酸。水解可以按照上述方法進行。
在實施例6中給出了反應方案6的制備方法的例子。
反應方案7反應方案7描述了制備其中A是單鍵，m是1，n和r是0，B是-CH2-，R1和R2是芳基，R′是氫或烷基，R3是雜芳基，Alk是烷基，R是如上所定義的芳基環取代基的式I化合物的方法。 反應方案7的反應通常按照與反應方案6所述相同的方法進行，但用任選取代的色氨酸酯鹽酸鹽代替苯丙氨酸酯鹽酸鹽在適宜的溶劑例如二氯甲烷中進行酰化。
在實施例6中給出了反應方案7的制備方法的例子。
反應方案8 38(R1＝苯基)40(R1＝苯基)39(R1＝吲哚基)41(R1＝吲哚基)反應方案8描述了制備其中A是-O(CH2)-，m是1，n和r是0，B是-CH2-，R1是芳基或雜芳基，R2和R3是苯基，Alk是烷基，R是如上所定義的芳基環取代基的式I化合物的另一種方法。
如反應方案8所示，式37的甲酯通常可以通過將式36的氯甲基芐基醇與式5的異氰酸酯按照前述反應方案中描述的方法反應來制備。式38(R1＝苯基)和39(R1＝吲哚基)的酯可以分別通過用對-氟苯酚或吲哚酚在堿例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫、優選碳酸銫的存在下、在適宜的溶劑例如DMSO或二氯甲烷中烷基化制得。可以按照前述方法進行水解分別制得式40(R1＝苯基)和41(R1＝吲哚基)的酸。
在實施例7中給出了反應方案8的制備方法的例子。
反應方案9反應方案9描述了制備其中A是單鍵，m是1，n和r是0，B是-CH2-，R1和R3是芳基、優選苯基，R2是雜芳基例如吲哚基，Alk是烷基，R是如上所定義的芳基環取代基的式I化合物的方法。
如反應方案9所示，5-苯基-1H-吲哚42通常可以按照Y.Yang等，Heterocycles，1992，34，1169中描述的方法，從吲哚硼酸在催化劑例如四-(三苯基膦)-鈀和堿例如碳酸鈉或碳酸鉀的存在下、在適宜的溶劑例如二氧六環中制得。苯基吲哚甲酸酯44可以在將氨基用本文中所描述的適宜保護基、優選叔丁氧基羰基保護后，用強堿例如叔丁基鋰去質子、羧化然后除去氮保護基制得。氮保護基的除去可以按照本文中所描述的方法進行。關于保護基及其脫除方法的詳細描述可以參見T.W.Greene，Protective Groups inOrganic Synthesis，Wiley&Sons，New York，1991。例如，當保護基是N-叔丁氧基羰基時，可以用三氟乙酸或鹽酸在適宜的溶劑或適宜的惰性有機溶劑的混合物中進行脫保護。在按照前述反應方案中描述的方法將式44的化合物還原、酰化和水解后，可以制得2-(5-苯基-吲哚-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸47。
在實施例8中給出了反應方案9的制備方法的例子。
反應方案10反應方案10描述了制備其中A是單鍵，m是1，n和r是0，B是-CH2-，R1和R3是芳基、優選苯基，R2是雜芳基、例如苯并噁唑-2-基的式I化合物的方法。
如反應方案10所示，通常可將2-甲基-5-苯基苯并噁唑48在例如偶氮二異丁腈(AIBN)或過氧化苯甲酰、優選AIBN和N-溴代琥珀酰亞胺的存在下、在適宜的溶劑例如四氯化碳中進行游離基溴化反應得到相應的式49的溴甲基衍生物。將溴化物用乙酸酯置換可以用乙酸鹽例如乙酸銫在惰性溶劑例如二甲基甲酰胺中進行。除去式50化合物中的乙酸酯可以用堿例如碳酸鈉或碳酸鉀、優選碳酸鉀在適宜的溶劑例如甲醇中進行，得到式51的醇。式52的烯丙基酯可以通過與羰基二咪唑在適宜的溶劑例如二氯甲烷中反應，然后進一步在堿例如三乙胺的存在下、在適宜的溶劑例如二氯甲烷中與苯丙氨酸烯丙酯的對甲苯磺酸鹽(按照Waldman和Kunz，LiebigsAnn.Chem.，1983，1712中描述的方法制備)加成制得。式53的酸可以通過在乙醇中、在適宜的催化劑例如三(三苯基膦)-氯化銠的存在下、在大約80℃下脫保護制得。
在實施例9中給出了反應方案10的制備方法的例子。
反應方案11反應方案11描述了制備其中A是單鍵，m是1，n和r是0，B是-CH2-，R1和R3是芳基、優選苯基，R2是雜芳基、例如苯并噁唑-5-基，Alk是烷基，R是如上所定義的芳基環取代基的式I化合物的方法。
如反應方案11所示，2-亞芐基氨基-4-甲基苯酚54通常可以按照A.W.Baker，J.Am.Chem.Soc.，1959，81，1524中描述的方法，從2-氨基-對-甲酚和苯甲醛在適宜的溶劑例如甲醇中制備。5-甲基-2-苯基苯并噁唑55可以按照R.Varma等，J.Heterocyclic Chem.，1998，35，1539中描述的方法，通過將2-亞芐基氨基-4-甲基苯酚54用二水合乙酸錳(III)在適宜的惰性溶劑例如苯或甲苯、優選甲苯中環化進行制備。甲基的游離基溴化反應可以按照反應方案10中描述的方法，在偶氮二異丁腈(AIBN)或過氧化苯甲酰基、優選AIBN和N-溴代琥珀酰亞胺的存在下、在適宜的溶劑例如四氯化碳進行，得到5-溴甲基-2-苯基苯并噁唑56。式56的溴化物衍生物的置換反應可以用乙酸鹽例如乙酸鉀或乙酸銫、優選乙酸銫在惰性溶劑例如二甲基甲酰胺中進行，然后水解得到式58的醇。將通式58的醇按照前述反應方案中描述的方法用2-異氰酸基-3-苯基-丙酸酯5酰化，然后水解得到(R)-2-(2-苯基苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸60。
在實施例10中給出了反應方案11的制備方法的例子。
反應方案12反應方案12描述了制備其中A是單鍵，m是1，n和r是0，B是-CH2-，R1和R3是吡啶基，R2是(2-羥基甲基)苯并呋喃-5-基的式I化合物的方法。
如反應方案12所示，(5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基)-甲醇61通常可以按照反應方案3中制備化合物17所述的方法，將苯硼酸用二乙基3-吡啶基硼烷代替來制備。用氯甲酸4-硝基苯基酯在鹵代溶劑例如二氯甲烷中酰化可以得到碳酸5-吡啶-3-基苯并呋喃-2-基甲基對-硝基苯基酯62，然后將其用2-氨基-3吡啶-4-基-丙酸甲酯(其合成方法記載于化學文獻例如J.Org.Chem.，1958，23，575中)和DMAP在適宜的惰性溶劑例如DMF中處理，然后水解得到3-吡啶-4-基-2-(5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸63。
在實施例11中給出了反應方案12的制備方法的例子。
反應方案13反應方案13描述了制備其中A是單鍵，m是1，n和r是0，B是-CH2-，R1和R3是芳基、優選苯基，Alk是烷基，R2是2，3-二氫-苯并呋喃-5-基的式I化合物的方法。
如反應方案13所示，通常可將烯丙基溴與4-苯基苯酚64反應得到烯丙基醚65，該醚可在堿性條件下發生Claisen重排生成烯丙基醇66。用過乙酸處理可以環化形成2，3-二氫-苯并呋喃-2-基醇67。按照反應方案1至5中描述的方法，用2-異氰酸基-3-苯基-丙酸酯5處理，然后水解得到式68的酸。
在實施例12中給出了反應方案13的制備方法的例子。
反應方案14反應方案14描述了制備其中A是-O(CH2)2-，m是1，n和r是0，B是-CH2-，R1、R2和R3是芳基、優選苯基或亞苯基，Alk是如上所定義的烷基的式I化合物的方法。 如反應方案14所示，通常可將4-乙烯基苯甲酸69按照Liebigs Ann.Chem.，1988，559-563中描述的方法用亞硫酰氯在甲醇中酯化。可將苯甲酸乙烯基酯70用9-BBN或BH3、優選9-BBN硼氫化，然后用堿性過氧化物在惰性溶劑、優選四氫呋喃中氧化得到式71的醇。轉化成苯基醚72可以按照Synthesis，1981，1或J.Chem.Soc.Perkin Trans.1981，1，2328中描述的方法，通過在偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦的存在下、在惰性溶劑例如四氫呋喃中加入苯酚來完成。按照前述反應方案中的方法將式72的苯甲酸酯還原、與式5的異氰酸酯縮合然后水解得到式73的化合物。
反應方案15反應方案15描述了制備其中A是單鍵，m是1、2或3，n和r是0，B是-CH2-，R1、R3是芳基、優選苯基，R2是如上所定義的芳基或雜芳基，R是如上所定義的芳基環取代基并且R4是四唑基的式I化合物的方法。 可將通式200的氯甲酸酯用2-氨基3-苯基丙腈(K.Moli等，Tet.Letters，1984，25，4583)在適宜的溶劑例如THF中、在堿例如三乙胺的存在下處理得到通式201的化合物，然后可以按照O.W.Wottersdorf，J.Med.Chem，1984，27，840的方法，用疊氮化鈉在氯化銨的存在下、在溶劑例如DMF中將其轉化成四唑基化合物202。
IP受體拮抗劑，例如本發明所描述的那些，優選在體內具有抗炎和/或鎮痛特性。因此，本發明所描述的式I化合物可在哺乳動物、特別是人中用作抗炎劑和/或鎮痛劑。它們可用于由各種原因引起的疼痛，包括但不限于炎性疼痛、手術疼痛、內臟疼痛、牙痛、經前期疼痛、中樞疼痛、燒傷引起的疼痛、偏頭痛或叢集性頭痛、神經損傷、神經炎、神經痛、中毒、局部缺血性損傷、間質性膀胱炎、癌癥疼痛、病毒、寄生蟲或細菌感染、創傷后損傷(包括骨折和運動損傷)以及與功能性腸疾病例如腸易激惹綜合癥有關的疼痛。
本發明的化合物還可用于各種原因引起的炎癥，包括但不限于細菌、真菌或病毒感染、類風濕性關節炎、骨關節炎、手術、膀胱感染或特發性膀胱炎、過度使用(over-use)、老年或營養缺乏、前列腺炎和結膜炎。
本發明的化合物還可用于與膀胱出口阻塞有關的膀胱疾病和尿失禁，例如膀胱出口阻塞、尿失禁、膀胱容量減小、小便頻繁、緊迫性尿失禁、壓力性尿失禁、膀胱反應過度、良性前列腺增生(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢進、尿頻、夜尿、尿急、膀胱活性過度、骨盆過敏、尿道炎、前列腺炎、骨盆疼痛綜合征、前列腺痛、膀胱炎或特發性膀胱過敏。
本發明的化合物還可用于治療低血壓性血管疾病，例如與膿毒性休克有關的低血壓。
此外，本發明的化合物還可用于治療呼吸疾病，例如過敏和哮喘。
這些以及其它的治療用途記載于例如Goodman&Gilman′s，ThePharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw-Hill，紐約，1996，第26章601-616；和Coleman，R.A.，Pharmacological Reviews，1994，46，205-229。
這些化合物對預定靶點的結合親和性用實施例23中詳細描述的體外人血小板IP受體結合試驗來測定。優選的化合物在該試驗中具有6.0-8.7的pKi值。
下表中給出了某些具體的本發明化合物的體外人血小板IP受體結合數據
本發明化合物的抗炎/鎮痛活性通過體內試驗，例如實施例24、25和29中所詳細描述的大鼠角叉菜膠爪試驗、大鼠完全弗氏佐劑誘導的試驗和碳酰前列環素(Carbaprostacyclin)誘導的扭動試驗來測定。本發明化合物對膀胱收縮的抑制作用可以通過體內試驗例如實施例26和27中所詳細描述的對通過等容膀胱膨脹誘導的大鼠膀胱收縮的抑制作用和對體積誘導的(volume-induced)大鼠收縮的抑制作用來測定。抑制膿毒性休克的活性可以通過體內試驗例如實施例28中所詳細描述的在大鼠中逆轉由內毒素引起的低血壓試驗來測定。
本發明包括含有至少一種本發明的化合物或其單個的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽或溶劑化物以及至少一種可藥用載體的藥物組合物，其中可還任選地含有其它治療和/或預防成分。
總的來說，本發明的化合物可以通過用于具有類似用途之藥物的任何可接受的給藥方式以治療有效量給藥。適宜的劑量范圍通常為每天1-500mg，優選每天1-100mg，最優選每天1-30mg，這取決于多種因素，例如所治療疾病的嚴重程度、個體的年齡和相對健康情況、所用化合物的效力，給藥途徑和形式、給藥所針對的適應癥、參與治療的醫生的偏好和經驗。治療所述疾病的普通技術人員不用過多的實驗就可以根據其本人的知識和本申請所公開的內容確定出本發明化合物對于給定疾病的治療有效量。通常，本發明的化合物以藥物制劑的形式給藥，包括適于口服(包括頰部和舌下)、直腸、鼻、局部、肺、陰道或胃腸外(包括肌肉內、動脈內、鞘內、皮下和靜脈內)給藥的形式，或是適于通過吸入或吹入給藥的形式。優選的給藥方式通常是采用常規每日劑量方案的口服給藥，可以根據疾病的程度對該每日劑量方案進行調整。
本發明的化合物，與一種或多種常規的輔劑、載體或稀釋劑一起，可以制成藥物組合物和單位劑量的形式。藥物組合物和單位劑量形式可以含有常規比例的常規成分，可以含或不含另外的活性化合物或活性成分，并且單位劑量形式可以含有與所要采用的預定的每日劑量范圍相稱的任何適宜有效量的活性成分。藥物組合物可以是固體，例如片劑或填充的膠囊、半固體、粉劑、緩釋制劑或液體，例如溶液劑、懸浮劑、乳劑、酏劑或用于口服的填充膠囊；或是用于直腸或陰道給藥的栓劑形式；或是用于胃腸外應用的無菌可注射溶液。每片含有約一(1)毫克活性成分，或更寬地，約0.01-約一百(100)毫克活性成分的制劑是適宜的代表性單位劑量形式。
本發明的化合物可以配制成各種口服給藥劑量形式。藥物組合物和劑量形式可以含有本發明的化合物或其可藥用鹽作為活性成分。可藥用載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或多種還起稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料作用的物質。在粉劑中，載體通常是細分散的固體，它是與細分散的活性成分的混合物。在片劑中，通常將活性成分與適當比例的具有所需粘合能力的載體混合然后壓制成所需的形狀和大小。粉劑和片劑優選含有約百分之一(1)至約七十(70)的活性化合物。適宜的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點的蠟、可可脂等。術語“制劑”還包括活性化合物與用包封材料作為載體的制劑，從而提供活性成分(含或不含載體)被載體包圍的膠囊。同樣，還包括扁囊劑、錠劑。片劑、粉劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可以是適于口服給藥的固體形式。
其它適于口服給藥的形式包括液體形式的制劑，包括乳劑、糖漿、酏劑、含水溶液、含水懸浮液或是用于在臨用之前轉化成液體形式制劑的固體形式的制劑。乳劑可以在溶液中制備，例如在丙二醇的水溶液中制備，或者可以含有乳化劑例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或金合歡膠。含水溶液可以通過將活性成分溶于水并加入適宜的著色劑、矯味劑、穩定劑和增稠劑來制備。含水懸浮液可以通過將細分散的活性成分分散在含有粘性材料例如天然或和合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它公知的懸浮劑的水中來制備。固體形式的制劑包括溶液劑、懸浮液和乳劑，除活性成分外，其中還可以含有著色劑、矯味劑、穩定劑、緩沖劑、抗菌劑和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
本發明的化合物可以配制成用于胃腸外給藥(例如，通過注射，例如通過快速濃注或連續輸注)的形式并以單位劑量的形式存在于安瓿、預填充的注射器、小容積的輸注容器或含有防腐劑的多劑量容器中。組合物可以是在油或含水溶媒例如聚乙二醇水溶液中的懸浮劑、溶液劑或乳劑的形式。油或非水載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的例子包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和可注射的有機酯(例如油酸乙酯)，并可含有藥物輔劑如防腐劑、濕潤劑、乳化劑或懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。或者，活性成分可以是用于在臨用前用適宜的溶媒如無菌、無熱源的水構建的粉末形式，該形式通過無菌分離無菌固體或通過凍干溶液得到。
可將本發明的化合物配制成軟膏、霜劑或洗劑或透皮貼劑的形式用于向表皮局部給藥。軟膏和霜劑可以用例如水或油基配制并加入適宜的增稠劑和/或膠凝劑。洗劑可以用水和油基配制并通常含有一種或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適于在口腔內局部給藥的組合物包括在矯味基質(通常是蔗糖和金合歡膠或黃蓍膠)中含有活性成分的錠劑；在惰性基質如明膠和甘油或蔗糖和金合歡膠中含有活性成分的香錠；在適宜的液體載體中含有活性成分的漱口水。
還可將本發明的化合物配制成用于以栓劑給藥的形式。首先將低熔點的蠟、例如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔融，然后通過例如攪拌將活性成分均勻地分散。然后將熔融的均勻混合物倒入適宜大小的模具中，使其冷卻固化。
還可將本發明的化合物配制成用于陰道給藥的形式。適宜的形式包括含有活性成分和本領域已知的載體的陰道栓、棉塞、霜劑、凝膠、糊劑、泡沫劑或噴霧劑。
本發明的化合物還可配制成用于鼻給藥的形式。將溶液或混懸液通過常規方法例如滴管、吸管或噴霧器直接施用到鼻腔內。該制劑可以是單劑量或多劑量的形式。在后一種的滴管或吸管的情況下，可以通過患者自己施用適宜的、預定體積的溶液或混懸液來完成。在噴霧劑的情況下，可以通過例如計量霧化噴霧泵來實現。
本發明的化合物還可以配制成用于氣霧劑給藥的形式，特別是向呼吸道、包括鼻內給藥。化合物通常應具有較小的粒度，例如五(5)微米或更小。這樣的粒度可以通過本領域已知的方法來達到，例如通過微粉化。將活性化合物置于含有適宜的拋射劑例如氯氟化碳(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或二氧化碳或其它適宜氣體的預先加壓的包裝內。氣霧劑還可以含有表面活性劑例如卵磷脂。藥物的劑量可以通過計量筏來控制。或者，可將活性成分以干粉、例如化合物在適宜的粉末基質例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物例如羥丙甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷(PVP)中的混合物的形式來提供。粉末載體可以在鼻腔內形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑量形式例如明膠膠囊或藥筒或凸泡包裝的形式提供，可以借助吸入器通過這些形式施用粉末。
本發明的化合物可以配制成經皮或皮下給藥裝置。當需要將化合物緩釋以及當患者對治療方案的依從性非常重要時，這種給藥系統非常有利。經皮給藥系統中的化合物通常附加在皮膚粘性的固體載體上。還可將所用化合物與透皮促進劑例如氮酮(1-十二烷基氮雜環庚-2-酮)合用。可以通過手術或注射將緩釋給藥系統皮下插入到皮下層。皮下植入物將化合物包在脂溶性的膜例如硅橡膠或生物可降解的聚合物例如聚乳酸中。
藥物制劑優選單位劑量形式。在這些形式中，制劑被細分成含有適宜量活性成分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝的制劑、含有不連續量的制劑的包裝，例如小袋裝的片劑、膠囊和在小瓶或安瓿內的粉末。此外，單位劑量形式還可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者可以是適宜數量的任何這些包裝形式。
其它適宜的藥物載體及其制劑記載于RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy 1995，E.W.Martin編，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania。在實施例8-15中描述了含有本發明化合物的代表性藥物制劑。
實施例給出以下制備例和實施例是為了使本領域技術人員能夠更清楚地理解和實踐本發明。不應將其看作是對本發明范圍的限定，它們僅僅是對本發明的舉例說明和本發明的代表性例子。
盡管努力確保所用數值(例如量、溫度等)的準確性，但是，某些實驗誤差和偏差以及由于例如校正、數字的舍入等的差異應當是允許的。
實施例1(R)-2-(4-苯氧基甲基-芐氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸7 根據通用的反應方案1，以下是式I化合物的制備，其中R1、R2和R3均是苯基，A是-OCH2-，B是-CH2-，m是1，n和r是0。步驟14-苯氧基甲基苯甲酸3將苯酚2(4.706g，50.0mmol)和KOH(6.172g，110mmol)在二甲亞砜(DMSO)(250ml)中混合。加入4-氯甲基苯甲酸1(8.530g，50.0mmol)。將混合物室溫攪拌過夜。然后將混合物倒入水中并用濃鹽酸進行酸化。然后將溶液萃取并濃縮得到固體。將該固體溶于碳酸氫鈉水溶液，然后用乙酸乙酯洗滌。然后將含水混合物用稀鹽酸酸化形成沉淀，將該沉淀過濾然后干燥得到約3.7g 4-苯氧基甲基苯甲酸3。步驟24-苯氧基甲基苯基甲醇4
將4-苯氧基甲基苯甲酸3(3.424g，15.0mmol)溶于四氫呋喃(THF)(50ml)然后冷卻至0℃。于0℃下滴加硼烷的THF溶液(33ml，33.0mmol)。然后將溶液升溫至室溫并攪拌過夜。然后將混合物用水處理，加入NaOH水溶液然后攪拌30分鐘。然后將溶液用稀鹽酸酸化并萃取。將萃取液干燥，濃縮然后通過色譜純化得到約2.9g結晶狀的4-苯氧基甲基苯基甲醇4。步驟3(R)-2-(4-苯氧基甲基-芐氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯6將(R)-苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(6.5g，30mmol)溶于二氯甲烷然后冷卻至0℃。加入光氣(2M的甲苯溶液，21.0ml，42.0mmol)，然后加入吡啶(9.0ml，111mmol)。將混合物升溫至室溫然后攪拌3小時。然后將混合物倒入稀鹽酸中。分層。將有機萃取液洗滌，干燥然后濃縮得到約5.8g透明油狀的(R)-2-異氰酸基-3-苯基-丙酸甲酯5。
將4-苯氧基甲基苯基甲醇4(0.857g，4.0mmol)、(R)-2-異氰酸基-3-苯基丙酸甲酯5(1.026g，5.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(10mg)混合，加熱至熔融然后攪拌20分鐘。冷卻后，將殘余物通過色譜純化得到約1.6g(R)-2-(4-苯氧基甲基-芐氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯6。步驟4(R)-2-(4-苯氧基甲基-芐氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸7將(R)-2-(4-苯氧基甲基-芐氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯6(1.605g，3.83mmol)在室溫下溶于甲醇(40ml)。然后加入LiOH(177mg，4.21mmol)的15ml水溶液并將混合物攪拌過夜。將混合物用H2O(50ml)稀釋。然后真空蒸除甲醇。將含水殘余物用4.5N HCl酸化形成沉淀，將其過濾然后干燥。重結晶得到約1.2g(R)-2-(4-苯氧基甲基-芐氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸7，mp.115.9-116.7℃類似地，在步驟1中將苯酚2用適當取代的苯酚代替得到如下化合物2-[4-(2-甲氧基-苯氧基甲基)-芐氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸，74，mp.92.6-93.5℃；2-[4-(2-氧-苯氧基甲基)-芐氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸，75，mp.114.0-117.0℃；2-[4-(3-氟-苯氧基甲基)-芐氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸，76，mp.107.9-110.0℃；(R)-2-[4-(3-甲磺酰基氨基-苯氧基甲基)-芐氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸，77，mp.161.9-164.9℃；(R)-2-[4-(3-苯磺酰基氨基-苯氧基甲基)-芐氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸，78，mp.96.6-98.6℃；(R)-2-[4-(3-乙酰基氨基-苯氧基甲基)-芐氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸，79，mp.190.3-193.5℃；(R)-2-[4-(3-硝基-苯氧基甲基)-芐氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸，80，mp.160.8-161.7℃；和(R)-3-苯基-2-(4-{3-[(1-苯基-甲酰氧基)-氨基]-苯氧基甲基}-芐氧基羰基氨基)-丙酸，81，mp.161.9-163.7℃類似地，在步驟1中將苯酚2用苯硫酚代替得到3-苯基-2-(4-苯硫基甲基-芐氧基羰基氨基)-丙酸，82a，mp.113.3-114.1℃類似地，在步驟1中將4-氯甲基苯甲酸1用3-氟-4-溴甲基苯甲酸(通過將3-氟-4-甲基-苯甲酸用AIBN和N-溴代琥珀酰亞胺在四氯化碳中按照J.Med.Chem.，1992，35，877-885中描述的方法溴化制得)代替得到2-(3-氟-4-苯氧基甲基芐氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸，82b，mp.104.2-104.7℃類似地，在步驟3中將(R)-2-異氰酸基-3-苯基-丙酸甲酯5用適宜的異氰酸基丙酸衍生物代替可以制得如下化合物用(R)-2-異氰酸基-3-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-丙酸甲酯代替得到3-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-(4-苯氧基甲基-芐氧基羰基氨基)-丙酸，83，mp.129.7-130.3℃；和用(R)-2-異氰酸基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯代替得到(R)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-(4-苯氧基甲基-芐氧基羰基氨基)-丙酸，170，mp.79.9-82.6℃實施例2(R)-2-(4-苯乙氧基芐氧基-羰基氨基)-3-苯基-丙酸13 根據通用的反應方案2，以下是式I化合物的制備，其中R1、R2和R3均是苯基，A是-(CH2)2O-，B是-CH2-，m是1，n和r是0。步驟14-苯乙氧基苯甲酸甲酯10將NaH(60％)(4.400g，120.0mmol)加入到新蒸的THF中并冷卻至0℃，然后加入4-羥基苯甲酸甲酯9(15.215g，100.0mmol)。當H2的放出停止后，加入二甲基甲酰胺(DMF)(20ml)使該渾濁的溶液澄清，然后加入苯乙基溴8(16.39ml，120.0mmol)，將混合物于80℃攪拌24小時。冷卻后，將混合物倒入H2O中并萃取。將有機萃取液合并、洗滌、干燥然后蒸發。將殘余物通過色譜純化得到約7.6g 4-苯乙氧基苯甲酸甲酯10。步驟2(4-苯乙氧基苯基)甲醇11。
將4-苯乙氧基苯甲酸甲酯10(7.66g，29.89mmol)溶于乙醚然后冷卻至0℃。緩慢加入LiAlH4然后于0℃攪拌3小時。將混合物用水處理。加入3N NaOH然后將混合物攪拌30分鐘。然后將混合物用4.5N HCl進行酸化、萃取、干燥，然后真空濃縮得到約6.7g結晶狀的(4-苯乙氧基苯基)-甲醇11。步驟3(R)-2-(4-苯乙氧基芐氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯12將(4-苯乙氧基苯基)甲醇11(1.141g，5.0mmol)、(R)-2-異氰酸基-3-苯基丙酸甲酯5(1.036g，5.0mmol)和DMAP(10mg)混合并加熱至熔化，然后攪拌20分鐘。冷卻后，將殘余物通過色譜純化得到約2.1g(R)-2-(4-苯乙氧基芐氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯12。步驟4(R)-2-(4-苯乙氧基芐氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸13將(R)-2-(4-苯乙氧基芐氧基-羰基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯12(2.106g，4.85mmol)在室溫下溶于甲醇(75ml)。然后加入LiOH(244mg，5.83mmol)的20ml水溶液并將混合物攪拌過夜。將混合物用H2O(100ml)稀釋。然后真空蒸除甲醇。將含水殘余物用乙醚洗滌并用4.5N HCl進行酸化。然后將含水混合物用二氯甲烷萃取，干燥并真空濃縮。將殘余物溶于熱乙醚。加入稍微過量的叔丁基胺。將混合物再次加熱至沸騰，然后形成結晶。冷卻后，將該結晶過濾然后干燥得到約1.9g(R)-2-(4-苯乙氧基芐氧基-羰基氨基)-3-苯基-丙酸13的叔丁基胺鹽，mp.155.6-157.0℃。
類似地，在下面的步驟3和4中將(4-苯乙氧基苯基)甲醇11用其它適當的芳基烷氧基苯基甲醇代替得到如下化合物2-(4-芐氧基芐基羰基氨基)-3-苯基-丙酸，84，mp.118.3-119.9℃；2-[4-(4-氟-芐氧基)-芐氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸，85，mp.134.0-138.0℃；2-(4-苯乙氧基-芐氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸，86，mp.96.9-97.4℃；和(R)-3-苯基-2-[4-(3-苯基-丙氧基)-芐氧基羰基氨基]-丙酸，87，mp.105.6-106.5℃。
類似地，在步驟1中將苯乙基溴8用適當的溴化物代替得到如下化合物用6-溴甲基-1H-吲哚代替得到2-{2-羥基-2-[4-(1H-吲哚-4-基甲氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-3-苯基-丙酸，88，mp.178-181℃；用(2-溴乙氧基)-苯代替得到(R)-2-[4-(2-苯氧基-乙氧基)-芐氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸，89，mp.130.0-131.3℃。
類似地，在步驟1中將苯乙基溴8用芐基溴代替，在步驟1中將4-羥基苯甲酸甲酯9用4-羥基甲基苯甲酸甲酯代替可以得到2-(4-芐氧基甲基-芐氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸，90，mp.78.3-79.9℃。
類似地，在下面的步驟3和4中將(4-苯乙氧基苯基)甲醇11用N-(4-羥基甲基-苯基)-苯甲酰胺(通過將苯甲酰氯加入到4-氨基芐基醇的吡啶中并于室溫攪拌4小時制得)代替得到2-(4-苯甲酰基氨基-芐氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸，181，mp 196.9-198.1℃。
實施例3(R)-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸19 根據通用的反應方案3，以下是式I化合物的制備，其中R1是苯基，R2是苯并呋喃基，R3是苯基，A是單鍵，B是-CH2-，m是1，n和r是0。步驟15-溴-苯并呋喃-2-甲酸乙酯15將5-溴水楊醛14(10g，50mmol)、溴代丙二酸二乙酯(13.1g，55mmol)、碳酸鉀(6.9g，50mmol)和2-丁酮(80ml)的混合物于90℃攪拌16小時。于45℃減壓除去溶劑，然后將殘余物用1M HCl進行酸化，萃取、洗滌、干燥然后蒸發。將殘余物通過色譜純化得到約3.6g 5-溴-苯并呋喃-2-甲酸乙酯15，mp.59-60℃。步驟25-苯基-苯并呋喃-2-甲酸16將5-溴-苯并呋喃-2-甲酸乙酯15(2.5g，9.3mmol)、苯硼酸(1.25g，10.2mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(118mg)、碳酸鈉(3.25g，30.6mmol)在水(25ml)和二氧六環(25ml)中的混合物在氬氣氛中進行攪拌，然后加熱至100℃并加熱16小時。將白色的多相物質用1M HCl酸化，萃取、洗滌、干燥然后蒸發，得到約2.2g 5-苯基-苯并呋喃-2-甲酸16，mp.218-220℃。步驟3.2-羥基甲基-5-苯基-苯并呋喃17將溶于THF(50ml)的5-苯基-苯并呋喃-2-甲酸16(2.1g，8.8mmol)的溶液在冰浴中冷卻至5℃，然后滴加LiAlH4(0.67g，17.6mmol)并于室溫攪拌1.5小時。加入1M HCl分解過量的試劑，將酸化的混合物用乙酸乙酯萃取，洗滌，干燥然后蒸發。將殘余物通過色譜純化得到約1.22g 2-羥基甲基-5-苯基-苯并呋喃17，mp.134-135℃。步驟4(R)-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羧基氨基)-3-苯基丙酸甲酯18將2-羥基甲基-5-苯基-苯并呋喃17(1.20g，5.85mmol)、(R)-2-異氰酸基-3-苯基-丙酸甲酯5(1.2g，5.9mmol)、三乙胺(1.7ml)和THF(30ml)的混合物于氮氣氛下加熱至50℃并加熱6小時。減壓除去溶劑，然后將殘余物通過色譜純化得到約1.6g(R)-2-(苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基-氨基)-3-苯基-丙酸甲酯，18，mp.85-86℃。步驟5(R)-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸19將(R)-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯18(1.39g，3.24mmol)的甲醇(30ml)溶液用氫氧化鋰一水合物(149mg，3.56mmol)的水(2ml)溶液進行處理，然后于50℃加熱3小時。然后將其冷卻至室溫，用1M HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，分層，洗滌，干燥然后蒸發。將殘余物重結晶得到約1.13g(R)-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基-氨基)-3-苯基-丙酸，19，mp.154-156℃。
類似地，在步驟2中將苯硼酸用適當取代的苯硼酸代替得到如下化合物(R)-2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸，91，mp.(0.5H2O)129.5-131.5℃；(R)-2-[5-(4-甲氧基-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸，92，mp.(1H2O)132-156.1℃；(R)-2-[5-(3-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸，93，mp.(0.5H2O)110.4-119℃；(R)-2-[5-(4-氯-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸，94，mp.(0.2H2O)129.5-144℃；(R)-2-[5-(4-甲基-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸，95，mp.(0.2H2O)151-154℃；(R)-2-[5-(3-氰基-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸，96，mp.(0.2H2O)64-68.5℃；(R)-2-(5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸，97，mp.(0.66H2O)125-131℃；(R)-2-[5-(2-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸，98，mp.(0.5H2O)97.1-100.8℃；(R)-2-[5-(3，5-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基丙酸，99，mp.163-167℃；(R)-2-[5-(2，3-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸，100，mp.159-160℃；(R)-2-(5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-4-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸，102，mp.191-192℃；(R)-2-[5-(2，5-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸，103，mp.89.4-92.6℃；和(R)-2-[5-(3，4-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸，104，mp.98.9-101.7℃。
類似地，在步驟4中將(R)-2-異氰酸基-3-苯基-丙酸甲酯5用適當的異氰酸基衍生物代替得到如下化合物(R)-3-(4-氟-苯基)-2-(5-苯基苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸，105，mp.(0.3H2O)131.5-135℃；(R)-3-(4-氯-苯基)-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸，106，mp.151-157℃；(R)-3-(4-溴-苯基)-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸，107，mp.136-140℃；3-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基-氨基)-丙酸，171，mp.105-108℃；(R)-3-(3-氟-苯基)-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸，108，mp.141.4-142.3℃；和4-苯基-3-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丁酸，110，mp.168.0-169.8℃。(在該制備中所用的異氰酸基衍生物可從3-酮-4-苯基丁酸芐酯開始由按照J.Med.Chem.1994，37(20)，3247中描述的方法合成的氨基酯制得)。
類似地，在步驟2中將苯硼酸用其它取代的苯硼酸代替，在步驟4中將(R)-2-異氰酸基-3-苯基-丙酸甲酯5用適當的異氰酸基衍生物代替可以得到如下化合物(R)-3-(4-氟-苯基)-2-[5-(4-氟苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]丙酸，111，mp.(1H2O)158-162℃；(R)-2-[5-(3-氰基-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟-苯基)丙酸，112，mp.(0.2H2O)84-87.5℃；(S)-3-(4-氟-苯基)-2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-丙酸，113，mp.148.3-157.0℃；(R)-3-(4-氟-苯基)-2-[5-(2-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-丙酸，114，mp.105.2-110.2℃；(R)-2-[5-(2-氯-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟-苯基)-丙酸，115，mp.86.7-100.1℃；(R)-2-(5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-(4-氟苯基)-丙酸，116，mp.132-134.5℃；(R)-2-[5-(4-叔丁基-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟苯基)-丙酸，117，mp.114.3-124.6℃；(R)-3-(4-氯-苯基)-2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-丙酸，118，mp.130-154.5℃；(R)-3-(4-溴-苯基)-2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-丙酸，119，mp.150.6-160℃；(R)-3-(3-氟-苯基)-2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-丙酸，120，mp.81.7-82.9℃；(R)-2-[5-(2，5-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟-苯基)-丙酸，121，mp.98-101℃；(R)-2-[5-(3，4-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟苯基)-丙酸，122，mp.97-99.1℃；2-[5-(3，5-二氯-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟苯基)-丙酸，177，mp.101.1-103.2℃；和(R)-2-[5-(3，5-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟苯基)-丙酸，123，mp.174-175℃。
類似地，在步驟4中將2-羥基甲基-5-苯基-苯并呋喃17用適當的甲醇代替得到如下化合物用[5-(4-甲氧基-苯基)-呋喃-3-基]-甲醇代替得到2-[5-(4-甲氧基-苯基)-呋喃-3-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸，126，C22H21NO6的計算值C66.83；H5.35；N3.54。實測值C66.69；H5.33；N3.73；用(5-對甲苯基-呋喃-3-基)-甲醇代替得到3-苯基-2-(5-對甲苯基-呋喃-3-基甲氧基羰基-氨基)-丙酸，127，mp.67.7-68.2℃；用2-羥基乙基-5-苯基-苯并呋喃(按照下述的方式制備)代替得到(S)-3-苯基-2-[2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基)-乙氧基羰基氨基]-丙酸，128，mp.170.9-171.9℃；用2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基甲醇(按照EP 260744中描述的方法制備)代替得到(R)-3-苯基-2-(2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基羰基氨基)-丙酸，129，mp.165-215℃；用1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基-甲醇(通過將相應的酸按照DE 2641060中描述的方法還原制得)代替得到(R)-2-(1-甲基-2-苯基-1H-苯并咪唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸，130，mp.176-177℃；用(2-苯基-喹啉-7-基)-甲醇(由Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，8，1243中描述的溴化物開始，用乙酸銫轉化成乙酸酯然后用氫氧化鈉進行水解制得)代替得到(R)-3-苯基-2-(2-苯基-喹啉-6-基甲氧基羰基氨基)-丙酸，131，mp.190-191℃；用(2-苯基-3H-吲哚-6-基)-甲醇(通過將酸按照Tetrahedron Letters，1997，38，2707中描述的方法還原制得)代替得到(R)-3-苯基-2-(2-苯基-1H-吲哚-5-基甲氧基-羰基氨基)-丙酸，132，mp.176-177℃；用[4-((E)-苯乙烯基)-苯基]-甲醇代替得到3-苯基-2-[4-((E)-苯乙烯基)-芐氧基羰基-氨基]-丙酸，133，mp.165.0-168.5℃；用5-芐基-2-羥基甲基苯并呋喃代替得到(R)-2-(5-芐基-苯并呋喃-2-基甲氧基-羰基氨基)-3-苯基-丙酸，134，mp.159.4-160.1℃；和(R)-2-(5-芐基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-(4-氟-苯基)-丙酸，135，mp.177.3-133.9℃；用3-羥基甲基-6-苯基-苯并呋喃(按照下述的方法制備)代替得到2-(5-苯基-苯并呋喃-3-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸，172，mp.177.6-178.6℃；和用5-苯甲酰基-2-羥基甲基苯并呋喃代替得到(R)-3-苯基-2-[5-(1-苯基-甲酰氧基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-丙酸，136，mp.136.3-138.6℃。式17的化合物的其它合成法2-羥基乙基-5-苯基-苯并呋喃的制備將2.00g(6.75mmol)4-羥基-3-碘聯苯、2.36g(33.7mmol)3-丁炔-1-醇、64mg(0.34mmol)、237mg(0.34mmol)二-(三苯基膦)二氯化鈀(II)和7.78g(67.5mmol)四甲基胍在40ml DMF中的混合物在氮氣氛中室溫攪拌18小時。將反應混合物于高真空下蒸發除去DMF。將殘余物進行硅膠色譜并用4％EtOAc的己烷溶液洗脫。得到1.15g 2-羥基乙基-5-苯基-苯并呋喃。
類似地，用3-碘-4-羥基-二苯基甲烷(按照J.Org.Chem.1981，46(22)，4535中描述的方法從4-芐基-苯酚制得)和炔丙基醇制得5-芐基-2-羥基甲基苯并呋喃，用4-羥基-3-碘二苯酮(按照J.Org.Chem.1999，64(20)，7312中描述的方法從4-羥基-二苯酮制得)和炔丙基醇制得5-苯甲酰基-2-羥基甲基苯并呋喃。3-羥基甲基-6-苯基-苯并呋喃的制備將3-苯基苯酚(5.0g，29.4mmol)、碘化鈉(4.40g，29.4mmol)和氫氧化鈉(1.17g，29.4mmol)的溶液在氮氣氛中冷卻至0-5℃。在11/4小時內滴加次氯酸鈉(42g 5.25％的溶液，約29.4mmol)。然后將混合物冷卻并繼續攪拌1小時。加入32ml 10％Na2S2O3溶液終止反應，然后用2N HCl溶液進行酸化。
將分離出的油狀物加入二氯甲烷(約50ml)中，用鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑得到7.98g粗品原料，將其進行硅膠色譜并用CH2Cl2∶己烷(1∶2)洗脫。得到1.91g(22％)白色固體狀的3-羥基-4-碘聯苯。
將3-羥基-4-碘聯苯(1.91g，6.45mmol)、3-O-二(TBS)炔丙醇(2.20g，7.75mmol)、LiCl(273mg，6.45mmol)、碳酸鈉(3.41g，32.25mmol)和Pd(OAc)2(73mg，0.32mmol)的20ml DMF溶液排除空氣然后通入氬氣3次，然后在油浴中于100℃加熱51/2小時。
將反應混合物冷卻至室溫，然后倒入水(50ml)和己烷(50ml)中。將混合物濾除不溶物。將己烷層分離，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，將殘余物進行硅膠色譜并用10％CH2Cl2的己烷溶液洗脫。得到1.39g(47％)淡黃色油狀的2-TBS-3-(TBS氧基甲基)-6-苯基苯并呋喃。
將上述二保護的苯并呋喃(1.38g，3.0mmol)、氟化鉀二水合物(602mg，6.4mmol)和芐基三甲基氯化銨(764mg，3.3mmol)在乙腈(25ml)中混合，然后在氮氣氛中回流加熱4小時。將反應混合物蒸發，將殘余物進行硅膠色譜并用EtOAc∶己烷(1∶2)洗脫。得到402mg(58％)白色固體狀的3-羥基甲基-6-苯基苯并呋喃。
實施例4(R)-2-(5-噻吩-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸24
根據通用的反應方案4，以下是式I化合物的制備，其中R1是噻吩基，R2是苯并呋喃基，R3是苯基，A是單鍵，B是-CH2-，m是1，n和r是0。步驟15-噻吩-3-基-苯并呋喃-2-甲酸21將5-溴苯并呋喃-2-甲酸乙酯15(1.0g，3.7mmol)、3-噻吩硼酸(0.52g，4.1mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(47mg)、碳酸鈉(1.30g，12.3mmol)在水(10ml)和二氧六環(10ml)中的混合物在氬氣氛中攪拌，然后加熱至100℃并加熱24小時。將混合物冷卻，用1M HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，干燥然后蒸發，得到約0.88g 5-噻吩-3-基-苯并呋喃-2-甲酸21，mp.215-220℃。步驟22-羥基甲基-5-噻吩-3-基-苯并呋喃22將溶于THF(30ml)的5-噻吩-3-基-苯并呋喃-2-甲酸21(0.84g，3.4mmol)的溶液冷卻至5℃，然后滴加LiAlH4(0.26g，6.9mmol)。然后將該溶液室溫攪拌2小時。加入1M HCl后，將混合物萃取、洗滌、干燥然后蒸發，將殘余物通過色譜純化得到約0.368g 2-羥基甲基-5-噻吩-3-基苯并呋喃22，mp.122-124℃。步驟3.(R)-2-(5-噻吩-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯23將2-羥基甲基-5-噻吩-3-基-苯并呋喃22(0.31g，1.35mmol)、(R)-2-異氰酸基-3-苯基-丙酸甲酯5(0.33g，1.6mmol)、三乙胺(0.43ml)和THF(25ml)的混合物在氮氣氛下加熱至50℃并加熱14小時。減壓蒸除溶劑，將殘余物通過色譜純化得到約0.28g(R)-2-(5-噻吩-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸甲酯23，mp.105-106℃。步驟4(R)-2-(5-噻吩-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸24將(R)-2-(5-噻吩-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯23(0.23g，0.54mmol)的甲醇(10ml)溶液用氫氧化鋰一水合物(25mg，0.59mmol)的水(1ml)溶液進行處理，然后加熱至50℃并加熱4小時，冷卻，用1M HCl酸化并蒸發，然后在乙酸乙酯和1M HCl之間進行分配，分層，洗滌，干燥然后蒸發。將殘余物重結晶得到約0.15g(R)-2-(5-噻吩-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基-羰基氨基)-3-苯基丙酸24，mp.169-170℃。
類似地，在步驟1中將噻吩硼酸用適當的雜芳基硼酸代替可以制得如下化合物用吲哚-4-硼酸代替得到(R)-2-[5-(1H-吲哚-4-基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基-氨基]-3-苯基-丙酸，137，mp.(二環己基胺鹽)100-106℃；用吲哚-5-硼酸代替得到(R)-2-[5-(1H-吲哚-5-基)-苯并呋喃-2-基甲氧基-羰基氨基]-3-苯基-丙酸，138，mp.90-95℃；用吡啶-4-硼酸代替得到3-苯基-2-(5-吡啶-4-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸，174，mp.119-121℃；用嘧啶-5-硼酸(按照Chem.Scripia，1986，26，305中描述的方法制得)代替得到3-苯基-2-(5-嘧啶-5-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸，175，mp.192-192.5℃；類似地，在步驟1中將噻吩硼酸用二乙基3-吡啶基硼烷代替得到如下化合物(R)-3-苯基-2-(5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸，124，mp.143-145.7℃；和(R)-3-(4-氟-苯基)-2-(5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸，125，mp.(0.6H2O)176.9-178.4℃。
實施例5(R)-3-苯基-2-(2-苯基-苯并呋喃-5-基甲氧基羰基氨基)-丙酸29 根據通用的反應方案5，以下是式I化合物的制備，其中R1和R3均是苯基，R2是苯并呋喃基，A是單鍵或-(CH2)p-，B是-CH2-，m是1，n和r是0。步驟12-苯基-苯并呋喃-5-甲酸甲酯27將3-碘-4-羥基苯甲酸甲酯26(1g，3.6mmol)、苯乙炔(2ml，18mmol)、四甲基胍(4.5ml，36mmol)、碘化銅(I)(34mg，1.8mmol)、二(三苯基膦)氯化鈀(II)(130mg，1.8mmol)和DMF(20ml)的混合物于室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入水中，萃取，洗滌并干燥。蒸除溶劑后，將殘余物通過色譜純化得到約0.9g 2-苯基-苯并呋喃-5-甲酸甲酯27。步驟2(R)-3-苯基-2-(2-苯基-苯并呋喃-5-基甲氧基羰基氨基)-丙酸甲酯28向2-苯基-苯并呋喃-5-甲酸甲酯27(0.7g，2.8mmol)的THF(15ml)溶液中于0℃下滴加氫化鋁鋰溶液(1M的THF溶液)(3.6ml，3.6mmol)。加完后，將反應混合物升溫至室溫并攪拌2小時。將混合物冷卻至0℃，用乙醚稀釋，然后加入十水合硫酸鈉。過濾后將固體用乙醚洗滌，將有機層洗滌并干燥。蒸除溶劑然后通過色譜純化得到(2-苯基-苯并呋喃-5-基)-甲醇(0.55g)。將(2-苯基-苯并呋喃-5-基)-甲醇(0.5g，2.23mmol)、(R)-2-異氰酸基-3-苯基-丙酸甲酯5(0.55g，2.68mmol)、三乙胺(0.74ml，5.35mmol)和THF(15ml)的混合物于50℃加熱6小時。補加(R)-2-異氰酸基-3-苯基-丙酸甲酯5(0.15g)，將混合物于50℃攪拌過夜。蒸除溶劑然后將殘余物在乙酸乙酯和水之間進行分配。萃取并蒸除溶劑后，將殘余物通過色譜純化得到約0.76g(R)-3-苯基-2-(2-苯基-苯并呋喃-5-基甲氧基羰基氨基)-丙酸甲酯28。步驟3(R)-3-苯基-2-(2-苯基-苯并呋喃-5-基甲氧基羰基氨基)-丙酸29向(R)-3-苯基-2-(2-苯基-苯并呋喃-5-基甲氧基-羰基氨基)-丙酸甲酯28(0.7g，1.63mmol)的THF(15ml)和甲醇(15ml)溶液中加入氫氧化鋰(1N)的水(2ml，2mmol)溶液。將反應混合物于50℃加熱6小時，然后于室溫下放置過夜。蒸除溶劑然后加入水(20ml)。將混合物用1N HCl酸化然后加入乙酸乙酯。將析出沉淀并蒸除溶劑后得到的固體通過重結晶純化得到約0.35g(R)-3-苯基-2-(2-苯基-苯并呋喃-5-基甲氧基羰基氨基)-丙酸29，mp.172.8-173.5℃。
類似地，在步驟1中將苯乙炔用3-苯基-1-丙炔代替并按照步驟1、2和3的方法可以制得如下化合物(R)-2-(2-芐基-苯并呋喃-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸，139，mp.108.8-110.5℃；和(R)-3-(4-氟-苯基)-2-[2-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-5-基甲氧基羰基氨基]-丙酸，140，mp.201.0-204.0℃。
實施例62-(聯苯-4-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸33 根據通用的反應方案6，以下是式I化合物的制備，其中R1、R2和R3均是苯基，A是單鍵，B是-CH2-，m是1，n和r是0。步驟1氯甲酸聯苯-4-甲基酯31。
將聯苯-4-甲醇30(1.82g，10mmol)溶于25ml CH2Cl2，于室溫加入光氣(20％的甲苯溶液，8ml)。將該溶液在室溫下放置96小時，蒸除揮發性物質。將粗產物通過色譜純化得到約1.51g氯甲酸聯苯-4-甲基酯31。步驟22-(聯苯-4-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯32將苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽(880mg，4.2mmol)在20ml CH2Cl2中形成懸浮液。然后加入2g K2CO3的20ml水溶液。加入氯甲酸酯31(1.0g，4mmol)并將該兩相混合物室溫攪拌30分鐘。然后將其倒入乙醚中，將有機層蒸發并進行色譜分離。將產物重結晶得到約1.3g 2-(聯苯-4-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯32。步驟32-(聯苯-4-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸33將酯32(1.30g，3.4mmol)溶于25ml甲醇，然后用200mg LiOH的5ml水溶液處理。于50℃處理30分鐘后，將混合物倒入過量的水中，用稀HCl將其酸化然后進行萃取。重結晶得到約1.12g 2-(聯苯-4-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸，33，mp.141.7-142.2℃。
類似地，在步驟1中將聯苯-4-甲醇用適當取代的聯苯-4-醇代替和/或在步驟2中將苯丙氨酸酯鹽酸鹽用取代的苯丙氨酸酯鹽酸鹽代替可以制得如下化合物3-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-(聯苯-4-基甲氧基羰基氨基)-丙酸，141，m/e529，345(100％)；3-(4-氟-苯基)-2-(4′-羥基-聯苯-4-基甲氧基羰基氨基)-丙酸，142，mp.65-74℃；和2-(3-聯苯-4-基-丙氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸，143，mp.139.1-139.9℃。
類似地，在步驟1中將聯苯-4-甲醇用(4-苯基乙炔基-苯基)-甲醇代替可以制得3-苯基-2-(4-苯基乙炔基-芐氧基羰基-氨基)-丙酸，182，mp.172.1-173.4℃。
類似地，在步驟2中將苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽用色氨酸甲酯鹽酸鹽代替可以制得如下的式I化合物，其中R1和R2均是苯基，R3是3-吲哚基；A是單鍵；B是CH2；m和n是1；r是0。2-(聯苯-4-基甲氧基羰基氨基)-3-(3-吲哚基)-丙酸，144，mp.180.1-180.6℃；(R)-2-(聯苯-4-基甲氧基羰基氨基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-丙酸，145，mp.156.7-157.2℃；2-(聯苯-4-基甲氧基羰基氨基)-3-(1-丙基-1H-吲哚-3-基)-丙酸，146，mp.136-138.3℃；2-(聯苯-4-基甲氧基羰基氨基)-3-(1-乙基-1H-吲哚-3-基)-丙酸，147，mp.136.8-138.5℃；和2-(聯苯-4-基甲氧基羰基氨基)-3-(1-異丙基-1H-吲哚-3-基)-丙酸，148，mp.143.1-144.8℃。
類似地，在步驟2中將苯丙氨酸甲酯鹽酸鹽用適當的2-氨基-3-雜芳基丙酸酯鹽酸鹽代替得到如下化合物用2-氨基-(2-甲基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-基)-丙酸酯代替得到(R)-2-(聯苯-4-基甲氧基羰基氨基)-3-(2-甲基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-4-基)-丙酸，149，mp.215-217℃；和用2-氨基-(1H-苯并咪唑-2-基)-丙酸酯代替得到(R)-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-(聯苯-4-基甲氧基羰基氨基)-丙酸，150，mp.243-245℃。用O-芐基-(D)-絲氨酸代替得到3-芐氧基-2-(聯苯-4-基甲氧基羰基氨基)-丙酸，178，mp.85.2-95.3℃。用(R)-2-氨基-3-苯基氨基-丙酸甲酯代替得到2-(聯苯-4-基-甲氧基羰基氨基)-3-苯基氨基-丙酸，179，mp.143-146℃。用(R)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基氨基-丙酸甲酯代替得到2-(聯苯-4-基-甲氧基羰基氨基)-3-(4-甲氧基-苯基氨基)-丙酸，180，mp 152.6-154.8℃。
實施例72-[4-(4-氟-苯氧基甲基)芐氧基羰基]氨基-3-苯基-丙酸40 根據通用的反應方案8，以下是式I化合物的制備，其中R1是苯基或3-吲哚基，R2和R3是苯基，A是單鍵；B是-CH2-；m是1；n和r是0。步驟14-氯甲基芐基醇36將4-氯甲基苯甲酸(20mmol)溶于20ml THF，然后加入30ml硼烷/THF。將混合物室溫攪拌16小時，然后用過量的甲醇終止反應。蒸發得到約2.5g 4-氯甲基芐基醇36。步驟22-(4-氯甲基芐氧基羰基)氨基-3-苯基丙酸甲酯37將4-氯甲基芐基醇36(790mg，5mmol)和苯丙氨酸甲酯異氰酸酯5(1.13g，5.5mmol)與2mg 4-二甲基氨基吡啶進行混合。將混合物熔融并于110℃保持2分鐘。經色譜分離得到約1.165g 2-(4-氯甲基-芐氧基-羰基)氨基-3-苯基-丙酸甲酯37。步驟32-(4-(4-氟苯氧基)甲基芐氧基羰基)氨基-3-苯基-丙酸甲酯38將對氟苯酚(75mg，0.7mmol)與181mg(0.5mmol)2-(4-氯甲基芐氧基羰基)氨基-3-苯基-丙酸甲酯37一起溶于DMSO中。加入碳酸銫(300mg)，然后將該懸浮液室溫攪拌2小時。將反應混合物在乙醚和稀HCl溶液之間進行分配。將有機相干燥然后蒸發，然后經色譜分離得到約121mg 2-[4-(4-氟苯氧基甲基)芐氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸甲酯38。步驟42-[4-(4-氟-苯氧基甲基)芐氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸40將2-[4-(4-氟-苯氧基甲基)芐氧基羰基]氨基-3-苯基-丙酸甲酯38(115mg)溶于10ml甲醇，然后用1.1當量預先溶于水的LiOH進行處理。于60℃下2小時后，將混合物倒入水中，用HCl酸化然后萃取。將有機相干燥，蒸發然后重結晶得到約74mg 2-[4-(4-氟-苯氧基甲基)芐氧基羰基]氨基-3-苯基丙酸，40，mp.111.8-113.4℃。
類似地，將對氟苯酚用其它取代的酚或吲哚酚代替并按照步驟2-5的方法可以制得如下化合物2-[4-(1H-吲哚-4-基氧基甲基)-芐氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸，41，mp.105.9-108.5℃；2-[4-(1H-吲哚-5-基甲氧基)-芐氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸，151，EIMS m/e467，236；(R)-3-苯基-2-[4-(喹啉-5-基氧基甲基)-芐氧基羰基氨基]-丙酸，152，mp.189.4-189.8℃；(R)-2-(4-吲哚-1-基甲基-芐氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸，153，mp.122-125℃；2-[4-(3-甲氧基-苯氧基甲基)-芐氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸，154，mp.(0.55H2O)62.5-64.8℃；2-[4-(4-氯-苯氧基甲基)-芐氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸，155，mp.122.0-123.1℃；和2-[4-(1H-吲哚-4-基氧基甲基)-芐氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸，156，mp.106.8-108.2℃實施例8(R)-2-(5-苯基-吲哚-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸47 根據通用的反應方案9，以下是式I化合物的制備，其中R1和R3均是苯基，R2是吲哚基，A是單鍵，B是-CH2-，m是1，n和r是0。步驟15-苯基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯42將吲哚-5-硼酸(2.0g，12.4mmol)、碘苯(2.48g，12.2mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(288mg，0.25mmol)、碳酸鈉(4.34g，40.9mmol)在水(20ml)和二氧六環(20ml)中的混合物在氬氣氛下攪拌并加熱至100℃5小時，冷卻至室溫，用1M鹽酸酸化，萃取，洗滌，干燥然后蒸發。將殘余物通過色譜純化得到約1.6g 5-苯基-1H-吲哚，mp.72-74℃。
將5-苯基-1H-吲哚(1.56g，8.1mmol)、二碳酸二叔丁酯(2.12g，9.73mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.10g，0.81mmol)在乙腈(15ml)中的混合物在氮氣氛下室溫攪拌2小時。將溶液倒入乙酸乙酯中，洗滌，干燥然后蒸發。將殘余物通過色譜純化得到約1.8g 5-苯基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯，42，mp.105-106℃。步驟25-苯基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸乙酯43將5-苯基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.56g，5.32mmol)的干燥THF(18ml)溶液置于氮氣氛下并冷卻至-78℃，滴加1.6M叔丁基鋰的戊烷溶液(4.0ml，6.38mmol)然后攪拌2.5小時。加入氯甲酸乙酯(0.69g，6.38mmol)然后攪拌40分鐘。然后將反應混合物轉移到冰浴中并繼續攪拌45分鐘，然后用飽和NH4Cl溶液終止反應。將溶液用乙酸乙酯萃取，洗滌，干燥然后蒸發。將殘余物通過色譜純化得到約1.04g 5-苯基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸乙酯43。步驟35-苯基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯44將5-苯基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸乙酯43(1.0g，2.74mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用三氟乙酸(10ml)處理，然后室溫攪拌1小時。蒸除溶劑得到約0.72g 5-苯基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯44，mp.173-174℃步驟4(5-苯基-吲哚-2-基)-甲醇45將1M氫化鋁鋰的THF溶液加入到冷卻的5-苯基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯44(0.375g，1.41mmol)的干燥THF(5ml)溶液中。室溫下2小時后，用水分解過量的反應物，用1M鹽酸酸化，萃取，洗滌，干燥然后蒸發得到約0.285g(5-苯基吲哚-2-基)-甲醇45，mp.115-116℃。步驟5(R)-2-(5-苯基-吲哚-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯46將(5-苯基-吲哚-2-基)-甲醇45(0.259g，1.16mmol)、(R)-2-異氰酸基-3-苯基-丙酸甲酯5(0.286g，1.39mmol)在三乙胺(0.37ml)和THF(10ml)中的混合物在氮氣氛下于50℃加熱22小時。蒸除溶劑并將殘余物通過色譜純化得到約0.220g(R)-2-(5-苯基-吲哚-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯，46，mp.142-143℃。步驟6(R)-2-(5-苯基-吲哚-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸47將(R)-2-(5-苯基-吲哚-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯46(0.195g，0.455mmol)的甲醇(20ml)溶液用一水合氫氧化鋰(23mg，0.55mmol)的水(1ml)溶液處理然后于加熱50℃加熱7小時，冷卻至室溫，酸化，蒸發，用乙酸乙酯萃取，洗滌，干燥然后蒸發。將殘余物通過色譜純化得到約46mg(R)-2-(5-苯基-吲哚-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸47，mp.168-174℃。
實施例9(R)-3-苯基-2-(5-苯基-苯并噁唑-2-基甲氧基羰基氨基)丙酸53 根據通用的反應方案10，以下是式I化合物的制備，其中R1和R3均是苯基，R2是苯并噁唑基；A是單鍵；B是-CH2-；m是1，n和r是0。步驟12-溴甲基-5-苯基-苯并噁唑49將2-甲基-5-苯基-苯并噁唑48(1.05g，5.0mmol)、N-溴代琥珀酰亞胺(89mg，5.0mmol)和偶氮二異丁腈(AIBN)(41mg，0.25mmol)的10ml CCl4溶液加熱至回流。5小時后，補加50mg AIBN并將混合物回流過夜。將混合物稀釋，用水洗滌，干燥然后濃縮。將粗產物進行色譜分離得到約465mg2-溴甲基-5-苯基-苯并噁唑49。步驟2乙酸5-苯基-苯并噁唑-2-基甲酯50將2-溴甲基-5-苯基-苯并噁唑49(440mg，1.53mmol)和乙酸銫(585mg，3.06mmol)在5ml DMF中的混合物室溫攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，干燥，過濾然后濃縮得到乙酸5-苯基-苯并噁唑-2-基甲酯50。步驟3(5-苯基-苯并噁唑-2-基)甲醇51將乙酸(5-苯基-苯并噁唑-2-基)甲酯50(409mg，1.53mmol)溶于10ml甲醇。加入研細的K2CO3(53mg，0.38mmol)。3小時后，將混合物濃縮然后用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將萃取液用鹽水洗滌，干燥，過濾然后濃縮得到約251mg(5-苯基-苯并噁唑-2-基)甲醇51。步驟4(R)-3-苯基-2-(5-苯基-苯并噁唑-2-基甲氧基羰基氨基)丙酸烯丙酯52將(5-苯基-苯并噁唑-2-基)甲醇51(437mg，1.94mmol)和羰基二咪唑(393mg，2.43mmol)的7ml干燥CH2Cl2溶液室溫攪拌3小時。加入(R)-苯丙氨酸烯丙酯的甲苯磺酸鹽(767mg，1.94mmol)，然后加入0.42ml三乙胺(301mg，2.98mmol)。將混合物攪拌過夜。將混合物稀釋，依次用1M HCl溶液和鹽水洗滌。干燥后，將有機相過濾然后濃縮。將粗產物進行色譜分離得到約711mg(R)-3-苯基-2-(5-苯基-苯并噁唑-2-基甲氧基羰基氨基)丙酸烯丙酯52。步驟5(R)-3-苯基-2-(5-苯基-苯并噁唑-2-基甲氧基羰基氨基)丙酸53將(R)-3-苯基-2-(5-苯基-苯并噁唑-2-基甲氧基羰基氨基)丙酸烯丙酯52和(Ph3P)3RhCl在10ml 9∶1乙醇/水中的溶液于80℃加熱3小時。將混合物冷卻然后過濾。將濾液濃縮，用乙酸乙酯稀釋，洗滌，干燥，過濾然后濃縮。將粗產物進行色譜分離得到365mg仍然不純的產物，將其再次進行色譜分離得到241mg產物。將其溶于2ml叔丁基甲基醚，向其中加入1ml二環己基胺。將形成的鹽用乙酸乙酯重結晶得到約208mg二環己基銨鹽形式的(R)-3-苯基-2-(5-苯基-苯并噁唑-2-基甲氧基羰基氨基)丙酸53，mp.150.9-152.7℃。
實施例10(R)-2-(2-苯基苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸60 步驟12-亞芐基氨基-4-甲基苯酚54將2-氨基-對-甲酚(1.23g，10mmol)和苯甲醛(1.06g，10mmol)的甲醇(10ml)溶液加熱回流2小時然后在冰浴中冷卻。濾出產物，用少量冷的甲醇洗滌然后干燥得到1.35g 2-亞芐基氨基-4-甲基苯酚54。步驟25-甲基-2-苯基苯并噁唑55將2-亞芐基氨基-4-甲基苯酚54(1.34g，6.3mmol)和二水合乙酸錳(III)(3.4g，12.7mmol)在甲苯(65ml)中的混合物在氮氣氛下加熱回流1小時然后冷卻至室溫。將混合物過濾除去不溶的錳鹽。將濾液減壓蒸發。將殘余物加入二氯甲烷中然后通過過濾進行純化得到1.23g 5-甲基-2-苯基苯并噁唑55。步驟35-溴甲基-2-苯基苯并噁唑56將5-甲基-2-苯基苯并噁唑55(1.23g，5.8mmol)和NBS(1.17g，6.5mmol)溶于四氯化碳(20ml)。將混合物排除空氣然后通入氬氣。加入AIBN(約5mg)然后將混合物加熱回流并用日光燈照射3小時。減壓蒸除溶劑并將殘余物通過色譜純化得到1.18g 5-溴甲基-2-苯基苯并噁唑56。步驟4乙酸2-苯基苯并噁唑-5-基甲酯57將5-溴甲基-2-苯基苯并噁唑56(1.0g，3.4mmol)和乙酸銫(1.33g，6.94mmol)一起在DMF(25ml)中于氮氣氛下攪拌過夜。高真空下蒸除DMF并將殘余物在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之間進行分配。分出乙酸乙酯層然后洗滌并干燥。蒸除溶劑得到920mg乙酸2-苯基苯并噁唑-5-基甲酯57。步驟52-(苯基苯并噁唑-5-基)甲醇58將乙酸2-苯基苯并噁唑-5-基甲酯57(920mg，3.4mmol)和碳酸鉀(100mg)在氮氣氛下在甲醇(50ml)和水(5ml)中攪拌3小時。減壓蒸除溶劑得到殘余物，將其重結晶得到619mg 2-(苯基苯并噁唑-5-基)甲醇58。步驟6(R)-2-(2-苯基苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸甲酯59將2-(苯基苯并噁唑-5-基)甲醇58(215mg，0.95mmol)、(R)-2-異氰酸基-3-苯基丙酸甲酯5(196mg，0.95mmol)、DMAP(12mg，0.095mmol)和甲苯(12ml)的混合物在氮氣氛下加熱回流3小時。減壓蒸除溶劑并將殘余物通過色譜純化得到381mg(R)-2-(2-苯基苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸甲酯59。步驟7(R)-2-(2-苯基苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸60
將(R)-2-(2-苯基苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸甲酯59(374mg，0.8mmol)的二氧六環(8ml)溶液用水合氫氧化鋰(55mg，1.3mmol)的水(4ml)溶液在氮氣氛下處理然后室溫攪拌3小時。將混合物用1N HCl酸化，然后用乙酸乙酯(25ml)萃取。將乙酸乙酯萃取液洗滌然后干燥。蒸除溶劑得到產物，將其重結晶得到220mg(60％)(R)-2-(2-苯基苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸60，mp.220.0-221.4℃類似地，可以制備如下式I化合物，其中R2是苯并噁唑-5-基(R)-3-(4-氟-苯基)-2-[2-(4-氟-苯基)-苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基]-丙酸，157，mp.197.1-198.7℃；(R)-2-[2-(4-氟-苯基)-苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸，158，mp.208.2-208.5℃；(R)-2-[2-(3-氰基-苯基)-苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟-苯基)丙酸，159，mp.208.5-209.2℃；(R)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟-苯基)-丙酸，160，mp.196.2-197.7℃；(R)-2-[2-(1H-吲哚-4-基)-苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸，161，mp.187.0-189.0℃；和(R)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸，162，mp.193.8-195.0℃。
實施例113-吡啶-4-基-2-(5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸63 步驟1(5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基)-甲醇61將5-溴-苯并呋喃-2-甲酸乙酯15(6g，22.3mmol)、二乙基-3-吡啶基硼烷(3.66g，25mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(270mg)和磷酸鉀(11.4g，53.7mmol)在DMF(60ml)中的混合物在氬氣氛下攪拌并于100℃加熱16小時。將混合物冷卻至室溫，倒入乙酸乙酯中然后用10％鹽酸洗滌。將有機層用鹽水洗滌，干燥然后蒸發得到10.4g 5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-甲酸甲酯。
然后將534mg甲酸酯溶于11ml叔丁醇然后在氮氣氛下攪拌。依次加入198mg NaBH4和1.75ml甲醇后，將反應液于55℃下攪拌過夜。冷卻后，將反應液倒入鹽水中并用乙酸乙酯萃取。將有機層干燥然后蒸發。將殘余物通過色譜純化得到330mg(5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基)-甲醇61。步驟2碳酸5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基甲基-對-硝基苯酯62將330mg(5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基)-甲醇61的5ml CH2Cl2懸浮液于氮氣氛下在冰浴中攪拌。加入256mg氯甲酸4-硝基苯酯的5ml CH2Cl2溶液后，使混合物恢復至室溫并攪拌2小時。補加75mg氯甲酸4-硝基苯酯的2ml CH2Cl2溶液并將混合物攪拌過夜。蒸除揮發性物質后，將混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將有機層干燥，蒸發然后通過色譜純化得到368mg碳酸5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基甲基-對-硝基苯酯62。步驟33-吡啶-4-基-2-(5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸63將300mg(0.77mmol)碳酸5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基甲基-對-硝基苯酯62、195mg(0.77mmol)2-氨基-3-吡啶-4-基-丙酸甲酯和290mg DMAP(2.4mmol)在2ml DMF中的混合物在氮氣氛下室溫攪拌過夜。將混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將有機相用飽和碳酸氫鈉洗滌，然后用水和鹽水洗滌，干燥然后通過色譜純化得到241mg 3-吡啶-4-基-2-(5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基-羰基-氨基)-丙酸63，mp.256.6-257.3℃類似地，在步驟1中將(5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基)-甲醇用2-羥基甲基-5-苯基-苯并呋喃17代替得到2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-吡啶-4-基-丙酸，163，mp.219-220℃；用2-羥基甲基-5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃代替得到2-[5-(4-氟-苯基)苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-吡啶-4-基-丙酸，176，mp.255.2-255.7℃。
類似地，在步驟1中將(5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基)-甲醇用2-羥基甲基-5-苯基-苯并呋喃17代替，并在步驟3中將3-氨基-3-吡啶-4-基-丙酸甲酯用2-氨基-3-吡啶-3-基-丙酸甲酯代替得到2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-吡啶-3-基-丙酸，164，mp.164-169℃。
類似地，在步驟3中將2-氨基-3-吡啶-4-基-丙酸甲酯用適宜的丙酸酯代替可以制得如下化合物用2-(吡嗪-2-基)甘氨酸乙酯代替得到2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基-氨基)-3-吡嗪-2-基-丙酸，165，mp.144.9-146.0℃；用2-(嘧啶-5-基)甘氨酸乙酯代替得到2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-嘧啶-5-基-丙酸，173，mp.181.4-184.5℃；用2-(嘧啶-4-基)甘氨酸乙酯代替得到2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-嘧啶-4-基-丙酸，166，mp.182.9-183.2℃；以及用2-(噠嗪-3-基)甘氨酸乙酯代替得到2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-噠嗪-3-基-丙酸，167，mp.174.7-175.0℃2-(吡嗪-2-基)甘氨酸乙酯的制備 將2-(甲磺酰氧基甲基)吡嗪(5mmol)(通過將2′-(吡嗪-2-基)苯乙烯按照EP 02 257中的方法反應，然后用甲磺酰氯按照Can.J.Chem.1999，77(4)463中的方法處理制得)的20ml THF溶液滴加到在冰浴中冷卻的N-(二苯基亞甲基)-甘氨酸乙酯鈉鹽(5mmol)的20ml DMF溶液中。將混合物在4小時內升溫至室溫。將反應混合物在乙醚和水之間進行分配。分出水層并再次用乙醚(75ml)萃取。將合并的乙醚萃取液用鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑得到殘余物，將其進行硅膠色譜并用丙酮∶己烷(1∶3)洗脫得到1.27g(78％)2-(吡嗪-2-基)-N-(二苯基亞甲基)甘氨酸乙酯。
將2-(吡嗪-2-基)-N-(二苯基亞甲基)甘氨酸乙酯(1.64g，4.56mmol)在30ml(1∶1∶1)(HOAc∶H2O∶THF)的混合物中室溫攪拌2小時。蒸除溶劑，將殘余物進行硅膠色譜并用7.5％MeOH(含2％NH4OH)的二氯甲烷溶液洗脫。由此得到682mg(77％)2-(吡嗪-2-基)甘氨酸乙酯。
類似地，可以按照該方法制得2-(嘧啶-5-基)甘氨酸乙酯、2-(嘧啶-4-基)甘氨酸乙酯和2-(噠嗪-3-基)甘氨酸乙酯。
實施例12(R)-3-苯基-2-(5-苯基-2，3-二氫-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸68 步驟14-烯丙氧基-聯苯65將4-苯基苯酚64(25.5g，0.15mol)、烯丙基溴(20.0g，0.165mol)和K2CO3(41.5g，0.15mol)的75ml干燥DMF溶液室溫攪拌過夜。將反應混合物用500ml乙醚稀釋然后用水洗滌。將乙醚層用鹽水洗滌，干燥然后濃縮得到淺棕色固體，將其用己烷重結晶得到24.9g 4-烯丙氧基-聯苯65。步驟23-烯丙基-聯苯-4-酚66將4-烯丙氧基-聯苯65(5.03g，23.9mmol)的20ml二甲基苯胺溶液于170℃加熱5小時。將混合物用250ml乙醚稀釋并用1M HCl溶液洗滌。將乙醚相用鹽水洗滌，干燥然后濃縮得到棕色固體。將粗產物用環己烷重結晶得到2.69g 3-烯丙基-聯苯-4-酚66。將母液濃縮然后色譜分離(7％乙酸乙酯/己烷)得到另外2.13g 2-烯丙基-4-苯基-苯酚66。步驟3(5-苯基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基)-甲醇67將2-烯丙基-4-苯基-苯酚66(1.05g，5.0mmol)的10ml CH2Cl2溶液用過乙酸溶液(32％的乙酸溶液，2.10ml)處理。將反應液室溫攪拌過夜。將混合物用乙醚稀釋并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將水相用乙醚萃取并將合并的乙醚萃取液用鹽水洗滌，干燥然后濃縮得到0.78g乳白色固體狀的(5-苯基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基)-甲醇67。步驟4(R)-3-苯基-2-(5-苯基-2，3-二氫-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸68將LiOH溶液(1M，0.85ml)加入到(5-苯基-2，3-二氫苯并呋喃-2-基)-甲醇67(183mg，0424mmol)的2ml THF溶液中。3小時后，將混合物在冰浴中冷卻并用1M HCl酸化。將產物萃取到乙醚中。將萃取液用鹽水洗滌，干燥然后濃縮得到(R)-3-苯基-2-(5-苯基-2，3-二氫-苯并呋喃-2-基甲氧基-羰基氨基)-丙酸。將粗產物溶于1ml乙酸乙酯并用0.15ml二環己基胺處理。通過加入己烷使產物析出沉淀。用吸管除去溶劑，將結晶用冷的乙醚洗滌然后在真空烘箱中于60℃干燥過夜得到211mg(R)-3-苯基-2-(5-苯基-2，3-二氫-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸68的二環己基胺鹽，mp.176.3-182℃。
實施例133-苯基-2-[4-(3-苯基-丙基)-芐氧基羰基氨基]-丙酸168 3-苯基-2-[4-(3-苯基-丙基)-芐氧基羰基氨基]-丙酸168，mp.134.8-135.2℃，通過將4-(3-苯基-丙基)-苯甲酸(可從Aldrich購買到)按照實施例1中的描述還原成[4-(3-苯基-丙基)-苯基]-甲醇、與式5的(R)-2-異氰酸基-3-苯基-丙酸酯縮合然后水解制得。
實施例142-{4-[(甲基-苯基-氨基)-甲基]-芐氧基羰基氨基}-3-苯基-丙酸169 按照J.Org.Chem.1996，61(11)，3849-3862中的方法，將4-甲酰基苯甲酸甲酯(0.821g，5.00mmol)在室溫下溶于1，2-二氯乙烷(75ml)。加入N-甲基苯胺(0.542ml，5.00mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.484g，7.00mmol)。將混合物室溫攪拌過夜。將混合物用飽和碳酸氫鈉溶液處理然后用乙醚萃取。將有機萃取液用無水硫酸鈉干燥然后真空濃縮。將殘余物通過快速硅膠色譜純化，用4∶1己烷/丙酮洗脫得到1.097g(85.9％)淺黃色油狀的4-[(甲基-苯基-氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯。按照實施例1中步驟2-4的描述將其還原成{4-[(甲基-苯基-氨基)-甲基]-苯基}-甲醇、與式5的(R)-2-異氰酸基-3-苯基-丙酸酯縮合然后水解得到約1.5g 2-{4-[(甲基-苯基-氨基)-甲基]-芐氧基羰基氨基}-3-苯基-丙酸169，mp.69.6-70.1℃。
實施例152-[4-(2-苯氧基-乙基)-芐氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸73 步驟14-乙烯基苯甲酸甲酯70將4-乙烯基苯甲酸69(2.222g，15.00mmol)于室溫下溶于5ml甲醇。滴加亞硫酰氯(1.094ml，15.00mmol)然后攪拌2小時。然后將混合物加熱回流20分鐘。冷卻后，將混合物用二氯甲烷稀釋。在氮氣流下蒸除溶劑。將殘余物通過快速硅膠色譜純化，用95∶5二氯甲烷/甲醇洗脫得到2.370g(97.4％)黃色油狀的4-乙烯基苯甲酸甲酯70。步驟24-(2-羥基乙基)苯甲酸甲酯71將4-乙烯基苯甲酸甲酯70(2.270g，14.00mmol)溶于50ml四氫呋喃然后冷卻至0℃。加入9-BBN(0.5M的THF溶液)(28.00ml，14.00mmol)然后將混合物攪拌2小時。將溶液升溫至室溫并繼續攪拌2小時。將反應液冷卻至0℃然后用堿性過氧化氫終止反應。將混合物用乙醚萃取，將萃取液用無水硫酸鈉干燥然后真空濃縮。將殘余物通過快速硅膠色譜純化，用4∶1己烷/丙酮洗脫得到1.632g(64.7％)透明油狀的4-(2-羥基乙基)苯甲酸甲酯71。步驟34-(2-苯氧基-乙基)-苯甲酸甲酯72將4-(2-羥基乙基)苯甲酸甲酯71(1.622g，9.00mmol)、三苯基膦(3.541g，13.50mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(2.13ml，13.50mmol)在室溫下溶于50ml四氫呋喃然后攪拌30分鐘。加入苯酚(0.847g，9.00mmol)并將混合物攪拌過夜。將混合物用水稀釋并用乙醚萃取。將萃取液用無水硫酸鈉干燥然后真空濃縮。將殘余物通過快速硅膠色譜純化，用99∶1己烷/丙酮洗脫得到387mg(16.8％)透明油狀的4-(2-苯氧基-乙基)-苯甲酸甲酯72。步驟42-[4-(2-苯氧基-乙基)-芐氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸73按照例如實施例1中步驟2-4的描述，將4-(2-苯氧基-乙基)-苯甲酸(387mg)進一步用LiAlH4還原、與式5的(R)-2-異氰酸基-3-苯基-丙酸酯縮合然后水解得到約550mg 2-[4-(2-苯氧基-乙基)芐氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸73，mp.150.2-152.4℃。
實施例16用于口服的組合物
將各成分混合然后分裝到膠囊中，每粒膠囊含有約100mg；一粒膠囊接近一個總的日劑量。
實施例17用于口服的組合物
將各成分混合然后用溶劑例如甲醇制粒。然后將配料干燥并用適宜的壓片機制成片劑(含有約20mg活性化合物)。
實施例18用于口服的組合物
將各成分混合形成用于口服的懸浮液。
實施例19胃腸外制劑(IV)
將活性成分溶于一部分注射用水。然后在攪拌下加入足夠量的氯化鈉將溶液調至等滲。用剩余的注射用水使溶液達到重量，用0.2微米的膜濾器過濾，然后在無菌條件下包裝。
實施例20栓劑制劑
將各成分在蒸汽浴上熔融并混合在一起，然后倒入容量為2.5g總重量的模具中。
實施例21局部制劑
將除水之外的所有成分混合并在攪拌下加熱至約60℃。然后在劇烈攪拌下加入足夠量的約60℃的水使各成分乳化，然后加入適量的水至約100g。
實施例22鼻噴霧制劑制備多種含有約0.025-0.5％活性化合物的含水懸浮液作為鼻噴霧制劑。這些制劑任選地含有非活性成分，例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖等。可以加入鹽酸來調節pH值。可將鼻噴霧制劑通過每次操作時通常可以傳送約50-100微升制劑的鼻噴霧計量泵來給藥。一般的給藥方案是每4-12小時噴霧2-4次。
實施例23體外人血小板IP受體放射性配體結合試驗體外人血小板IP受體結合試驗用于測定潛在的藥物對其預定靶點的結合親和性的強度。
對于測試的每一藥物，用迭代曲線擬合方法測定對結合產生50％抑制的濃度(IC50)和Hill斜率。如果放射性配體的Kd是已知的，則按照Cheng&Prusoff(1973)的方法測定各藥物的抑制解離常數(Ki)。對于該受體，使用前述實驗條件時的典型Kd為1E-8M。通常給出Ki的負對數(pKi)。實驗設計用可以獲得的最純水制備如下緩沖液。
溶解緩沖液10mM Tris-HCl，1.0mM EDTA(二鈉) pH7.5，4℃試驗緩沖液20mM Tris-HCl，5.0mM MgCl2pH7.4，25℃洗滌緩沖液20mM Tris-HCl，5.0mM MgCl2pH7.4，4℃1.膜制備將250ml血小板富集的血漿轉移到250ml離心管中，然后在20℃下以6000g旋轉10分鐘。然后將血小板重新懸浮在IP溶解緩沖液中并用polytron勻化(設置7，1×20秒，暴發式的)，使最終體積達到180ml，然后于4℃下以40000g離心15分鐘。然后將血小板重新懸浮在IP試驗緩沖液中，通過BCA法(Pierce)測定蛋白質密度，然后在2.0ml的小瓶中于-80℃下保存以用于隨后的試驗。
為了獲得至少80％的特異性結合，在競爭性實驗中使用50μg蛋白/試驗試管。最終的放射性配體濃度為1-3E-8M。2.競爭試驗將膜于室溫下融化，然后在試驗緩沖液中稀釋至適宜的濃度。向試驗試管中首先加入緩沖液、藥物、放射性配體，最后加入膜。將試驗試管于25℃保溫60分鐘。將試驗試管用Packard Top Count 96孔細胞收集器過濾到用0.3％PEI預處理的玻璃纖維濾墊(GF/B)上。將試管用冰冷的20mMTris-HCl，5mM MgCl2，pH＝7.4沖洗3次(3×0.5ml/樣品)。通過液體閃爍計數測定結合的放射性。
根據該方法對式I化合物進行測試，發現該化合物是IP受體拮抗劑。
實施例24角叉菜膠誘導的機械痛覺過敏試驗通過角叉菜膠誘導的機械痛覺過敏試驗，通過測定對角叉菜膠誘導的大鼠爪痛覺過敏的抑制作用，使用L.O.Randall和J.J.Selitto，Archives ofInternntionnl Pharmacodynamics，1957，11，409-419和Vinegar等，Journalof Pharmacology and Experimental Therapeutics，1969，166，96-103所描述的方法的改良形式來測定本發明化合物的抗炎/鎮痛活性。
將雄性Sprague-Dawley大鼠(130-150g)稱重然后隨機分到治療組(n＝10)中。為了誘導機械痛覺過敏，將大鼠用氟烷輕度麻醉然后在左后爪的趾面上施用1％角叉菜膠或載體1(100μl)。在試驗前1小時對大鼠施用載體(10ml/kg，口服或1ml/kg，靜脈內)或本發明的化合物(1、3、10、30和100mg/kg，口服)或(0.3、1.0、3.0和10mg/kg，靜脈內)。用Analgesy計(UGO BASILE，Biological Research Apparatus，Comerio，意大利)測定機械痛覺過敏。將用載體或角叉菜膠處理過的后爪置于儀器的圓頂上，趾面朝下。然后向爪的背側面施加不斷增加的力。將大鼠撤回爪子、掙扎或發出叫聲時的力看作是終點。
用單向方差分析對爪撤回力(RESP)在各治療組之間進行比較。用Fisher′s LSD策略和Dunn′s法進行藥物治療組與載體組的成對比較。計算各動物的機械痛覺過敏的抑制百分比，用如下S型模型評估平均ID50值％抑制＝100/(1+exp((ID50-劑量)/N))其中ID50是抑制最大響應(即，該模型中的100％)的一半所需要的化合物的劑量，N是曲率參數。
本發明的化合物在該試驗中具有活性。
實施例25完全弗氏佐劑誘導的機械痛覺過敏試驗還可以用佐劑誘導的大鼠關節炎疼痛模型來測定本發明化合物的抗炎/鎮痛活性，其中用J.Hylden等，Pain 1989，37，229-243所描述的方法的改良形式，通過動物對于對發炎爪子的擠壓的反應對疼痛進行評估。所述的改變包括評估的是痛覺過敏而不是脊髓神經元活性的改變。
簡單地講，將大鼠稱重然后隨機分到治療組中。為了誘導機械痛覺過敏，將大鼠用氟烷輕度麻醉然后在左后爪的趾面內施用100μl完全弗氏佐劑或鹽水。24小時后，向大鼠口服給藥水(載體)或本發明的化合物，1小時后進行試驗。用Analgesy計(UGO BASILE，Biological ResearchApparatus，Comerio，意大利)測定機械痛覺過敏。將用鹽水或角叉菜膠處理過的后爪置于儀器的圓頂上，趾面朝下。然后向爪的背側面施加不斷增加的力。將大鼠撤回爪子、掙扎或發出叫聲時的力看作是終點。用單向方差分析對爪撤回力在各治療組之間進行比較。用如下公式對各動物計算抑制百分比100×((c/d-c/v)÷(s/v-c/v))其中c/d是在施用藥物的動物中用角叉菜膠處理的爪子的爪撤回力；c/v是在施用載體的動物中用角叉菜膠處理的爪子的爪撤回力；s/v是在施用載體的動物中用鹽水處理的爪子的爪撤回力。用斯氏t檢驗測定顯著性。本發明的化合物在該試驗中具有活性。
實施例26對通過等容膀胱膨脹誘導的大鼠膀胱收縮的抑制作用采用C.A.Maggi等，J.Pharm and Exper.Therapeutics，1984，230，500-513所描述的方法的改良形式來測定對膀胱收縮的抑制作用。
簡單地講，將雄性Sprague-Dawley大鼠(200-250g)稱重然后隨機分到治療組中。通過尿道向膀胱內插入導管以誘導膀胱收縮，然后輸入溫熱的鹽水(5ml)。在約30％的動物中產生了有節奏的收縮。將本發明的化合物(0.1、0.3或1mg/kg)在開始規律性節奏收縮時通過靜脈內給藥。然后測定對節奏性收縮的影響。
本發明的化合物在該試驗中具有活性。
實施例27對體積誘導的大鼠收縮的抑制作用采用S.S.Hegde等，Proceedings of the 26th Annual Meeting of theInternationnl Continence Society(8月27-30日)1996，摘要126所描述的方法的改良形式來測定對膀胱收縮的抑制作用。
將雌性Sprague-Dawley大鼠用尿烷麻醉然后裝配用于靜脈內給藥以及在某些情況下用于測定動脈壓、心率和膀胱內壓力的儀器。在另一組動物中測定試驗化合物對體積誘導的膀胱收縮的影響。通過將膀胱內充滿鹽水來誘導體積誘導的反射性膀胱收縮。將試驗化合物以累積的方式以10分鐘為間隔進行靜脈內給藥。在研究結束時給藥阿托品(0.3mg/kg，靜脈內)作為陽性對照。
本發明的化合物在該試驗中具有活性。
實施例28在大鼠中逆轉由內毒素引起的低血壓膿毒性休克，有時稱為內毒素性休克，是由于在血流中存在感染性物質、特別是細菌性內毒素所引起的，其特征是低血壓和器官功能障礙。許多膿毒性休克的癥狀、特別是低血壓，可以通過施用細菌性內毒素在大鼠中引發。因此，化合物抑制由內毒素引起的低血壓的能力可以預示該化合物在治療膿毒性或內毒素性休克中的用途。
本發明化合物在治療膿毒性或內毒素性休克中的活性通過用M.Giral等，British Journal of Pharmacology，1969，118，1223-1231所描述的方法的改良形式測定在大鼠中逆轉由內毒素引起的低血壓來確定。
簡單地講，將成年大鼠(＞200g)用吸入麻醉劑麻醉然后對股動脈和股靜脈進行插管，分別用于插入血壓傳感器和給藥管。在仍處于麻醉劑的影響下時，將其置于Mayo限制器內。在從麻醉中恢復過來并且在心率和血壓穩定后(通常需要約30分鐘)，靜脈內給藥內毒素(50mg/kg大腸桿菌(E.Coli)和25mg/kg沙門氏菌(Salmonella))。監測血壓和心率的變化。1小時后，靜脈內給藥本發明的化合物或載體，然后對心血管參數繼續監測3小時。將反應用恢復到起始舒張血壓的百分比表示。用斯氏t檢驗測定顯著性。
本發明的化合物在該試驗中具有活性。
實施例29碳酰前列環素(Carbaprostacyclin)誘導的扭動試驗用碳酰前列環素誘導的扭動試驗來研究這些化合物的鎮痛特性。將大鼠(100-130g)稱重然后隨機分成治療組(n＝8)中。以研究主管確定的劑量和給藥體積向各動物給藥載體、參考物質或試驗物質。在給藥后的適宜時間(試驗化合物作用的峰值時間)，給藥碳酰前列環素(30μg/kg，2ml/kg，腹膜內)。在給藥碳酰前列環素后，將大鼠置于單個的有機玻璃籠子內。從給藥碳酰前列環素5分鐘后開始，對扭動計數15分鐘的時間。扭動包括背側屈或同時伴有伸展的腹部肌肉系統的強烈收縮。
組比較用單向方差分析對治療組和陰性對照(載體+誘導劑)進行比較。用Fisher′s LSD試驗進行陰性對照和各治療組之間的成對比較，如果總的差異沒有顯著性，進行Bonferroni′s調整。在分析中采用分等級的數據。將陽性對照組與陰性對照組用Wilcoxon秩和檢驗進行比較以分析驗證。
ID50的估算以公式100*(1-(扭動的次數/賦形劑組的平均扭動))來計算各動物的％抑制。用如下S型模型來估算ID50％抑制＝100/(1+(ID50/劑量)N)，其中ID50是在劑量響應曲線中達到最大響應的一半(50％)時化合物的劑量，N是曲率參數。在該模型中，將最大響應假定為100％。
雖然參照具體的實施方案對本發明進行了描述，但本領域技術人員應當理解，可以進行各種改變和等同物的替換而不超出本發明的實質和范圍。此外，可以進行多種改變以使特定的情況、材料、組合物、方法、工藝步驟與本發明的實質和范圍相適應。所有這些改變均包括在所附權利要求所定義的范圍內。
權利要求
1.具有如下通式的化合物 其中R1、R2和R3在每次出現時彼此獨立地選自未取代的芳基或未取代的雜芳基或被一個或多個選自下列的取代基取代的芳基或雜芳基低級烷基、鹵素、鹵代烷基、三氟甲基、羥基、羥基烷基、低級烷氧基、低級烷氧基羰基、與芳基環的兩個相鄰碳原子形成環的低級亞烷基二氧基、氰基、硝基、氨基、單-或二-(低級烷基)氨基、低級烷基-氨基羰基、芳基-氨基羰基、低級烷基-羰基氨基、芳基-羰基氨基、低級烷基-磺酰基氨基、芳基-磺酰基氨基、低級烷硫基、低級烷基-磺酰基、芳基-磺酰基、低級烷基-氨基磺酰基或芳基-氨基磺酰基；R4是-COOH或四唑基；A在每次出現時彼此獨立地是單鍵、-O(CH2)p-、-S(CH2)p-、-NR′(CH2)p-、-(CH2)pO-、-O(CH2)pO-、-(CH2)pO(CH2)p-、-(CH2)nCO(CH2)n-、-CON-、-(CH2)p-、-HC＝CH-或-C≡C-；R′是氫或低級烷基；B在每次出現時彼此獨立地是-(CH2)q-、-CH2O-、-CH2OCH2-或-CH2N-；m、p和q在每次出現時彼此獨立地是1、2或3；n和r在每次出現時彼此獨立地是0、1、2或3；或其單個的異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或可藥用鹽或溶劑化物。
2.權利要求1所述的化合物，其中R4是-COOH。
3.權利要求2所述的化合物，其中R1和R2是未取代的或取代的芳基。
4.權利要求的3所述的化合物，其中R1是未取代的苯基或被一個或多個選自低級烷基、鹵素、羥基、烷氧基或氰基的取代基取代的苯基，R2是未取代的亞苯基或被一個或多個選自低級烷基、鹵素、羥基、烷氧基或氰基的取代基取代的亞苯基。
5.權利要求4所述的化合物，其中A是單鍵或-(CH2)p-。
6.權利要求5所述的化合物，其中化合物選自2-(聯苯-4-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；2-(聯苯-4-基甲氧基羰基氨基)-3-(3-吲哚基)-丙酸；或3-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-(聯苯-4-基甲氧基羰基氨基)-丙酸。
7.權利要求4所述的化合物，其中A是-(CH2)pO-、-O(CH2)p-或-(CH2)pO(CH2)p-。
8.權利要求7所述的化合物，其中化合物選自(R)-2-(4-苯氧基甲基-芐氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；(R)-2-(4-苯乙氧基-芐氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；2-[4-(2-氟-苯氧基甲基)-芐氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；2-(3-氟-4-苯氧基甲基-芐氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；2-[4-(3-氟-苯氧基甲基)-芐氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；3-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-(4-苯氧基甲基-芐氧基羰基氨基)丙酸；或2-(4-芐氧基芐基羰基氨基)-3-苯基-丙酸。
9.權利要求2所述的化合物，其中R1是未取代的或取代的雜芳基，R2是未取代的或取代的芳基。
10.權利要求9所述的化合物，其中R2是未取代的亞苯基或被一個或多個選自低級烷基、鹵素、羥基、烷氧基或氰基的取代基取代的亞苯基。
11.權利要求10所述的化合物，其中A是單鍵或-(CH2)p-。
12.權利要求11所述的化合物，該化合物是(R)-2-(4-吲哚-1-基甲基-芐氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸。
13.權利要求10所述的化合物，其中A是-(CH2)pO-或-O(CH2)p-。
14.權利要求13所述的化合物，其中化合物選自2-[4-(1H-吲哚-4-基氧基甲基)-芐氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；2-[4-(1H-吲哚-4-基甲氧基)-芐氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；2-[4-(1H-吲哚-5-基甲氧基)-芐氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；或2-[4-(1H-吲哚-4-基氧基甲基)-芐氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸。
15.權利要求2所述的化合物，其中R1和R2是未取代的或取代的雜芳基。
16.權利要求15所述的化合物，其中R2在每次出現時彼此獨立地選自吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、異喹啉基或喹啉基，這些基團均是未取代的或取代的。
17.權利要求16所述的化合物，其中A是單鍵。
18.權利要求17所述的化合物，其中的化合物選自(R)-2-(5-噻吩-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；(R)-2-[5-(1H-吲哚-4-基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-3-(4-氟-苯基)-2-(5-吡啶-3-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸；(R)-2-[5-(1H-吲哚-5-基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；或(R)-2-[2-(1H-吲哚-4-基)-苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸。
19.權利要求2所述的化合物，其中R1是未取代的或取代的芳基，R2是未取代的或取代的雜芳基。
20.權利要求19所述的化合物，其中R1是未取代的苯基或被一個或多個選自低級烷基、鹵素、羥基、烷氧基或氰基的取代基取代的苯基，R2在每次出現時彼此獨立地選自吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、異喹啉基或喹啉基，這些基團均是未取代的或取代的。
21.權利要求20所述的化合物，其中A是單鍵或-(CH2)p-。
22.權利要求21所述的化合物，其中化合物選自(S)-2-苯基-2-(5-苯基-1H-吲哚-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸；(R)-3-苯基-2-(5-苯基-苯并噁唑-2-基甲氧基羰基氨基)丙酸；(R)-3-苯基-2-(2-苯基-苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基)-丙酸；(R)-3-苯基-2-(5-苯基-2，3-二氫-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸；(R)-2-[2-(4-氟-苯基)-苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[2-(3-氰基-苯基)-苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟-苯基)丙酸；(R)-3-苯基-2-(2-苯基-喹啉-6-基甲氧基羰基氨基)-丙酸；或(R)-2-[2-(3，5-二氟-苯基)-苯并噁唑-5-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸。
23.權利要求21所述的化合物，其中R2是苯并呋喃基。
24.權利要求23所述的化合物，其中化合物選自(R)-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；(R)-2-(2-苯基-苯并呋喃-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸；(R)-2-(5-苯基-苯并呋喃-3-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；(R)-2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；3-(3-苯磺酰基氨基-苯基)-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基-氨基)-丙酸；(R)-2-[5-(4-氯-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[5-(3-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[5-(4-甲氧基-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-3-(4-氟-苯基)-2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基-氨基]-丙酸；(R)-3-(4-氟-苯基)-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸；(R)-2-[5-(4-甲基-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-(2-芐基-苯并呋喃-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；(R)-2-(5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；(R)-2-[5-(3-氰基-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[5-(3-氰基-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟-苯基)丙酸；(R)-2-[5-(3，5-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[5-(2-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[5-(2，3-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-3-(4-氟-苯基)-2-[5-(2-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-丙酸；(R)-2-[5-(2-氯-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟苯基)-丙酸；(R)-2-(5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-(4-氟苯基)-丙酸；(R)-3-(4-氯-苯基)-2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基-氨基]-丙酸；(R)-2-(5-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-4-基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酸；(R)-3-(4-溴-苯基)-2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-丙酸；(R)-3-(4-氯-苯基)-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸；(R)-3-(3-氟-苯基)-2-[5-(4-氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-丙酸；(R)-3-(3-氟-苯基)-2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-丙酸；(R)-2-[5-(2，5-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[5-(3，4-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-苯基-丙酸；(R)-2-[5-(2，5-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟苯基)-丙酸；(R)-2-[5-(3，4-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟苯基)-丙酸；(R)-2-[5-(3，5-二氟-苯基)-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基]-3-(4-氟苯基)-丙酸；2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-吡啶-4-基-丙酸；或2-(5-苯基-苯并呋喃-2-基甲氧基羰基氨基)-3-吡啶-3-基-丙酸。
25.含有治療有效量的一種或多種權利要求1-24中任意一項所述的化合物和一種或多種可藥用載體的藥物組合物。
26.權利要求25所述的藥物組合物，其中化合物適于向患有可以通過用IP受體調節劑治療而減輕的疾病狀態的個體給藥。
27.權利要求25所述的藥物組合物，其中化合物適于向患有可以通過用IP受體拮抗劑治療而減輕的疾病狀態的個體給藥。
28.一種制備權利要求1所述的化合物的方法，該方法包括a)將通式II的化合物 與通式III的化合物反應 得到通式I的化合物 其中R5是C1-4-烷基，R1、R2、R3、R4、A、B、m、n和r如權利要求1中所定義；或b)將通式IV的化合物 與通式V的化合物反應 得到通式I的化合物 其中R5是C1-4-烷基，R1、R2、R3、R4、A、B、m、n和r如權利要求1中所定義；或c)將通式VI的化合物 與通式V的化合物反應 得到通式I的化合物 其中R5是C1-4-烷基，R1、R2、R3、R4、A、B、m、n和r如權利要求1中所定義。
29.通過權利要求28所述的方法或等同方法制備的權利要求1-24中任意一項所述的化合物。
30.權利要求1-24中任意一項所述的一種或多種化合物用于治療或預防疾病狀態的用途。
31.權利要求1-24中任意一項所述的一種或多種化合物在生產用于治療或預防可以通過用IP受體拮抗劑治療而減輕的疾病狀態的藥物中的用途。
32.以上所述的本發明。
全文摘要
本發明涉及通常作為IP受體拮抗劑且如式(I)所示的化合物，其中R
文檔編號A61K31/423GK1418187SQ01806632
公開日2003年5月14日 申請日期2001年3月8日 優先權日2000年3月16日
發明者R·L·庫諾伊爾, P·F·凱茲, L·E·小勞里, A·V·莫哈多夫, C·奧揚, D·M·亞蘇達 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司