三齒硝酸根受體的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種化合物或其質子化形式或鹽，其具有式I：其中Y表示任選地被取代的芳族基團；n為1或2；a為0至4；R1和R2均獨立地為H；任選地被取代的烷基；任選地被取代的芳烷基；酰基；膦酰基；?SO2R12；?C(O)R13；?C(O)OR14；?C(O)NR15R16；?C(O)CH2R17；或?C(S)?NR18R19；?S(O)R20；或?SO2NR21R22，其中R12?R22均獨立地為H、任選地被取代的烷基、任選地被取代的芳烷基、任選地被取代的芳基或?C(O)R23，其中R23是H、任選地被取代的烷基、任選地被取代的芳烷基或任選地被取代的芳基；并且每個R3均獨立地為任選地被取代的烷基、鹵素、任選地被取代的烷氧基、任選地被取代的羧基、酰胺、氨基或硝基。
【專利說明】H齒硝酸根受體
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2013年12月13日提交的U. S.臨時申請No. 61 /916，026的權益，該申請 通過引用并入本文。
[0003] 感謝政府的支持
[0004] 本發明是在美國國立衛生研究院授予的資助號GM087398和由美國國家科學基金 會授予的資助號DGE0742540下在美國政府支持下完成的。美國政府在本發明中享有一定的 權利。
[0005] 發明背景
[0006] 陰離子被日益地認為是有問題的環境污染物。例如，由過度施肥導致±壤中硝酸 根過量，運已經在世界范圍內的水源中造成污染。硝酸根流失到水源中導致藻類大量繁殖 (此過程被稱為水體富營養化），最終奪走水中的氧并在世界湖泊和海洋中形成死亡區域。 考慮到硝酸根對水源具有的負面影響，一直對設計和合成能夠感測溶液中分子的受體具有 相當大的興趣。大量研究已經報道了能夠結合溶液中硝酸根的合成的中性受體;然而，大多 數表現出低的親和力。一些報道已經展現出在極性溶劑(諸如CHCh)中增強的硝酸根結合 性，甚至一些展示出在更具競爭性(competitive)的溶劑中高的硝酸根結合性;然而，對硝 酸根的選擇性仍然非常罕見。
[0007] 發明概述
[0008] 本文公開了結合感興趣的目標物的主體化合物或受體化合物。在一個實施方式 中，化合物結合離子。具體地，所公開的主體化合物的實施方式結合毒性離子，包括陰離子 和陽離子。在某些實施方式中，受體化合物結合硝酸根。
[0009] 在一個實施方式中，本文公開了一種化合物或其鹽或質子化形式，其具有式I:
[0010]
[0011]其中Y表示任選地被取代的芳族基團；
[0012] n為 I 或 2;
[0013] a為0 至4;
[0014] Ri和R2均獨立地為H;任選地被取代的烷基；任選地被取代的芳烷基；酷基；麟酷 基；-S〇2R12;-C(0)r13 廣 C(0)Or14;-C(0)NR1 日 Ris 廣 C(O)C 出 R";或-C(S)-NR18r"廣 S(0)r2°;或-SOsNR2V2,其中Ri2-R2咱獨立地為H、任選地被取代的烷基、任選地被取代的芳烷基、任選地 被取代的芳基或-C(O)R 23,其中R23是H、任選地被取代的烷基、任選地被取代的芳烷基或任 選地被取代的芳基;并且
[0015] 每個R3均獨立地為任選地被取代的烷基、面素、任選地被取代的烷氧基、任選地被 取代的簇基、酷胺、氨基或硝基。
[0016] 本文中還公開了檢測感興趣的目標物在體系中的存在的方法，其包括使本文中所 公開的化合物與來自體系的樣品接觸。
[0017] 在配體結合后，示例性化合物展現出在其光譜特性方面上的移動和/或陽性/陰性 的響應。因此，本文還公開了使用主體化合物來檢測感興趣的目標物(包括中性離子、陽離 子和陰離子目標物)的方法。
[0018] 從結合參考附圖的下文詳細描述來看，前述內容將變得更加顯而易見。
[0019] 附圖簡要說明
[0020] 圖1示出了化合物1的晶體堆積，（上圖）示出了由總計八個丙酬分子封端的 (capped)二聚體，并且（下圖）示出了運些二聚體大多是離散的，彼此僅通過JT-堆疊相互作 用(為清楚起見省略了溶劑）。
[0021] 圖2示出了化合物1與（a，c，e，g)TBACl和(b，d，f，h)TBAN〇3的晶體堆積，突出顯示 了在(a,b)單體、（c，d)堆積柱中主體與陰離子客體之間的總體1:1相互作用，W及化合物1 與共輛的體系(e，f)的晶體堆積。陽離子(藍色)和溶劑(澄色)相互作用示于g和h中。
[0022] 圖3是示出如下內容的圖：將硝酸根滴定到在10%DMS0-d6/CDCl3中的ImM受體溶液 中的一個示例性堆積的Ih NMR譜。
[0023] 圖4是示出如下內容的圖：將(a)Cr和(b) NO3-滴定到在10 % DMSO-ds/CDCl 3中的ImM 受體溶液中的一個示例性堆積的Ih NMR譜。
[0024] 發明詳述
[0025] 提供對術語和方法的W下解釋，使得更好地描述本發明化合物、組合和方法，W及 指導本領域普通技術人員實施本發明。還應理解的是，本公開內容中所使用的術語僅用于 描述具體的實施方式和實施例的目的，而不意圖起限制作用。
[0026] "酷基"指的是式RC(O)-的基團，其中R是有機基團。
[0027] 術語"脂族"包括烷基、締基、烘基、面代烷基和環烷基基團。"低級脂族基團"是具 有1至10個碳原子的支化或未支化的脂族基團。
[0028] 術語"烷氧基"是指在連接點上包含氧原子的直鏈、支鏈或環狀控結構及其組合， 其包含1至20個碳原子、優選地1至10個碳原子、更優選地1至4個碳原子(被稱為"低級燒氧 基。"烷氧基基團"的示例由式-OR表示，其中R可W是烷基基團，任選地被例如上文所述的 締基、烘基、芳基、芳烷基、環烷基、面化烷基或雜環烷基取代。合適的烷氧基基團包括甲氧 基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正下氧基、異下氧基、仲下氧基、叔下氧基、環丙氧基、環己 氧基等。
[0029] 術語"烷基"是指如下的脂族基團：其為I至24個碳原子的支化或未支化的飽和控 基團，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、異下基、叔下基、戊基、己基、庚基、辛基、癸 基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等等。"低級烷基"基團是具有1至6個碳原子 的飽和的支化或未支化的控。優選的低級烷基基團具有1至4個碳原子。烷基基團可W是"被 取代的烷基"，其中一個或多個氨原子被取代基取代，取代基例如面素、環烷基、烷氧基、氨 基、徑基、芳基、締基或簇基。例如，（C3-C6)環烷基(Ci-Cs)烷基可W是環丙基甲基、環下基甲 基、環戊基甲基、環己基甲基、2-環丙基乙基、2-環下基乙基、2-環戊基乙基或2-環己基乙 基；面代(C廣Cs)烷基可W是艦甲基、漠甲基、氯甲基、氣甲基、S氣甲基、2-氯乙基、2-氣乙 基、氣乙基或五氣乙基;徑(&-C6)烷基可W是徑甲基、1-徑乙基、2-徑乙基、1-徑丙 基、2-徑丙基、3-徑丙基、1-徑下基、4-徑下基、1-徑戊基、5-徑戊基、1-徑己基或6-徑己基。
[0030] 術語"酷胺"或"酷氨基"（amido)由式-C(O)NRR/表示，其中R和R/可W獨立地為上 文所描述的氨、烷基、締基、烘基、芳基、芳基烷基、環烷基、面代烷基或雜環烷基基團。合適 的酷氨基基團是乙酷氨基。
[00川術語"肢'或"氨基"（amino)指由-NRR/表示的基團，其中R和R/可W獨立地為氨或 烷基(具體地低級烷基）、締基、烘基、芳基、芳基烷基、幾基(例如-C(O)R",其中R"可W是氨、 烷基、締基、烘基、芳基或芳基烷基）、環烷基、面代烷基或雜環烷基基團。例如"烷基氨基"或 "烷基化的氨基"指-NRR/，其中R或R/中至少一個是烷基(具體地低級烷基）。
[0032] 術語"芳烷基"指被一個或多個芳基基團取代的烷基基團。芳烷基的一個具體例子 是芐基。
[0033] 術語"芳基"指任何碳基芳族基團，包括但不限于苯基、糞基等。術語"芳族"也包括 "雜芳基基團"，其被定義為具有至少一個滲到芳族基團的環內的雜原子的芳族基團。雜原 子的例子包括但不限于氮、氧、硫和憐。芳基基團可W用一個或多個包括但不限于如下的基 團取代:烷基、烘基、締基、芳基、面素、硝基、氨基、醋、酬、醒、徑基、簇酸或烷氧基，或者芳基 可W是未被取代的。
[0034] "幾基"指式-C(O)-的基團。含幾基基團包括含有碳-氧雙鍵(C = O)的任何取代基， 包括酷基、酷胺、簇基、醋、脈、氨基甲酸醋、碳酸醋和酬和醒，例如基于-COR或-RCHO的取代 基，其中R是脂肪族、雜脂肪族、烷基、雜烷基、徑基或仲胺、叔胺或季胺。
[00對"碳酸醋"指式-OC(O)O-的基團。"被取代的碳酸醋"指式-OC(O)OR的基團。同樣地， 本文所使用的術語"氨基甲酸醋"指式OC(O)N(R)-的基團，其中R是H，或脂族基團，諸如低級 烷基基團或芳烷基基團。
[0036] "簇基"指的是-COOH基團。被取代的簇基指的是-C00R，其中R是脂肪族、雜脂肪族、 烷基、雜烷基、或簇酸或醋。
[0037] 術語"環烷基"指的是由至少=個碳原子組成的非芳族的碳基環。環烷基實例包 括，但不限于，環丙基、環下基、環戊基、環己基等。術語"雜環烷基"是上文定義的環烷基基 團，其中至少一個環碳原子被雜原子取代，所述雜原子例如但不限于氮、氧、硫或憐。
[0038] 術語"徑基"由式-OH表示。
[0039] 術語"徑烷基"指的是至少一個氨原子被徑基取代的烷基基團。術語"烷氧基烷基" 定義為至少一個氨原子被上文描述的烷氧基取代的烷基。
[0040] "任選的"或"任選地"是指隨后描述的事件或環境可W發生但非必須發生，并且運 種描述包括了所述事件或環境發生的情形W及不發生的情形。任選地被取代的基團（例如 "被取代的烷基"）指是具有1-5個取代基、典型地1-3個取代基的基團（例如烷基），所述取代 基選自烷氧基、任選地被取代的烷氧基、酷基、酷基氨基、酷氧基、氨基、氨基酷基、氨基酷氧 基、芳基、簇基烷基、任選地被取代的環烷基、任選地被取代的環締基、任選地被取代的雜芳 基、任選地被取代的雜環基、徑基、琉基、硫代烷氧基。
[0041] 術語"憐酷基"指式-P(O)OR-的片段，其中R可W是H、脂族或芳族片段、陽離子或孤 對電子。憐酷基片段可W被進一步取代，W形成氨基憐酸醋(Phosphoramidate)、憐酸醋和 麟酸醋。
[0042] 術語"聚酸片段"可W是低聚物(其包括二聚體和更高的重復單元)或高聚物。說明 性聚酸片段包括衍生自脂族聚酸的那些（例如多聚甲醒、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇和聚四 亞甲基二醇，W及衍生自芳族聚酸的那些（例如聚苯酸或聚（對亞苯基氧化物）（P〇ly(p-地enylene oxide))。一個優選的聚酸片段衍生自PEG,其在本文中也被稱為聚(環氧乙燒）。 陽G可W是直鏈陽G或支鏈PEG。陽G也包括甲氧基聚乙二醇。在某些實施方式中，在陽G片段 中的環氧乙燒重復單元的數目可W在2至50、更具體地2至10的范圍內。聚酸片段可W經由 PEG化過程與核基序(motif)共價鍵連。
[0043] 術語"橫酷基"指基團-S化-。橫酷基可W被各種基團進一步取代，W形式例如橫 酸、橫酷胺、橫酸醋和諷。
[0044] 也設及所公開的化合物的經保護的衍生物。用于本公開化合物的多種合適的保護 基團公開于Greene和Wuts在第S版有機合成（(Organic Synthesis)的Protective Groups; ]〇11]1胖;[1巧&50]13，化￥￥〇'4，1999中。
[0045] 應理解本文中記載的化合物的取代基和取代形式可W由本領域普通技術人員選 擇，W提供化學穩定且可通過本領域已知技術來簡單合成和本發明中闡述的方法進一步簡 單合成的化合物。
[0046] 所公開的主體化合物是有用的，尤其用作離子結合化合物。舉例而言，被所公開的 化合物結合的具體陰離子包括但不限于毒性金屬陰離子、面素陰離子、簇酸根、憐酸根、硫 酸根、草酸根、對苯二甲酸根、憐脂、核巧酸、寡核巧酸、DNA、RNA、多金屬氧酸鹽陰離子 (anionic polyoxometalates)或含氧陰離子（oxoanions)例如高得酸根（pe;rtechne1:ate)。
[0047] 本文中提供的結構式包括所說明的化合物的鹽。當所公開的主體化合物具有至少 一個堿性基團且所述堿性基團能夠與酸形成酸-堿鹽時，可W形成運種鹽。在示例性公開的 主體化合物中存在的堿性基團的實例包括氨基基團或亞氨基基團。能夠與運種堿性基團形 成鹽的無機酸的實例包括但不限于礦物酸諸如鹽酸、氨漠酸、硫酸或憐酸。堿性基團也可W 與有機簇酸、橫酸、硫代酸、憐酸或N-取代的氨基橫酸形成鹽，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、班巧 酸、馬來酸、徑基馬來酸、甲基馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醒 酸、巧樣酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酷氧基 苯甲酸、撲酸、煙酸或異煙酸，并且此外，與氨基酸(例如與a-氨基酸)形成鹽，還可W與甲橫 酸、乙橫酸、2-徑基甲燒橫酸、乙燒-1，2-二橫酸、苯二橫酸、4-甲基苯橫酸、糞-2-橫酸、2-憐 酸甘油酸或3-憐酸甘油酸（911〇3911〇旨17。6腳16)、葡萄糖-6-憐酸（旨111(3〇36-6-911〇3911日16)或 N-環己基氨基橫酸(形成環己基氨基橫酸鹽)形成鹽，或者與其它酸性有機化合物如抗壞血 酸形成鹽。
[0048] 類似地，當所公開的主體化合物具有至少一個酸性基團且所述酸性基團能夠與堿 形成酸-堿鹽時，可W形成鹽。在示例性公開的主體化合物中存在的酸性基團的實例包括簇 酸片段和橫酷胺基團。包含至少一個酸性基團的化合物能夠與無機或有機堿形成酸-堿鹽。 由無機堿形成的鹽的例子包括本文公開的化合物與堿金屬(諸如鐘和鋼）的鹽W及與堿± 金屬(包括巧和儀等)的鹽。類似地，還設及酸性化合物與有機堿(例如胺(本文中使用時，除 非上文中明確指出意圖指的是游離胺，否則設及"胺"的術語應被理解為包括它們的共輛 酸））的鹽，包括與堿性氨基酸、脂族胺、雜環胺、芳族胺、郵晚、脈和脈形成的鹽。此外，也可 W使用季錠抗衡離子。
[0049] 此外，本文中的結構式意欲涵蓋（當適用時)化合物的溶劑化形式W及非溶劑化形 式。"溶劑合物"指與一個或多個溶劑分子物理地締合的化合物。該物理締合設及不同程度 的離子鍵合和共價鍵合，包括通過例如共價加合物和氨鍵合溶劑合物。在某些情況下，溶劑 合物能夠分離，例如當一個或多個溶劑分子被包含在結晶固體的晶格內時。"溶劑合物"包 括溶液相和可分離的溶劑合物二者。典型的溶劑合物包括與乙醇締合的化合物，與甲醇締 合的化合物等。"水合物"是其中溶劑分子是出0的溶劑合物。溶劑合物復合物可W W簡寫形 式描述，例如描述為(1 ?出0)2,其指水合物、更具體地化合物1與水的2巧復合物。
[0050] 本文中公開的化合物可W被結晶，并且可W W單一晶體形式或者作為不同晶體多 晶型物的組合來提供。就本身而言，化合物可W W-種或多種物理形式來提供，例如不同的 晶型、晶體、液晶或非晶體(無定形)形式。運種不同物理形式的化合物可W使用例如用于重 結晶的不同溶劑或不同溶劑混合物來制備。替換性地或者另外，可W制備不同的多晶型物， 例如通過在不同溫度下進行重結晶和/或通過重結晶時改變冷卻速率。多晶型物的存在可 W通過X-射線晶體學來確定，或者在一些情況下通過其他光譜技術諸如固相NM時普、IR光譜 法或者通過差示描述量熱法來確定。
[0051] 本文中公開了新的=齒受體，其展現出在極性、競爭性溶劑(例如丙酬、二甲亞諷 和水）中對硝酸根的強結合性質。在某些實施方式中，受體還表現出與普通干擾物(例如氯 離子)相比對硝酸根的適度選擇性。受體2(如下所示)缺乏缺電子芳香環，其沒有展現出對 硝酸根的運種選擇性。在受體內烘和硝酸根的緊密接觸表明陰離子-K-型相互作用可W增 強硝酸根結合性質。
[0052] 最近，已經出現表明在溶液中存在陰離子-31相互作用的例子，其往往伴隨互補性 固態證據出現。官能化的糞二酷亞胺鏈已經表現出與乙酸根相比對在囊泡中傳輸硝酸根具 有高的選擇性化awson等，Nat. Chem. 2010，2，533-538)。類似地，盡管沒有經由19F NMR譜檢 測到氯結合，但基于全氣苯杯芳控的雙配位(ditopic)受體表明氯離子穿過脂質膜傳輸 (Jentzsch等，Angew.Qiem. Int.Ed. 2011，50,11675-11678)。已經證明試圖量化非電荷轉移 陰離子相互作用是非常困難的，運是因為它們具有內在弱點；但是，已經使用一種"被迫 接近"（"enforced proximity")的方法來量化在硝基取代的八甲基杯[4]化咯中的運種小 且有利的陰離子相互作用(GU-Ramirez等，Angew.Che. Int.Ed.2008,47,4114-4118)。最 近，已經對一系列二取代的杯[4]化咯進一步量化硝酸根-JI相互作用，其中硝酸根很可能被 夾在兩個缺電子芳基取代基之間（Adrianes sens等，J .Am.畑em. Soc . 2013，135，8324-8330)。兩種運樣的受體表現出與面化物相比對硝酸根傳輸穿過脂質膜具有選擇性 (A化ianessens等，J.Am.Chem. Soc. 2013，135,8324-8330)。本文中所公開的工作表明了陰 離子-n-型相互作用對所觀察的硝酸根選擇性的影響。
[0053] 分子模型表明=齒結構和脈官能團很可能結合平面=角形陰離子。硝酸根應當能 夠容納六個氨鍵供體，運更容易與雙質子供體(例如脈)來完成。此外，=齒受體的缺電子中 屯、芳控會提高=重對稱結合基序的機會。
[0054] 在一個實施方式中，本文公開了化合物或其鹽或質子化形式，其具有式I:
[0化5]
[0056]其中Y表示任選地被取代的芳族基團；
[0化7] n為1或2;
[0化引 a為0至4;
[0059] Ri和R2均獨立地為H;任選地被取代的烷基；任選地被取代的芳烷基；酷基；麟酷 基；-502護；-(：(0)1?13;-(：(0)0護廣(：（0^1?151?16;-(：(0)邸2護；或-(：(5)-順181?";-5(0)1?2°;或-S化NR21r22，其中R12-R22均獨立地為H、任選地被取代的烷基、任選地被取代的芳烷基、任選地 被取代的芳基或-C(O)R 23,其中R23是H、任選地被取代的烷基、任選地被取代的芳烷基或任 選地被取代的芳基;并且
[0060] 每個R3均獨立地為任選地被取代的烷基、面素、任選地被取代的烷氧基、任選地被 取代的簇基、酷胺、氨基或硝基。
[0061] 在某些實施方式中，公開了化合物或其鹽或質子化形式，其具有式II:
[0062
[0063] 其中n、a、Y、Ri、R哺R3與式忡相同。
[0064] 在式I或II的某些實施方式中，n為1。
[0065] 在式I或II的某些實施方式中，a為1，并且R3基團位于相對于NRiR2基團的位置的對 位上。
[0066] 在式I或II的某些實施方式中，NRiR2是雙質子供體。
[0067] 在式I或II的某些實施方式中，Ri或R2中至少一個獨立地選自：
[0化
[0化
[0070] R4是H或任選地被取代的烷基；
[0071 ] R5是H或任選地被取代的芳基；
[0072] R6是H、酷基、任選地被取代的芳基或任選地被取代的烷基；
[0073] R7和R8均獨立地為H或任選地被取代的烷基；
[0074] 每個X均獨立地選自低級烷基、面素、硝基、任選地被取代的烷氧基、任選地被取代 的簇基或酷胺；
[00對 Z是0或S;并且 [0076] b是0至5。
[0077 ^ 化甘nl曰"44~單每個R2均獨立地選自；
[0078
[0079
[0080] R4是H或任選地被取代的烷基；
[0081 ] R5是H或任選地被取代的芳基；
[0082] R6是H、酷基、任選地被取代的芳基或任選地被取代的烷基；
[0083] R7和R8均獨立地為H、任選地被取代的芳基或任選地被取代的烷基；
[0084] 每個X均獨立地選自任選地被取代的低級烷基、面素、硝基、任選地被取代的低級 烷氧基、任選地被取代的芳氧基、任選地被取代的簇基、疊氮化物、橫酸醋/鹽、橫酸或酷胺； [00化]Z是0或S;并且
[0086] b是0至5。
[0087] 在某些實施方式中，R4是H.
[0088] 在某些實施方式中，R5是苯基或用低級烷基、面素、硝基、任選地被取代的烷氧基、 任選地被取代的簇基或酷胺取代的苯基。
[0089] 在某些實施方式中，R6是H、任選地被取代的苯基或任選地被取代的低級烷基。
[0090] 在某些實施方式中，R7或R8中至少一個為任選地被取代的低級烷基。
[0091] 在某些實施方式中，b是1。在某些實施方式中，b是1并且X基團位于相對于NR4C (O)-NH基團或NR4S(0)2基團的位置的對位上。
[0092] 選擇X基團用于多種目的。典型地，通過選擇給電子基團或吸電子基團和/或共輛 基團，來選擇X，W調整或定制環的電子性質。在其他例子中，選擇X用于檢測目的，或者例如 用于影響蔣個分子的溶解麼。合適的X基閉巧巧巧不限于表1中所列出的那些。
[0093]
在式I或II的某些實施方式中，R3是低級烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 下基、異下基、叔下基、戊基或己基
[00M]在式I或II的某些實施方式中，Y是任選地被取代的芳基或雜芳基、具體地N-雜芳 基。在某些實施方式中，Y是缺電子芳族基團。尤其優選的Y是任選地被取代的亞苯基。例如， Y可W是
[009d
[0097]其中R9、RW或Rii中的每一個均獨立地選自H、烷基或吸電子基團，例如面素、臘、S 氣甲基。在某些實施方式中，R9、RW和Rii中的每一個均為吸電子基團。在某些實施方式中， R9、RW和Rii中的每一個均為面素、具體地相同面素諸如F。
[009引說明性的N-雜芳基包括：
[0<
[0100]在式I或II的某些實施方式中，n為1 ;a為1 ;Ri是H;R2是
R3是位于相對于NRiR2基團的位置的對位上 的低級烷基;R4是H;X位于相對于NR4C(O)-NH基團的位置的對位上;并且Y是
[01
[0102] 其中R9、RW或Rii中的每一個均為面素或烷基。在某些實施方式中，R9、RW和Rii中的 每一個均為面素、具體地相同面素諸如F。
[0103] 說明性=齒受體化合物包括：
[0104]
12 本文中所公開的化合物包括它們的質子化形式、鹽形式或N-氧化物形式。 2 所公開的主體化合物可用于結合和/或檢測配體、具體地離子配體，包括陰離子配 體、尤其包括含氧陰原子。配體可W是無機的或有機的，但通常是無機的。本文公開的主體 化合物結合和/或識別的陰離子配體的具體例子包括但不限于硫酸根(例如硫酸氨根）、憐 酸根(例如憐酸氨根或憐酸二氨根）、高氯酸根、高鍊酸根、硝酸根、氯離子或漠離子。示例性 主體化合物展現出配體結合選擇性或識別性，尤其對硝酸根(例如硝酸鋼或硝酸鐘)來說。 主體化合物可W展現出在配體結合中的選擇性或報告配體的存在。
[0107] 在某些實施方式中，可W使用本文中所公開的受體檢測樣品（例如從水體得到的 樣品諸如河流、湖泊或池塘，或者±壤樣品）中硝酸根或感興趣的其他陰離子的存在(包括 定量水平）。例如，受體可W被嵌入到聚合物/膜/支持物中用于對分析物進行感測和/或預 濃縮。 實施例
[0108] 經由 1，3，5-S氣-2，4，6-S艦苯化ennriCh等Tetr址e化on Lett. 2004，45，1147-1149)與4-叔下基-2-乙烘基苯胺在70°C下進行SonogasMra交叉偶聯(方案I)，W93%的產 率獲得了1，3,5-^氣苯核（3)(〔日''〇11等如6111.(：〇1111111111.2009,2520-2522;胖日11等 J.Org.Chem.2001，66,3893-3901)。類似地，由S艦苯W60%的產率合成未被取代的核(4) (化aikovskii等Russ. J.0巧.化em. 2007,43,1291-1296)。為了進行比較，合成未被取代的 更加富電子的版本(2)。隨后在甲苯中使3和4與對硝基苯基異氯酸醋反應，分別W67%產率 和57 %產率提供受體1和受體2。
[0109
12 方案 I 2 通過戊燒蒸氣擴散到丙酬中，來獲得化合物I的單晶。固態結構示出了通過錯綜復 雜的氨鍵網絡保持在一起的緊密二聚體（圖1)。兩個單體經由中屯、苯的滑移堆疊的相互 作用彼此堆疊。一個主體分子上的兩個脈臂與第二主體上的兩個脈臂結合，一個作為供體， 另一個作為受體。脈質子不參與自締合結合丙酬分子的相互作用。每個單體的第=個臂伸 出由核和其他兩個臂所限定的平面。二聚體在每一側均被總計八個丙酬分子封端。每個二 聚體通過伸出的第S臂的堆疊與另一個二聚體相互作用。
[0112] 通過IH醒R譜研究溶液中I與陰離子的相互作用。盡管潛在溶劑作為氨鍵受體進 行競爭，但是由于1在其他溶劑中的溶解度有限，在〇.5mM的在丙酬-d6中的1下進行初始滴 定實驗。添加氯離子、漠離子和硝酸根的四下基錠(TBA)鹽導致兩種脈質子巧和巧(標記指的 是方案1中所示出的歸屬）的低場位移。還觀察到W和Hd的化學位移發生變化，但程度較輕， 其中Hd向高場移動。脈質子的低場位移較大表明脈與陰離子的氨鍵作為主要的結合模型。 對應于N03^或Br^添加的化學位移的變化在大約0.5當量客體處開始最大化，運表明在丙酬 中可能是2:1結合模型。對運些數據進行線性回歸分析沒能提供對N03^或化-來說1:1或2:1 模型的可再現的締合常數。在結合曲線中所觀察到的尖峰過渡通常表明Ka>104M^i的強結 合，運通常過于大，而無法由醒R譜精確地測定。用cr滴定表明A S最大接近于1當量客體。 對運些數據進行線性回歸分析得出對Cr來說的1:1締合常數為8620±1170M^1。該證據單獨 不足W證實所提出的對于1來說對N〇3l勺結合比對Cr的結合更強;然而，其確實說明在丙酬 中NCV的結合非常強，并且表明了NCV締合常數的下限。相比較而言，據我們所知，文獻中前 面所報道的在丙酬中中性受體的硝酸根結合的最大締合常數為3470M-1(對于基于脈化晚的 受體來說)和910M^ (對于1,4-二芳基S挫低聚物來說）。
[0113] 在固態中也證實了，與競爭溶劑丙酬相比，氯離子和硝酸根對1優先結合（圖2)。通 過戊燒蒸氣擴散到丙酬，生長出結合TBACl和TBAN03的1的單晶。對固態結構進行比較，表明 1與N03(圖2c，g)和與Cr(圖2d，h)的堆積(packing)相當近似。經由結合于兩個臂的脈的氨 鍵，單個主體分子結合兩個陰離子（圖2a和化）。1與N03-之間的氨鍵比1與Cl-之間的氨鍵短， 其中對一個脈來說N腺…0欄觀距離為2.874(6)和3.089(6)1，對另一個來說為3.008(5)和 2.887(5) A，與之相比，對一個脈來說N腺…Cr距離為3.324(3)和3.244(3)A，對另一個來說 為3.175(3)和3.314(3) A。每個陰離子位于單個單體的整個烘基上方。再次，如圖2e和2f中 可W看出，與Cr相比，m)3-更靠近單體。Cr與單體最近的相互作用是與一個烘基碳的距離 為3.796A。然而，對于硝酸根來說，陰離子體系似乎與受體的體系對齊，從而有助于一 些分子間距離<3.7A(圖2f)。結晶堆積表明總的1:1結合，其中主體與陰離子被排列在主 體:客體:主體:客體等等的無限鏈中（圖2c)。如所提到，經由對在結構的單個臂上的兩個脈 氨的氨鍵，陰離子被結合于主體。同一臂的脈幾基被氨鍵結合于受體上的臂，所述受體同時 結合陰離子。TBA配對陽離子與NCV(圖2g)和Cr(圖化)形成溶劑分離的離子對，并且在每個 晶體結構中牌大約相同的位置。
[0114] 為了簡化運些受體中的結合模型并降低硝酸根和漠離子的締合常數至可測量的 量，研究其他溶劑體系。=齒受體的低溶解度限制其溶劑可能性。我們也旨在維持陰離子和 溶劑分子的結合之間的競爭，W進一步提供在競爭性溶劑(在環境監測中應用的關鍵特征） 中硝酸根結合非常強的證據。提高DMSO在氯仿中的濃度已經表現出，通過破壞自締合簡化 結合模型，從而獲得較高階的結合。此外，DMSO是強的氨鍵受體，因此將預期的是較低的締 合常數。在向化合物1在2 % DMSO-ds/CDCl 3和5 % DMSO-ds/CDCl 3中的ImM溶液添加 TBAN03后， 觀察到脈質子初始高場位移，隨后是脈質子的低場位移。滴定曲線表明比1:1模型更復雜的 體系；但是，數據仍然不能擬合到標準的模型。將DMSO濃度提高至10%DMS0-d6/CDCl3,則降 低脈質子化學位移的總體變化（圖3)，但觀察到平滑的結合曲線，表明不再發生自聚集（W 及可能的離子配對）。如所懷疑，當在10 % DMSO-ds/CDCl3 (表1)中進行時，滴定硝酸根、漠離 子、氯離子和艦離子的TBA鹽擬合至I: I模型。
[0115] 在10%DMS0-d6/CDCl3中的滴定是在恒定ImM濃度的化合物1上進行的。監測在整個 滴定中的化學位移變化，并使用線性回歸分析擬合至1:1模型。采用1進行N〇3\cr和化-的 滴定表明A S穩定在大約1當量的客體，而廠開始最大化接近3當量。所研究的每種陰離子的 締合常數和基于所測定的常數計算的總A S值示于表2中。對于每種陰離子來說，在1的脈質 子巧和巧中觀察到最大的化學位移變化。巧向低場移動最快，運表明陰離子與該質子之間的 氨鍵最強。雖然面化物在Hb中具有最大的位移，但其測得的12200M-1的Ka在所觀察到的與1 的締合中并不是最高的。
[0116] 表2.通過在Ih NMR滴定中監測脈質子巧和Hb測定的化合物1和2與四下基錠陰離子 在10 % DMSO-ds/CDCl3中的締合常數化a，M-I)。
[01171
[0118] 采用N03-，獲得24100M-1的最大締合常數，其也是在r中所觀察到的最大位移， 0.26ppm，相比而言對于Cr、Br-和F來說分別為0.21、0.16和0.12ppm。將r的其他值與締合 常數作比較，觀察到一個趨勢:滬中位移越大，測得的1:1締合常數越高。不僅1能夠從競爭 性介質中結合陰離子，而且硝酸根的結合比氯離子高得多。發明人所知的在10%DMS0-d6/ CDCb中僅有的比較是具有126M可勺1:1N03屬合常數的中性；齒環膚，并且沒有觀察到對 N03-的選擇性。在100%DMS0-d6中用于具有20M-1的N03-締合常數的NHBoc-取代的大環S酷 胺，已經證實了與Cr和F相比對N03^的選擇性。據我們所知，S齒主體1展現出在競爭性溶 劑中對于中性受體來說最強的硝酸根結合，并且陰離子相互作用表現出促進(如果不是 增強)運種結合。
[0119] 締合常數的運種趨勢對應于所觀察到的r的A S值。A S值越大通常會表明脈質子 對陰離子的氨鍵更強更短，運將對應于陰離子更靠近芳基核。運也證明了存在陰離子相 互作用。結合硝酸根的主體的晶體結構支持了運種假說，并且掲示出硝酸根陰離子與芳基 核和烘基的體系之間存在明確的相互作用(例如參見圖2f，其示出了 N/05離fg…切遙接觸距 離為3.596和3.650A )。如之前所討論，^3^與芳基核和烘基的距離(：1-的那些距離短得多。1 的靜電電位圖表明在芳控中W及共輛烘中電子密度低。提出的問題是為何硝酸根會比氯離 子具有與JT-體系更強的相互作用。硝酸根本身具有共輛的JT-體系，因此運可能暗示了有利 的K-JT型相互作用；盡管如此，運種相互作用的搭檔之一是陰離子，使得運成為某種類型或 "n-Ji-輔助陰離子-31"相互作用的陰離子-31相互作用的一個明確例子。
[0120] 為了進一步調查運種說法，使用了未被取代的且更富電子的受體2,來與缺電子的 1相比較。除了電子特征方面的變化提供弱化的陰離子相互作用外，2中的額外質子1#還 可W提供對結合模型的進一步了解。
[0121] 與1類似，通過在10%DMS0-d6/CDCl3中的IH NMR譜滴定來研究2的主體:客體復合 物。滴定在約ImM 2下采用Cr和N03^勺TB A鹽進行。在整個滴定中監測脈質子(r和Hb)、硝基 苯基質子化。和Hd似及核質子(#)。為了保持一致性，如采用I時所做，僅使用巧、116^。和114 來將數據擬合至1:1模型。化學位移的所有變化開始穩定在接近1當量的陰離子，并且列于 表1中，并給出對n〇3^和Cr的相應締合常數。所報道的r、Hb、HK和Hd的值是由每次滴定的各 個締合常數獲得的平均值，而的值則是由滴定中所觀察到的變化獲得的平均值。用氨替 換氣原子不僅改變電子特性，而且改變氨鍵供體的數目。運種組合導致相比于Cr時對NCV 的選擇性損失。現在加強氯結合，對2來說締合常數為63700M-1，而硝酸根結合力被減弱到 11800M-1。由于中性環內的電子特性改變，任何陰離子-JI相互作用均會被減弱或者現在是排 斥的，因此預期的將是結合減弱，正如采用MV時所看到的。對于Cr來說Ka的最大增加可W 歸因于添加與的氨鍵，該氨鍵歸屬于2的滴定（圖4a)。觀察到運種氨鍵比r的氨鍵更強 (AS = 〇.31ppm，與之相比的是0.12ppm)，H3的氨鍵與1的Ka相關聯。NCV與2的締合常數傾向 于具有所指出的相關性，并且表明2可W通過與1相類似的模式結合N(V，但經由不同的模式 結合cr。更重要的是，在向2添加硝酸根后，沒有發生的明顯位移，因而沒有形成陰離子 與11@的氨鍵，運表明盡管存在更富電子芳控，但陰離子-JT相互作用可能仍然是優選的結合 模式。從2的研究中得出=個重要的結果:硝酸根選擇性損失，硝酸根的締合常數減小，并且 硝酸根經由與氯不同的模式結合。運些數據支持了硝酸根經由陰離子相互作用與受體結 合的模式，與電子特性無關，而氯離子傾向于經由氨鍵而非體系來與2的核結合，從而有 效地提高了締合常數。
[0122] 本文中所呈現的S齒受體證實了與競爭性氨鍵溶劑（丙酬-d6和10%DMS0-d6/ CDCI3)相比優先結合陰離子。在丙酬-d6中不能精確地測定1與硝酸根和漠離子的結合。事實 上，氯離子與1的締合在10%DMS0-d6/CDCl3溶液中比在丙酬-d6中更高，而漠離子和硝酸根 二者的締合均較低。受體1和擬1:1化學計量從10 % DMS0-d6/CDCl3中結合出陰離子。甚至在 DMso-d6存在下觀察到對陰離子的強親合力，并且1的結合趨勢為:N〇3->cr>^->r，硝酸 根的適度選擇性可W由陰離子相互作用引起的。通過證實硝酸根選擇性的損失并指明陰 離子型相互作用對硝酸根來說仍然是優選模式，2的結合研究支持了有利的陰離子-JT相 互作用的存在。
[0123] 鑒于公開的試劑和方法的原則可適用的許多可能的實施方案，應認識到所示例的 實施方案僅僅是本發明的優選實施例且不應被用于限制本發明的范圍。
【主權項】
1. 一種化合物或其質子化形式或鹽，其具有式I:其中Y表示任選地被取代的芳族基團； η為1或2; a為0至4; R1和R2均獨立地為Η;任選地被取代的烷基；任選地被取代的芳烷基；酰基；膦酰基；_ S02R12;-C(0)R13;-C(0)0R14;-C(0)NR 15R16;-C(0)CH2R17;S-C(S)-NR 18R19;-S(0)R2();S-S02NR21R 22，其中R12-R22均獨立地為H、任選地被取代的烷基、任選地被取代的芳烷基、任選地 被取代的芳基或_C(0)R 23,其中R23是H、任選地被取代的烷基、任選地被取代的芳烷基或任 選地被取代的芳基;并且 每個R3均獨立地為任選地被取代的烷基、鹵素、任選地被取代的烷氧基、任選地被取代 的羧基、酰胺、氨基或硝基。2. 根據權利要求1所述的化合物，其具有式II:3. 根據權利要求1或2所述的化合物，其中η為1。4. 根據權利要求1至3中任意一項所述的化合物，其中a為1，并且R3基團位于相對于 NR1!?2基團的位置的對位上。5. 根據權利要求1至4中任意一項所述的化合物，其中NR1!?2是雙質子供體。6. 根據權利要求1至4中任意一項所述的化合物，其中R1或R2中至少一個獨立地選自：R4是Η或任選地被取代的烷基； R5是Η或任選地被取代的芳基； R6是Η、酰基、任選地被取代的芳基或任選地被取代的烷基； R7和R8均獨立地為Η或任選地被取代的烷基； 每個X均獨立地選自低級烷基、鹵素、硝基、任選地被取代的烷氧基、任選地被取代的羧 基或酰胺； Ζ是0或S;并且 b是0至5。7. 根據權利要求1至4中任意一項所述的化合物，其中R1是Η并且每個R2均獨立地選自：R4是Η或任選地被取代的烷基； R5是Η或任選地被取代的芳基； R6是Η、酰基、任選地被取代的芳基或任選地被取代的烷基； R7和R8均獨立地為Η、任選地被取代的芳基或任選地被取代的烷基； 每個X均獨立地選自任選地被取代的低級烷基、鹵素、硝基、任選地被取代的低級烷氧 基、任選地被取代的羧基或酰胺； Ζ是0或S;并且 b是0至5。8. 根據權利要求1至7中任意一項所述的化合物，其中R4是H。9. 根據權利要求6或7所述化合物，其中R7或R8中至少一個為任選地被取代的低級烷基。10. 根據權利要求6或7所述化合物，其中X是鹵素或硝基。11. 根據權利要求6、7或10中任意一項所述的化合物，其中b是1并且X基團位于相對于 NR4C (0) -NH基團或NR4S (0) 2基團的位置的對位上。12. 根據權利要求1至11中任意一項所述的化合物，其中R3是低級烷基，例如甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基或己基。13. 根據權利要求1至12中任意一項所述的化合物，其中Y是任選地被取代的芳基或雜 芳基。14. 根據權利要求1至12中任意一項所述的化合物，其中Y是缺電子芳族基團。15. 根據權利要求1至14中任意一項所述的化合物，其中Y是任選地被取代的亞苯基。16. 根據權利要求1至15中任意一項所述的化合物，其中Y是 其中R9、R1Q或R11中的每一曰Η、阮港現u漢電·^港團。17. 根據權利要求16所述的化合物，其中R9、R1()和R11中的每一個均為鹵素或烷基。18. 檢測感興趣的目標物在體系中的存在的方法，其包括使根據權利要求1至17中任意 一項所述的化合物與來自所述體系的樣品接觸。19. 根據權利要求18所述的方法，其中所述體系包含水性體系。20. 根據權利要求18或19所述的方法，其中所述方法包括檢測鹵素陰離子的存在。21. 根據權利要求18至20中任意一項所述的方法，其中所述方法包括檢測硝酸根的存 在。22. 根據權利要求18至21中任意一項所述的方法，其中所述化合物是能夠與感興趣的 目標物結合的主體化合物。
【文檔編號】G01N31/22GK105873903SQ201480067676
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2014年12月11日
【發明人】米歇爾·瓦特, 達倫·W·約翰遜, 邁克·M·哈利
【申請人】俄勒岡大學