用于使2,5-二氯苯胺重氮化的方法
【專利摘要】本公開大體上涉及用于使2，5?二氯苯胺化合物轉化成相應的2，5?二氯苯重氮化合物的方法，并且進一步涉及用于制備2，5?二氯?苯酚的方法，該2，5?二氯?苯酚是用于制造麥草畏的關鍵中間體。
【專利說明】用于使2，5-二氯苯胺重氮化的方法
[0001]相關申請的交叉引用
[0002 ]本申請要求2013年12月18日提交的美國臨時申請號61/917，605的優先權，該美國 臨時申請W引用的方式整體并入本文。 發明領域
[0003] 本公開大體上設及用于使2，5-二氯苯胺化合物轉化成相應的2，5-二氯苯重氮化 合物的方法，并且進一步設及用于制備2,5-二氯-苯酪的方法，該2,5-二氯-苯酪是用于制 造麥草畏的關鍵中間體。
[0004] 發明背景
[0005] 3,6-二氯-2-甲氧基苯甲酸(也通過它的通用名稱麥草畏而得知)是一種高度有效 且在商業上重要的除草劑，其適用于控制廣泛多種非所要植被，包括農業雜草。因此，制備 麥草畏的便利和經濟方法具有顯著商業重要性。
[0006] 文獻中已報道用于制備麥草畏的許多合成途徑。一種此類途徑通常設及使2,5-二 氯苯胺轉化成麥草畏，如W下流程1中所示：
[0007] 流程 1
[000引
[0009] 參見例如美國專利4,161，611。
[0010] 然而，運個途徑通常需要某些工藝條件(諸如精細研磨2，5-二氯苯胺原料，在重氮 化步驟中使用大大過量的硫酸和/或濃硫酸等)來實現在商業規模上2,5-二氯苯胺向2,5-二氯苯酪的可接受轉化。本公開提供降低或消除對此類工藝條件的需要，同時仍然維持或 甚至改進2,5-二氯苯胺向2,5-二氯苯酪的轉化的改進方法。
[00川發明簡述
[0012] 本公開設及用于使2,5-二氯苯胺化合物轉化成相應的2,5-二氯苯重氮化合物的 方法。
[0013] 在一個方面，本公開設及一種用于制備在結構方面對應于式(IV)的化合物或其鹽 的方法：
[0014]
[0015]其中Ri如本說明書中所義，并且其中該方法包括使在結構方面對應于式（III)的 化合物：
[0011
[0017： L含硫酸和選自由C2-C6-鏈燒酸和面代-Ci-Cs-鏈燒酸組成 的組自 ！W產生包含該式(IV)化合物或鹽的重氮產物混合物。
[0018： 曼一種用于制備在結構方面對應于式(IV)的化合物或其鹽 的方
[0019：
[0020： 定義，并且其中該方法包括：
[0021： 介質包含硫酸；選自由C2-C6-鏈燒酸和面代-Ci-Cs-鏈燒酸 組成自 ：一量的在結構方面對應于式(III)的化合物或其鹽：
[0022：
[0023：
[0024： :二量的該式(III)化合物或該化合物的鹽W及重氮化劑W 產生1 重氮產物混合物。
[0025： 曼一種用于制備在結構方面對應于式(IV)的化合物或其鹽 的方
[002t
[0027] 其中Ri如本說明書中所定義，并且其中該方法包括：
[0028] 形成反應介質，該反應介質包含硫酸;選自由C2-C6-鏈燒酸和面代-Ci-Cs-鏈燒酸 組成的組的有機酸;和在結構方面對應于式(III)的化合物或其鹽： 合或鹽 成 混物其 組 物合或 酸 產化 物 燒 氮八 合 鏈f 重 a 化 如始 的式 的 Vm 鹽使 m Vw 或括 W 代f 物包 寸 削W拾 巧 和游祕 酸巧a 其 麗 錐舶貴去 !^面含 打： 多 : 。勾 包跡鹽 姐 物 由討 生細其 格 合 自齡IS 鼠 雌W如 劑蜘始 頓 ^ 觀齡 ；S 一的 義一U 卽護W 的的^的冰 的 的的方
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[0042] 或其鹽的重氮產物混合物；
[0043] 水解該式(IV-a)化合物或鹽W產生包含在結構方面對應于式(V-a)的化合物： [0044；
[0045： ^及
[0046： ^產生包含在結構方面對應于式(V-b)的化合物：
[0047：
[004引或其鹽的簇化產物混合物；W及
[0049]使該式(Vl-b)化合物或鹽轉化成該式(VI)化合物或鹽。
[(K)加]附圖簡述
[0051] 圖1是說明作為硫酸相對于2,5-二氯苯胺的當量的函數的2,5-二氯苯胺向2,5-二 氯苯重氮(定量為1,4-二氯苯)的轉化百分比(基于根據HPLC在208nm下的標準化峰吸收度） 的柱狀圖。
[0052] 圖2是說明作為乙酸相對于2,5-二氯苯胺的當量的函數的2,5-二氯苯胺向2,5-二 氯苯重氮(定量為1,4-二氯苯)的轉化百分比(基于根據HPLC在208nm下的標準化峰吸收度） 的柱狀圖。
[0053] 圖3是說明作為亞硝酸鋼相對于2,5-二氯苯胺的當量的函數的2,5-二氯苯胺向2， 5-二氯苯重氮(定量為1,4-二氯苯）的平均轉化百分比（基于根據HPLC在20加 m下的標準化 峰吸收度)的柱狀圖。
[0054] 發明詳述
[0055] 本書面描述使用實例來公開本發明，包括最佳模式，并且也使得任何本領域技術 人員能夠實施本發明，包括制備和使用公開的鹽、物質或組合物中的任一個，W及執行公開 的方法或工藝中的任一個。本發明的可獲專利的范圍由權利要求書限定，并且可包括為本 領域技術人員所想到的其它實例。如果此類其它實例具有并非不同于權利要求書的字面措 辭的要素，或如果它們包括等效要素，那么旨在它們在權利要求書的范圍內。
[0056] I.定義
[0057] 如運個章節和整個公開中所用的章節標題不旨在具有限制性。
[005引當敘述數值范圍時，在該范圍內的每個間插數值都W相同精度被明確涵蓋。舉例 來說，對于范圍6至9,除6和9之外也涵蓋數值7和8,并且對于范圍6.0至7.0,明確涵蓋數值 6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9和7.0。^相同方式，所有敘述的比率也包括 落在更寬泛比率內的所有子比率。
[0059]除非上下文另外明確規定，否則單數形式"一 (a/an)"和"所述/該(the)"包括復數 個指示物。
[0060]術語"約"通常是指本領域技術人員將視為等效于敘述值的一定范圍的數值（即具 有相同功能或結果）。在許多情況下，術語"約"可包括向最接近有效數字舍入的數值。
[0061 ] 除非上下文另外要求，否則術語"包含/包括(comprise/comprises/comprising)" 是根據W下基本和明確理解加 W使用：它們應W包括方式而非W排它方式加 W解釋，并且
【申請人】旨在那些用詞中的每個在i全釋本專利，包括W下權利要求書時是被如此解釋。
[0062] 術語"亞硝酸鋼嘯嫌)"是指亞硝酸鋼的水溶液。
[0063] 術語"硫酸W嫌)"是指硫酸的水溶液。
[0064] 縮寫"AcOH"意指乙酸。
[0065] 縮寫"2，5-DCA"意指2，5-二氯苯胺。
[0066] 縮寫 "1，4-DCB"意指 1,4-二氯苯。
[0067] 縮寫"2，5-DC護意指2，5-二氯苯重氮。
[006引縮寫"1，4-DC版'意指1,4-二氯硝基苯。
[0069] 縮寫"2,5-0〔戶'意指2,5-二氯苯酪。
[0070] II.2,5-二氯苯胺的重氮化
[0071] 本公開部分地設及用于使2,5-二氯苯胺化合物重氮化W提供相應的2,5-二氯苯-重氮化合物的方法。特定來說，本公開設及用于使2，5-二氯苯胺重氮化W提供2，5-二氯苯 重氮的方法。可水解制備的2,5-二氯苯重氮W提供作為用于制造麥草畏的關鍵中間體的相 應的2,5-二氯苯酪。
[0072] 在其它方法改進之中，已發現2,5-二氯苯胺和它的硫酸鹽在包含硫酸和選自由 C2-C6-鏈燒酸(諸如乙酸)和面代-Ci-Cs-鏈燒酸(諸如S氣乙酸)組成的組的有機酸的反應 介質中相對于缺乏所述有機酸的相應的反應介質具有改進的溶解性。已進一步發現在此類 反應介質中進行重氮化反應導致2,5-二氯苯胺更高效和均質轉化成相應的2,5-二氯苯重 氮。已使用有機酸/硫酸反應介質實現2，5-二氯苯胺向2，5-二氯苯重氮的卓越轉化。
[0073] 由于亞硝酸鋼(化N02)相對于更昂貴的有機試劑具有更低廉成本，所W它常被選 作在工業環境中進行的重氮化反應的重氮化劑。當亞硝酸鋼用作重氮化試劑時，反應通常 在酸介質中進行W產生亞硝酸，其接著在重氮化步驟中被消耗。硫酸化2S化)常用作此類重 氮化反應的酸介質。W下流程2說明用于在硫酸介質中從亞硝酸鋼產生亞硝酸W及隨后產 生亞硝酷基硫酸的假設反應路徑。如稍后所討論，產生的亞硝酷基硫酸與2,5-二氯苯胺原 料反應W提供2,5-二氯苯重氮產物。
[0074] 流程 2
[0075]
[0076] 據信亞硝酸鋼2與一定當量的硫酸I反應W產生亞硝酸3和硫酸氨鋼4。在強酸性條 件下，亞硝酸3接著與硫酸1反應W產生亞硝酷基硫酸5和水6。
[0077] 當重氮化反應在硫酸介質中發生時，游離2,5-二氯苯胺(并非2,5-二氯苯胺的硫 酸鹽)充當親核試劑，并且與充當親電子試劑的亞硝酷基硫酸反應。2,5-二氯苯胺在硫酸的 濃縮且水性溶液中的溶解性相對較低，并且2，5-二氯苯胺向相應的2，5-二氯苯重氮的轉化 受此類溶解性限制。因此，大量硫酸（和/或較高濃度的硫酸)通常為實現可接受的轉化所 需，并且該方法對于商業規模制造來說并不高效。
[0078] 文獻中提議的一種用于解決運個問題的方法已在于將2,5-二氯苯胺研磨成精細 粒度W改進溶解性。舉例來說，美國專利4,005,151描述對用于重氮化步驟中的2,5-二氯苯 胺原料進行球磨。
[0079] 文獻中提議的另一方法已在于使用濃硫酸，或至少較高濃度的硫酸水溶液作為反 應介質。舉例來說，美國專利4，326，882描述在重氮化步驟中使用濃硫酸。
[0080] 使用替代性無機酸介質（諸如鹽酸化Cl)介質）并非是令人滿意的替代方案。舉例 來說，2，5-二氯苯胺在鹽酸的濃縮且水性溶液中的溶解性也相對較低，并且2，5-二氯苯胺 向相應的2,5-二氯苯重氮的轉化類似地受溶解性限制。此外，使用鹽酸作為酸介質使得氯 離子(Cr)在隨后2,5-二氯重氮水解成2,5-二氯苯酪期間作為親核試劑進行競爭，從而潛 在產生3-氯取代基而非所需3-徑基取代基。類似地，硝酸和其它無機酸將呈現相同問題，例 如使用硝酸作為酸介質，就即使實用來說，將使得硝酸根(N〇3l在隨后2,5-二氯重氮水解成 2，5-二氯苯酪期間作為親核試劑進行競爭，從而潛在產生3-硝基取代基而非所需3-徑基取 代基。因此，當產生的2，5-二氯苯重氮將被進一步水解成2，5-二氯苯酪時，硫酸通常超過其 它無機酸而是優選的。
[0081] 使用本公開的有機酸/硫酸反應介質提供超過常規硫酸反應介質的若干優勢，包 括W下：
[0082] (1)實現2，5-二氯苯胺向2，5-二氯苯重氮的卓越轉化。
[0083] (2)不要求額外處理2,5-二氯苯胺原料(例如精細研磨，諸如球磨)來幫助溶解2， 5-二氯苯胺。
[0084] (3)硫酸處理要求被降低，因為重氮化反應需要的硫酸體積較低。
[0085] (4)當總體方法也包括其中使2,5-二氯苯重氮轉化成2,5-二氯苯酪的徑基化步驟 時，有機酸有助于降低在蒸饋期間蒸饋裝置的堵塞。
[0086] (5)當總體方法也包括其中使1,4-二氯硝基苯還原成2,5-二氯苯胺的步驟時，可 在還原步驟中使用有機酸，從而允許將包含2,5-氯苯胺的反應混合物直接轉移至重氮化反 應器中。
[0087] (6)當總體方法也包括如上討論的還原步驟與徑基化步驟兩者時，可從該徑基化 步驟回收有機酸并再循環回所述還原步驟。
[0088] 盡管在整篇本申請中主要關于2,5-二氯苯胺加 W說明，但改進方法可用于使在環 的3位被進一步取代的其它2，5-二氯苯胺化合物重氮化。
[0089] 因此，在一個實施方案中，本公開設及一種用于制備在結構方面對應于式（IV)的 化合物或其鹽的方法：
[009(
[0091 面對應于式(III)的化合物：
[009：
[0093] 或其鹽與重氮化劑在包含硫酸和選自由C2-C6-鏈燒酸和面代-Ci-Cs-鏈燒酸組成 的組的有機酸的反應介質中接觸W產生包含所述式(IV)化合物或鹽的重氮產物混合物；
[0094] 其中；
[00巧]Ri選自由W下組成的組：氨、面素、氯基、-CH3、-CH20H、-C(0)R2、-C(0)0R3和-B (R4)2;
[0096] R2選自由W下組成的組:氨、Ci-Cs-烷基和-NRV;其中rA和RB獨立地選自由W下組 成的組:氨和C廣Cs-烷基;并且
[0097] R3選自由W下組成的組:氨和Ci-Cs-烷基;并且 [009引 R4選自由W下組成的組淹基和C廣Cs-烷基。
[0099] 在一個方面，Ri是氨（即式(III)化合物是2,5-二氯苯胺）。在另一方面，Ri選自由W 下組成的組：面素、氯基、-C曲、-C出0H、-C(0)R2、-C(0)0R3和-B(R 4)2;并且R2、R3和R4如上所定 義(即式(III)化合物是在環的3位被進一步取代的2，5-二氯苯胺化合物）。
[0100] 在一個實施方案中，本公開設及一種用于制備在結構方面對應于式(IV)的化合物 或其鹽的方法：
[0101]
[0102] 該方法包括：
[0103] 形成反應介質，該反應介質包含硫酸;選自由C2-C6-鏈燒酸和面代-Ci-Cs-鏈燒酸 組成的組的有機酸;和任選地，第一量的在結構方面對應于式(III)的化合物或其鹽：
[0104：
[0105] W及
[0106] 向所述反應介質中引入第二量的該式（III)化合物或該化合物的鹽W及重氮化劑 W產生包含該式(IV)化合物或鹽的重氮產物混合物；
[0107] 其中；
[010引 Ri選自由W下組成的組：氨、面素、氯基、-CH3、-CH20H、-C(0)R2、-C(0)0R3和-B (R4)2;
[0109] R2選自由W下組成的組:氨、&-C6-烷基和-NRV;其中rA和RB獨立地選自由W下組 成的組:氨和C廣Cs-烷基;并且
[0110] R3選自由W下組成的組:氨和Ci-Cs-烷基;并且 [01川 R4選自由W下組成的組淹基和Ci-Cs-烷基。
[0112] 在一個方面，Ri是氨（即式(III)化合物是2,5-二氯苯胺）。在另一方面，Ri選自由W 下組成的組：面素、氯基、-C曲、-C出0H、-C(0)R2、-C(0)0R3和-B(R 4)2;并且R2、R3和R4如上所定 義(即式(III)化合物是在環的3位被進一步取代的2，5-二氯苯胺化合物）。
[0113] 在一個實施方案中，本公開設及一種用于制備在結構方面對應于式(IV)的化合物 或其鹽的方法：
[011'
[011;
[011< 介質包含硫酸;選自由C2-C6-鏈燒酸和面代-^-Cs-鏈燒酸 組成 面對應于式（III)的化合物或其鹽：
[011-
[011引 W及
[0119]向該反應介質中引入重氮化劑W產生包含該式（IV)化合物或鹽的重氮產物混合 物；
[0120]其中；
[01別]Ri選自由W下組成的組：氨、面素、氯基、-CH3、-CH20H、-C(0)R2、-C(0)0R3和-B (R4)2;
[012^ R2選自由W下組成的組:氨、&-C6-烷基和-NRV;其中rA和RB獨立地選自由W下組 成的組:氨和C廣Cs-烷基;并且
[0123] R3選自由W下組成的組:氨和Ci-Cs-烷基;并且
[0124] R4選自由W下組成的組:徑基和C廣Cs-烷基。
[0125] 在一個方面，Ri是氨（即式(III)化合物是2,5-二氯苯胺）。在另一方面，Ri選自由W 下組成的組：面素、氯基、-C曲、-C出0H、-C(0)R2、-C(0)0R3和-B(R 4)2;并且R2、R3和R4如上所定 義(即式(III)化合物是在環的3位被進一步取代的2，5-二氯苯胺化合物）。
[0126] W下流程3提供對當式(III)化合物是2,5-二氯苯胺，并且有機酸是乙酸時的總體 反應的說明：
[0127] 流程 3
[01巧
12 一般來說，制備包含硫酸1、2，5-二氯苯胺7和乙酸8的反應介質。根據需要，冷卻反 應介質至適合溫度(例如約(TC至約25°C)。在此條件下，反應介質通常將為包含2,5-二氯苯 胺7和它的硫酸鹽9的漿液。 2 添加亞硝酸鋼2至反應介質中（例如表面下添加亞硝酸鋼2的水溶液）。向反應介質 中添加亞硝酸鋼2產生亞硝酷基硫酸5，其接著與2，5-二氯苯胺7反應W提供2，5-二氯苯重 氮鹽10。重氮化反應快速進行，并且大致上所有2，5-二氯苯胺7都反應并轉化成2，5-二氯苯 重氮鹽10。如先前所指示，2,5-二氯苯胺7 (并非2,5-二氯苯胺的硫酸鹽9)充當親核試劑，并 且與充當親電子試劑的亞硝酷基硫酸5反應。乙酸8充當共溶劑W改進2,5-二氯苯胺7和它 的硫酸鹽9在反應介質中的溶解性，從而使得能夠完全轉化成2，5-二氯苯重氮鹽10。類似 地，乙酸8充當共溶劑W改進2,5-二氯苯重氮鹽10在反應介質中的溶解性，并且當那個產物 產生時將它有效溶解。
[0131]可如流程3中所示在隨后步驟中使2,5-二氯苯重氮10轉化成2,5-二氯苯酪11。舉 例來說，水6可充當親核試劑，并且與2,5-二氯苯重氮鹽10反應W提供2,5-二氯苯酪11、氮 氣12和硫酸1。因為重氮鹽常常是不穩定的，所W通常在轉化成2,5-二氯苯酪11之前，不從 反應介質分離2，5-二氯苯重氮鹽10。
[0。。A.重氮化反應介質
[0133]在制備反應介質時用作與硫酸的共溶劑的有機酸通常是不與硫酸反應，W及使式 (III)化合物或鹽溶解的有機酸。在一個實施方案中，有機酸選自由W下組成的組:C2-C6-鏈 燒酸和面代-Ci-Cs-鏈燒酸。在一個方面，有機酸是C2-C6-鏈燒酸。在另一方面，有機酸是面 代-Ci-Cs-鏈燒酸。在另一方面，有機酸選自由W下組成的組：乙酸和S氣乙酸。在另一方面， 有機酸是乙酸。在另一方面，有機酸是=氣乙酸。在另一方面，反應介質進一步包含水。 [0。4] i.初始介質包含式(III)化合物
[0135] 在某些實施方案中，初始反應介質包含待向工藝中裝入的整個量或大致上整個量 的式（III)化合物或鹽。運個反應介質可在引入重氮化劑之前W任何適合方式制備。在一個 實施方案中，舉例來說，反應介質通過W下方式制備：（i)形成包含有機酸和式(III)化合物 或鹽的第一混合物；W及（ii)添加硫酸至該第一混合物中W形成反應介質。在另一實施方 案中，反應介質通過W下方式制備：（i)形成包含硫酸和式(III)化合物或鹽的第一混合物； W及添加有機酸至所述第一混合物中W形成反應介質。在另一實施方案中，反應介質通過 W下方式制備：（i)形成包含硫酸和有機酸的第一混合物；W及(ii)添加所述第一混合物至 式(III)化合物或鹽中W形成反應介質。在一個方面，濃硫酸(例如約98重量％硫酸)用于制 備反應介質。在另一方面，硫酸水溶液(例如約75重量％硫酸或大于75重量％ )用于制備反 應介質。在另一方面，冰乙酸用于制備反應介質。在另一方面，乙酸水溶液(例如約75重量％ 乙酸或大于75重量％ )用于制備反應介質。
[0136] 反應介質通常將包含每摩爾式(III)化合物或鹽，約1摩爾當量至約33摩爾當量的 有機酸。在一個實施方案中，反應介質包含每摩爾式(III)化合物或鹽，約5摩爾當量至約33 摩爾當量的有機酸。在一個方面，反應介質包含每摩爾式(III)化合物或鹽，約6摩爾當量至 約18摩爾當量的有機酸。在另一方面，反應介質包含每摩爾式(III)化合物或鹽，至少約7摩 爾當量的有機酸。在另一方面，反應介質包含每摩爾式(III)化合物或鹽，約7摩爾當量至約 9摩爾當量的有機酸。
[0137] 反應介質也通常包含每摩爾式(III)化合物或鹽，約1摩爾當量至約11摩爾當量的 硫酸。在一個實施方案中，反應介質包含每摩爾式(111)化合物或鹽，至少約2摩爾當量的硫 酸。在一個方面，反應介質包含每摩爾式（III)化合物或鹽，約2摩爾當量至約8摩爾當量的 硫酸。在另一方面，反應介質包含每摩爾式（III)化合物或鹽，約2摩爾當量至約6摩爾當量 的硫酸。在另一方面，反應介質包含每摩爾式（III)化合物或鹽，約2摩爾當量至約4摩爾當 量的硫酸。在另一方面，反應介質包含每摩爾硫酸，約2.5摩爾有機酸。
[013引在一個實施方案中，反應介質中有機酸與硫酸的摩爾比是約30 :1至約1:10。在一 個方面，有機酸與硫酸的摩爾比是約10:1至約1:2。在另一方面，有機酸與硫酸的摩爾比是 約4:1至約1:1。
[0139] 反應介質通常將包含約O.lmol/L至約2.0mol/L的式（III)化合物或鹽。在一個實 施方案中，反應介質包含約0.2mo 1/L至約1.7mo 1/L的式（III)化合物或鹽。在一個方面，反 應介質包含約〇.3mol/L至約1.5mol/L的式（III)化合物或鹽。在另一方面，反應介質包含約 0.4mol/L至約1.3mol/L的式（III)化合物或鹽。
[0140] 在一個說明性實施方案中：
[0141] 反應介質包含每摩爾式(III)化合物或鹽，至少約7摩爾當量的有機酸；
[0142] 反應介質包含每摩爾式(III)化合物或鹽，至少約2.5摩爾當量的硫酸;并且
[0143] 反應介質包含每摩爾硫酸，至少約2.5摩爾的有機酸。
[0144] 在另一說明性實施方案中：
[0145] 反應介質包含每摩爾式(III)化合物或鹽，約7摩爾當量至約9摩爾當量的有機酸；
[0146] 反應介質包含每摩爾式(III)化合物或鹽，約2摩爾當量至約4摩爾當量的硫酸;并 且
[0147] 反應介質包含約0.4mol/L至約1.3mol/L的式（III)化合物或鹽。
[0148] 在另一說明性實施方案中：
[0149] 反應介質包含每摩爾式(III)化合物或鹽，約7摩爾當量至約9摩爾當量的有機酸；
[0150] 反應介質包含每摩爾式(III)化合物或鹽，約2摩爾當量至約4摩爾當量的硫酸;并 且
[0151 ] 有機酸與硫酸的摩爾比是約4:1至約1:1。
[0巧。ii.向初始介質中添加式(III)化合物
[0153] 在替代性實施方案中，在工藝的過程期間添加至少一部分、大致上整個量、或整個 量的式（III)化合物或鹽至反應介質中，而非在引入重氮化劑之前整個量存在于初始反應 介質中。在此實施方案中，初始反應介質（即在引入重氮化劑之前的反應介質）可包含單獨 硫酸（即在不存在有機酸下）、單獨有機酸（即在不存在硫酸下）、或硫酸和有機酸的組合，其 中用于反應介質的任何額外量的硫酸和/或有機酸是與式(III)化合物或鹽(例如溶液包含 式(III)化合物或鹽和有機酸)或重氮化劑(例如溶液包含重氮化劑和硫酸)一起引入。在一 個方面，初始反應介質在不存在有機酸下包含硫酸。在另一方面，初始反應介質在不存在硫 酸下包含有機酸。在另一方面，初始反應介質包含硫酸和有機酸。
[0154] 當一部分、大致上整個量、或整個量的式(III)化合物或鹽在工藝的過程期間添加 至反應介質中時，與W上對于試劑和反應介質所述大致上相同的量、比率和濃度是可適用 的，但應被解釋為反映歷經工藝過程裝入反應介質中的組分總量(例如初始反應介質中存 在的式（III)化合物或鹽的量加在工藝的過程期間添加至反應介質中的式（III)化合物或 鹽的量），而非只是在引入重氮化劑之前初始存在于反應介質中的組分量。W下實施例15提 供運個方法的一實例。
[0155] 在一個實施方案中，式(III)化合物或鹽與重氮化劑一起添加至反應介質中。在一 個方面，式(III)化合物或鹽和重氮化劑分開添加至反應介質中，其中重氮化劑通過表面下 添加來引入。式(III)化合物或鹽和重氮化劑通常同時和/或W大致上避免在反應介質中產 生顯著過量的任一那些試劑的方式添加至反應介質中。在一個方面，式(III)化合物或鹽和 重氮化劑同時添加至反應介質中。在另一方面，式(III)化合物或鹽和重氮化劑W大致上避 免在反應介質中產生顯著過量的任一那些試劑的方式添加至反應介質中。在另一方面，式 (III)化合物或鹽和重氮化劑同時W及W大致上避免在反應介質中產生顯著過量的任一那 些試劑的方式添加至反應介質中。在另一方面，控制每個試劑的添加速率W在添加期間維 持摩爾比約1:1。避免在添加期間在反應介質中有任一試劑過量可有助于維持低粘度反應 混合物，減少反應器固體，和/或降低副產物形成。
[0156] 在一個實施方案中，方法包括將重氮化劑、有機酸和式（III)化合物或鹽同時引入 反應介質中。在一個方面，方法包括將重氮化劑和包含有機酸和式(III)化合物或鹽的溶液 同時引入反應介質中。在另一方面，反應介質在不存在有機酸下初始包含（即在添加任何重 氮化劑之前包含)硫酸。在另一方面，反應介質在不存在式（III)化合物或鹽下初始包含硫 酸。在另一方面，反應介質在不存在有機酸和式（III)化合物或鹽下初始包含硫酸。在另一 方面，反應介質在不存在式(III)化合物或鹽下包含硫酸和有機酸。
[0157] 用于制備反應介質，或在工藝期間添加至反應介質中的式（III)化合物或鹽通常 不需要精細研磨，并且可甚至W未研磨固體形式添加至反應介質中。在一個實施方案中，用 于制備反應介質的式(III)化合物或鹽是W化0粒度大于約150微米的固體形式提供。在另一 實施方案中，用于制備反應介質的式(III)化合物或鹽是W未研磨固體形式提供。
[015引 B.重氮化劑
[0159] 重氮化劑可例如W堿金屬亞硝酸鹽、亞硝酸或亞硝酷基硫酸形式引入反應介質 中。在一個實施方案中，重氮化劑W堿金屬亞硝酸鹽，特別是亞硝酸鋼形式引入反應介質 中。在一個實施方案中，重氮化劑選自由W下組成的組:亞硝酸鋼和亞硝酸巧。在另一實施 方案中，重氮化劑W亞硝酸鋼形式引入反應介質中。在另一實施方案中，重氮化劑W亞硝酸 巧形式引入反應介質中。在另一實施方案中，重氮化劑W亞硝酸形式引入反應介質中。在另 一實施方案中，重氮化劑W亞硝酷基硫酸形式引入反應介質中。
[0160] 如先前關于亞硝酸鋼所討論，引入反應介質中的堿金屬亞硝酸鹽與存在的硫酸反 應W產生亞硝酸，產生的亞硝酸接著與存在的硫酸反應W產生亞硝酷基硫酸，并且亞硝酷 基硫酸接著與式（III)化合物或鹽反應W產生式（IV)化合物或鹽。主要目的在于W導致亞 硝酸鹽轉化成亞硝酸的方式將亞硝酸鹽引入反應介質中，該亞硝酸可接著與硫酸反應W產 生亞硝酷基硫酸。
[0161] 當堿金屬亞硝酸鹽作為重氮化劑引入反應介質中時，它可W各種形式被引入。在 一個實施方案中，堿金屬亞硝酸鹽W固體形式添加至反應介質中。然而，W固體形式添加使 維持控制W及連貫添加亞硝酸鹽的難度增加。
[0162] 在另一實施方案中，堿金屬亞硝酸鹽W包含堿金屬亞硝酸鹽的水溶液形式添加至 反應介質中。在一個方面，逐滴添加包含堿金屬亞硝酸鹽的水溶液至反應介質中。在另一方 面，通過表面下添加將包含堿金屬亞硝酸鹽的水溶液引入反應介質中。在另一方面，堿金屬 亞硝酸鹽選自由W下組成的組:亞硝酸鋼和亞硝酸巧。在另一方面，堿金屬亞硝酸鹽是亞硝 酸鋼。在另一方面，堿金屬亞硝酸鹽是亞硝酸巧。
[0163] 在另一實施方案中，堿金屬亞硝酸鹽W堿金屬亞硝酸鹽于硫酸中的溶液形式添加 至反應介質中。在一個方面，逐滴添加堿金屬亞硝酸鹽于硫酸中的溶液至反應介質中。在另 一方面，通過表面下添加將堿金屬亞硝酸鹽于硫酸中的溶液引入反應介質中。在另一方面， 堿金屬亞硝酸鹽選自由W下組成的組:亞硝酸鋼和亞硝酸巧。在另一方面，堿金屬亞硝酸鹽 是亞硝酸鋼。在另一方面，堿金屬亞硝酸鹽是亞硝酸巧。
[0164] -旦重氮化劑引入反應介質中，重氮化反應即快速進行，并且不需要較高溫度來 驅動重氮化反應完成。在一個實施方案中，當引入重氮化劑時，反應介質具有小于或等于約 25°C的溫度。在一個方面，當引入重氮化劑時，反應介質具有小于或等于約10°C的溫度。在 另一方面，當引入重氮化劑時，反應介質具有約(TC至約25°C的溫度。在另一方面，當引入重 氮化劑時，反應介質具有約(TC至約20°C的溫度。在另一方面，當引入重氮化劑時，反應介質 具有約(TC至約15°C的溫度。在另一方面，當引入重氮化劑時，反應介質具有約(TC至約10°C 的溫度。在另一方面，當引入重氮化劑時，反應介質具有約l〇°C至約25°C的溫度。在另一方 面，當引入重氮化劑時，反應介質具有約5°C至約15°C的溫度。
[0165] 盡管較小或較大量的重氮化劑可用于重氮化反應，但適合量通常將為至少約0.9 摩爾當量。化學計量過量的重氮化劑通常將提供式（III)化合物或鹽向式（IV)化合物或鹽 的較佳轉化，但化學計量過量無需是大大化學計量過量。在一個實施方案中，向反應介質中 引入每摩爾式(III)化合物或鹽，至少0.9摩爾當量數量的重氮化劑。在一個方面，向反應介 質中引入每摩爾式(III)化合物或鹽，至少1摩爾當量數量的重氮化劑。在另一方面，向反應 介質中引入每摩爾式(III)化合物或鹽，約0.9摩爾當量至約1.5摩爾當量的重氮化劑。在另 一方面，向反應介質中引入每摩爾式(III)化合物或鹽，約1.0摩爾當量至約1.5摩爾當量的 重氮化劑。在另一方面，向反應介質中引入每摩爾式(III)化合物或鹽，約1.0摩爾當量至約 1.2摩爾當量的重氮化劑。在另一方面，向反應介質中引入每摩爾式（III)化合物或鹽，約 1.05摩爾當量的重氮化劑。在另一方面，通過表面下添加向反應介質中引入每摩爾式(III) 化合物或鹽，約1.05摩爾當量的亞硝酸鋼。
[0166] 如先前在W上所述，可在工藝的過程期間添加一部分、大致上整個量、或整個量的 式(III)化合物或鹽至反應介質中，而非在引入重氮化劑之前存在于初始反應介質中。無論 重氮化劑引入含有待向工藝中裝入的大致上所有式（III)化合物或鹽的反應介質中，抑或 重氮化劑和待向工藝中裝入的至少一部分式（III)化合物或鹽引入反應介質中，相同工藝 條件通常都適用。然而，當式（III)化合物或鹽在工藝的過程期間添加至反應介質中時，通 常有益的是同時W及W避免在反應介質中產生顯著過量的任一那些試劑的方式將式(III) 化合物或鹽和重氮化劑引入反應介質中。在一個方面，控制各試劑的添加速率W使每摩爾 添加的式（III)化合物或鹽，添加約0.9摩爾當量至約1.5摩爾當量的重氮化劑。在另一方 面，控制各試劑的添加速率W使每摩爾添加的式（III)化合物或鹽，添加約1.0摩爾當量至 約1.5摩爾當量的重氮化劑。在另一方面，控制各試劑的添加速率W使每摩爾添加的式 (III)化合物或鹽，添加約1.0摩爾當量至約1.2摩爾當量的重氮化劑。在另一方面，控制各 試劑的添加速率W使每摩爾添加的式(III)化合物或鹽，添加約1.0摩爾當量至約1.05摩爾 當量的重氮化劑。在另一方面，控制各試劑的添加速率W使每摩爾添加的式(III)化合物或 鹽，添加約1.0摩爾當量的重氮化劑。在一個方面，式(III)化合物或鹽和重氮化劑分開添加 至反應介質中，其中重氮化劑通過表面下添加來引入。
[0167] 在一個實施方案中，重氮化劑和式（III)化合物或鹽W包含重氮化劑的第一溶液 W及包含乙酸和式(III)化合物或鹽的第二溶液形式分開引入反應介質中。在一個方面，第 一溶液和第二溶液W大致上同時方式引入反應介質中。在另一方面，第一溶液是包含堿金 屬亞硝酸鹽的水溶液，并且第二溶液包含乙酸和式（III)化合物或鹽。在另一方面，第一溶 液包含堿金屬亞硝酸鹽和硫酸，并且第二溶液包含乙酸和式（III)化合物或鹽。在另一方 面，第一溶液包含亞硝酷基硫酸，并且第二溶液包含乙酸和式(III)化合物或鹽。
[0168]如上所討論，改進方法提供式(III)化合物或鹽向式（IV)化合物或鹽的適合轉化。 在一個實施方案中，式(III)化合物或鹽向式(IV)化合物或鹽的轉化百分比是至少約80%。 在一個方面，式（III)化合物或鹽向式（IV)化合物或鹽的轉化百分比是至少約85%。在另一 方面，式（III)化合物或鹽向式（IV)化合物或鹽的轉化百分比是至少約90%。在另一方面， 式（III)化合物或鹽向式（IV)化合物或鹽的轉化百分比是至少約95%。
[0側 C.重氮化劑的巧滅
[0170] 當重氮化劑是堿金屬亞硝酸鹽(例如亞硝酸鋼或亞硝酸巧）、亞硝酷基硫酸或另外 導致過量亞硝酸存在于介質中時，可為有益的是在使2，5-二氯苯重氮轉化成2，5-二氯苯酪 之前添加足量巧滅劑至包含2，5-二氯苯-重氮的反應混合物中W分解任何剩余過量亞硝 酸。舉例來說，如果在下述徑基化步驟期間存在過量亞硝酸，那么在徑基化步驟的高溫下， 亞硝酸可與產生的2，5-二氯苯酪反應。
[0171] 因此，在本公開的一個實施方案中，方法進一步包括在隨后水解步驟之前W足W 分解任何剩余重氮化劑的量添加巧滅劑至重氮產物混合物中。在一個方面，巧滅劑選自由 W下組成的組:尿素和氨基橫酸。在另一方面，巧滅劑是尿素。在另一方面，巧滅劑是氨基橫 酸。當巧滅劑是尿素（1)或氨基橫酸（2)時，用于分解亞硝酸的反應路徑顯示于W下流程4 中。
[017。流程4 [0173
[0174] III. 2,5-二氯苯重氮的徑基化
[0175] 如先前所指示，如上所述制備的2,5-二氯苯重氮可被水解W提供作為用于制造麥 草畏的關鍵中間體的相應的2,5-二氯苯酪。
[0176] 因此，在一個實施方案中，本公開設及一種用于制備在結構方面對應于式(V)的化 合物或其盛的方法：
[0177]
[017引該方法包括：
[018C
[01巧]値在結構方面對應于式（I II)的化合物：
[0181 包含硫酸和選自由C2-C6-鏈燒酸和面代-Ci-Cs-鏈燒酸組成 的組 觸W產生包含式（IV)化合物或鹽：
[0182
[0183] 或其鹽的重氮產物混合物；W及
[0184] 水解該式(IV)化合物或鹽W產生包含該式(V)化合物或鹽的苯酪產物混合物；
[0185] 其中；
[01化]Ri選自由W下組成的組：氨、面素、氯基、-CH3、-CH20H、-C(0)R2、-C(0)0R 3和-B (R4)2;
[0187] R2選自由W下組成的組:氨、Ci-Cs-烷基和-NRV;其中rA和RB獨立地選自由W下組 成的組:氨和C廣Cs-烷基;并且
[0188] R3選自由W下組成的組:氨和Ci-Cs-烷基;并且
[0189] R4選自由W下組成的組淹基和Ci-Cs-烷基。
[0190] 在一個方面，Ri是氨（即式(III)化合物是2,5-二氯苯胺）。在另一方面，Ri選自由W 下組成的組：面素、氯基、-C曲、-C出0H、-C(0)R2、-C(0)0R3和-B(R 4)2;并且R2、R3和R4如上所定 義(即式(III)化合物是在環的3位被進一步取代的2，5-二氯苯胺化合物）。
[0191] 在一個實施方案中，本公開設及一種用于制備在結構方面對應于式(V)的化合物 或其鹽的方法：
[0192
[0193J 該方法包括：
[0194]形成反應介質，該反應介質包含硫酸;選自由C2-C6-鏈燒酸和面代-Ci-Cs-鏈燒酸 組成的組的有機酸;和任選地，第一量的在結構方面對應于式(III)的化合物：
[0195]
[0196]
[0197] I二量的該式(III)化合物或該化合物的鹽W及重氮化劑W 產生1
[0198]
[0199] 或其鹽的重氮產物混合物；W及
[0200] 水解該式(IV)化合物或鹽W產生包含該式(V)化合物或鹽的苯酪產物混合物；
[0201] 其中；
[0202] Ri選自由 W下組成的組：氨、面素、氯基、-CH3、-CH20H、-C(0)R2、-C(0)0R3和-B (R4)2;
[020引 R2選自由W下組成的組:氨、打-Cs-烷基和-NRV;其中RA和RB獨立地選自由W下組 成的組:氨和C廣Cs-烷基;并且
[0204] R3選自由W下組成的組:氨和C廣Cs-烷基;并且 [02化]R4選自由W下組成的組:徑基和C廣Cs-烷基。
[0206] 在一個方面，Ri是氨（即式(III)化合物是2,5-二氯苯胺）。在另一方面，Ri選自由W 下組成的組：面素、氯基、-C曲、-C出0H、-C(0)R2、-C(0)0R3和-B(R 4)2;并且R2、R3和R4如上所定 義(即式(III)化合物是在環的3位被進一步取代的2，5-二氯苯胺化合物）。
[0207] 在一個實施方案中，本公開設及一種用于制備在結構方面對應于式(V)的化合物 或其鹽的方法：
[020￡
[0209]該方法包括：
[0210]形成反應介質，該反應介質包含硫酸；選自由C2-C6-鏈燒酸和面代-Ci-Cs-鏈燒酸 組成的組的有機酸;和在結構方面對應于式(III)的化合物或其鹽：
[0211]
[0212]
[0213] I化劑W產生包含在結構方面對應于式(IV)的化合物：
[0214]
[0215] 或其鹽的重氮產物混合物；W及
[0216] 水解該式(IV)化合物或鹽W產生包含該式(V)化合物或鹽的苯酪產物混合物；
[0217] 其中：
[021引 Ri選自由W下組成的組：氨、面素、氯基、-CH3、-CH20H、-C(0)R2、-C(0)0R3和-B (R4)2;
[0219] R2選自由W下組成的組:氨、Ci-Cs-烷基和-NRV;其中rA和rB獨立地選自由W下組 成的組:氨和C廣Cs-烷基;并且
[0220] R3選自由W下組成的組:氨和Ci-Cs-烷基;并且
[0221] R4選自由W下組成的組:徑基和C廣Cs-烷基。
[0222] 在一個方面，Ri是氨（即式(III)化合物是2,5-二氯苯胺）。在另一方面，Ri選自由W 下組成的組：面素、氯基、-C曲、-C出0H、-C(0)R2、-C(0)0R3和-B(R 4)2;并且R2、R3和R4如上所定 義(即式(III)化合物是在環的3位被進一步取代的2，5-二氯苯胺化合物）。
[0223] 在一個實施方案中，方法進一步包括在水解步驟之前W足W分解任何剩余重氮化 劑的量添加巧滅劑至重氮產物混合物中。
[0224] 在一個實施方案中，方法進一步包括從苯酪產物混合物分離式(V)化合物或鹽。
[0225] 在一個實施方案中，方法進一步包括從水解步驟回收有機酸并使回收的有機酸再 循環至先前方法步驟中。
[0226] 在一個實施方案中，方法進一步包括從水解步驟回收硫酸并使回收的硫酸再循環 至重氮化和/或水解方法步驟中。在一個方面，回收的硫酸用于制備向其中引入重氮化劑的 反應介質W產生包含式(IV)化合物或鹽的重氮產物混合物。
[0227] 在一個實施方案中，方法進一步包括(a)從水解步驟回收有機酸并使回收的有機 酸再循環至先前方法步驟中；W及(b)從水解步驟回收硫酸并使回收的硫酸再循環至重氮 化和/或水解方法步驟中。在一個方面，回收的硫酸用于制備向其中引入重氮化劑的反應介 質W產生包含式(IV)化合物或鹽的重氮產物混合物。
[0228] 盡管式(IV)化合物或鹽可從重氮產物混合物分離，接著水解成式(V)化合物或鹽， 但此類分離通常不在水解步驟之前進行。鑒于分離的重氮鹽的潛在不穩定性，通常使式 (IV)化合物或鹽在重氮產物混合物中原位水解成式(V)化合物或鹽，并且從所得苯酪產物 混合物回收式(V)化合物或鹽。
[0229] 可通過任何適合手段使式(IV)化合物或鹽水解成式(V)化合物或鹽。舉例來說，在 一個實施方案中，通過加熱重氮產物混合物使式（IV)化合物或鹽水解W產生包含式(V)化 合物或鹽的苯酪產物混合物。在一個方面，使式(IV)化合物或鹽經受熱水解，并且立刻從剩 余重氮分離所得式(V)化合物或鹽(例如通過共沸水蒸汽蒸饋或萃取至存在于反應器中的 有機相中）W使式(V)化合物或鹽與剩余重氮之間的進一步反應最小。
[0230] 在另一實施方案中，通過使重氮產物混合物經受水蒸汽蒸饋來使式(IV)化合物或 鹽水解W產生包含式(V)化合物或鹽的苯酪產物混合物。在一個方面，在水蒸汽蒸饋期間， 使重氮產物混合物維持在約l〇5°C至約200°C之間的溫度下。在另一方面，在水蒸汽蒸饋期 間，使重氮產物混合物維持在約130°C至約170°C之間的溫度下。在另一方面，在水蒸汽蒸饋 期間，使重氮產物混合物維持在約150°C的溫度下。在另一方面，由水蒸汽蒸饋產生的苯酪 產物混合物是包含有機酸、水和式(V)化合物或鹽的饋出液。在另一方面，方法進一步包括 從饋出液分離式(V)化合物或鹽。在另一方面，方法進一步包括從饋出液回收有機酸并使回 收的有機酸再循環至先前方法步驟中。
[0231] 作為進一步說明，W下實施例12描述使用注射累表面下添加重氮產物混合物至熱 的濃硫酸中，隨后在足W提供2,5-二氯苯酪的共沸蒸饋的速率下將蒸汽引入所得混合物 中。盡管向硫酸中添加蒸汽產生初始溫升，但根據需要供給額外加熱（加熱套）W在水蒸汽 蒸饋期間維持所得混合物在約150°C的溫度下。2,5-二氯苯酪的總產率是約90%。
[0232] 在另一實施方案中，通過W下方式來水解式（IV)化合物或鹽：（i)混合重氮產物混 合物與有機溶劑W形成包含式（IV)化合物或鹽的兩相混合物；W及（ii)加熱所述兩相混合 物W產生包含式(V)化合物或鹽的苯酪產物混合物。在一個方面，有機溶劑包括一種或多種 二甲苯。在另一方面，在回流條件下加熱兩相混合物。在另一方面，使兩相混合物在約95°C 至約125°C的溫度下回流。在另一方面，使兩相混合物在約95°C至約125°C的溫度下，持續約 30分鐘至約500分鐘的時期回流。
[0233] 在回流之后在冷卻后，兩相混合物包含水相和包含式(V)化合物或鹽的有機相。可 通過常規手段(諸如相分離)使有機相與水相分離W提供包含式(V)化合物或鹽的苯酪產物 混合物。接著可通過常規手段(諸如蒸發或蒸饋)從苯酪產物混合物分離式(V)化合物或鹽。
[0234] 或者，水(例如去離子水等)可替代水蒸汽用于W與上述各種實施方案類似的方式 水解重氮產物混合物中存在的式(V)化合物或鹽。水在水解反應中同樣充當親核試劑，并且 也促進水解產物的共沸蒸饋。使用水替代水蒸汽潛在地可降低工藝成本和與使用玻璃內襯 設備相關的問題。可在水解步驟開始時將整個量的重氮產物混合物和水裝入含有包含硫酸 水溶液的反應介質的水解反應器(諸如蒸饋塔等）中，或替代地，可在水解步驟的過程期間 添加至少一部分重氮產物混合物和一部分水至反應介質中。
[0235] 在一個實施方案中，歷經一段時期將至少一部分重氮產物混合物和一部分水同時 引入包含硫酸水溶液的反應介質中。在運個添加期間，使所得反應介質維持在足W使式 (III)化合物或鹽水解成式（IV)化合物或鹽，并且實現式（IV)化合物或鹽從反應介質共沸 蒸饋的溫度下。適合蒸饋條件如先前在W上所述。在一個方面，使反應介質維持在至少約 150°C的溫度下，并且在近似相同時期內完成向反應介質中添加重氮產物混合物和水。在另 一方面，使反應介質維持在約160°C的溫度下。W下實施例16提供向反應介質中同時添加重 氮產物混合物和水的一實例。
[0236]在另一實施方案中，在將重氮產物混合物引入反應介質中之前，W及任選地，在已 完成向反應介質中添加重氮產物混合物之后再次，添加水至反應介質中。在運個實施方案 中，將包含硫酸水溶液的反應介質放置在水解反應器(諸如蒸饋塔等）中并加熱。反應介質 可包含例如可商購獲得的硫酸水溶液、從稍后工藝階段再循環的硫酸水溶液、或從濃硫酸 溶液制備的硫酸水溶液(諸如通過在將濃硫酸放置在水解反應器中之前或之后添加第一部 分的水至濃硫酸中）。加熱反應介質至足W提供在蒸饋橋中使水大致上恒定蒸饋的溫度。接 著歷經一段時期將第二部分的水和重氮產物混合物同時引入反應介質中。在運個添加期 間，使所得反應介質維持在足W使式(III)化合物或鹽水解成式(IV)化合物或鹽，并且實現 式（IV)化合物或鹽從反應介質共沸蒸饋的溫度下。適合蒸饋條件如先前在W上所述。一旦 完成添加重氮產物混合物，即任選將第=部分的水引入反應介質中并中斷加熱。在一個方 面，使反應介質維持在至少約150°C的溫度下，和/或使蒸饋頭維持在至少約85°C的溫度下。 在另一方面，使反應介質維持在約160°C的溫度下，和/或使蒸饋頭維持在約90°C的溫度下。 W下實施例16提供運個方法的一實例。 腳7] IV.有機酸的再循環
[0238]如上所提及，方法可進一步包括從從水解步驟回收有機酸并使回收的有機酸再循 環至先前方法步驟中。 腳9] V.硫酸的再循環
[0240] 如上所提及，方法可進一步包括從水解步驟回收硫酸并使回收的硫酸再循環至先 前方法步驟中。舉例來說，方法可進一步包括從水解步驟回收硫酸并使回收的硫酸再循環 至重氮化和/或水解方法步驟中。在一個方面，回收的硫酸用于制備向其中引入重氮化劑的 反應介質W產生包含式（IV)化合物或鹽的重氮產物混合物。在另一方面，回收的硫酸用于 制備其中水解重氮產物混合物的反應介質W產生包含式(V)化合物或鹽的苯酪產物混合 物。此類再循環可降低方法的硫酸需求和與方法相關的成本。
[0241] VI.式(II)化合物的還原
[0242] #一個生施節塞由.節戲進一步包括還原在結構方面對應于式（II)的化合物：
[0243]
[0244] 雖構方面對應于式(III)的化合物： 1
[0246] 或其鹽。
[0247] 其中；
[024引 Ri選自由W下組成的組：氨、面素、氯基、-CH3、-CH20H、-C(0)R2、-C(0)0R3和-B (R4)2;
[0249] R2選自由W下組成的組:氨、打-Cs-烷基和-NRV;其中rA和RB獨立地選自由W下組 成的組:氨和C廣Cs-烷基;并且
[0巧0] R3選自由W下組成的組:氨和Ci-Cs-烷基;并且 [0巧。R4選自由W下組成的組淹基和C廣Cs-烷基。
[0252] 在一個方面，Ri是氨（即式（II)化合物是1,4-二氯硝基苯）。在另一方面，Ri選自由 W下組成的組：面素、氯基、-C出、-C此0H、-C(0)R2、-C(0)0R哺-B(R4)2;并且R 2、R哺R4如上所 定義(即式(II)化合物是在環的3位被進一步取代的1,4-二氯硝基-苯化合物）。
[0253] 還原步驟可W任何適合方式進行，例如像使式(II)化合物或鹽與氨氣在適合催化 劑存在下接觸W產生式(III)化合物或鹽。在一個方面，在包含與重氮化步驟中所用相同的 有機酸的溶劑中進行還原步驟。在另一方面，在包含與重氮化步驟中所用相同的有機酸的 溶劑中進行還原步驟，并且方法包括從水解步驟回收有機酸并使回收的有機酸再循環至還 原步驟中。
[0254] 在一個說明性實施方案中，方法進一步包括還原步驟，其中使1,4-二氯硝基苯轉 化成2，5-氯苯胺，如W下流程5中所示。
[0城]流程5
[0巧6
[0257]已發現還原步驟可在乙酸中進行，而不發生2,5-二氯苯胺產物的非所要脫氯。在 完成1,4-二氯硝基苯的氨化后，可將包含所得2,5-二氯苯胺的乙酸反應混合物直接轉移至 重氮反應器中。直接轉移消除對分離和純化2,4-二氯苯胺的需要W及相關溶劑和設備需 求。在重氮化步驟期間，運個程序避免使用研磨機來輔助2,5-二氯苯胺溶解，并且降低在反 應的過程期間需要的硫酸量。使用乙酸的另一益處在稍后蒸饋純化2,5-二氯苯酪期間得W 實現，其中乙酸防止蒸饋裝置堵塞。另外可回收乙酸并再循環回工藝中，從而簡化總體合成 程序W及減少廢物。
[0巧引 VII. 2,5-二氯苯酪向麥草畏的轉化
[0259]如先前所指示，如上所述制備的2,5-二氯苯酪是用于制造麥草畏的關鍵中間體。 文獻中已報道用于使2,5-二氯苯酪轉化成麥草畏的許多合成途徑，并且可采用任何所述適 合途徑。舉例來說，許多報道途徑通常設及W下方法步驟：（i)簇化2,5-二氯苯酪W提供2-美圣基-3,6-二氯-苯甲酸(例如使用科爾貝-施密特反應化O化e-Schmidtt Reaction)簇化）， (i i)使2-徑基-3，6-二氯-苯甲酸甲基化W提供3，6-二氯-2-甲氧基苯甲酸甲醋（例如通過 用硫酸二甲醋、碳酸二甲醋或氯甲燒處理進行甲基化），和（iii)使3,6-二氯-2-甲氧基苯甲 酸甲醋的醋基團選擇性脫甲基化W提供麥草畏(例如皂化），如W下流程6中所示：
[02601 、諒褲 fi
[026 123456 舉例來說，在報道用于制備麥草畏或麥草畏中間體的合成方法的各種參考文獻之 中的是W下： 2 (1)美國專利3,013,054報道一種用于制備麥草畏的方法，其通過2,5-二氯苯酪中 間體而進行。 3 (2)Zhang等，"Synthesis of Herbicide Dicamba,"Nongyao 2002,41(11),13-14 (化.）報道一種用于從2-5-二氯苯胺制備麥草畏的方法，其通過2，5-二氯苯酪中間體而進 行。 4
[02化](3)Zhang等，"Study on the Preparation of Dicamba,"Nongyao 2002,41(7), 15-17(化.）報道一種用于從2,5-二氯苯酪制備麥草畏的=步方法。 5 (4)Eckstein等，Przem.Chem. 1979,58(10)，533-536(Pol.)報道一種用于從2,5- 6 二氯苯酪鋼鹽制備麥草畏的方法。
[0267] (5)美國專利3,345,157報道一種用于使2-?基-3,6-二氯-苯甲酸甲基化W提供 麥草畏的方法。
[0268] (6 )Matya化等，"2-Methoxy-3 , G-dichloro-benzoic acid Otkryt iya , Izobret.Prom.Obraztsy,Tovarnye ,Slake 1973,50( 18), 177-17對良道一種用于使2-?基-3，6-二氯-苯甲酸鋼鹽甲基化W提供麥草畏的方法。
[0269] (7)Zhang等，"Study on the 〇-A]_kylation for 3 ,G-dichlorosalicylic Acid by Qiloromethane/'Huangong Shikan 2002,16(12)45-48((?.)報道使2-?基-3,6-二氯- 苯甲酸0-烷基化W提供麥草畏。
[0270] (8)CN102942474A報道一種通過使2,5-二氯苯酪簇化W及用氯甲燒使3,6-二氯水 楊酸甲基化來提供麥草畏的方法。
[0271] (9)CN102125035B報道一種設及使2,5-二氯苯酪簇化W及用碳酸二甲醋使3,6-二 氯水楊酸甲基化來提供麥草畏的方法。
[0272] (10)CN1830942A報道一種設及用硫酸二甲醋使3,6-二氯水楊酸甲基化來提供麥 草畏的方法。
[0273] 因此，在一個實施方案中，本公開設及一種用于制備麥草畏，即在結構方面對應于 式(VI)的化合物：
[0280] 或其鹽的方法，該方法包括：[0281] 使在結構方面對應于式(Ill-a)的化合物：
[0274]
[0275] 法包括使如本說明書中所公開制備并在結構方面對應于 式(V-;
[0276]
[0277] 治物。
[0278] ^開設及一種用于制備麥草畏，即在結構方面對應于式 (VI)皆 1
[0282]
[0283] 荒酸和選自由C2-C6-鏈燒酸和面代-Ci-Cs-鏈燒酸組成
的組自 ^生包含在結構方面對應于式(IV-a)的化合物：
[0284]
[0285]
[0286] C鹽W產生包含在結構方面對應于式(V-a)的化合物：
[0287]
[0288]
[0289] 鹽W產生包含在結構方面對應于式(V-b)的化合物：
[0290]
[0巧1] W及
[0292] 化成該式(VI)化合物或鹽。
[0293] 使式(V-b)化合物或鹽甲基化W產生包含在結構方面 對應3
[0294]
[02M]或其鹽的甲基化產物混合物；W及使所述式(V-C)化合物或鹽選擇性脫甲基化W 產生包含式(VI)化合物或鹽的麥草畏產物混合物。在另一方面，轉化步驟包括使式(V-b)化 合物或鹽選擇性甲基化W產生包含式(VI)化合物或鹽的麥草畏產物混合物。
[0296]在一個實施方案中，本公開設及一種用于制備麥草畏，即在結構方面對應于式 (VI)的化合物：
[0297
[0298 巧；
[0299
[0300 巧；
[0301 質包含硫酸;選自由C2-C6-鏈燒酸和面代-^-Cs-鏈燒酸 組成I -量的在結構方面對應于式(Ill-a)的化合物：
[0302
[0303
[0304 :量的式(III)化合物或該化合物的鹽W及重氮化劑W產 生包' )的化合物：
[0305
[0306 ];
[0307 ]或鹽W產生包含在結構方面對應于式(V-a)的化合物：
[0308
[0309] 或其鹽的苯酪產物混合物；W及
[0310] 簇化所述式(V-a)化合物或鹽W產生包含在結構方面對應于式(V-b)的化合物：
[0311]
[0312] W及
[0313] 化成該式(VI)化合物或鹽。
[0314] H吏式(V-b)化合物或鹽甲基化W產生包含在結構方面 對應3
[0315]
[0316] 肉；W及使該式(V-C)化合物或鹽選擇性脫甲基化W產 生包^ k物混合物。在另一方面，轉化步驟包括使式(V-b)化合 物或^ VI)化合物或鹽的麥草畏產物混合物。
[0317] 干設及一種用于制備麥草畏，即在結構方面對應于式 (VI)自
[0318]
[0319] ：
[0320] 泡含硫酸;選自由C2-C6-鏈燒酸和面代-Ci-Cs-鏈燒酸 組成自 應于式（Ill-a)的化合物：
[0321]
[0322] 或其鹽；
[0323] 向所述反應介質中引入重氮化劑W產生包含在結構方面對應于式（IV-a)的化合 物：
[0324]
[0325] h
[0326] C鹽W產生包含在結構方面對應于式(V-a)的化合物：
[0327]
[032引 h
[0329] 鹽W產生包含在結構方面對應于式(V-b)的化合物：
[0330] i'，
[0331] 3;化及
[0332] 轉化成該式(VI)化合物或鹽。
[0333] 掘使式(V-b)化合物或鹽甲基化W產生包含在結構方面 對應3
[0334]
[0335] 或其鹽的甲基化產物混合物；W及使該式(V-C)化合物或鹽選擇性脫甲基化W產 生包含式(VI)化合物或鹽的麥草畏產物混合物。在另一方面，轉化步驟包括使式(V-b)化合 物或鹽選擇性甲基化W產生包含式(VI)化合物或鹽的麥草畏產物混合物。
[0336] 在一個實施方案中，方法進一步包括從麥草畏產物混合物分離式(VI)化合物或 鹽。
[0337] VHI.實施例 [。扣引實施例1:
[0扣9] 分析方法(2，5-二氯苯胺和2，5-二氯苯酪)
[0340]除非另外陳述，否則色譜法用于監測在W下實施例中討論的重氮化/徑基化反應 中消耗的2，5-二氯苯胺和產生的2，5-二氯苯酪：
[0341]
[0342] W下也討論某些實施例中使用的其它分析方法。
[03創 A.薄層色譜法(TLC)方法
[0344] 在一種分析方法中，薄層色譜法(TLC)用于監測反應。舉例來說，W分別20比75比5 的比率使用二氯甲燒、己燒和甲醇的流動相進行的化C給出2,5-二氯苯胺的保留因子約0.5 W及2，5-二氯苯酪的保留因子約0.3。當用高儘酸鐘染色劑顯色時，2，5-二氯苯酪展現黃色 斑點。當用鋼酸姉錠(CAM)染色劑顯色時，2,5-二氯苯胺展現藍色斑點。然而，2,5-二氯苯重 氮停留在板的基線處。2,5-二氯苯胺斑點在化C上消失通常指示2,5-二氯苯胺已轉化成2， 5-二氯苯重氮。
[0345] B.冊 LC 方法
[0346] 在另一分析方法中，HPLC用于監測反應。在配備有二極管陣列UV檢測器的Agilent 1260Infinity分析規模LC/MS純化系統上進行HPLC，并且在280nm下監測。管柱是Agilent Poroshe 11 120C-18EC，4.6x50mm，2.7微米，具有柱前過濾器。如下表1-A中所述，在2血/分 鐘流速的流動相水(0.1%S氣乙酸)和乙臘下進行HPLC。
[0347] 表1-A:冊LC方法 LUJAV」 娜祭判h巧i-B甲所不W保留町間：
[0；35日]表1-B: HPLC保留時間
[0351] 123 2 2，5-二氯苯胺峰在HPLC上消失通常指示2，5-二氯苯胺已轉化成2，5-二氯苯重氮。 3 C.氣相色譜法質譜分析方法
[03巧]使用J&W 122-5535 DB-5MS-UI(0.25mm xO.25皿 x30m)管柱在Agilent系統上進 行氣相色譜法質譜分析。方法:在80°C下保持I分鐘;2至9分鐘梯度80°C至320°C ;在320°C下 保持1分鐘。氮氣處于54mL/分鐘流速下，火焰離子化檢測器(FID檢測器），W及化L注射。 [0巧引 D.核磁共振方法
[0357] 在化ucker 600MHz儀器上操作核磁共振。根據需要使用來自Cambridge Isotope Laboratories, Ltd.的気化溶劑，包括甲醇、氯仿和二甲亞諷。
[。巧引 E.水含量方法
[0；359]使用從EMD Millipore獲得的Aqua Sl:ar CombiTitrant 5,在Mettler DL18 Karl Fischer儀器上操作水重量百分比測定。
[0360] 實施例2: 幽]分析方法(2,5-二氯苯重氮)
[0362] 開發一種用于評估重氮化反應中2,5-二氯苯胺向2,5-二氯苯重氮的轉化的分析 方法：
[0363]
[0364] 不分離產生的2,5-二氯苯重氮，而是代之W用次憐酸化3P〇2)巧滅并轉化成相應的 1，4-二氯苯：
[03 化]
[0366] 盡管轉化的主要產物是1,4-二氯苯，但觀察到次憐酸反應產生其它次要副產物， 如通過HPLC所檢測。接著測定產生的1,4-二氯苯的量，并且那個值用于計算裝入反應中的 初始量的2，5-二氯苯胺轉化成2，5-二氯苯重氮的程度。
[0367] 具體來說，在用亞硝酸鋼處理包含2，5-二氯苯胺的反應介質并升溫至室溫之后， 將所得反應混合物的等分試樣(約200mg)稱重至IOmL容量瓶中，并且添加一定體積的次憐 酸(50%重量/重量的次憐酸/水溶液;約10倍于反應混合物等分試樣的體積)至瓶中，并且 W與J. Org. Chem.第42卷，第8期，1977; J. Am. Chem. Soc.第72卷，第7期，1950中報道的分析 方法類似的方式在室溫下攬拌巧滅的混合物5分鐘。接著用甲醇（多達IOmL)稀釋巧滅的混 合物W溶解存在的任何沉淀，并且通過HPLC加 W分析。導出1,4-二氯苯的響應因子并用于 定量那個化合物。
[0368] 也可在不進行次憐酸處理下評估反應混合物的等分試樣W使用適當響應因子測 量剩余2，5-二氯苯胺，接著從裝入反應中的2，5-二氯苯胺的初始量減去測量量W確定產生 的2，5-二氯苯重氮的相應量。
[0369] 實施例3:
[0巧0] 在硫酸中重氮化/徑基化(兩相回流)
[0371] 從1251111乙醇/水(3/2體積/體積)再結晶2,5-二氯苯胺（105111111〇1，51邑111曰41化1油） W產生2,5-二氯苯胺的精細精細灰白色晶體（89.6%產率）。在第一實驗中，添加16. Ig (123mmol)75% (重量百分比）硫酸水溶液至12.3mmol再結晶的2，5-二氯苯胺中，此起使所 得混合物的溫度增加至約60°C的放熱反應。在40mL燒杯中劇烈攬拌混合物，同時使用冷水 浴使溫度降低至約10至20°C。冷卻產生2,5-二氯苯胺重氮硫酸鹽的成團混懸液。刮勺用于 進一步研磨和粉碎混懸液直至混懸液變勻和。一次性添加亞硝酸鋼(910mg，13.2mmol)至混 懸液中，從而導致澄色氣體(NOx)逸出W及產生非均質混合物。在室溫下攬拌混合物1小時。 添加固體氨基橫酸(80mg，0.9mmol)，并且再攬拌混合物30分鐘。接著歷經10分鐘時期通過 吸移器將粘稠和腐蝕性混合物等分至加熱的二甲苯（13.5mL，在約125°C下）中。在回流下攬 拌混合物30分鐘。停止攬拌，并且使混合物冷卻至室溫過夜。當在反應容器中時，各相分配。 分離二甲苯層，并且使用HPLC響應因子確定2,5-二氯苯酪產率(6.26%)。在水相中檢測到 2，5-二氯苯胺重氮和未反應的2，5-二氯苯胺，但不可定量。
[0372] 低產率表明2，5-二氯苯胺重氮未完全形成，或水解反應失敗。據假設2，5-二氯苯 胺硫酸鹽和2,5-二氯苯胺重氮中間體的不良溶解性可能促成2,5-二氯苯酪產物的低產率。 為完全溶解2，5-二氯苯胺W及確保形成硫酸鹽，進行4個額外實驗，其中加熱2，5-二氯苯 胺/硫酸溶液至94°CW提供均質溶液。冷卻溶液至約10°C至20°C，并且其變為非均質混合 物。接著歷經15分鐘時期分段添加亞硝酸鋼。如上所述在二甲苯中進行水解W產生2,5-二 氯苯酪產物的產率在23%至50%的范圍內，如下表3-A中所報道：
[0趴]表3-A: 2，5-二氯苯酪產率(硫酸/兩相回流)
[0374]
12345 *是指水解后有機相的HPLC。 2
[。巧引實施例4: 3
[0巧7] 在硫酸中重氮化/徑基化(蒸饋) 4 添加2，5-二氯苯胺(8.95mmol)至含有濃硫酸(4mL)的反應器中，并且加熱混合物 至65°C W溶解全部2,5-二氯苯胺。冷卻所得溶液至2°C，并且形成非均質漿液。歷經15分鐘 時期添加亞硝酸鋼(9.5Immo 1)于硫酸(4mL)中的溶液至漿液中，其中達到最高溫度rC。使 漿液緩慢升溫至室溫，連接蒸饋裝置和接收瓶，并且加熱漿液至157°C。歷經1.5小時時期通 過加料漏斗添加水（25mL)至反應器中。再繼續加熱和蒸饋2.5小時W使產生的2,5-二氯苯 酪和水共沸至接收瓶中。 5 在冷卻饋出液后，2,5-二氯苯酪產物W白色固體形式沉淀(44%的固體產物分離 產率，W及饋出液中額外4.5%可已用有機溶劑萃取）。不形成副產物，并且在反應器的水相 中回收未反應的2，5-二氯苯胺(9% )。2，5-二氯苯重氮的形成再次似乎受2，5-二氯苯胺在 硫酸中的溶解性阻礙。
[0380] 實施例5:
[0381] 溶解性研究
[0382] 在表5-A中報道的特定條件下評估S種不同可商購獲得來源的2,5-二氯苯胺 (Sigma、Acros和AlfaAesar)在若干不同溶劑中的溶解性。在進行W及不進行研磨下評估從 Sigma獲得的2,5-二氯苯胺。來自研究的結果報道于表5-A中。
[0383] 一般來說，2,5-二氯苯胺在所有溫度下都易溶于乙酸和=氣乙酸中。相比之下，它 在所有測試溫度下都不溶于濃鹽酸、75%硫酸（重量/重量硫酸/水)和甲酸中。盡管2,5-二 氯苯胺在80°C下可溶于濃硫酸中，但在較低測試溫度下的溶解性仍然有限。研磨2,5-二氯 苯胺似乎改進在濃硫酸中的溶解性。
[0384] 當添加硫酸至研磨或未研磨的2，5-二氯苯胺中時，2，5-二氯苯胺凝集并在它自身 上形成"外殼(crust r。據假設運個外殼是2，5-二氯苯胺硫酸鹽，其形成并產生封閉2，5-二 氯苯胺，由此進一步降低2,5-二氯苯胺溶解性的鹽囊。在通過攬拌棒或配備有獎葉的攬拌 桿劇烈攬拌下，通常可使含有"結殼化"2，5-二氯苯胺的混合物轉化成2，5-二氯苯胺硫酸鹽 的漿液。
[038
[0380j 頭月化1擎；[0387] 在乙酸中重氮化
[0388] 添加乙酸(4mL)至含有1.45旨(89.5臟〇1)2,5-二氯苯胺的燒杯中。使反應混合物在 冰浴中冷至12°C，并且歷經30分鐘的時期通過吸移器添加含亞硝酸鋼(0.81g，11.74mmol， 1.07當量）的4mL水。有澄色氣體逸出，并且反應混合物變稠密并變為澄色-黃色。在添加亞 硝酸鋼之后，在12°C下攬拌反應混合物30分鐘。將反應混合物在室溫下儲存過夜。歷經30分 鐘的時期通過吸移器添加混合物至含有回流硫酸(8.8mL)的反應器中。歷經3小時時期發生 蒸饋，在此期間，添加總計50mL水至回流混合物中。冊LC指示反應器主要含有2,5-二氯苯 胺，并且饋出液含有小于1%2,5-二氯苯酪產生物。
[0389] 實施例7:
[0巧0] 在乙酸/硫酸中重氮化 [0巧1] A.重氮化反應
[0392] 將2，5-二氯苯胺(8.95mmol)溶解于乙酸（16.9mL，32.9當量）中，并且接著添加硫 酸巧.4mL，11.2當量）。在添加硫酸之后，2，5-二氯苯胺初始保持溶解，但當冷卻溶液至10°C 時，它變為稠密不透明的均質混合物。逐滴添加呈水溶液形式的亞硝酸鋼（12.3mmol，l.4當 量，于5.6mL水中）。隨著繼續添加亞硝酸鋼，2，5-二氯苯重氮形成并被溶合。此時HPlX指示 不存在剩余2，5-二氯苯胺。接著逐滴添加所得2，5-二氯苯重氮溶液至未配備有蒸饋臂的反 應器中硫酸(8.SmL)和水(36mU的回流(約100°C)溶液中，并且攬拌30分鐘。然而，HPLC未指 示在回流溶液中存在任何2,5-二氯苯酪。然而，據信增加反應器溫度W及向反應器添加蒸 饋臂將已導致產生一定量的2,5-二氯苯酪。
[0巧引 B.重氮化反應(硫酸裝料)
[0394] 進行研究W評估硫酸裝料對2,5-二氯苯胺向重氮轉化的影響。在運個研究中，維 持乙酸裝料恒定(18當量），并且W遞增方式降低硫酸裝料。
[0395] 添加乙酸（10.01111^，18當量)至一系列含有2,5-二氯苯胺（1.50旨，9.26111111〇1)的燒杯 中。在單獨實驗中，添加遞減當量的硫酸(8.26至1.0當量)至燒杯中。在冰浴((TC至I(TC)中 冷卻反應混合物，并且通過注射累用表面下柔性針在0.4毫升/分鐘的速率下添加亞硝酸 鋼W嫌)（3.24血，3M，1.05當量）。在添加完成之后，使反應混合物達到室溫，并且移除等分試 樣W用次憐酸處理來使產生的任何重氮轉化成1,4-二氯苯。在280皿下對于剩余的2,5-二 氯苯胺和產生的1，4-二氯苯檢測的HPLC峰面積的相對比率報道于下表7-A中，并且在圖1中 顯示為柱狀圖。
[0398] 使硫酸裝料從8.26當量降低至2.48當量使2,5-二氯苯胺向重氮的轉化實際上增
[0396] ^^I 1 加。然而，在硫酸當量低于2.48下，向重氮的轉化降低。
[0巧9] C.重氮化反應(乙酸裝料)
[0400]也進行類似研究W評估乙酸裝料對2,5-二氯苯胺向重氮轉化的影響。在運個研究 中，維持硫酸裝料恒定(2.5當量），并且W遞增方式降低乙酸裝料。
[0401 ]添加遞減量的乙酸（10至2.SmL，18至5當量)至一系列含有2,5-二氯苯胺（1.50邑， 9.26mmo 1)的燒杯中。接著添加硫酸（2.27mL，2.5當量)至各燒杯中。在冰浴((TC至1 (TC )中 冷卻反應混合物，并且通過注射累用表面下柔性針在0.4毫升/分鐘的速率下添加亞硝酸 鋼W嫌)（3.24血，3M，1.05當量）。在添加完成之后，使反應混合物達到室溫，并且移除等分試 樣W用次憐酸處理來使產生的任何重氮轉化成1,4-二氯苯。在280皿下對于剩余的2,5-二 氯苯胺和產生的1,4-二氯苯檢測的HPLC峰面積的相對比率報道于下表7-B中，并且在圖帥 顯示為柱狀圖。 陳]表7-B:重氮產率相對于乙酸裝料
[0403]
1234 在測試條件下使乙酸裝料從18.0當量降低至7.0當量不實質上降低溶解性或向重 氮的轉化。然而，在乙酸裝料低于7.0當量下，觀察到溶解性W及向重氮的轉化降低。 2
[04化]D.重氮化反應 3 添加乙酸（7.78mL，7當量)和硫酸(4.54mL，2.5當量）的溶液至含有2,5-二氯苯胺 (3.OOg, 18.52mmol)的燒杯中。在冰浴((TC至I(TC)中冷卻所得混合物，并且通過注射累用 表面下柔性針在0.4毫升/分鐘的速率下添加亞硝酸鋼(水嫌)(6.48mL，3M，1.05當量）。在添加 完成之后，使反應混合物達到室溫，并且移除等分試樣W用次憐酸處理來使產生的任何重 氮轉化成1,4-二氯苯。HPlX指示2,5-二氯苯胺完全轉化成1,4-二氯苯。 4 實施例8:
[040引亞硝酸鋼當量
[0409]進行研究W評估為2,5-二氯苯胺完全轉化成2,5-二氯苯重氮所必需的硝酸鋼當 量。具體來說，W不同當量的亞硝酸鋼（0.90至1.10)操作五個重氮形成反應。在每種情況 下，將2，5-二氯苯胺(9.26mmo 1)溶解于乙酸（18當量）中，接著添加硫酸(8.26當量）。使溶液 冷至10°C，并且通過注射累用表面下柔性針在0.4mL/min的速率下添加亞硝酸鋼。在30分 鐘、60分鐘和90分鐘對每個重氮形成反應取樣，并且用IOX曲P02(50重量％于水中）處理等 分試樣。在280nm下對于剩余的2,5-二氯苯胺和產生的I，4-二氯苯檢測的HPLC峰面積的相 對比率報道于表8-A中，并且在圖3中顯示為柱狀圖。報道的每個數據點代表測量的S個間 隔的平均值，因為2,5-二氯苯重氮的形成極其快速，并且在隨時間轉化方面不存在差異。在 1. OO當量亞硝酸鋼與1.05當量亞硝酸鋼之間，2，5-二氯苯重氮形成似乎是完全的。
[0410] 表8-A:重氮產率相對于亞硝酸鋼裝料
[0411]
[0412] 也使用上述相同乙酸/硫酸反應介質和1.05當量的亞硝酸鋼在室溫下制備2,5-二 氯苯重氮。在室溫下儲存混合物兩周，并且未觀察到重氮降解。
[041引 實施例9:
[0414] 硝酸鋼添加方法
[0415] 進行研究W評估用于向含有2,5-二氯苯胺的反應介質中添加亞硝酸鋼的方法對 2，5-二氯苯胺向2，5-二氯苯重氮轉化的影響。
[0416] 在各種實驗中，W W下方式添加亞硝酸鋼；（i)分段W固體形式，（ii) W于硫酸中 的溶液形式，（iii) W水溶液形式，或（iv) W預制亞硝酷基硫酸形式。主要目的在于評估此 添加方法是否影響亞硝酸鹽向亞硝酸的原位轉化，亞硝酸向亞硝酷基硫酸的隨后原位轉 化，和/或亞硝酷基硫酸與2，5-二氯苯胺反應W形成預定重氮。
[0417] A.添加固體亞硝酸鋼
[0418] 分段固體添加呈現連貫控制添加的挑戰。當太多亞硝酸鋼添加至硫酸中時（即全 部亞硝酸鋼都不立刻溶解），亞硝酸在形成之后分解。一般來說，當溶液溫度太溫熱或亞硝 酸鹽濃度太高時，亞硝酸分解成水、二氧化氮和一氧化氮。當分解發生時，觀察到氣體逸出 (澄色氣體)和溶液溫度增加。當此類分解發生時，并非完全當量的亞硝酸可用于與硫酸反 應W原位形成亞硝酷基硫酸，并且不發生此類亞硝酷基硫酸與2,5-二氯苯胺反應W形成預 定量的重氮。
[0419] 添加硫酸（20.23g，11.4當量煙含有2,5-二氯苯胺（3. OOg, 18.52mmol)的燒杯中。 在環境水浴中冷卻反應混合物至室溫，并且歷經15分鐘的時期分段添加固體亞硝酸鋼 (1.34旨，19.44臟〇1，1.05當量）。在添加完成之后，移除等分試樣^用次憐酸處理來使產生 的任何重氮轉化成1,4-二氯苯。HPlX指示2,5-二氯苯胺94 %轉化成1,4-二氯苯。
[0420] B.添加含亞硝酸鋼的濃硫酸
[0421] 試圖使用注射累添加亞硝酸鋼于濃硫酸中的溶液(大于4M)至含有2,5-二氯苯胺 的溶劑系統中。添加不成功，因為累施加于注射器柱塞的壓力導致注射器的內含物從溶液 結晶析出。
[0422] 添加硫酸(30.07g，16.6當量)至含有2，5-二氯苯胺(3. OOg，18.52mmol)的燒杯中。 冷卻反應混合物至室溫，并且通過注射器用表面下針逐滴添加亞硝酸鋼（1.34g，l.05當量） 和硫酸(Sg)的溶液。當亞硝酸鋼在注射器的壓力下從溶液析出時，注射器和針變得堵塞。需 要額外11.5g硫酸來溶合注射器內含物，并且歷經30分鐘的時期逐滴添加所得溶液。在添加 完成之后，使反應混合物達到室溫，并且移除等分試樣W用次憐酸處理來使產生的任何重 氮轉化成1,4-二氯苯。HPLC分析指示2,5-二氯苯胺與1,4-二氯苯的峰吸收度比率是1:2.1。 [0似]C.添加亞硝酸鋼的水溶液
[0424] 添加亞硝酸鋼的水溶液至含有2,5-二氯苯胺的反應介質中。當添加水溶液至是含 2,5-二氯苯胺的濃硫酸的反應介質中時，添加是極度放熱的，并且對所得溶液的分析顯示 重氮與未反應2，5-二氯苯胺的比率是2:1。然而，相比之下，當添加水溶液至是含2，5-二氯 苯胺的乙酸/硫酸的反應介質中時，反應是輕度放熱的。
[0425] 逐滴添加亞硝酸鋼(水嫌)（2.2M，1.05當量)至含2,5-二氯苯胺（18.52mmol)的乙酸/ 硫酸中，并且導致向重氮的良好轉化。使亞硝酸鋼濃度增加至3M也提供向重氮的良好轉化。 然而，當亞硝酸鋼濃度從3M增加至6M時，向重氮的轉化降低至小于70 %。據假設水在溶合重 氮和硫酸氨鋼(亞硝酸的形成的副產物)方面起作用，并且當存在的水量降低時，硫酸氨鋼 從溶液沉淀析出。
[04%]在理論上，亞硝酸的分解傾向較小，并且當使苯胺硫酸鹽溶液冷至(TC至10°C之間 的溫度時，應有利于重氮的形成。然而，相對于在(TC至10°C的范圍內的溫度，在室溫（約25 °C)下，在重氮形成方面似乎不存在顯著差異。只要攬拌和表面下添加亞硝酸鋼是充分的， 即可不需要較低溫度。
[0物]D.添加亞硝酷基硫酸
[04巧]逐滴添加亞硝酷基硫酸（40重量％于濃硫酸中，Sigma-Al化ich)至2,5-二氯苯胺 于硫酸W額》(60重量％ )中的混合物中。重氮的形成是定量的，高效的，較小程度放熱的，W 及分解傾向較小的。在50%至98%濃硫酸中重復反應，其中2,5-二氯苯胺溶解性隨硫酸濃 度增加而增加。在所有硫酸濃度下都獲得類似結果，即完全轉化成重氮。
[04巧]向含有2,5-二氯苯胺（3. OOg ,18.52mmol)的燒杯中添加60重量％硫酸(水溶液） (18.01g，110.17mmol)。使溶液升溫至120°C，持續80分鐘W溶解2，5-二氯苯胺。在室溫下， 通過吸移器表面下添加亞硝酷基硫酸(40重量％于硫酸中）（6.25g，l.06當量)至混合物中。 在添加完成之后，使反應達到室溫，并且移除等分試樣W用次憐酸處理來使產生的任何重 氮轉化成1,4-二氯苯。HPlX指示2,5-二氯苯胺96 %轉化成1,4-二氯苯。
[0430] *林
[0431] 如由W上討論的實驗所指示，溫度和總體亞硝酸鋼濃度影響亞硝酸鋼添加的技術 性細節。一種導致完全轉化成重氮的令人滿意的方法(參見實施例10)設及在10°C的溫度 下，在頂置式攬拌下，通過表面下柔性針（16規格)添加如由注射累在0.5mL/min下遞送的亞 硝酸鋼水溶液(3M)至含2，5-二氯苯胺（18.52mmo 1反應規模）的乙酸和硫酸（7: 2.5摩爾比） 混合溶劑系統中。
[0側 E.逐滴添加至濃硫酸反應介質中
[0433]在配備有頂置式攬拌器的圓底燒瓶中將2，5-二氯苯胺（18.52mmol)溶解于濃硫酸 (8.27mL，8.38當量）中。在10°C下逐滴添加亞硝酸鋼（19.63mmol，1.06當量）于硫酸 (8.27mL，8.38當量）中的溶液至2，5-二氯苯胺硫酸鹽的攬拌混合物中。冊LC分析指示約 20%的2,5-二氯苯胺未反應。據信由于溶解性和處理條件，僅使用1.05當量亞硝酸鋼定量 形成重氮在運些條件下在濃硫酸溶劑系統中是不可能的。此外，進一步據信在運個濃度 (0.164g/mL)下在壓力增加條件(諸如注射累)下，硫酸中的亞硝酸鋼(不同于水溶液中的亞 硝酸鋼)更可能從溶液析出。然而，使用加料漏斗阻礙對亞硝酸鋼的遞送，該亞硝酸鋼在表 面下W及在低穩定速率下被較佳遞送(如將已使用注射累的那樣）。
[0434] 實施例10:
[04對在乙酸/硫酸中重氮化
[0436] A.實驗 A
[0437] 在250mL圓底燒瓶中添加濃硫酸（13.62g，0 . Hmol，2.50當量）至2，5-二氯苯胺 (9. OOg，0.055mo 1)于乙酸(23.35g，0.39mo 1，7.00當量）中的溶液中。添加硫酸是放熱的。使 反應混合物冷卻至室溫。它保持溶解，并且用頂置式獎葉攬拌器攬拌。冷卻含有2,5-二氯苯 胺的反應混合物(并且一旦冷卻至(TC至10°C，即變為漿液），并且通過注射累在0.5毫升/分 鐘下添加亞硝酸鋼的溶液(19.44mL，3M，l.05當量）。將柔性針尖放置在溶液的表面下，并且 冰水浴用于維持溶液在(TC至10°C之間的溫度下。
[0438] 移除約20化溶液，并且使其與100化次憐酸（40重量％于水中）在2打蘭小瓶中反 應。振蕩等分試樣30秒，用2mL甲醇稀釋，并且通過HPLC分析W測定未反應2,5-二氯苯胺與 1,4-二氯苯（即重氮與次憐酸的脫氨基反應的產物）的比率。HPLC指示2,5-二氯苯胺近似 100 %轉化成1,4-二氯苯。
[0439] B.實驗 B
[0440] 在燒杯中添加濃硫酸(4.54mL，2.50當量)至2，5-二氯苯胺(3. OOg，18.52mmo 1)于 乙酸（7.78mL，7.00當量）中的溶液中。在冰浴((TC至1 (TC)中冷卻反應混合物，并且通過注 射累用表面下柔性針在0.4毫升/分鐘的速率下添加亞硝酸鋼(6.48mL，3M，1.05當量）。在添 加完成之后，使反應混合物達到室溫，并且移除等分試樣W用次憐酸處理來使產生的任何 重氮轉化成1,4-二氯苯。HPlX指示2,5-二氯苯胺100 %轉化成1,4-二氯苯。
[0441 ] 實施例11:
[04創在乙酸/硫酸中重氮化/徑基化(兩相回流)
[0443] 在與先前在實施例3中討論的實驗類似的S個單獨實驗中，添加硫酸（15.OOg, 8.54當量)至于乙酸（10.OOg, 18.61當量)溶液中的含2,5-二氯苯胺(8.95mmol)中。在IOOmL 燒杯中劇烈攬拌混合物，同時使用冷水浴使溫度降低至約l〇°C。歷經15分鐘逐滴添加亞硝 酸鋼W嫌)（1.21或1.37當量，如表1l-A中所陳述）W產生非均質混合物。在亞硝酸鹽添加之 后，添加氨基橫酸(0當量至0.11當量)至混合物中，并且攬拌混合物10分鐘。
[0444] 混合物達到室溫，并且通過注射累歷經15分鐘至90分鐘時期添加至設置在130°C 下并含有二甲苯(40mU的反應器中。在添加之后，兩相反應混合物不維持設置溫度。盡管設 置溫度在130°C下，但溫度穩定在97°C至lire下。攬拌混合物30分鐘至120分鐘。停止攬拌 并使混合物冷卻至室溫，并且各相分配。分離二甲苯層，并且使用HPLC響應因子確定2,5-二 氯苯酪產率。2，5-二氯苯酪產物產率在1 %至34 %的范圍內，如下表11-A中所報道：
[0445] 表11-A:2,5-二氯苯酪產率(兩相回流)
[0446]
[0447] *足巧承脾舊巧機和的HFLU
[0448] 報道的數據指示重氮形成是完全的，但向2,5-二氯苯酪的轉化在兩相條件下極 低。當2,5-二氯苯酪形成時，它被萃取至二甲苯中。反應器內含物的相分配應已提供2,5-二 氯苯酪產物，其可被蒸饋W產生純凈2，5-二氯苯酪。用GCMS分析有機相中的雜質發現存在 硝化二甲苯和其它副產物。
[0449] 實施例12:
[0450] 在乙酸/硫酸中重氮化/徑基化(水蒸汽蒸饋)
[0451] A.用水水解
[0452] 在采用W下討論的蒸汽水解方法之前，如下所述進行實驗W用水在反應器中水解 重氮。
[0453] 在燒杯中添加濃硫酸(9.86邑，11.23當量)至2,5-二氯苯胺（1.45邑，8.951111]1〇1)于乙 酸（17.70g，32.94當量）中的溶液中。在冰浴((TC至I(TC)中冷卻反應混合物，并且逐滴添加 于水(6.50mL)中的亞硝酸鋼(0.85g，1.37當量）W便不使反應溫度升高超過10°C。在添加完 成之后，使反應混合物達到室溫，并且HPlX指示不存在2，5-二氯苯胺。全部苯胺都被假定已 轉化成重氮。
[0454] 向配備有接收瓶的S頸圓底燒瓶中添加水(20mL)和硫酸（IOmL)。加熱溶液至120 °C，并且歷經1小時分數份添加重氮混合物(8.95mmol)。在1小時和2小時添加水(2x20mL)， 并且持續蒸饋總計4小時。用乙酸乙醋萃取接收瓶的內含物W提供10%產率的2,5-二氯苯 酪，同時在反應器中定量16%產率的2,5-二氯苯酪。
[04巧]B.用水(逐滴添加至反應器中）水解
[0456] 如下所述進行實驗W用通過加料漏斗逐滴添加至反應器中的水水解重氮。
[0457] 在燒杯中添加濃硫酸(7.36邑，8.38當量)至2,5-二氯苯胺（1.45邑，8.951111]1〇1)中。在 冰浴（(TC至I(TC)中冷卻反應混合物，并且逐滴添加于硫酸（5mL)中的亞硝酸鋼（0.81g， 1.31當量）W便不使反應溫度升高超過10°C。在添加完成之后，使反應混合物達到室溫。
[0458] 通過加料漏斗歷經2小時時期向配備有接收瓶的含有2,5-二氯苯重氮硫酸鹽 (8.95mmol)的=頸圓底燒瓶中添加水(25mL)，同時加熱反應器至120°C。通過真空過濾來過 濾接收瓶的內含物W分離固體2,5-二氯苯酪(44%產率）。用響應因子分析饋出液濾液W給 出2,5-二氯苯酪的額外4.5%產率。
[0459] C.用水(存在于反應器中）水解
[0460] 在燒杯中添加濃硫酸(27.3g，24.1當量)至2,5-二氯苯胺（1.90g，11.74mmo 1)于水 (7.5mL)中的溶液中。在冰浴((TC至10分鐘）中冷卻反應混合物，并且歷經10分鐘逐滴添加 于水(5mL)中的亞硝酸鋼(0.97g，1.20當量）。在添加完成之后，使反應混合物達到室溫。 [0461 ]向含有2，5-二氯苯重氮硫酸鹽（11.7mmol)的大號小瓶中添加水(20mL)，并且加熱 小瓶至l〇〇°C，持續2.5小時。用乙酸乙醋和水萃取反應混合物，但未檢測到2,5-二氯苯酪。 [04創 D.用水水解(水蒸汽蒸饋一溫度的影響)
[0463] 進行研究W評估在不同溫度下使用水蒸汽蒸饋來使重氮水解成2,5-二氯苯酪產 物。
[0464] 在燒杯中添加濃硫酸(60.0 Og, 8.26當量)至2,5-二氯苯胺（12. OOg, 0.074mol)于 乙酸(80.OOg, 17.99當量）中的溶液中。在冰浴((TC至I(TC)中冷卻反應混合物，并且通過注 射累表面下添加于水(32mL)中的亞硝酸鋼(5.37g，1.05當量）W便不使反應溫度升高超過 20°C。在添加完成之后，使反應混合物達到室溫，并且HPlX指示不存在2，5-二氯苯胺。全部 苯胺都被假定已轉化成重氮。
[0465] 添加硫酸(40mL)至配備有側臂冷凝器、接收瓶和表面下蒸汽進口的；頸圓底燒瓶 中，并且加熱至對于試驗設置的溫度（104°C、13(TC或150°C)。在約0.34scf/分鐘的設置速 率下裝入蒸汽。通過注射累在0.8至1.25毫升/分鐘下添加重氮混合物（19.6mmol)。在添加 結束時，繼續蒸汽10分鐘，接著關閉。冷卻反應器至室溫，并且通過響應因子來確定饋出液 和反應器中2,5-二氯苯酪的產率并求和。結果報道于下表12-A中。一般來說，對于在溫度低 于150°C下進行的反應，2，5-二氯苯酪產率較低。 隣]表12-A: 2，5-二氯苯酪產率相對于反應器溫度 「(W>7l
[0468]此外，通過Karl Fischer分析來測定溜出液和反應器中的水量。定量作為沖洗物 或重氮溶液的一部分添加的任何水，并且被減去W確定作為蒸汽添加的水的量。收集的水 的量和向反應器中輸入蒸汽的時長確定近似蒸汽流速。
[0側 E.用水水解(水蒸汽蒸饋一蒸汽速率)
[0470]進行研究W評估在不同蒸汽速率下使用水蒸汽蒸饋來使重氮水解成2,5-二氯苯 酪產物。降低饋出液中收集的水的質量可由于多種原因而是有益的，包括其中將用二甲苯 萃取2,5-二氯苯酪產物的情況。為萃取2,5-二氯苯酪所需的二甲苯的需求量被確定為85重 量％的二甲苯和2，5-二氯苯酪溶液（即約17mL二甲苯對應于每18.5mmol 2，5-二氯苯酪）。 初始水解反應采用約0.3scf/min至約0.4scf/min的蒸汽，并且在饋出液中產生超過300g 水。使用降低的蒸汽速率進行其它水解反應，由此降低收集的饋出液的質量。
[0471] 添加硫酸(40mL)至配備有側臂冷凝器、接收瓶和表面下蒸汽進口的S頸圓底燒瓶 中，并且加熱至150°C。在對于各試驗設置的速率(0.38scf/分鐘至0.06scf/分鐘）下裝入蒸 汽。通過注射累在1.25毫升/分鐘下添加重氮混合物（18.52mmol)。在添加結束時，繼續蒸汽 5分鐘，接著關閉。繼續加熱直至蒸饋頭溫度下降至低于9(TC (約5分鐘），接著冷卻反應器至 室溫。通過響應因子來確定饋出液和反應器中2,5-二氯苯酪的產率并求和。結果報道于下 表12-B中。
[0472] 表12-B: 2，5-二氯苯酪產率相對于蒸汽速率
[0473]
[0474]
[04巧]實施例13:
[0476] 在乙酸/硫酸中水解(水蒸汽蒸饋)
[0477] 將重氮鹽溶液(使用乙酸/硫酸介質制備)裝載至去皮重的配備有14規格柔性針尖 的氣密注射器中，并且稱重。添加約40g濃硫酸(大于98重量％ )至配備有攬拌棒、具有接收 瓶的側臂冷凝器、表面下蒸汽進口、加熱套和J邸M溫度探頭的250mL 3頸反應器中。當酸溫 度達到150°C時，在約0 . Iscf/分鐘至0.2scf/分鐘下施加蒸汽。同時，開始在接近硫酸表面 處或表面下用柔性針的尖端在1.25毫升/分鐘下添加重氮溶液。初始溫升給與反應器180°C 至220°C的溫度。蒸饋頭最高溫度達到110°C。
[0478] 在重氮添加結束時（約10分鐘），將注射器稱重W確定添加的重氮的量 (18. Slmmol)。在添加后繼續裝入蒸汽5分鐘。加熱反應器直至蒸饋頭溫度降低至90°C，并且 未收集到額外饋出液(約10分鐘）。一些2,5-二氯苯酪是在接收瓶的底部的固體，而一些被 溶解于饋出液中。用17mL二甲苯(基于萃取后二甲苯中含15重量％2,5-二氯苯酪)萃取接收 瓶內含物，并且各相分配。2，5-二氯苯酪殘余物存在于裝置中，因此用甲醇沖洗裝置并收集 洗涂物。通過響應因子進行的HPLC定量分析給出饋出液二甲苯相（65.7%)、饋出液水相 (5.1%)、反應器殘余物(6.2%)和裝置沖洗物（17.7%)中2,5-二氯苯酪的產率百分比。將 產率百分比的結果求和W給出總產率(94.8%)。用次憐酸處理來自反應器的等分試樣W測 定殘余重氮含量(0%)。
[04巧]質子NMR數據
[0480] 2,5-二氯苯酪：lHNMR(600MHz，CDCl3)S7.26(d，lH，J=10.2Hz)，7.06(d，lH，J = 2.4Hz)，6.92(dd，lHJ = 6.0,2.4Hz)，5.62(br s，-〇H)。
[0481 ] 2,5-二氯苯胺：111醒1?(6001化，0)3〇0)57.14((1，^，1 = 8.4化），6.82((1，^，1 = 2.4Hz)，6.58(dd，lHJ = 6.0,2.4Hz)。
[0482] 2,5-二氯苯重氮：lHNMR(600MHz，D20)S8.52(d，lH，J = 2.4Hz)，8.04(dd，lH，J = 6.6,2.4Hz)，7.80(d，lH，J = 9.0Hz)。
[0483] 實施例14:
[0484] 在水解步驟之前巧滅
[0485] 進行研究W評估為防止在水解步驟中形成副產物所必需的用氨基橫酸或尿素巧 滅過量亞硝酸的作用。如下所示，氨基橫酸和尿素與亞硝酸反應并使其分解：
[0486]
[0487] 在運個研究中，在120°C下在存在或不存在亞硝酸鋼和/或氨基橫酸下攬拌2,5-二 氯苯酪。在120°C下，2,5-二氯苯酪自身是穩定的，并且溶解或烙融于各種溶劑中。在添加亞 硝酸鋼至溶液中并在120°C下加熱30分鐘后，所有溶液都具有一定副產物形成。用在1.1倍 于亞硝酸鋼當量下添加的氨基橫酸重復實驗，其中如前所述加熱至120°C，持續30分鐘。畐U 產物形成降低，并且僅有含有硫酸的溶液具有副產物。結果報道于下表14-A中。
[0刪表14-A:2,5-二氯苯酪在特定溫度、時間和試劑/溶劑條件下的穩定性
[0489]
[0490] 1 如運個實施例中所述使用尿素或氨基橫酸似乎不影響水解反應中2,5-二氯苯酪 的產率。通常在先前實施例中所述的水解反應中觀察到棟色/澄色反應器殘余物。然而，使 用尿素或氨基橫酸似乎不降低運個反應器殘余物。一般來說，似乎可在重氮冷卻至室溫之 后，將氨基橫酸或尿素在2，5-二氯苯胺裝料量的0.05 %至0.10 %下W固體形式或W水溶液 形式裝料W抵消過量亞硝酸鋼裝料。
[04W] 實施例15:并行添加2,5-二氯苯胺和亞硝基來源 [04巧]A.并行添加2，5-二氯苯胺和亞硝酷基硫酸至硫酸溶液中
[0494] 將濃硫酸(6.05旨，0.06111〇1，0.5當量)放置在配備有頂置式攬拌器的2501111^^頸圓 底燒瓶中，并且在冰-水浴中冷卻。通過兩個個別注射累并行添加2,5-二氯苯胺于乙酸中的 溶液(25wt/wt%，76.76g，0.12mol)和亞硝酷基硫酸于硫酸中的溶液(40wt/wt%，41. llg， 1.08當量）。通過將溶液滴入攬拌反應中來進行苯胺溶液的添加，同時通過在反應介質的表 面下引入溶液來進行亞硝酷基硫酸溶液的添加。控制添加速率W使兩種添加均在41分鐘內 完成，在所述時間期間，維持反應內部溫度低于15°C。在添加之后，使形成的重氮鹽溶液達 到室溫。
[04巧]B.并行添加2，5-二氯苯胺和亞硝酷基硫酸至混合乙酸和硫酸溶液中
[0496] 將乙酸(99%，200.15g，3.33mol，5.4當量)放置在配備有頂置式攬拌器的1500ml 玻璃容器中。在冰-水浴中冷卻溶液，并且添加濃硫酸(96%，160.05g，1.57mol，2.54當量）。 并行添加2,5-二氯苯胺于乙酸中的溶液（26.0巧*/^*%，384.6旨，0.62111〇1)和亞硝酷基硫酸 于硫酸中的溶液(40wt/wt% ,202.5g，1.03當量）。通過在反應介質的表面下引入溶液來進 行亞硝酷基硫酸溶液的添加。控制添加速率W使兩種添加均在2.15小時內完成，在所述時 間期間，維持反應內部溫度在-4°C至10°C之間。在添加之后，使形成的重氮鹽溶液達到室 溫，并且再攬拌至少2小時。
[0497] 重復實驗B，例外之處是使用2,5-二氯苯胺于乙酸中的溶液（29. Iwt/wt%， 345. Og，0.62mol)，并且同時添加在2.5小時內完成。
[0刪 C.并行添加2，5-二氯苯胺和亞硝酸鋼至硫酸溶液中
[0499]將濃硫酸（15.84g，2.6當量)放置在配備有頂置式攬拌器的250mLS頸圓底燒瓶 中，并且在冰-水浴中冷卻。將2，5-二氯苯胺于乙酸中的溶液（19.23wt/wt %，50.9 Ig， 0.060111〇1)裝載至加料漏斗中，并且將亞硝酸鋼于水中的溶液(20巧*/^*%，22.30邑，1.07當 量)裝載至注射累中。通過在反應介質的表面下引入溶液來進行亞硝酸鋼溶液的添加。控制 添加速率W使兩種添加均在60分鐘內完成，在所述時間期間，維持反應內部溫度低于15°C。 在添加之后，使形成的重氮鹽溶液達到室溫。
[0如0] D.并行添加2，5-二氯苯胺和亞硝酸鋼至混合乙酸和硫酸溶液中 [0501 ] 添加硫酸(96% ,16.43g，2.50當量)和乙酸(99% ,22.27g，5.70當量)至配備有頂 置式攬拌器的250mLS頸圓底燒瓶中。在冰-水浴中冷卻燒瓶。將2,5-二氯苯胺于乙酸中的 溶液(24.8wt/wt %，42.07g，0.064mol)裝載至去皮重的氣密注射器中，并且將亞硝酸鋼于 水中的溶液(20wt/wt%，23.25g，l .04當量)裝載至單獨注射累中。通過在反應介質的表面 下引入溶液來進行亞硝酸鋼溶液的添力日。控制添加速率W使兩種添加均在90分鐘內完成， 在所述時間期間，維持反應內部溫度低于15°C。在添加完成之后，使形成的重氮鹽溶液達到 室溫。
[0如。E.并行添加2,5-二氯苯胺和亞硝酸巧至混合乙酸和硫酸溶液中
[0503]在運個實驗中，亞硝酸巧替代亞硝酸鋼用作亞硝基來源。如同亞硝酸鋼一樣，運個 替代性堿金屬同樣與硫酸反應W原位形成亞硝酷基硫酸W用于使2,5-二氯苯胺重氮化。添 加硫酸(96%，16.44g，2.5當量)和乙酸(99% ,22.67g，5.78當量)至配備有頂置式攬拌器的 250mLS頸圓底燒瓶中。在冰-水浴中冷卻燒瓶。將2，5-二氯苯胺于乙酸中的溶液（25wt/ wt%，42.73g，0.065mol)裝載至去皮重的氣密注射器中，并且將亞硝酸巧于水中的溶液 (lOwt/wt% ,45.28g，0.52當量)裝載至單獨注射累中。通過在反應介質的表面下引入溶液 來進行亞硝酸巧溶液的添加。控制添加速率W使兩種添加均在90分鐘內完成，在所述時間 期間，維持反應內部溫度低于15°C。在添加之后，使形成的重氮鹽溶液達到室溫。過濾不溶 性固體，并且使濾液經受用水進行的下一徑基化步驟。
[0504]將重氮鹽溶液濾液(0.055mol，0.643mmol/g)裝載至第一去皮重的配備有14規格 柔性針尖的氣密注射器中。將水(50.86g，2.82mol)裝載至第二去皮重的配備有16規格柔性 針尖的氣密注射器中。將硫酸(96%，20g)放置在配備有攬拌棒、具有接收瓶的側臂冷凝器、 加熱套和JKEM熱電偶的SOOmLS頸圓底燒瓶中。當酸溫度達到150°C時，通過W上提及的兩 個注射累并行添加重氮鹽溶液和水。控制添加速率W使重氮鹽溶液添加在72分鐘內完成， 并且水添加在82分鐘內完成。在90分鐘之后，從反應器移除加熱，并且之后未收集到額外饋 出液。將接收瓶中的內含物稱重并分離W進行分析。通過響應因子進行的HPLC定量分析發 現饋出液中2，5-二氯苯酪的產率是63.4%。
[0如引實施例16:在乙酸/硫酸中水解(水) 障]A.用水水解(并行添加水和重氮溶液)
[0507] 通過并行添加2,5-二氯苯胺和亞硝酷基硫酸至硫酸溶液中來如實施例15-A中制 備重氮鹽溶液。將重氮鹽溶液(0. 〇54mol，0.953mmol/g)裝載至第一去皮重的配備有14規格 柔性針尖的氣密注射器中。將水(46.Og,2.55mol ,47.2當量)裝載至第二去皮重的配備有16 規格柔性針尖的氣密注射器中。將硫酸(85%，20g，3.19當量)放置在配備有攬拌棒、具有接 收瓶的側臂冷凝器、加熱套和JKEM熱電偶的SOOmL 3頸圓底燒瓶中。當酸溫度達到150°C時， 通過W上提及的兩個注射累并行添加重氮鹽溶液和水。控制添加速率W使重氮鹽溶液添加 在33分鐘內完成，并且水添加在70分鐘內完成。蒸饋頭最高溫度達到11 (TC。
[0508] 加熱反應器，屆時蒸饋頭溫度下降至低于90°C，并且在約85分鐘結束時未收集到 額外饋出液。將接收瓶中的內含物稱重并分離W進行分析。通過響應因子進行的HPLC定量 分析發現饋出液中2，5-二氯苯酪的產率是79.5%。
[0如9] B.用水水解(在并行添加水和重氮溶液之前和之后添加水)
[0510] 通過并行添加2,5-二氯苯胺和亞硝酷基硫酸至混合乙酸和硫酸溶液中來如實施 例15-B中制備重氮鹽溶液。評估所得重氮鹽溶液的水解，其中在并行添加水和重氮溶液之 前和之后添加水。結果顯示在并行添加之前和之后添加水改進了分離的2,5-二氯苯酪產 率。
[0511] 僅并行添加:使重氮鹽溶液經受僅通過并行添加水和重氮溶液進行的水解。將硫 酸(85%w/w，502.7g，14.18當量)放置在反應容器中，并且加熱至150°C。并行添加重氮鹽溶 液(0.62111〇1，0.683111111〇1/旨)和水(950旨，52.75111〇1)，在此期間維持反應內部溫度從135°(：至 170°C。控制添加速率W使兩種添加均在5小時15分鐘內完成。在6小時35分鐘之后，從反應 器移除加熱，并且之后未收集到額外饋出液。將接收瓶中的內含物萃取至二甲苯(3x300g) 中。通過響應因子進行的HPLC定量分析發現二甲苯萃取物中2,5-二氯苯酪的產率是 71.1%。
[0512] 在并行添加之前和之后添加水:使重氮鹽溶液經受水解，其中在并行添加水和重 氮溶液之前和之后添加水。將重氮鹽溶液(0.49mol，0.652mmol/g)裝載至第一去皮重的滴 液漏斗（500mL)中。將水（880旨，48.86111〇1，98.96當量）裝載至第二去皮重的滴液漏斗 (1000 mL)中。添加硫酸(85%，432g，7.58當量)至配備有機械攬拌、具有接收瓶的側臂冷凝 器的ISOOmL五頸玻璃容器中，并且進行油浴加熱。當酸溫度達到165°C時，緩慢添加水（約 40mL)直至觀察到蒸饋橋中水恒定蒸饋。此時，并行添加重氮鹽溶液和水，在此期間維持內 部溫度高于150°C。控制添加速率W使重氮鹽溶液添加在7小時內完成，如通過維持內部溫 度高于150°C所控制。在重氮添加完成之后添加額外水(約40mL)，并且接著移除熱源。將接 收瓶中的內含物稱重并分離W進行分析。通過響應因子進行的HPLC定量分析發現饋出液中 2，5-二氯苯酪的產率是93.7%。
[腳引 C. W并行添加進行水解(水相對于蒸汽)
[0514] 通過并行添加2,5-二氯苯胺和亞硝酸鋼至硫酸溶液中來如實施例15-C中制備重 氮鹽溶液。評估所得重氮鹽溶液的通過并行添加水解源和重氮溶液進行的水解。水解源是 水或蒸汽。
[0515] 并行添加水:使重氮鹽溶液經受通過并行添加水和重氮溶液進行的水解。將重氮 鹽溶液(0.OSOmol，0.686mmol/g)裝載至第一去皮重的配備有14規格柔性針尖的氣密注射 器中。將水(55.79g，3. IOmol ,62.0當量)裝載至第二去皮重的配備有16規格柔性針尖的氣 密注射器中。將硫酸(77%，20g)放置至配備有攬拌棒、具有接收瓶的側臂冷凝器、加熱套和 JKEM熱電偶的250mLS頸圓底燒瓶中。當酸溫度達至ljl50°C時，通過兩個注射累并行添加重 氮鹽溶液和水。控制添加速率W使兩種添加均在82分鐘內完成。在90分鐘之后，從反應器移 除加熱，并且之后未收集到額外饋出液。將接收瓶中的內含物稱重并分離W進行分析。通過 響應因子進行的HPLC定量分析發現饋出液中2，5-二氯苯酪的產率是55.6%。
[0516] 并行添加蒸汽:使重氮鹽溶液經受通過并行添加蒸汽和重氮溶液進行的水解。將 重氮鹽溶液(〇.〇51mol，0.713mmol/g)裝載至去皮重的配備有14規格柔性針尖的氣密注射 器中。將硫酸(77 %，20g)放置在配備有攬拌棒、具有接收瓶的側臂冷凝器、加熱套和JKEM熱 電偶的250mLS頸圓底燒瓶中。當酸溫度達到150°C時，通過注射累開始重氮鹽溶液添加，并 且啟始蒸汽裝料(〇.〇39scf/min)。控制添加速率W使重氮鹽溶液添加和蒸汽裝料在90分鐘 內完成。在90分鐘之后，從反應器移除加熱，并且之后未收集到額外饋出液。將接收瓶中的 內含物稱重并分離W進行分析。通過響應因子進行的HPLC定量分析發現饋出液中2,5-二氯 苯酪的產率是70.0%。
[0517] 實施例17:在含有硫酸氨鋼的乙酸/硫酸中重氮化/水解 [化1引 A 用水水解(10 %外加硫酸氨鋼)
[0519] 通過并行添加2,5-二氯苯胺和亞硝酸鋼至混合乙酸和硫酸溶液中來如實施例15-D中制備重氮鹽溶液。評估所得重氮鹽溶液的用水在外加于新鮮硫酸中的硫酸氨鋼存在下 進行的水解。外加的硫酸氨鋼用于模擬將由在重氮化和水解的過程中使用再循環的硫酸產 生的溶劑系統。
[0520] 將重氮鹽溶液(0.060mol，0.620mmol/g)裝載至第一去皮重的配備有14規格柔性 針尖的氣密注射器中。將水(57. OOg，2.85mol)裝載至第二去皮重的配備有16規格柔性針尖 的氣密注射器中。將硫酸(96%，20g)和硫酸氨鋼(2.45g，0.34當量)放置在配備有攬拌棒、 具有接收瓶的側臂冷凝器、加熱套和化EM熱電偶的SOOmLS頸圓底燒瓶中。當酸溫度達到 160°C時，通過兩個注射累并行添加重氮鹽溶液和水。控制添加速率W使重氮鹽溶液添加在 72分鐘內完成，并且水添加在82分鐘內完成。在90分鐘之后，從反應器移除加熱，并且之后 未收集到額外饋出液。將接收瓶中的內含物稱重并分離W進行分析。通過響應因子進行的 HPLC定量分析發現饋出液中2，5-二氯苯酪的產率大體上是約88.0%。 腑1] B.重氮化/水解(10%外加硫酸氨鋼)
[0522] 通過在外加硫酸氨鋼存在下并行添加2,5-二氯苯胺和亞硝酸鋼至混合乙酸和硫 酸溶液中來制備重氮鹽溶液。評估所得重氮鹽溶液的用水在外加于新鮮硫酸中的硫酸氨鋼 存在下進行的水解。外加的硫酸氨鋼用于模擬將由在重氮化和水解的過程中使用再循環的 硫酸產生的溶劑系統。
[0523] 添加硫酸(96%，16.43g，2.50當量）、乙酸（99%，22.27g，5.70當量)和硫酸氨鋼 (0.81邑，0.10當量)至配備有頂置式攬拌器的2501111^^頸圓底燒瓶中。在冰-水浴中冷卻燒 瓶。將2,5-二氯苯胺于乙酸中的溶液(24.8巧*/^*%，42.07旨，0.064111〇1)裝載至去皮重的氣 密注射器中，并且將亞硝酸鋼于水中的溶液(20巧*/^*%，23.25旨，1.04當量)裝載至單獨注 射累中。控制添加速率W使兩種添加均在90分鐘內完成，在此期間，維持反應內部溫度低于 15°C。在添加之后，使形成的重氮鹽溶液達到室溫。
[0524] 將重氮鹽溶液(0.059mol，0.615mmol/g)裝載至第一去皮重的配備有14規格柔性 針尖的氣密注射器中。將水(53. OOg，2.65mol)裝載至第二去皮重的配備有16規格柔性針尖 的氣密注射器中。將硫酸(96%，20g)和硫酸氨鋼(2.45g，0.33當量)放置在配備有攬拌棒、 具有接收瓶的側臂冷凝器、加熱套和化EM熱電偶的SOOmLS頸圓底燒瓶中。當酸溫度達到 160°C時，通過W上提及的兩個注射累并行添加重氮鹽溶液和水。控制添加速率W使重氮鹽 溶液添加在72分鐘內完成，并且水添加在82分鐘內完成。在90分鐘之后，從反應器移除加 熱，并且之后未收集到額外饋出液。將接收瓶中的內含物稱重并分離W進行分析。通過響應 因子進行的HPLC定量分析發現饋出液中2，5-二氯苯酪的產率是82.0%。
[0525] 重復實驗W顯示用水在外加于新鮮硫酸中的硫酸氨鋼存在下水解具有致高產率。 結果顯不于表17中。
[0526] 表17:在外加有硫酸氨鋼的乙酸/硫酸中重氮化/徑基化
[0527]
[化巧]買砸例18:巧臺酸/再循許的備酸甲重熟化/氷鮮
[0529]進行研究W評估使在水解步驟期間使用的硫酸再循環W及在重氮化/徑基化方法 步驟中再使用那個硫酸的可行性。研究的結果指示當在方法中使用再循環的硫酸時，最終 產物2,5-二氯苯酪具有一致純度和產率。運種用于商業規模工藝的方法將在經濟上合乎需 要。
[化30] A.從水解反應器再循環硫酸
[0531]在移除加熱套之后，使水解反應器達到室溫。將反應器稱重，并且將內含物傾入或 刮入125血愛倫美燒瓶化rle皿巧er flask)中。用一部分二甲苯沖洗反應器，并且添加二甲 苯洗涂物至燒瓶中。加熱燒瓶至l〇(TC并攬拌15分鐘。使二甲苯與水相分離。用另一部分二 甲苯處理燒瓶中的水相（10(TC，15分鐘），并且使二甲苯與水相分離。冷卻水性部分至室溫， 持續1小時。通過在燒結玻璃漏斗上真空過濾來分離從溶液析出的硫酸氨鋼鹽。用一部分二 甲苯洗涂固體。將鹽放置在40°C下的真空烘箱中24小時。在干燥之后，測量并記錄重量減 輕。分配濾液并分離水相。分析水性混合物的水、鋼和硫酸根含量。混合物具有約65%硫酸、 約6%硫酸氨鋼和約29%水的組成。使混合物經受濃縮或直接用于在下一循環中水解重氮 ±h rm. O
[化扣]B.濃縮再循環的硫酸
[0533]在如實施例18-A中所述從水解反應器再循環硫酸之后，使水性濾液經受濃縮。將 濾液轉移至配備有攬拌棒、具有接收瓶的側臂冷凝器、加熱套和JKEM熱電偶的IOOmLS頸圓 底燒瓶中。逐漸加熱反應器中的內含物至185°C，在此期間發生一定蒸饋。當反應器溫度達 到185°C時，首先W溫和模式施加真空W防止暴沸，并且隨后使壓力緩慢降低至約15托。在 活躍蒸饋期間觀察到溫度降低。在反應器溫度185°C下不再觀察到蒸饋之后，停止加熱與真 空兩者。濃硫酸具有約90 %硫酸、約2 %水和約8 %化服04的組成。濃硫酸用于下一重氮化反 應中。
[化34] C.使用再循環且濃縮硫酸進行重氮化
[0535] 添加再循環且濃縮硫酸（約90%，15.25邑，0.14111〇1，2.16當量）和冰乙酸（99%， 22.99g，0.38mol，5.89當量)至配備有頂置式攬拌器的250mLS頸圓底燒瓶中。在冰-水浴中 冷卻燒瓶。通過兩個注射累并行添加2,5-二氯苯胺于乙酸中的溶液（25wt/wt % ,42.29邑， 0.065111〇1)和亞硝酸鋼于水中的溶液(20巧*/^*%，23.84旨，1.07當量）。控制添加速率^使兩 種添加均在90分鐘內完成，在此期間，維持反應內部溫度低于15°C。在添加之后，使形成的 重氮鹽溶液達到室溫。
[化％] D.使用再循環的硫酸進行水解
[化37]將重氮鹽溶液(0.059mol，0.621mmol/g)裝載至第一去皮重的配備有14規格柔性 針尖的氣密注射器中。將水(50.22g，2.51mol)裝載至第二去皮重的配備有16規格柔性針尖 的氣密注射器中。將再循環的硫酸(約65% ,29.66g)放置至配備有攬拌棒、具有接收瓶的側 臂冷凝器、加熱套和JKEM熱電偶的SOOmLS頸圓底燒瓶中。當酸溫度達到160°C時，通過兩個 注射累并行添加重氮鹽溶液和水。控制添加速率W使重氮鹽溶液添加在60分鐘內完成，并 且水添加在70分鐘內完成。蒸饋頭最高溫度達到Iior。加熱反應器，屆時蒸饋頭溫度下降 至低于9(TC，并且在約80分鐘結束時未收集到額外饋出液。將接收瓶中的內含物稱重并分 離W進行分析。2，5-二氯苯酪殘余物存在于蒸饋裝置中，因此用甲醇沖洗裝置。收集并定量 洗涂物。通過響應因子進行的HPLC定量分析發現饋出液中2,5-二氯苯酪的產率是88.5%， 并且從裝置沖洗物回收的2，5-二氯苯酪的產率是2.11 %。
[化測 E.使用再循環的硫酸進行重氮化/水解(循環)
[0539] 將如實施例18-C和18-D中所述使用再循環且濃縮硫酸進行的重氮化和使用再循 環的硫酸進行的水解重復7個循環。評估各循環中2,5-二氯苯酪的純度與產率兩者。結果呈 現于表18中，并且顯示每個循環的純度與產率兩者均得W維持。
[0540] 棄15?.擊田丑偏的疏懶下的9 氯黑齡如睛前聲燕
[0541]
[0542]
[0543] 水水水水水水水水水水水
[0544] W上引用的所有參考文獻(專利和非專利)都W引用的方式并入本專利申請。那些 參考文獻的討論僅旨在概述由它們的作者作出的論斷。不認可任何參考文獻(或任何參考 文獻的一部分)是相關現有技術(或完全現有技術）。
【申請人】保留質疑引用的參考文獻的準 確性和相關性的權利。
【主權項】
1. 一種用于制備在結構方面對應于式(IV)的化合物或其鹽的方法：所述方法包括使在結構方面對應于式(III)的化合物：或其鹽與重氮化劑在包含硫酸和選自由c2-c6-鏈烷酸和鹵代-&-〇5-鏈烷酸組成的組的 有機酸的反應介質中接觸以產生包含所述式(IV)化合物或鹽的重氮產物混合物;其中： R1 選自由以下組成的組：氫、鹵素、氰基、-ch3、-ch2〇h、-c(o)r2、-c(o)or4p-b(r 4)2; R2選自由以下組成的組:氫、C1-C6-烷基和-NRaRb;其中R#PR b獨立地選自由以下組成的 組:氛和Cl_C6-烷基;并且 R3選自由以下組成的組:氫和&-C6-烷基;并且 R4選自由以下組成的組:羥基和&-C6-烷基。2. 如權利要求1所述的方法，其中R1是氫。3. 如權利要求1或2所述的方法，其中所述有機酸選自由以下組成的組：乙酸和三氟乙 酸。4. 如權利要求1至3中任一項所述的方法，其中所述有機酸是乙酸。5. 如權利要求1至4中任一項所述的方法，其中引入所述反應介質中的所述重氮化劑是 亞硝酰基硫酸。6. 如權利要求1至4中任一項所述的方法，其中引入所述反應介質中的所述重氮化劑是 堿金屬亞硝酸鹽。7. 如權利要求6所述的方法，其中所述重氮化劑選自由以下組成的組:亞硝酸鈉和亞硝 酸鈣。8. 如權利要求1至7中任一項所述的方法，其中所述方法包括將所述重氮化劑、所述有 機酸和所述式(III)化合物或鹽同時引入所述反應介質中。9. 如權利要求1至7中任一項所述的方法，其中所述方法包括： 形成反應介質，所述反應介質包含硫酸;選自由C2-C6-鏈烷酸和鹵代-&-C6-鏈烷酸組成 的組的有機酸;和任選地，第一量的所述式(III)化合物或鹽；以及 向所述反應介質中引入第二量的所述式（III)化合物或所述化合物的鹽以及重氮化劑 以產生包含所述式(IV)化合物或鹽的重氮產物混合物。10. 如權利要求1至7中任一項所述的方法，其中所述方法包括： 形成反應介質，所述反應介質包含硫酸;選自由C2-C6-鏈烷酸和鹵代-&-C6-鏈烷酸組成 的組的有機酸;和所述式(III)化合物或鹽；以及 向所述反應介質中引入重氮化劑以產生包含所述式（IV)化合物或鹽的重氮產物混合 物。11. 如權利要求9或10所述的方法，其中所述反應介質包含每摩爾所述式（III)化合物 或鹽，約1摩爾當量至約33摩爾當量的所述有機酸。12. 如權利要求9或10所述的方法，其中所述反應介質包含每摩爾所述式（III)化合物 或鹽，約1摩爾當量至約11摩爾當量的所述硫酸。13. 如權利要求9至12中任一項所述的方法，其中所述有機酸與所述硫酸的摩爾比是約 30:1 至約 1:10。14. 如權利要求9至13中任一項所述的方法，其中向所述反應介質中引入每摩爾所述式 (III)化合物或鹽，至少約〇. 9摩爾當量的所述重氮化劑。15. 如權利要求1至14中任一項所述的方法，其中所述方法進一步包括使所述式（IV)化 合物或鹽水解成在結構方面對應于式(V)的化合物：或其鹽。16. 如權利要求15所述的方法，其中水解步驟包括同時添加所述重氮產物混合物和水 至包含硫酸的反應介質中。17. 如權利要求15或16所述的方法，其中所述方法進一步包括在所述水解步驟之前以 足以分解任何剩余重氮化劑的量添加猝滅劑至所述重氮產物混合物中。18. 如權利要求15至17中任一項所述的方法，其中所述式（IV)化合物或鹽在被水解之 前不從所述重氮產物混合物分離，并且所述方法包括水解所述重氮產物混合物中含有的所 述式(IV)化合物或鹽以產生包含所述式(V)化合物或鹽的苯酚產物混合物。19. 如權利要求15至18中任一項所述的方法，其中所述水解步驟包括使所述重氮產物 混合物經受水蒸汽蒸餾以產生包含所述式(V)化合物或鹽的所述苯酚產物混合物。20. 如權利要求19所述的方法，其中由所述水蒸汽蒸餾產生的所述苯酚產物混合物是 包含所述有機酸、水和所述式(V)化合物或鹽的餾出液。21. 如權利要求20所述的方法，其中所述方法進一步包括從所述餾出液回收所述有機 酸并使回收的有機酸再循環至先前方法步驟中。22. 如權利要求15至18中任一項所述的方法，其中所述水解步驟包括： 混合所述重氮產物混合物與有機溶劑以形成包含所述式（IV)化合物或鹽的兩相混合 物；以及 加熱所述兩相混合物以產生包含所述式(V)化合物或鹽的所述苯酚產物混合物。23. 如權利要求15至22中任一項所述的方法，其中所述方法進一步包括從所述水解步 驟回收硫酸并使回收的硫酸再循環至先前方法步驟中。24. 如權利要求1至23中任一項所述的方法，其中所述方法進一步包括還原在結構方面 對應于式(II)的化合物：或其鹽的步驟以產生所述式(III)化合物或鹽。25. 如權利要求24所述的方法，其中所述還原步驟在包含重氮化步驟中使用的所述有 機酸的溶劑中進行。26. 如權利要求24或25所述的方法，其中所述方法進一步包括從所述水解步驟回收所 述有機酸并使回收的有機酸再循環至所述還原步驟中。27. 如權利要求1至26中任一項所述的方法，其中所述方法進一步包括使所述式(V)化 合物或鹽轉化成式(VI)化合物： 或其鹽。28. -種用于制備在結構方面對應于式(VI)的化合物或其鹽的方法：所述方法包括： 使在結構方面對應于式(ΠΙ-a)的化合物：或其鹽與重氮化劑在包含硫酸和選自由c2-c6-鏈烷酸和鹵代-&-〇5-鏈烷酸組成的組的 有機酸的反應介質中接觸以產生包含在結構方面對應于式(IV-a)的化合物： 或其鹽的重氮產物混合物；水解所述式(IV-a)化合物或鹽以產生包含在結構方面對應于式(V-a)的化合物； 或其鹽的苯酚產物混合物；以&羧化所述式(V-a)化合物或鹽以產生包含在結構方面對應于式(V-b)的化合物：或其鹽的羧化產物混合物；以及 使所述式(VI-b)化合物或鹽轉化成所述式(VI)化合物或鹽。29. 如權利要求28所述的方法，其中轉化步驟包括： 使所述式(V-b)化合物或鹽甲基化以產生包含在結構方面對應于式(V-c)的化合物：或其鹽的甲基化產物混合物；以及 使所述式(V-c)化合物或鹽選擇性脫甲基化以產生包含所述式(VI)化合物或鹽的麥草 畏廣物混合物。30. 如權利要求28所述的方法，其中轉化步驟包括： 使所述式(V-b)化合物或鹽選擇性甲基化以產生包含所述式(VI)化合物或鹽的麥草畏 產物混合物。31. 如權利要求28至30中任一項所述的方法，其中所述方法包括將所述重氮化劑和包 含所述有機酸和所述式(III)化合物或鹽的溶液同時引入所述反應介質中。32. 如權利要求28至30中任一項所述的方法，其中所述方法包括： 形成反應介質，所述反應介質包含硫酸;選自由C2-C6-鏈烷酸和鹵代-&-C6-鏈烷酸組成 的組的有機酸;和所述式(ΙΙΙ-a)化合物或鹽；以及 向所述反應介質中引入重氮化劑以產生包含所述式（IV-a)化合物或鹽的重氮產物混 合物。33.如權利要求28至30中任一項所述的方法，其中所述方法包括： 形成反應介質，所述反應介質包含硫酸;選自由C2-C6-鏈烷酸和鹵代-&-C6-鏈烷酸組成 的組的有機酸;和任選地，第一量的所述式(ΙΙΙ-a)化合物或鹽；以及 向所述反應介質中引入第二量的所述式（III)化合物或所述化合物的鹽以及重氮化劑 以產生包含所述式(IV-a)化合物或鹽的重氮產物混合物。
【文檔編號】C07C245/20GK105873900SQ201480069644
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2014年12月17日
【發明人】B·德科特, M·D·麥克雷諾茲, J·J·帕羅, R·S·沃德勒
【申請人】孟山都技術公司